CZ337298A3 - Substituované amidy isochinolin-3-karboxylové kyseliny, jejich výroba a jejich použití jako léčivo - Google Patents
Substituované amidy isochinolin-3-karboxylové kyseliny, jejich výroba a jejich použití jako léčivo Download PDFInfo
- Publication number
- CZ337298A3 CZ337298A3 CZ983372A CZ337298A CZ337298A3 CZ 337298 A3 CZ337298 A3 CZ 337298A3 CZ 983372 A CZ983372 A CZ 983372A CZ 337298 A CZ337298 A CZ 337298A CZ 337298 A3 CZ337298 A3 CZ 337298A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- hydrogen
- chlorine
- carbon atoms
- compounds
- alkoxy
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 10
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 title description 4
- NDMFETHQFUOIQX-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chloropropyl)imidazolidin-2-one Chemical compound ClCCCN1CCNC1=O NDMFETHQFUOIQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 103
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 88
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 65
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 54
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 30
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims abstract description 29
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- KKSZSACCVDIWIE-UHFFFAOYSA-N isoquinoline-3-carboxamide Chemical class C1=CC=C2C=NC(C(=O)N)=CC2=C1 KKSZSACCVDIWIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims abstract 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 87
- -1 chloro, hydroxy, benzyloxy Chemical group 0.000 claims description 70
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 63
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 60
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 59
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 59
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 54
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 claims description 34
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 32
- 102000004079 Prolyl Hydroxylases Human genes 0.000 claims description 22
- 108010043005 Prolyl Hydroxylases Proteins 0.000 claims description 22
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 claims description 22
- 125000004428 fluoroalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 19
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 claims description 17
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 17
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 17
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 claims description 15
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 claims description 15
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 14
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 12
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 12
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 10
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 9
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 9
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 8
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 7
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 7
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 7
- 230000003176 fibrotic effect Effects 0.000 claims description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 5
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 4
- OUQVKRKGTAUJQA-UHFFFAOYSA-N n-[(1-chloro-4-hydroxyisoquinolin-3-yl)carbonyl]glycine Chemical compound C1=CC=CC2=C(O)C(C(=O)NCC(=O)O)=NC(Cl)=C21 OUQVKRKGTAUJQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WDEHYUGVPBGBKG-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-hydroxy-n-(2-hydroxyethyl)-7-propan-2-yloxyisoquinoline-3-carboxamide Chemical compound OC1=C(C(=O)NCCO)N=C(Cl)C2=CC(OC(C)C)=CC=C21 WDEHYUGVPBGBKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 208000036449 fibrotic liver disease Diseases 0.000 claims description 3
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 claims description 3
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- LOAUVZALPPNFOQ-UHFFFAOYSA-N quinaldic acid Chemical class C1=CC=CC2=NC(C(=O)O)=CC=C21 LOAUVZALPPNFOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000002483 hydrogen compounds Chemical class 0.000 claims 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 claims 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 abstract description 9
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 abstract description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 19
- 239000000047 product Substances 0.000 description 19
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 17
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 17
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 16
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 14
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 13
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 13
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 10
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 9
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 9
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 8
- 229960002591 hydroxyproline Drugs 0.000 description 8
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 230000036570 collagen biosynthesis Effects 0.000 description 6
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N dl-hydroxyproline Natural products OC1C[NH2+]C(C([O-])=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N trans-L-hydroxy-proline Natural products ON1CCCC1C(O)=O FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 4
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- UUDOEDPNQYWTMU-UHFFFAOYSA-N pentyl 2-aminoacetate Chemical compound CCCCCOC(=O)CN UUDOEDPNQYWTMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- ONDMKQWGMAVUNZ-UHFFFAOYSA-N butyl 2-aminoacetate Chemical compound CCCCOC(=O)CN ONDMKQWGMAVUNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 3
- 238000005805 hydroxylation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 3
- 230000007863 steatosis Effects 0.000 description 3
- 231100000240 steatosis hepatitis Toxicity 0.000 description 3
- QQUWSEIVZVDLTP-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-hydroxy-6-propan-2-yloxyisoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound ClC1=NC(C(O)=O)=C(O)C2=CC(OC(C)C)=CC=C21 QQUWSEIVZVDLTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SWCWDNMHZACKBG-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-oxo-2h-isoquinoline-3-carboxylic acid Chemical class C1=CC=CC2=C(O)C(C(=O)O)=NC(O)=C21 SWCWDNMHZACKBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTAHQCRCBHEGRP-UHFFFAOYSA-N 4-methylbenzenesulfonic acid;pentyl 2-aminoacetate Chemical compound CCCCCOC(=O)CN.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 XTAHQCRCBHEGRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JXYACYYPACQCDM-UHFFFAOYSA-N Benzyl glycinate Chemical compound NCC(=O)OCC1=CC=CC=C1 JXYACYYPACQCDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROFVEXUMMXZLPA-UHFFFAOYSA-N Bipyridyl Chemical group N1=CC=CC=C1C1=CC=CC=N1 ROFVEXUMMXZLPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 102000004266 Collagen Type IV Human genes 0.000 description 2
