CZ337298A3

CZ337298A3 - Substituované amidy isochinolin-3-karboxylové kyseliny, jejich výroba a jejich použití jako léčivo

Info

Publication number: CZ337298A3
Application number: CZ983372A
Authority: CZ
Inventors: Klaus Dr. Weidmann; Karl-Heinz Dr. Baringhaus; Georg Dr. Tschank; Ulrich Dr. Werner
Original assignee: Hoechst Marion Roussel Deutschland Gmbh
Priority date: 1997-10-20
Filing date: 1998-10-19
Publication date: 1999-05-12
Also published as: KR19990037182A; AU755714B2; SG87776A1; NO984877L; DK1538160T3; NO984877D0; ES2245471T3; IL126638A0; HU9802422D0; HUP9802422A3; CA2251647A1; NO312365B1; BR9804504B1; AU8941398A; BR9804504A; EP1538160B1; DK0911340T3; EP0911340B1; KR100618922B1; CN1218802A

Description

Oblast techniky

Vynález se týká substituovaných amidů isochinolin-3karboxylové kyseliny, jejich výroby, jejich použití jako inhibitorů prolyl-4-hydroxylázy a jejich použití jako léčiva pro léčbu fibrotických onemocnění.

Dosavadní stav techniky

Sloučeniny, které inhibují enzym prolylhydroxylázu, způsobují velmi selektivní inhibicí biosyntézy kolagenu ovlivňováním hydroxylačních reakcí specifických pro kolagen. Při jejich průběhu se prolin nebo lysin vázaný na protein hydroxyluje enzymy prolylhydroxylázou, popřípadě lysylhydroxylázou. Když se tyto reakce inhibitory přeruší, vznikne nefunkční podhydroxylovaná molekula kolagenu, která může být předána buňkami do extracelulárního prostoru jen v malém množství. Kromě toho nemůže být podhydroxylovaný kolagen zabudován do kolagenové matrice a velmi snadno se proteolyticky odbourá. V důsledku tohoto účinku se zmenšuje celkově množ ství extracelulárně uloženého kolagenu.

Inhibitory prolylhydroxylázy jsou proto vhodné substance pro terapii onemocnění, u kterých ukládání kolagenů značně ovlivňuje obraz nemoci. K nim patří mimo jiné fibrózy plic, jater a kůže (skleroderma a zjizvení po spáleninách, zraněních a chirurgických výkonech), jakož i ateroskleróza.

Je známo, že enzym prolylhydroxyláza může být účinně inhibován pyridin-2,4- a -2,5-dikarboxylovou kyselinou (viz

K. Majama a spol., Eur. J. Biochem. 138 (1984) 239 - 245).

Tyto sloučeniny jsou však v buněčné kultuře účinné jako inhibitory pouze ve velmi vysokých koncentracích (viz Tschank, G. a spol., Biochem. J. 238 (1987) 325 až 633).

Jsou též známa proléčiva pyridin-2,4(5)-dikarboxylátů. Tyto jsou popsány v EP-A-0 590 520 a EP-A-0 562 512.

φ φ

N-oxalylglyciny jsou známé jako inhibitory prolyl-hydroxylázy z J. Med. Chem. 1992, 35, 2652 až 2658 (Cunliffe a spol.) a z EP-A-0 457 163 (Baader a spol.).

N-(karboxymethy1)amid kyseliny 3-hydroxypyridin-2-karboxylové je znám z G. Yolles a spol. v: Bul1. Soc. Chim. Fr. 1965, 8, 2252 až 2259.

N-((4-hydroxyi sochinolin-3-yi)karbony1)glycin a N-((7-brom-4-hydroxyisochinolin-3-yl)karbonyl)glycin jsou známé z Biochem. Soc. Trans. 1991, 19, 812 až 815 (Frankiin a spol.), přičemž v případě N-((4-hydroxyisochinolin-3-yl )karbony1)glycinu je aktivita na biosyntézu kolagenu in vivo slabá. Také glycylamidy hydroxychinolinkarboxylové kyseliny jsou zde jmenovány. V T.J. Frankiin v Therapeutic Approaches to Organ Fibrosis, Int. J.Biochem. Cell. Bioi., 1997, sv 29, č. 1, 79 až 89 je referováno v případě N-((7-brom-4~ hydroxyisochinolin-3-yl)karbonyl)glycinu kromě o inhibici syntézy kolagenu in vivo o toxickém účinku na játra (steatózy) u krys.

V EP-A-0 661 269 jsou popsány amidy heterocyklických karboxylových kyselin a jejich použití jako inhibitory prolyl-4-hydroxylázy a jako inhibitory biosyntézy kolagenu.

Byl stanoven úkol nalézt ještě silněji účinné inhibitory prolylhydroxylázy. Dalším úkolem bylo nalezení účinných inhibitorů prolylhydroxylázy, které by nezpůsobovaly steatózu.

Podstata vynálezu

Bylo nyní neočekávaně zjištěno, že nové amidy isochino1in-3-karboxylové kyseliny nezpůsobují steatózu.

Předmětem vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I • · · ·

(I), ve kterém znamená

R¹ atom vodíku nebo atom chloru,

R² atom vodíku, alkylovou skupinu, která obsahuje 1 až 8 atomů uhlíku, alkoxyskupinu, která obsahuje 1 až 8 atomů uhlíku, atom chloru, trifluormethylovou skupinu, hydroxylovou skupinu nebo benzyloxyskupinu, která je popřípadě substituovaná substituenty ze skupiny, zahrnující alkylovou skupinu, která obsahuje 1 až 5 atomů uhlíku, alkoxyskupinu, která obsahuje 1 až 5 atomů uhlíku, nebo fluoralkoxyskupinu obecného vzorce

O-(CHz )x-Cf H( 2f + 1 -g ) Fg , kde x = 0 a 1, f = 1 - 5 a g - 1 až (2f+1),

R³ atom vodíku, alkylovou skupinu, která obsahuje 1 až 8 atomů uhlíku, alkoxyskupinu, která obsahuje 1 až 8 atomů uhlíku, atom fluoru, atom chloru, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, nebo benzyloxyskupinu, která je popřípadě substituovaná subφ ·

• φ φ · • ·

·♦ · • φ stituenty ze skupiny, zahrnující alkylovou skupinu, která obsahuje 1 až 5 atomů uhlíku, alkoxyskupinu, která obsahuje 1 až 5 atomů uhlíku, nebo fluoralkoxyskupinu obecného vzorce

0- (CH2 )x-CfH(2f + 1 - g ) Fg .· kde x, f a g mají shora definovaný význam,

R⁴ a R⁵ atom vodíku, alkylovou skupinu, která obsahuje 1 až 5 atomů uhlíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, trifluormethylovou skupinu, kyanoskupinu, alkoxyskupinu, která obsahuje 1 až 5 atomů uhlíku, nebo fluoralkoxyskupinu obecného vzorce

0-(CřÍ2 )x-Cf H( 2 f + 1 - g ) Fg , kde x, f a g mají shora definovaný význam, jakož i jejich fyziologicky účinné soli.

Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém znamená

R¹ atom vodíku nebo atom chloru,

R² atom vodíku, alkylovou skupinu, která obsahuje 1 až 8 atomů uhlíku, alkoxyskupinu, která obsahuje 1 až 8 atomů uhlíku, atom chloru, trifluormethylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, benzyloxyskupinu nebo fluoralkoxyskupinu obecného vzorce

O-(CH₂ )x-CfH( 2 f + 1 -g ) Fg , kde • · • · • · · · • · · · • · · · · ·» · # » *· f = 1 - o a g = i až (2f+l),

R³ atom vodíku. alkylovou skupinu, která obsahuje 1 až 8 atomů uhlíku, alkoxyskupinu, která obsahuje 1 až 8 atomů uhlíku, atom fluoru, atom chloru, kyanoskupinu, trif1uormethyiovou skupinu, hydroxylovou skupinu, benzyloxyskupinu nebo fiuoraíkoxyskupinu obecného vzorce o- (CÍÍ2 )x -Cf H( 2 f + 1 - g ) Fg , kde x, f a g mají shora definovaný význam,

R⁴ atom vodíku, alkoxyskupinu, která obsahuje 1 až 8 atomů uhlíku, atom fluoru, atom chloru, trif1uormethyIovou skupinu, kyanoskupinu nebo fIuoraíkoxyskupinu obecného vzorce

O-(CH₂ )x-CfH(2f ₊ 1-g) Fg , kde x, f a g mají shora definovaný význam, a

R⁵ atom vodíku.

Dále jsou výhodné sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém znamená

R¹ atom vodíku nebo atom chloru,

R² atom vodíku, alkoxyskupinu, která obsahuje 1 až 5 atomů uhlíku, atom chloru, benzyloxyskupinu, fluoralkoxyskupí nu s x = 0, f = 1,

R³ atom vodíku, alkoxyskupinu, která obsahuje 1 až 5 atomů uhlíku, atom chloru, benzyloxyskupinu, • · 4 · k · · « » · · · • 444 <

· 1 • · · 4

R⁴ atom vodíku, atom chloru, methoxyskupinu,

R^s atom vodíku.

a takové, ve kterých znamená

R¹ atom vodíku nebo atom chloru,

R² atom vodíku, alkoxyskupinu, která obsahuje 1 až 8 atomů uhlíku, atom chloru, hydroxylovou skupinu, benzyloxyskupinu ,

R³ atom vodíku, alkoxyskupinu, která obsahuje 1 až 8 atomů uhlíku, atom fluoru, atom chloru, hydroxylovou skupinu, benzyloxyskupinu,

R⁴ atom vodíku, atom chloru,

R⁵ atom vodíku.

Zejména výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém znamená

R¹ atom vodíku nebo atom chloru,

R² alkoxyskupinu, která obsahuje 1 až 8 atomů uhlíku, atom chloru, benzyloxyskupinu, a

R³ , R⁴ a R⁵ atom vodíku, nebo ve kterém znamená

R¹ atom vodíku nebo atom chloru

R² atom vodíku nebo atom chloru,

R³ alkoxyskupinu, která obsahuje 1 až 8 atomů uhlíku, atom chloru, benzyloxyskupinu a

R⁴ a R⁵ atom vodíku, nebo ve kterém znamená

R¹ atom vodíku nebo atom chloru,

R² a R³ atom vodíku nebo atom chloru,

R⁴ alkoxyskupinu, která obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, atom chloru, benzyloxyskupinu a

R⁵ atom vodíku.

Dále jsou zvláště výhodné sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém znamená

R¹ atom vodíku nebo atom chloru,

R² alkoxyskupinu, která obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, nebo benzyloxyskupinu,

R³ , R⁴ a R⁵ atom vodíku, nebo ve kterém znamená

R¹ atom vodíku nebo atom chloru,

R² atom vodíku,

R³ alkoxyskupinu, která obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku nebo benzyloxyskupinu, a • · · • · · · * ··· · atomů uhlíku.

R⁴ a R⁵ atom vodíku.

Zvláště výhodné jsou sloučeniny kterém znamená

R¹ atom vodíku nebo atom chloru,

R² alkoxyskupinu, která obsahuje 1

R³, R⁴ a R⁵ atom vodíku, nebo ve kterém znamená

R¹ atom vodíku nebo atom chloru,

R² atom vodíku,

R³ alkoxyskupinu, která obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, a

R⁴ a R^s atom vodíku.

Zcela zvláště je třeba jmenovat:

N-((l-chlor-4-hydroxyi sochinoi in-3-yl)karbony!)giyc in,

N-((8-chlor-4-hydroxyisochinolin-3-yl)karbony1)glyc in,

N-((l-chlor-4-hydroxy-7-((2-propyl)oxy)isochinolin-3-yl)karbonyl)glycin,

N-((4-hydroxy-7-(2-propyl)oxy)i soch!no1in-3-yl)karbony1)glycin.

Dále byl stanoven úkol nalézt účinné inhibitory prolylhydroxylázy, které by byly selektivní pro játra.

obecného vzorce I, ve

• · « ·

Nyní bylo zjištěno, že nové N-(2-hydroxyethyl)amidy isochinolin-3-karboxylové kyseliny obecného vzorce Ia jsou alkoholová proléčiva odpovídajících sloučenin obecného vzorce

I .

Proléčiva-sloučeniny obecného vzorce Ia podle vynálezu se v živém organismu (in vivo) a v izolovaném orgánu (perfundovaných játrech, in vitro) oxidují na sloučeniny obecného vzorce I. Ke konverzi sloučenin obecného vzorce I dochází s výhodou v játrech, čímž se dosáhne inhibice prolyl-4-hydroxylázy selektivní pro játra a biosyntézy kolagenu.

Po aplikaci sloučenin obecného vzorce Ia způsobí tyto inhibici prolyl-4-hydroxylázy, kterou lze pozorovat vivo a in vitro, přičemž se vytvoří sloučeniny obecného vzorce I. Tyto sloučeniny inhibují prolyl-4-hydroxylázu a vedou proto k inhibici biosyntézy kolagenu.

Předmětem vynálezu jsou tedy také sloučeniny obecného vzorce Ia

(Ia), ve kterém znamená

R¹ atom vodíku nebo atom chloru,

R² atom vodíku, alkylovou skupinu, která obsahuje 1 až 8 • · · · · • · · · · · ··· atomů uhlíku, alkoxyskupinu, která obsahuje 1 až 8 atomů uhlíku, atom chloru, trifluormethylovou skupinu, hydroxylovou skupinu nebo benzyloxyskupinu, která je popřípadě substituovaná substituenty ze skupiny, zahrnující alkylovou skupinu, která obsahuje 1 až 5 atomů uhlíku, alkoxyskupinu, která obsahuje 1 až 5 atomů uhlíku, nebo řluoralkoxyskupinu obecného vzorce

0-(CH₂ )x-Cf H( 2 f ₊ 1 -g ) Fg xde x - 0 a 1 , f = 1 - 5 a g - 1 až (2f+1),

R³ atom vodíku, alkylovou skupinu, která obsahuje 1 až 8 atomů uhlíku, alkoxyskupinu, která obsahuje 1 až 8 atomů uhlíku, atom fluoru, atom chloru, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, hydroxylovou skupinu nebo benzyloxyskupinu, která je popřípadě substituovaná substituenty ze skupiny, zahrnující alkylovou skupinu, která obsahuje 1 až 5 atomů uhlíku, alkoxyskupina, která obsahuje 1 až 5 atomů uhlíku, nebo fluoralkoxyskupinu obecného vzorce

0-(CH₂ )x-CfH(2f+1 -g) Fg kde x, f a g mají shora definovaný význam,

R⁴ a R⁵ atom vodíku, alkylovou skupinu, která obsahuje 1 až 5 atomů uhlíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, trifluormethylovou skupinu, kyanoskupinu, alkoxyskupinu, která obsahuje 1 až 5 atomů uhlíku, nebo fluoralkoxyskupinu obecného vzorce • · · · » · · «

I · ·· « ·

O-(CH₂ )x-CfH(2f₊1 -g) Fg kde x, f a g mají shora uvedený význam, včetně fyziologicky účinných solí.

Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce Ia, ve kterém znamená

R¹ atom chloru

R² a R³ atom vodíku nebo alkoxyskupi nu, která obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku a

R⁴ a R^s atom vodíku.

Zejména výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce Ia, ve kterém znamená

R¹ atom vodíku nebo atom chloru,

R² alkoxyskupi nu, která obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, a

R³, R⁴ a R⁵ atom vodíku, nebo ve kterém znamená

R¹ atom vodíku nebo atom chloru,

R² atom vodíku,

R³ alkoxyskupinu, která obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, a

R⁴ a R⁵ atom vodíku.

·

0

000

00· · «·· *» • · ·

· • ·

Zejména je třeba jmenovat:

N-(2-hydroxyethyl)amid l-chlor-4-hydroxy-7-((2-propy1)oxy)i sochinolin-3-karhoxylové kyseliny.

Vynález zahrnuje dále soli sloučenin I a Ia .

obecných vzorců

Tvorba solí s bazickými reagenciemi může proběhnout jednou nebo dvojnásobně na kyselých skupinách sloučenin obecných vzorců I a Ia, tj. na zbytcích R¹ , R², R³, R⁴ a R⁵nebo/a na kyselé fenolické OH-skupině, zejména na fenolické OH-skupině.

Reagencie, které přicházejí v úvahu k použití, jsou například alkoholáty, hydroxidy, uhličitany, hydrogenuhličitaný, hydrogenfosforečnany nebo/a kovoorganické sloučeniny alkalických prvků a prvků alkalických zemin, prvků 3. a 4. hlavni skupiny periodického systému a prvků přechodových kovů, aminy, popřípadě jednou až třikrát substituované hydroxyalkylovou skupinou, která obsahuje 1 až 8 atomů uhlíku, alkoxyalkylovou skupinou, která obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 8 atomů uhlíku v alkylové části, fenylovou skupinou, benzylovou skupinou nebo alkylovou skupinou, která obsahuje 1 až 8 atomů uhlíku, která může být jednou až třikrát substituovaná hydroxylovou skupinou nebo alkoxylovou skupinou, která obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, například tromethan (tris-pufr), 2-aminoethanol, 3-aminopropanol, hydroxylamin, d imethylhydroxylamin, 2-methoxyethylamin, 3-ethoxypropylamin, a bazické aminokyseliny a -deriváty, jako estery aminokyselin, histidin, arginin a lysin a jejich deriváty, jakož i φφφ φ φ φ φ φ φφφ φ · φφφ φφ φ ·· φφ ·· • · · φ φ φφ φ φφφ φ φ φφ φ φ φ φ φφφ φ φ φφφ φφφ φφφ φφ φφ * · léčiva, která obsahují bazickou skupinu, jako například amilorid, verapamil a betablokátor.

Vynález zahrnuje dále proléčiva ke sloučeninám obecného vzorce I, která způsobují inhibici biosyntézy kolagenu in vivo uvolněním sloučenin obecného vzorce I nebo jejich solí.

Konečně zahrnuje vynález také proléčiva, která vyvolávají uvolněním sloučenin obecného vzorce I nebo jejich solí inhibiční účinek na prolyl-4-hydroxylázu.

Proléčiva uskupení jsou chemické skupiny, které mohou být in vivo přeměněny na karboxylovou skupinu sloučenin obecného vzorce I nebo/a odštěpeny od N-atomu amidu nebo/a přeměněny na chinolinový kruh.

V úvahu přicházející proléčivé skupiny jsou odborníkům zámé .

Zejména je možno jmenovat následující proléčivová seskupení :

pro karboxylátovou skupinu esterové, amidové, hydroxymethylové a aldehydové skupiny a jejich odvozeniny, pro chinolinový N-atom N-oxidy a N-alkyideriváty.

Vynález se týká použití sloučenin obecného vzorce I jakož i jejich fyziologicky přijatelných solí k inhibici biosyntézy kolagenu.

Vynález se týká použití sloučenin obecného vzorce I jakož i jejich fyziologicky přijatelných solí k inhibici prolyl-4-hydroxylázy.

A A

A

A A A * • A A A • AAA

AAAA A

Dále se vynález týká použití sloučenin obecného vzorce I jakož i jejich fyziologicky přijatelných solí k výrobě léčiva proti fibrotickým onemocněním.

Dále se vynález týká použití sloučenin obecného vzorce I jakož i jejich fyziologicky přijatelných solí k výrobě léčiva proti fibrotickým onemocněním jater, ledvin, plic a kúKonečně se vynález týká sloučenin obecného vzorce I pro použití jako léčivo.

Zejména se vynález týká sloučenin obecného vzorce I pro použití jako fibrosupresíva.

Dále se vynález týká použití sloučenin obecného vzorce

Ia jakož i jejich fyziologicky přijatelých solí pro výrobu léčiva proti fibrotickým onemocněním jater.

Sloučeniny obecných vzorců I, popřípadě Ia s 4-merkaptoskupinou jsou rovněž účinné inhibitory prolyl-4-hydroxylázy. Odpovídající amidy 3-merkaptopyridin-2-karboxyiové kyseliny jsou známé z EP-A 0 661 269 (HOE 93/F 437K).

Dále se vynález týká způsobu výroby sloučenin obecného vzorce I,

Výroba sloučenin obecného vzorce I se provádí tak, že

l.i) se chinolin-2-karboxylové kyseliny obecného vzorce II nechají reagovat s aminoestery obecného vzorce III na amidoestery obecného vzorce IV a

l.ii) sloučeniny obecných vzorců I se uvolní z jejich esterů obecných vzorců IV.

• ·

• ·· *· ·· • · · · « β · • · · a « «« • ♦ · · ·♦ » · · • · · · a · • · · · a a · a

Ve shora uvedených obecných vzorcích mají substituenty R¹, R², R³, R⁴, R⁵ dříve uvedený význam a R znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, která obsahuje 1 až 8 atomů uhlíku, nebo benzylovou skupinu

4-hydroxylová skupina sloučeniny obecného vzorce II může přitom být také chráněna. Vhodné chrániící skupiny (PG = protecting groups), jaké jsou odborníkům známé, jsou zejména benzylová skupina, p-methoxybenzylová skupina, 3,4-dimethoxybenzylová skupina, alkylová skupina, methoxymethylová skupina (MOM), methylthioskupina, benzyloxymethylová skupina (BOM), terč.butyloxymethylová skupina, 2-methoxyethoxymethylová skupina (MEM) a tetrahydropyranylová skupina (THP).

Další chránící skupiny a podmínky jejich odštěpení (převedení sloučenin obecného vzorce V na sloučeniny obecného vzorce I) jsou popsány v Theodoro W. Greene, Peter G.M. Wuts, druhé vydání 199:

174.

··« φ ··· · • ·

Protective Groups in Organic Synthesis John Wiley, kapitoly 2 a 3, strany 10 až

Vhodné postupy tvorby amidu (reakce l.i) jsou metody karboxylaktivace a kondenzační reakce známé z chemie peptidu.

Jako reagencie pro aktivaci karboxylové kyseliny mohou být použity odborníkům známé substance, jako thionylchlorid oxalylchlorid, pivaloylchlorid, deriváty esterů chlormravenčí kyseliny nebo Ν,N'-karbonyId iimidazol. Aktivované deriváty sloučenin obecného vzorce II se po výrobě in sítu nechají reagovat s deriváty amidů obecného vzorce III.

Vhodným kondenzačním činidlem je například kombinace Ν,N '-dicyklohexylkarbodi imidu, 1-hydroxy-lH-benzotriazolu, (benzotriazol-l-yloxy)tripyrrolid inofosřoniumhexafluorfosfát (PyBOP) a N-ethylmorfin.

Vhodná rozpouštědla jsou dichlormethan, tetrachlormethan, butylacetát, ethylacetát, toluen, tetrahydrofuran, dimethoxyethan, 1,4-dioxan, acetonitril, Ν,N-dimethylformamid, Ν,Ν-dimethylacetamid, dimethylsulfoxid, nitromethan nebo/a pyridin.

Substituované 4-hydroxyisochinolin-3-karboxylové kyseliny popřípadě jejich estery obecných vzorců II (Ha a lib) jsou dostupné z odpovídajících esterů 4-hydroxy-l(2H)-isochinolon-3-karboxylové kyseliny obecného vzorce V.

• φ·

9· · · · Φ · · ΦΦΦΦ

Φ Φ · · · · · Φ ΦΦ • ΦΦΦ Φ φφφφ ΦΦΦ φ Φ φ Φ ΦΦΦ ΦΦΦ

ΦΦΦ ΦΦ ΦΦΦ ·Φ ·Φ ·*

(V)

(lib)

Ve shora uvedených R¹ , R² , R³, R⁴, R⁵ dříve díku, alkylovou skupinu, nebo benzylovou skupinu.

obecných vzorcích mají substituenty uvedený význam a R znamená atom vokterá obsahuje 1 až 8 atomů uhlíku,

Substituované estery 4-hydroxy-l(2H)-isochinolon-3- karboxylové kyseliny obecného vzorce V je možno vyrobit následuj ícími metodami:

1. reakcí anhydridů ftalové kyseliny s estery isokyanoctové kyseliny/DBU a kyselou izomerací izolovaných 1,3-oxazolů, jak je popsáno v M.Suzuki a spol . , Synthesis

1978, 461 a K.Nunami, M.Suzuki, Chem. Pharm Bull 27,

1373 (1979), ··· · • ·* ·· ♦· • · · · · · · · « · · · · ♦♦ • · · ♦ ··· · ♦ • · · · · · • · · · · «4 4 4 nebo katalyzovaným přesmykem ftalimidoacetátů VI na estery hydroxyisochinolonu přesmyk), jaký je popsán například .Atkinson, J.Heterocycl. Chem. 1966, 328, tamtéž 1973, 407.

2. alkoholátem obecného vzorce (Gabriel-Colmanův v L.R.Caswel1, P.C tamtéž, 1968, 865,

Ve shora uvedených obecných vzorcích mají R²a R³ dříve uvedený význam a R je atom vodíku, alkylová skupina, která obsahuje 1 až 8 atomů uhlíku, nebo benzylová skupina.

Pro výrobu sloučenin obecného vzorce Ia se sloučeniny obecných vzorců Ha nebo lib nechají reagovat s 2-aminoethanolem.

• · • · • ·· ·· • * · • ·· ··· · · • · · ·· ·♦

Sloučeniny obecných vzorců I a la jsou inhibitory proly1-4-hydrolázy. Inhibice tohoto enzymu byla stanovena, jak popsáno Kaulem a Gůnzierem v Anal. Biochem. 184, 291 až 297 (1990).

úklad č.	IC5 o(pmol)
1	0,12
2	1,90
3	0,79
4	0,. 5 7
5	0,70
6	2,02
7	1 , 34
8	0,62
9	2,30
10	3,60
11	0,66
12	0,65
13	9,30
14	0,35
15	0,66

Sloučeniny obecného vzorce I a Ia podle vynálezu mají dále cenné farmakologické vlastnosti a vykazují zejména antifibrotickou účinnost.

Ant ifibrotický účinek může být stanoven na modelu tetrachlormethanem indukované fibróze jater. Za tím účelem se na krysy působí tetrachlormethanem (1 ml/kg) - rozpuštěným v olivovém oleji. Testovaná substance se podává denně, popřípadě dokonce dvakrát denně per os nebo intraperitoneálněrozpuštěná ve vhodném přijatelném rozpouštědle. Rozsah fibrózy jater se stanoví histologicky a podíl kolagenu v játrech se analyzuje stanovením hydroxyprolinu - jak popsáno u Kivirikko a spol. (Anal. Biochem. 19, 249 a další (1967)). Akti• 4

- 20 4 ·4

4 44

4· 4 4 4 4

4 4 444 * 4 « 444 4 *

4 4 4 *

4· 44 vita fibrogeneze může být určena rádioimunologickým stanovením fragmentů kolagenu a prokolagenpeptidů v séru. Sloučeniny podle vynálezu jsou v tomto modelu účinné v koncentraci 1 až 100 mg/kg.

Kontrolní zvířata

V přímém srovnání s neošetřenými zvířaty stoupl obsah hydroxyprolinu v játrech ošetřením tetrachlormethanem po 4 týdnech (dvojnásobná aplikace za týden) o 200 %. Měření inhibice tvorby hydroxyprolinu testovanými substancemi byla vztažena na tuto hladinu.

Aplikace substance

Přitom byl pokusným zvířatům aplikován pro dobu 2 týdnů pouze tetrachlormethan,. pak po další 2 týdny tetrachlormethan a testovaná substance. Testované substance byly aplikovány 2 x za den intraperitoneáíně v uvedeném celkovém množství.

Výsledky

Testovaná substance z příkladu	Dávka (mg/kg) (počet zvířat)	Inhibice tvorby hydroxyprolinu
1	20(15)	- 55 %
9	20(15)	- 67 %
	40(15)	- 65 %
	100(24)	- 58 %
	10ύ*(14)	- 71 %
19	40(13)	- 39 %

orální aplikace

φ φφφ φφφφ

ΦΦΦ ·

Aktivita fibrogeneze může být stanovena v séru radioimunologickým stanovením N-terminálního propeptidu kolagenu typu III nebo N- popřípadě C-terminální příčně zesítěně domény kolagenu typu IV (7s-kolagen, popřípadě kolagen typ IV

NCi ) .

Za tím účelem byly změřeny koncentrace hydroxyprolinu, prokolagen-III-peptidu, 7s~kolagenu a typu IV kolagenu-NC v játrech

a) neošetřených krys (kontrola)

b) krys, kterým byl podán tetrachlormethan ((CCI4-kontrola)

c) krys, kterým byl podán nejdříve CCI4 a potom sloučenina podle vynálezu (tato testovací metoda je popsána v Rouiller, C., experimental toxic injury of the liver, v The Liver, C. Rouiller, sv. 2, 5. 335 až 476, New York, Academie Press, 1964).

Dále může být účinnost sloučenin podle vynálezu prokázána v následujících systémech.

Inhibiční účinek inhibitorů proly1-4-hydroxylázy v kombinovaném enzymatickém testu na perf uzi jater;

Jaterní tkáň přeměňuje inaktivní proinhibitory na inhibičně aktivní inhibitory prolyl-4-hydroxylázy, jejichž účinek se rozvíjí hlavně v tomto orgánu. Za účelem zkoumání těchto aktivních pro inhibitorů byly sloučeniny použity při perfuzních pokusech na izolovaných krysích játrech. Inhibiční účinek byl pak změřen v pokusu s proly1-4-hydroxylázou.

·· ·· • ·« · • · » · ·· ··· · · • · ♦ ·· ··

Metoda tyli utlumeni pentobari.p.). Po kanylaci vény

Nevyhladověli samci krys kmene Wistar o tělesné hmotnosti 200 až 300 g (HOE:WISKf(SPF71 ) ) bitalem (5 mg/100 g tělesné hmotnosti portál is se játra promývala 3 minuty 100 ml heparinisovaněho roztoku kuchyňské soli (5 IU/ml) o teplotě 37 9C. Kapalina opustila játra naříznutou vénou cava. Pak se orgán odebral,, připojil se na perfuzní přístroj a perfundoval se.za recírkulace 2 hodiny 100 ml média při průtoku 30 ml/minuta. Pro perfuzi byl použit Krebs-Ringerův pufr s hovězími erytrocyty. Za tím účelem se hovězí krev smísila s citrátovým roztokem 1 : 1 bezprostředně po odebrání na jatkách. Tato směs se odstřeďovala při 6000 otáčkách za minutu a kapalina nad sedimentem se odstranila. Tento postup se opakoval jednou s roztokem kuchyňské soli a dvakrát s Krebs-Ringerovým pufrem. Výsledný 33,3 % erytrocytového sedimentu pufru (Schimassek, H. Biochem.

perfuzní roztok obsahoval a 66,7 % Krebs-Ringerova

Z.336 (1963) 460 až 467) .

Složení použitých roztoků;

Citrátový roztok:

Monohydrát glukosy 22,6 g

Trinatriumcitrát 4,0 g

Kyselina citrónová 5,5 g

Chlorid sodný 4,2 do 1000 ml s destilovanou vodou

Krebs-Ringerův pufr:

NaCl

KC1

NaHCOa NaHžPOá . HžO

8,0 g 0,2 g 1,0 g 0,1 g ·· ·· • * • ·· ·

·· · • · • » #·· ··.

• ·» ··· · · • · · • · · *

CaCl2

MgCl2 .6 H2O hovězí serumaibumin do 898 ml s destilovanou vodou

0,2 g 0,1 g g

PH 7,4

Perfuzní aparatura (Ryoo,H, a Tarver, H.P.S.E.B.M. 128 (1968) 760 až 772) ;

Centrálním prvkem aparatury je thermostatovaný válec s vyjímatelnou destičkou pro ukládání orgánu. Výpustní hadice se prodlouží a její spodní konec se napojí na peristaltickou pumpu. Před návratem perfuzátu do orgánové lázně se tento vede skleněnou spirálou, která slouží jako výměník tepla, udržující teplotu konstantně na 37 °C. Na dně válce se na perfuzát působí 70 ml plynné směsi CO2/O2 (5:95 %) za minutu. Aby se zamezilo tvorbě pěny, přidá se na ml perfuzního roztoku 14 μΐ 0,líního roztoku Cenapclu^R PF-10. Vzorky pro analýzu se perfuzátu odebírají na místě před vstupem do perfundovaného orgánu.

Zpracování:

Testované substance se přidaly k perfuznímu roztoku v čase t=0 a 60 minut v koncentracích vždy 100 nebo 50 pg/ml. Po 120 minutách perfuzní doby se z perfuzního roztoku odebral vzorek pro analýzu.

Enzymatický test:

Inhibiční aktivita metabolitů, které vznikly během dvouhodinové perfuze v játrech, se změřila testem na prolyl-4-hydroxylázu in vitro. Enzym se vyčistí, jak je v literatuře popsáno, ze 14 dnů starých kuřecích embryí (Tuderman, L., Kuutti-Savolainen, E.R. a Kivirikko, K.I., Eur.J.Biochem. 52 (1975) 9 až 16, Kedersha, N.L. a Berg, R.A., Kollagen Rel. Res. 1 (1981) 345 až 353). Enzymatický • · ·· • · • · ·· • ·· • 4 • · • · ··· · • ·· ·· • · • 9 • 999 •

test se provede podle Kauleho a Gunzlera (Kaule G. a Giinzler, V., Anal.Biochem. 184 (1990) 291 až 297). Křivky závislosti dávky na účinku se získaly řadami ředění, vycházeje z nezředěného perfuzního roztoku.

Výs ledky

Příklad č. Inhibice proly1-4-hydroxylázy, ICso (μΜ) Srovnávací substance z příkladu č. po perfuzi

19	1	10,5
20	2	16,6
21	3	7,5
22	4	6,4
23	5	21,7

Inhibice hepatické prolyl-4-hydroxylázy in vivo:

Tento model slouží k průkazu akutní inhibice prolyl-4hydroxylázy in vivo. K tomuto účelu se krysám obou pohlaví (nemocným, popřípadě s vyvolanou fibrózou jater) aplikuje testovaná substance popřípadě odpovídající vehikulum (intraperitoneálně, intravenózně, per os) a po podání substance se podá intraperitoneálně ¹⁴C-L-prolin (250 μΟί/]^ tělesné hmotnosti). Potom následuje znovu intraperitoneální aplikace ¹⁴C-L-prolinu (250 μθί/^ς tělesné hmotnosti). Nakonec se zvířatům pod pentobarbitalovou narkózou odstraní krev a vyjmou se játra. K vyčištění hepatického kolagenu strávením pepsinu a frakcionovaným vysrážením síranem amonným došlo podle publikovaných protokolů (ref. 1,2). Vyčištěný jaterní kolagen byl hydrolyzován a obsah ¹⁴C-hydroxyprolinu a¹⁴C-prolinu byl stanoven analýzou aminokyselin pomocí ionexové chromatografi e. Inhibice proly1-4-hydroxylázy vyplyne z poklesu kvocientu ^{1 4}C-hydroxyprolin/(^{1 4}C-hydroxyprolin+¹⁴C-prolin). Jako refe- 25 renční substance se použije 2,2 '-dipyridyl. (Ref. 1: Chvojkier, M. 1986. Hepatocyte collagen production in vivo in normál rats. J.Clin.Invest. 78: 333 až 339 a Ref.2: Ogata I., a spol. 1991. Minor contribution of hepatocytes to coilagen production in normál and early fíbrotic livers. Hepatology 14: 361 až 367) .

Inhibice proly1-4-hydroxylázy v buněčných kulturách:

Pro testování inhibitorů prolyl-4-hydroxylázy v buněčných kulturách se používají následující typy buněk:

Normální lidské kožní fibrolasty (Normál human fjbrolasts, NHDF) a primární buňky ukládající tuk z krysích jater (fat storing cells, Ref.2). Za tím účelem se buňky kultivují v přítomnosti inhibitorů. Současně se v této době nově syntetizovaný kolagen metabolicky značí pomocí 4-³H-L-prolinu a ¹⁴C-prolinu. Vliv testovaných substancí na hydroxylační stupeň kolagenu se pak stanoví podle metody Chojkiera a spol. (Ref. 3). Jako referenční substance se použije 2,2'-dipyridyl . l.Blomhoff, R., Berg T. 1990. Isolation and cultivatíon of rat liver steallate cells. Methods Enzymol. 190: 59 až 71 a 2.: Chvojkier.. M. Peterkof sky, B.Bateman, J. 1980. A new method for determining the extent of proline hydroxylation by measuring changes in the ration of (4-³H): (¹⁴C)proline in collagenase digests. Anal.Biochem. 108:335 až 393).

Při chronické léčbě krysích samců, trvající až 6 týdnů, (Fischer F344, Spraque Dawley, Wistar) sloučeninou z příkladu 9 ((N-(l-chlor-4-hydroxyi sochino1in-3-y1)karbony1)glyc in, rozpuštěný ve směsi vody a NaHC03, dávka 2x 25 mg/kg i.p./den) nebylo možno prokázat žádnou steatózu jater.

Sloučeniny obecných vzorců I a la mohou být použity jako léčiva ve formě farmaceutických přípravků, které je obsahují popřípadě s přijatelnými farmaceutickými nosiči. Tyto sloučeniny mohou být použity jako léčiva, například ve formě farmaceutických přípravků, které tyto sloučeniny obsahují ve směsi s farmaceutickým, organickým nebo anorganickým nosičem vhodným pro enterální, perkutánní nebo parenterální aplikaci, například s vodou, arabskou gumou, želatinou, mléčným cukrem, škrobem, stearátem horečnatým, talkem, rostlinnými oleji, polyalkylenglykoly, vazelínou atd.

Mohou být za tímto účelem aplikovány orálně v dávkách od 0,1 do 25 mg/kg/den, s výhodou 1 až 5,0 mg/kg/den nebo parenterálně v dávkách od 0,01 do 5 mg/kg/den, s výhodou 0,01 až 2,5 mg/kg/den, zejména 0,5 až 1,0 mg/kg/den. Dávkování může být v závažných případech též zvýšeno. V mnoha případech však stačí i menší dávky. Tyto údaje se vztahují na dospělého o hmotnosti asi 75 kg.

Příklady provedení vynálezu

V následujících příkladech jsou sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu označeny jako substituované N-((isochinolin-3-yl)karbonyl)glyciny. Označení jako substituované N-(karboxymethyl)amidy isochinolin-3-karboxylové kyseliny (glyc inamidy isochinolin-3-karboxylové kyseliny) je též možné.

Příklad 1

N-((l-chlor-4-hydroxy-7-((2-propyl)oxy)isochinolin-3-yl)karbonyl)glyc in

a) diethylester 4-(2-propyloxy)ftalové kyseliny g 4-hydroxyftalové kyseliny diny pod zpětným chladičem v koncentrované kyseliny sírové.

se esterifikovalo 4 ho1,2 1 ethanolu a 25 ml Získalo se 60 g (0,252 mol) diethylesteru, který se pak míchal 30 minut při °C v 250 ml N,N-dimethylácetam idu s 37,3 g (0,27 mol) práškového uhličitanu draselného. Při 40 °C se přikapaio 25,7 ml (0,26 mol) 2-propy1 jod idu a míchalo se 90 minut při 100 °C. Po ochlazení se zahustilo ve vakuu, zbytek se upravil ve vodě s 2N kyselinou solnou na pH 7 a dvakrát se extrahoval ethylacetátem. Po vysušení nad síranem hořečnatým a zkoncentrování se získalo 65 g surového olejovitého produktu.

b) 4-(2-propyloxy)řtalová kyselina g shora uvedeného diesteru se vneslo při 20 °C do 400 ml 3N ethanolického KOH a míchalo se 1 hodinu při 45 ° C. Vyloučená draselná sůl se odsála, rozpustila se ve vodě, za současného chlazení se upravilo koncentrovanou vodnou kyselinou solnou pff na hodnotu 1 a dvakrát se extrahovalo ethylacetátem. Po vysušení a zkoncentrování organické fáze se získalo 44 g sloučeniny uvedené v nadpisu příkladu, teplota tání 116 až 118 °C.

c) 4-((2-propyloxy)ftaloyl)iminooctová kyselina g (0,2 mol) shora uvedené dikarboxylové kyseliny se míchalo v otevřené baňce 1 hodinu při teplotě lázně 200 °C v 250 ml Dowthermu s 16 g (0,2 mol) glycinu. Po ochlazení se přidalo 800 ml petroletheru, vyloučená pryskyřice se vyjmula do 400 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, dvakrát se extrahovala ethylacetátem, vodná fáze se upravila pomocí 2N vodné kyseliny solné na pH 1, dvakrát se extrahovala dichlormethanem, organická fáze se vysušila a zkoncentrovala. Získalo se 47 g produktu, teplota tání 120 až 122 °C.

d) (1-buty1)ester 4-((2-propyloxy)ftaloyl)iminooctové kyseliny g shora uvedeného produktu se míchalo 1 hodinu pod zpětným chladičem v 600 ml 1-butanolu s 9 ml koncentrované kyseliny sírové. Po ochlazení se zkoncentrovalo ve vakuu. Zbytek se rozpustil v 300 ml ethylacetátu, tento roztok se vytřepal s vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, organická fáze se vysušila, zkoncentrovala a zbytek (54 g) se chromatografoval se směsí ethylacetátu a n-heptanu v poměru 1 : 5 na silikagelu.

Získalo se 42,4 g produktu, teplota tání 83 až 85 °C.

e) (1-butyl)ester 4-hydroxy-7-(2-propyloxy)-1(2H)-i soch i nolon-3-karboxylové kyseliny (A) a (1-butyl)ester 4-hydroxy-6-(2-propyloxy)-1(2H)i sochinoIon-3-karboxylové kyseliny (B)

Pod atmosférou dusíku se rozpustilo za současného míchání při 60 až 80 °C 3,2 g (140 mmol) sodíku v 350 ml 1-butanolu. Při 20 °C se pak přidalo 22,3 g (70 mmol) shora uvedené sloučeniny a míchalo se 45 minut při 95 °C. Reakční roztok měnil barvu od bezbarvé do černá, pak do zelena. Po ochlazení se roztok zamíchal do 300 ml 2N kyseliny solné, odsál se, na zbytek se působilo 150 ml diethyletheru.

Získalo se 11,5 g produktu (B), teplota tání 168 až 170 °C. Z matečného louhu se získalo 1,2 g produktu A. Butanolová fáze se vysušila, zahustila se ve vakuu a získaný zbytek se přivedl ke krystalizaci diethyletherem.

Získalo se 5,2 g produktu A, teplota tání 118 až 123 °C

Rozlišení izomerů A a B je možno také uskutečnit chromatografií na tenké vrstvě s ethylacetátem na silikagelu: A: Rf asi 0,5, B: Rf asi 0,35.

f) (1-butyl)ester 1-chlor-4-hydroxy-7-(2-propyloxy)isochinolin-3-karboxylové kyseliny

- 29 12 g shora uvedené sloučeniny se zahřívalo 30 minut v 120 ml fosforoxychloridu k varu. Po konečném zpracování a chromatografií se směsí ethylacetátu a heptanu v poměru 1 : 5 na silikagelu: 7,3 g produktu, teplota tání 60 až 62 °C.

g) l-chlor-4-hydroxy-7-(2-propyloxy)isochinolin-3-karboxylová kyselina

3.7 g (11 mmol) shora uvedeného esteru se zahřívalo 1 hodinu pod zpětným chladičem ve 150 ml 2N směsi louhu sodného a ethanolu v poměru 1:1. Zkoncentrovalo se ve vakuu, okyselilo se, přidal se tetrahydrofuran, až byl roztok čirý, zkoncentrovalo se ve vakuu a odsálo se 3, 0 g vyloučeného produktu, teplota tání 139 až 141 °C.

h) N-((l-chlor-4-hydroxy-7-(2-propyloxy)isochinoíin-3-yl)karbonyl)glycin-(l-pentyl)ester

4.8 g (17 mmol) shora uvedené isochinolinkarboxylové kyseliny se smíchalo v 600 ml dichlormethanu s 8,9 ml (70 mmol) N-ethylmorfinu (NEM), 6,3 g (20 mmol) gíycin-(1-pentyl)ester-tosylátu, 2,7 g (20 mmol) 1-hydroxy-lH-benztriazolu (HOBT) a 8,5 g (20 mmol) N-cyklohexyl-N'-(2-morfolinoethyl)karboimid-methyl-p-toluensulfonátu (CMC) a míchalo se 8 dní při 20 °C.

Pak se zkoncentrovalo ve vakuu, zbytek se rozpustil v ethylacetátu, extrahoval se vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Ethylacetátová fáze se protřepala s 2N vodnou kyselinou solnou, pak s vodou, vysušila se a zkoncentrovala se a.

Získalo se 5 g produktu, teplota tání 70 až 72 °C. Po konečném zpracování petroletherem, teplota tání 73 až 75 °C.

• · • · · ► · ·· • · · · >

• · <

«· ··

i) V nadpisu příkladu uvedená sloučenina se získala následujícím způsobem:

4,6 g (11 mmol) shora uvedeného glycinesteru se míchalo 1 hodinu v 100 mi 1,5 N methanolického louhu sodného, přičemž se po 15 minutách vytvořila hustá sraženina. Fak se zkoncentrovalo ve vakuu, zbytek se rozpustil ve vodě, jednou se protřepal v diethyletheru, vyčeřil se s aktivním uhlím a za současného chlazení se okyselil vodnou kyselinou solnou.

Získalo se 3,5 g bezbarvého produktu o teplotě tání 207 až 203 °C.

Příklad 2

N-((l-chlor-4-hydroxy-6-((2-propyl)oxy)isochinolin-3-yl)karbonyl)glyc in

a) (1-butyl)ester l-chlor-4-hydroxy-6-(2-propyloxy)isochinolin-3-karboxylové kyseliny

2,0 g sloučenin B z příkladu le) se nechalo reagovat analogicky s příkladem lf) s fosforoxychloridem. Po chromatografíí se směsí heptan/ethylacetát v poměru 4 : 1 na silikagelu se izolovalo 1,5 g produktu o teplotě tání 116 až 118 °C (z petroletheru).

b) l-chlor-4-hydroxy-6-(2-propyloxy)i sochinolin-3-karboxylová kyselina

3,3 g shora uvedeného esteru se zmýdelnilo analogicky s příkladem lg). Získalo se 2,8 g produktu o teplotě tání 186 až 188 °C (ze směsi vodné kyseliny solné a tetrahydrofuranu).

• ·

·· a

c) N- ((l-chlor-4-hydroxy-6-(2-propyloxy)isochinolin-3-yl)karbonyl)glycin-(l-pentyl)ester

2,8 g (10 mmol) shora uvedené karboxylové kyseliny se nechalo reagovat 48 hodin analogicky s příkladem lh) s 3,2 g (10 mmol) glycin-(1-pentyl)ester-tosylátu, 6 ml (40 mmol) NEM, 1,35 g (10 mmol) HOBT a 42,4 g (10 mmol) CMC. Získalo se 1,33 g produktu o teplotě tání 75 až 77 °C (z petroletheru).

d) V nadpisu příkladu uvedená sloučenina se získala tím, že se 0,45 g shora uvedeného glycinesteru zmýdelnilo při 20 °C v 50 ml 1,5 N methanolickéno louhu sodného. Po zkoncentrování došlo po přídavku vodné kyseliny solné ke krystalizaci produktu.

Získalo se 0,37 g produktu o teplotě tání 223 až 225 °c.

Sloučeniny z následujících příkladů 3 až 8 se získaly analogicky s příklady 1, popřípadě 2.

Příklad 3

N-((l-chlor-4-hydroxy-7-methoxyi sochinolin-3-y1)-karbony1)glycin

a) (1-butyl)ester 4-methoxyftaloyliminooctové kyseliny teplota tání 63 až 64 °C (z petroletheru)

b) (1-butyl)ester 4-hydroxy-7-methoxy-l(2H)-isochinolon-3-karboxylové kyseliny teplota tání 125 až 127 °C (z diethyletheru), obsah asi 90 %

c) (1-butyl)ester l-chlor-4-hydroxy-7-methoxyisochinolin32 • ·

• φ • · · φ φ φφ φφφ φ * φ φ » φφ

-3-karboxylové kyseliny teplota tání 112 °C (z petro1 etheru)

d) l-chlor-4-hydroxy-7-methoxyisochinolin-3-karboxylová kyselina teplota tání 185 °C (ze směsi vodné kyseliny solné a tetrahydrofuranu)

e) N-((l-chlor-4-hydroxy-7-methoxyisochinolin-3-yl)-karhony l)glycin-(l-pentyl)ester teplota tání 93 až 94 °C (z petroletheru)

f) Sloučenina uvedená v nadpisu příkladu byla získána zmýdelněním předcházejícího glycinesteru teplota tání 231 °C (ze směsi vodné kyseliny solné a tetrahydrofuranu)

Příklad 4

N-((1-chlor-4-hydroxy-6-methoxyisochinolin-3-yl)-karbony!)glycin

a) (1-butyl)ester 4-hydroxy-6-methoxy-l(2H)-isochinolon-3karboxylové kyseliny teplota tání 193 až 195 °C (ze směsi vodné kyseliny solné a butanolu)

b) (1-butyl)ester l-chlor-4-hydroxy-6-methoxyisochlnolin-3 karboxylové kyseliny teplota tání 114 až 116 °C (z petroletheru)

c) l-chlor-4-hydroxy-6-methoxyisochinolin-3-karboxylová kyselina teplota tání 174 až 176 °C (ze směsi vodné kyseliny solné a tetrahydrofuranu)

- 33 4 4 ·

4 4

4 4 4 ·

4 ·

d) N-((1-chlor-4-hydroxy-6-methoxyisochinolin-3-y1)karbony l)glycin-(l-pentyl)ester teplota tání 109 až 111 °C (z petroletheru)

e) Sloučenina uvedená v nadpisu příkladu byla získána zmýdelněnim shora uvedeného glycinesteru teplota tání 212 až 214 °C (ze směsi vodné kyseliny solné a tetrahydrofuranu)

Příklad 5

N-((7 —((1-butyl)oxy)-l-chlor-4-hydroxyisochinolin-3-yl)karbonyl) glyc in

a) 4-(1-butyloxy)ftalová kyselina

b) 4-((1-butyloxy)ftaloylimino)octová kyselina

c) (1-butyl)ester 4-(1-butyloxy)ftaloylimino)octové kyseliny

d) (1-butyl)ester 7-(1-butyloxy)-4-hydroxy-l(2H)-isochinolon-3-karboxylové kyseliny teplota tání 133 až 135 °C (ze směsi n-heptanu a ethylacetátu v poměru 3 : 2)

e) (1-butyl)ester 7-(1-butyloxy)-l-chlor-4-hydroxyisochinolin-3-karboxylové kyseliny

f) 7-(1-butyloxy)-l-chlor-4-hydroxyi soch inolin-3-karboxy1o vá kyselina teplota tání 140 až 142 °C (ze směsi vodné kyseliny solné a tetrahydrofuranu)

g) N-((-7-(1-butyloxy)-l-chlor-4-hydroxyisochinolin-3-yl)-

A A ♦ • 4 · · • A • A A · · karbonyl)glyc in-(1-butyl)ester teplota tání 78 až 80 °C (z petroletheru)

h) sloučenina uvedená v názvu příkladu byla získána zmýdelněním shora uvedeného glycinesteru teplota tání 158 až 160 °C (z ethylacetátu)

Příklad 6

N-(-6-((1-butyloxy)-l-chlor-4-hydroxyi sochinolin-3-yl)karbony! )glyc in

a) (1-butyl)ester 6-(1-butyloxy)-4-hydroxy-l(2H)-isochinolon-3-karboxylové kyseliny teplota tání 160 až 162 °C (ze směsi n-heptanu a ethylacetátu v poměru 1:1)

b) (1-butyl)ester 6-(l-butyloxy)-l-chlor-4-hydroxyisochino 1in-3-karboxylové kyseliny teplota tání 76 až 78 °C (ze směsi n-heptanu a ethylacetátu v poměru 1:1)

c) 6-(l-butyloxy)-l-chlor-4-hydroxyisochinolin-3-karboxylo vá kyselina teplota tání 112 až 113 °C (ze směsi tetrahydrofuranu a ethanolu)

d) N-((6-(l-butyloxy)-l-chlor-4-hydroxyisochinolin-3-yl)karbonyl)glycinbenzylester

e) sloučenina uvedená v nadpisu příkladu teplota tání 182 až 184 °C (ze směsi vodné kyseliny solné a tetrahydrofuranu)

44

4· • · • *

999 • ·· *· • 9 9 44

4

99

Příklad 7

N-((ó-benzyloxy~l-chlor-4-hydroxyisochinolin-3-yl)karbonyi)giyc in (1-butyl)ester 4-benzyloxyftaloyliminoactové kyseliny teplota tání 59 až 61 °C (ze směsi heptanu a ethylacetátu v poměru 1:1)

b) (1-butyl)ester 6-benzyloxy-4-hydroxy-l(2H)-isochinolon-3-karboxylové kyseliny teplota tání 193 až 195 °C (ze směsi butanolu a ethylacetátu )

c) (1-butyl)ester 6-benzyloxy-l-chlor-4-hydroxyisochino1 in-3-karboxylové kyseliny

d) 6-benzyloxy-1-chlor-4-hydroxy isochinolin-3-karboxylová kyselina teplota tání 203 až 205 °C (ze směsi vodné kyseliny solné a tetrahydrofuranu)

e) N-((6-benzyloxy-l-chlor-4-hydroxyisochinolin-3-y1)karbo yl)glycinethylester teplota tání 124 až 127 °C (z diisopropyletheru)

f) sloučenina uvedená v nadpisu příkladu teplota tání 210 až 211 °C (z diethyletheru)

Příklad 8

N-((7-benzyloxy-l-chlor-4-hydroxyi sochinolin-3-yl)karbonyl)glyc in

a) (1-butyl)ester 7-benzyloxy-4-hydroxy-l(2H)-i sochinolon-3-karboxylové kyseliny

5

b) (1-butyl)ester 7-benzyloxy-l-chlor-4-hydroxyisochino1in-3-kar-boxylové kyseliny teplota tání 115 až 117 °C (z petroletheru)

c) 7-henzyloxy-l-chlor-4-hydroxyi sochino1in-3-karboxylová kyselina teplota tání 166 až 168 °C (ze směsi vodné kyseliny solné a tetrahydrofuranu)

d) N-((7-benzyloxy-l-chlor-4-hydroxyi sochinolín-3-yl)karbonyl)glyc in-(1-pentyl)ester teplota tání 121 až 123 °C (z diisopropyletheru)

e) sloučenina z nadpisu příkladu teplota tání 194 až 196 °C (ze směsi vodné kyseliny solné a tetrahydrofuranu)

Příklad 9

N-((l-chlor-4-hydroxyisochinolin-3-yl)karbonyl)glycin

a) methylester 1-chlor-4-hydroxy i sochinolin-3-karboxylové kyseliny

2,84 g (13 mmol) methylesteru 4-hydroxy-l(2H)-isochinol on-3 -karboxylové kyseliny (vyrobeného, jak je popsáno v M. Suzuki, Synthesis 1978, 461) se míchalo 3 hodiny při 70 °C v 25 ml fosforoxychloridu. Po ochlazení se vneslo na 500 ml ledové vody, sraženina se příští ráno odsála a vysušila se při 70 °C infračerveným zářičem. Získalo se 2,96 produktu o teplotě tání 168 °C.

b) l-chlor-4-hydroxyisochinolin-3-karboxylová kyselina

41,0 (0,17 mmol) předcházejícího esteru se míchalo 5 • · **. ··· · * • · · • · · * hodin při 90 °0 v 500 ml ethanolu a 500 ml louhu sodného.

Po okyselení vodnou kyselinou solnou na pH 2

2N vodného se získalo

33,9 g produktu o teplotě tání 192 °C za rozkladu.

c) N-((l-chlor-4-hydroxyisochinolin-3-yl)karbony1)glycinmethylester

1,12 g (5,0 mmol) předcházející karboxylově kyseliny a 0,63 g (5,0 mmol) glycinmethylesterhydrochloridu se smíchalo v bezvodém dichlormethanu s 0,7 ml triethylaminu, 2,60 g (benzotriazol-1-yloxy)tripyrrolidinofosfoniumhexafluorofosfátu (PyBOP) a 1,7 ml ethyldiisopropylaminu a míchalo se 3 hodiny při 20 °C. Po odfiltrování od nerozpuštěných podílů se třikrát promývalo vodou, organická fáze se vysušila, zkoncentrovala a zbytek se vyčistil dichlormethanem na silikagelu.

Získalo se 0,72 g produktu o teplotě tání 129 °C,

d) Sloučenina uvedená v nadpisu příkladu se získala tak, že se 14,1 g (48,1 mmol) předcházejícího esteru rozpuštěného v 100 ml tetrahydrofuranu míchalo 2 hodiny při 20 °C se 100 ml IN louhu sodného. Pak se zkoncentrovalo ve vakuu, zředilo vodou, třikrát extrahovalo dichlormethanem, vodná fáze se upravila koncentrovanou kyselinou solnou na pH 3, vysrážený produkt se odsál a vysušil. Získalo se 12,38 g produktu o teplotě tání 213 °C za rozkladu.

Příklad 10

N-((1,6,7-trichlor-4-hydroxyisochinolin-3-y1)karbony1)glyc in (byl získán analogicky s M.Suzuki a spol . , Synthesis 1978, 461 popřípadě K.Nunami, M.Suzuki, chem.Pharm Bull 27, 1373 (1979) • 0

• · • · • 0

0 0 •

• ··

a) methylester 6,7-dichlor-4-hydroxy-l(2H)-isochinolon-3-karboxylové kyseliny teplota tání 295 °C (za rozkladu, z methanolu)

b) methylester 1,6,7-trichlor-4-hydroxyisochinolin-3-karboxylové kyseliny teplota tání 246 až 248 °C (z vody)

c) 1,6,7-trichlor-4-hydroxyisochinolin-3-karboxylová kyselina teplota tání 200 °C (za rozkladu, ze směsi vodné kyseliny solné a tetrahydrofuranu)

d) N-((1,6,7-tri chlor-4-hydroxyi sochinolin-3-yl)karbony1) glycin-(l-butyl)ester teplota tání 156 až 158 °C (z diisopropyletheru)

e) sloučenina uvedená v nadpisu příkladu teplota tání 265 °C (za rozkladu, z vodné kyseliny solné )

Příklad 11

N-((8-chlor-4-hydroxyi sochinolin-3-yl)karbony1)glyc in

a) 8-chlor-4-hydroxyisochinolin-3-karboxylová kyselina teplota tání 209 °C (z vodné kyseliny solné)

b) N-((8-chlor-4-hydroxyisochinolin-3-yl)karbony1)glycin-methylester teplota tání 103 °C (ze směsi ethylacetátu a n-heptanu v poměru 1:1)

c) sloučenina uvedená v nadpisu příkladu teplota tání 232 °C (z vody) ··· • · • A *· • · · · • · ·» ··· · * • · · • · · A

Příklad 12

N-((4-hydroxy-8-methoxyisochinolin-3-yi)karbonyl)glycin

a) 4-hydroxy-8-methoxyisochinolin-3-karboxylová kyselina teplota tání 217 °C (z vodné kyseliny solné)

b) sloučenina uvedená v nadpisu příkladu teplota tání 168 (z vody)

Příklad 13

N-((7- ((1-buty1)oxy)-4-hydroxyisochinolin-3-y1)karbonyl)g 1 y c i n

a) (1-butyl)ester 7-(1-butyloxy)-4-hydroxyisocbinolin-3-yl)karboxylové kyseliny

Sloučenina z příkladu 5e) se nejdříve hydrogenovala v tetrahydrofuranu s Pd a vodou. K úplné konverzi dojde v methanolu plus 5 % mravenčí kyseliny s Pd/C, olejovitý surový produkt.

b) 7-(l-butyloxy)-4-hydroxyisochinolin-3-karboxylová kyselina teplota tání 180 °C (za rozkladu, ze směsi vodné kyseliny solné a tetrahydrofuranu)

c) N-((7-(1-butyloxy)-4-hydroxyi sochinolin-3-yl)karbony1)glycin-(1-butyl)ester olejovitý surový produkt

d) sloučenina uvedená v nadpisu příkladu teplota tání 151 až 153 °C (z vodné kyseliny solné)

• · ··

• ···· · • · · ·· ··

Příklad 14

N-((6-(1-butyloxy)-4-hydroxyisochinolin-3-yl)karbony1)glyc in

a) (1-butyl)ester 6-(1-butyloxy)-4-hydroxyisochinolin-3karboxylové kyseliny se získal ze sloučeniny z příkladu 6b, olejovitý surový produkt

b) 6-(l-butyloxy)-4-hydroxyisochinolin-3-karboxylová kyše lina teplota tání 185 až 187 °C (ze směsi vodné kyseliny solné a tetrahydrofuranu)

c) N-((6-(1-butyloxy)-4-hydroxyisochinolin-3-y1) karbony1)glyc inbenzylester teplota tání 98 až 100 °C (ze směsi N-heptanu a ethylacetátu v poměru 1:1)

d) sloučenina uvedená v nadpisu příkladu byla získána hydrogenací předcházejícího benzylesteru teplota tání 199 až 200 °C (z petroletheru)

Příklad 15

N-((4-hydroxy-7-((2-propy1)oxy)i sochino1 in-3-y1)karbony 1)glyc in

Analogicky se sloučeninou z příkladu 1 je možno získat sloučeniny 16 až 18.

Příklad 16

N- ((4-hydroxy-7-(3-pentyloxy)i sochinolin-3-yl)karbony1)glyc i n

Příklad 17 • · · · • · · · · • · · · · • · ··· · · • · · · • · · ·

N-((4-hydroxy-7-trifluormethy1isochinolin-3-yl)karbonyl)glyc i n

Příklad 18

N- ((7-dif1uormethoxy-4-hydroxy isochínolin-3-yl)karbonyl) glycin

Příklad 19

N-(2-hydroxyethy1)amid l-chlor-4-hydroxy-7-(2-propyloxy) i sochinolin-3-karboxylové kyseliny

0,3 g sloučeniny z příkladu lf se míchalo 1 hodinu při 85 °C v 5 ml 2-aminoethanolu. Pak se přidalo 30 ml vody, za současného chlazení se upravilo pH polokoncentrovanou, vodnou kyselinou solnou na hodnotu 1, dvakrát se extrahovalo ethylacetátem, vysušilo, zkoncentrovalo a zbytek se přivedl ke krystalizaci malým množstvím směsi diisopropyletheru a petroletheru v poměru 1:1.

Získalo se 0,21 g sloučeniny uvedené v nadpisu příkladu, teplota tání 102 aš 104 °C.

Příklad 20

R-(2-hydroxyethy1)amid l-chlor-4-hydroxy-6-(2-propyloxy)isochinol in-3-karboxylové kyseliny

V nadpisu uvedená sloučenina byla vyrobena ze sloučeniny z příkadu 2a) a 2-aminoethanolu analogicky s příkladem . 19. Teplota tání 155 až 156 °C (z petroletheru) » <

4

Příklad 21

N-(2-hydroxyethyl)amid l-chlor-4-hydroxy-7-methoxyisochino1in-3-karboxylové kyseliny

V nadpisu uvedená sloučenina byla vyrobena ze sloučeniny z příkladu 3c a 2-aminoethanolu analogicky s příkladem 19. Teplota tání 165 až 167 °C (z di i sopropy1etheru)

Příklad 22

N-(2-hydroxyethyl)amid l-chlor-4-hydroxy-6-methoxyisochino1in-3-karboxylové kyseliny

V nadpisu uvedená sloučenina byla vyrobena ze sloučeniny z příkladu 4a a 2-aminoethanolu analogicky s příkladem 19. Teplota tání 117 až 119 °C (z diisopropyletheru)

Příklad 23

N-(2-hydroxyethyl)ami d 7-(1-butoxy)-l-chlor-4-hydroxyisochinolin-3-karboxylové kyseliny

V nadpisu uvedená sloučenina byla vyrobena ze sloučeniny z příkladu 5e a 2-aminoethanolu analogicky s příkladem 19. Teplota tání 118 až 120 °C (z diisopropyletheru)

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Substituované amidy isochinolin-3-karboxylové kyseliny obecného vzorce I

NH-CH₂-CO₂H ve kterém znamená

R¹ atom vodíku nebo atom chloru,

R² atom vodíku, alkylovou skupinu, která obsahuje 1 až 8 atomů uhlíku, alkoxyskupinu která obsahuje 1 až 8 atomů uhlíku, atom chloru, trifluormethylovou skupinu, hydroxylovou skupinu nebo benzyloxyskupinu, která je popřípadě substituovaná substituenty ze skupiny, zahrnující alkylovou skupinu, která obsahuje 1 až 5 atomů uhlíku, alkoxyskupinu, která obsahuje 1 až 5 atomů uhlíku, nebo fluoralkoxyskupinu obecného vzorce

0-(CH₂ ) x — Cf H( 2 f + 1 - g ) Fg , kde x = 0 a 1 f = 1 - 5 a = 1 až (2f+l),

R³ atom vodíku, alkylovou skupinu, která obsahuje 1 až 8 atomů uhlíku, alkoxyskupinu, která obsahuje 1 až 8 atomů uhlíku, atom fluoru, atom chloru, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, nebo benzyloxyskupinu, která je popřípadě substituovaná substituenty ze skupiny zahrnuj ící alkylovou skupinu, která obsahuje 1 až 5 atomů uhlíku, alkoxyskupinu, která obsahuje 1 až 5 atomů uhlíku, nebo fIuoraíkoxyskupinu obecného vzorce

0-(CH2 )x-CfH(2f₊l-g)F₀ , kde x, f a g mají shora definovaný význam,

R⁴ a R⁵ atom vodíku, alkylovou skupinu, která obsahuje 1 až 5 atomů uhlíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, trifluormethylovou skupinu, kyanoskupinu, alkoxyskupinu, která obsahuje 1 až 5 atomů uhlíku, nebo fIuoraíkoxyskupinu obecného vzorce

O-(CH2 )x-Cf H(2f₊1 -g) Fg , kde x, f a g mají shora definovaný význam, jakož i jejich fyziologicky účinné soli.
2. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterém znamená

R¹ atom vodíku nebo atom chloru,

R² atom vodíku, alkylovou skupinu, ktrerá obsahuje 1 až 8 atomů uhlíku, alkoxyskupinu, která obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, atom chloru, trifluormethylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, benzyloxyskupinu nebo fluoralkoxyskupinu obecného vzorce • · ► « • · ··· · • ·

- 45 0-(CH2 )x-CfH(2f + 1 -g)Fg , kde x = O a 1 f = 1 - 5 a g = 1 až (2f + 1) , atom vodíku, alkylovou skupinu, která obsahuje 1 až 8 atomů uhlíku, alkoxyskupinu, která obsahuje 1 až 8 atomů uhlíku, atom fluoru, atom chloru, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, benzyloxyskupinu nebo fluoralkoxyskupinu obecného vzorce

R⁴

O-(CH₂ )X-CfH( 2f+ 1 -g ) Fg , kde x, f a g mají shora definovaný význam, atom vodíku, alkoxyskupinu, která obsahuje i až 8 atomů uhlíku, atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou skupinu, kyanoskupinu nebo fluoralkoxyskupinu obecného vzorce kde

O-(CH2 ) x —Cf H( 2 f + 1 - g ) Fg , x, f a g mají shora definovaný význam, a

R⁵ atom vodíku.
3. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároků 1 nebo 2, ve kterém znamená

R¹ atom vodíku nebo atom chloru,

R² atom vodíku, alkoxyskupinu, která obsahuje 1 až 5 atomů uhlíku, atom chloru, benzyloxyskupinu, f1uoralkoxysku- • · · pinu, kde x = O, f = 1,

R³ atom vodíku, alkoxyskupinu, která obsahuje 1 až 5 atomů uhlíku, atom chloru, benzyloxyskupinu,

R⁴ atom vodíku, atom chloru, methoxyskupinu,

R⁵ atom vodíku.
4. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároků 1 nebo 2, ve kterém znamená

R¹ atom vodíku nebo atom chloru,

R² atom vodíku, alkoxyskupinu, která obsahuje 1 až 8 atomů uhlíku, atom chloru, hydroxylovou skupinu, benzyloxyskupinu ,

R³ atom vodíku, alkoxyskupinu, která obsahuje 1 až 8 atomů uhlíku, atom fluoru, atom chloru, hydroxylovou skupinu, benzyloxyskupinu,

R⁴ atom vodíku, atom chloru,

R⁵ atom vodíku.
5. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároků 1 nebo 2, ve kterém znamená

R¹ atom vodíku nebo atom chloru,

R² alkoxyskupinu, která obsahuje 1 až 8 atomů uhlíku, atom chloru, bemzyloxyskupinu a

R³, R⁴ a R⁵ atom vodíku
6. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároků 1 nebo 2, ve kterém znamená

R¹ atom vodíku nebo atom chloru

R² atom vodíku nebo atom chloru,

R³ alkoxyskupinu, která obsahuje 1 až 8 atomů uhlíku, atom chloru, benzyloxyskupinu a

R⁴ a R⁵ atom vodíku,
7. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároků 1 nebo 2, ve kterém znamená

R¹ atom vodíku nebo atom chloru,

R² a R³ atom vodíku nebo atom chloru,

R⁴ alkoxyskupinu, která obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, atom chloru, benzyloxyskupinu a

R⁵ atom vodíku,
8. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároků 1 nebo 2, ve kterém znamená

R¹ atom vodíku nebo atom chloru,

R² alkoxyskupinu, která obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, nebo benzyloxyskupinu,

R³ , R⁴ a R⁵ atom vodíku.

999 9
9 99

9. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároků 1 nebo 2,

ve kterém znamená R¹ atom vodíku nebo atom chloru, R² atom vodíku, R³ alkoxyskupinu, která obsahuj e benzyloxyskupinu, a

R⁴ a R⁵ atom vodíku.
10. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároků 1 nebo 2, ve kterém znamená

R¹ atom vodíku nebo atom chloru,

R² alkoxyskupinu, která obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, a

R³, R⁴ a R⁵ atom vodíku
11. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároků 1 nebo 2, ve kterém znamená

R¹ atom vodíku nebo atom chloru,

R² atom vodíku,

R³ alkoxyskupinu, která obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, a

R⁴ a R⁵ atom vodíku.
12. N-((l-chlor-4-hydroxyisochinolin-3-yl)karbony1)g 1 y c i η,

N-((8-chlor-4-hydroxyi sochinolin-3-yl)karbony1)49 ·*· · glycin,

N-((l-chlor-4-hydroxy-7-((2-propy1)oxy)isochinolin-3-y1)karbonyl)glycin,

N-((4-hydroxy-7-(2-propyl)oxy)isochinolin-3-yl)karbonyl )glycin.
13. Sloučeniny obecného vzorce la (la), ve kterém znamená

R¹ atom vodíku nebo atom chloru,

R² atom vodíku, alkylovou skupinu, která obsahuje 1 až 8 atomů uhlíku, alkoxyskupinu, která obsahuje 1 až 8 atomů uhlíku, atom chloru, trifluormethylovou skupinu, hydroxylovou skupinu nebo benzyloxyskupinu, která je popřípadě substituovaná substituenty ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu, která obsahuje 1 až 5 atomů uhlíku, alkoxyskupinu, která obsahuje 1 až 5 atomů uhlíku, nebo fluoralkoxyskupinu obecného vzorce

O-(CH₂ )x-CfH(₂f + i -g) F_g • · · · kde χ = O a 1, f = 1 - 5 a g = 1 až (2f+l),

R³ atom vodíku, alkylovou skupinu, která obsahuje 1 až 8 atomů uhlíku, alkoxyskupinu, která obsahuje 1 až 8 atomů uhlíku, atom fluoru, atom chloru, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, hydroxylovou skupinu nebo benzyloxyskupinu, která je popřípadě substituovaná substituenty ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu, která obsahuje 1 až 5 atomů uhlíku, alkoxyskupinu, která obsahuje 1 až 5 atomů uhlíku, nebo fluoralkoxyskupinu obecného vzorce

0-(CH₂ )x~Cf H(2f + 1 -g) Fg kde x, f a g mají shora definovaný význam,

R⁴ a R⁵ atom vodíku, alkylovou skupinu, která obsahuje 1 až 5 atomů uhlíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, trifluormethylovou skupinu, kyanoskupinu, alkoxyskupinu, která obsahuje 1 až 5 atomů uhlíku, nebo fluoralkoxyskupinu obecného vzorce

O-(CH₂ )x-CfH(₂f ₊ i -9) Fg kde x, f a g mají shora uvedený význam, jakož i jejich fyziologicky účinné soli.
14. Sloučeniny obecného vzorce Ia podle nároku 13, ve kterém znamená

R¹ atom chloru • ** ·· ♦ · • · · • * · · • · • · « * · ♦ · ♦· k · · · » · ·· ··· · « • · « ·· ··

R² a R³ atom vodíku nebo alkoxyskupinu, která obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku a

R⁴ a R⁵ atom vodíku.

15. Sloučeniny obecného vzorce la podle nároku 13, ve

« kterém znamená R¹ atom vodíku nebo atom chloru, R² alkoxyskupinu, která obsahuj e 1 až 6 atomů uhlíku, a R³ , R⁴ a R⁵ atom vodíku, 16. Sloučeniny obecného vzorce kterém znamená Ia podle nároku 13, ve R¹ atom vodíku nebo atom chloru, R² atom vodíku. R³ alkoxyskupinu, která obsahuje 1 až δ atomů uhlíku a R⁴ a R⁵ atom vodíku.

* 17. N-(2-hydroxyethy1)amid l-chlor-4-hydroxy-7-((2-propyl )oxy)isochinolin-3-karboxylové kyseliny,

18. Způsob výroby sloučenin obecného vzorce I podle nároků 1 až 12, vyznačující se tím , že

l.i) se chinolin-2-karboxylové kyseliny obecného vzorce II nechají reagovat s aminoestery obecného vzorce III na amidoestery obecného vzorce IV a • · · • · ··· ·

1.ii) sloučeniny obecných vzorců I se uvolní z jejich esterů obecných vzorců IV.

přičemž R² , R³ z v obecných vzorcích I, II, III R⁴ a R⁵ význam uvedený v nároku a IV mají symboly R¹, 1 a

R znamená atom uhlíku, alkylovou skupinu, která obsahuje

1 až 8 atomů uhlíku, nebo benzylovou skupinu ··

19 . Způsob vvýroby sloučenin obecného nároků 13 až 17, v y z n a č u j i c i se sloučeniny obecného vzorce Ha

vzorce Ia podle tím., že se (Ha) ve kterém mají symboly R², R³, R⁴ a R⁵ význam uvedený v nároku 1 a

R znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, která obsahuje

1 až 8 atomů uhlíku, nebo benzylovou skupinu, nechají reagovat s 2-aminoethanolem.

20. Sloučeniny podle nároků 1 až 17 pro použití k inhibici syntézy kolagenu.

21. Sloučeniny podle nároků 1 až 17 pro použití k inhibici prolylhydroxylázy.

22. Sloučeniny podle nároků 1 až 17 pro použití jako f ibrosupres i va.

23. Použití podle nároků 1 až fibrotickým onemocněním .

17 pro výrobu léčiva proti » <

9 9

99 9 9

9 9

9 ·

9 · ··

24. Použití podle nároků 13 až 17 pro výrobu léčiva proti fibrotickým onemocněním jater.

25. Sloučeniny podle nároků 13 až 17 pro použití k inhibici syntézy kolagenu v játrech.

26. Sloučeniny podle nároků 1 až 17 pro výrobu léčiva proti fibrotickým onemocněním jater, ledvin, plic a kůže.

27. Sloučeniny podle nároků 13 až 17 pro výrobu léčiva proti fibrotickým onemocněním jater.

28. Léčivo, vyznačující se tím , že obsahuje sloučeniny podle nároků 1 až 17,