- 108010042086 Collagen Type IV Proteins 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 230000003510 anti-fibrotic effect Effects 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 244000309464 bull Species 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 2
- 229960004578 ethylmorphine Drugs 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 2
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000033444 hydroxylation Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 2
- VUQUOGPMUUJORT-UHFFFAOYSA-N methyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound COS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 VUQUOGPMUUJORT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 2
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- MHCVCKDNQYMGEX-UHFFFAOYSA-N 1,1'-biphenyl;phenoxybenzene Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 MHCVCKDNQYMGEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKJMMOXAZPSGCV-UHFFFAOYSA-N 1,6,7-trichloro-4-hydroxyisoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC2=C(O)C(C(=O)O)=NC(Cl)=C21 QKJMMOXAZPSGCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZLVYXBBRWFZAO-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-hydroxy-6-methoxyisoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound ClC1=NC(C(O)=O)=C(O)C2=CC(OC)=CC=C21 XZLVYXBBRWFZAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DMQVYDQPAAUUPJ-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-hydroxy-6-phenylmethoxyisoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C=1C2=C(O)C(C(=O)O)=NC(Cl)=C2C=CC=1OCC1=CC=CC=C1 DMQVYDQPAAUUPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZLZQOQPCKJCRG-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-hydroxy-7-methoxyisoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound OC1=C(C(O)=O)N=C(Cl)C2=CC(OC)=CC=C21 JZLZQOQPCKJCRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCSZZFWDZRMHSW-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-hydroxy-7-propan-2-yloxyisoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound OC1=C(C(O)=O)N=C(Cl)C2=CC(OC(C)C)=CC=C21 HCSZZFWDZRMHSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SSYBEOBLHWJCQS-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-hydroxy-n-(2-hydroxyethyl)-6-methoxyisoquinoline-3-carboxamide Chemical compound ClC1=NC(C(=O)NCCO)=C(O)C2=CC(OC)=CC=C21 SSYBEOBLHWJCQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCNSTUXSSXJDMF-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-hydroxy-n-(2-hydroxyethyl)-7-methoxyisoquinoline-3-carboxamide Chemical compound OC1=C(C(=O)NCCO)N=C(Cl)C2=CC(OC)=CC=C21 SCNSTUXSSXJDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBWMAIKNSCFJKC-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-hydroxyisoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C(O)C(C(=O)O)=NC(Cl)=C21 OBWMAIKNSCFJKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OLCLQWGCMUUTLM-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-7-methoxyisoquinolin-4-ol Chemical compound ClC1=NC=C(C2=CC=C(C=C12)OC)O OLCLQWGCMUUTLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFNFXYPFSYJCDF-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-2h-isoquinolin-3-one Chemical compound C1=CC=CC2=C(O)NC(=O)C=C21 QFNFXYPFSYJCDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-{[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl](methyl)amino}-2-(propan-2-yl)pentanenitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZURRDUNVQLWGD-UHFFFAOYSA-N 2-(isoquinoline-3-carbonylamino)acetic acid Chemical class C1=CC=C2C=NC(C(=O)NCC(=O)O)=CC2=C1 PZURRDUNVQLWGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000008490 2-Oxoglutarate 5-Dioxygenase Procollagen-Lysine Human genes 0.000 description 1
- 108010020504 2-Oxoglutarate 5-Dioxygenase Procollagen-Lysine Proteins 0.000 description 1
- IZQMRNMMPSNPJM-UHFFFAOYSA-N 2-[(3-hydroxypyridine-2-carbonyl)amino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CNC(=O)C1=NC=CC=C1O IZQMRNMMPSNPJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFCNTIFLYGKEIO-UHFFFAOYSA-N 2-isocyanoacetic acid Chemical compound OC(=O)C[N+]#[C-] CFCNTIFLYGKEIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASUDFOJKTJLAIK-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyethanamine Chemical compound COCCN ASUDFOJKTJLAIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002774 3,4-dimethoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- SOYBEXQHNURCGE-UHFFFAOYSA-N 3-ethoxypropan-1-amine Chemical compound CCOCCCN SOYBEXQHNURCGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJRZBEQOJNIDPD-UHFFFAOYSA-N 3-sulfanylpyridine-2-carboxamide Chemical class NC(=O)C1=NC=CC=C1S NJRZBEQOJNIDPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LUJFMSVALOJFLS-UHFFFAOYSA-N 4-butoxyphthalic acid Chemical compound CCCCOC1=CC=C(C(O)=O)C(C(O)=O)=C1 LUJFMSVALOJFLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHUUISYOFVWYPL-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-8-methoxyisoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=NC=C2C(OC)=CC=CC2=C1O UHUUISYOFVWYPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDANCITUOADILO-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxyisoquinoline-3-carboxylic acid Chemical class C1=CC=CC2=C(O)C(C(=O)O)=NC=C21 SDANCITUOADILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWRVRCAFWBBXTL-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxyphthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1C(O)=O MWRVRCAFWBBXTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUNBYXZSJMRSFG-UHFFFAOYSA-N 4-propan-2-yloxyphthalic acid Chemical compound CC(C)OC1=CC=C(C(O)=O)C(C(O)=O)=C1 CUNBYXZSJMRSFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCYDSZOMEGWSBR-UHFFFAOYSA-N 6-butoxy-1-chloro-4-hydroxyisoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound ClC1=NC(C(O)=O)=C(O)C2=CC(OCCCC)=CC=C21 UCYDSZOMEGWSBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUYRQEOFQNPXFC-UHFFFAOYSA-N 6-butoxy-4-hydroxyisoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=NC(C(O)=O)=C(O)C2=CC(OCCCC)=CC=C21 HUYRQEOFQNPXFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJCWNHFAYQKMGS-UHFFFAOYSA-N 7-butoxy-1-chloro-4-hydroxyisoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound OC1=C(C(O)=O)N=C(Cl)C2=CC(OCCCC)=CC=C21 AJCWNHFAYQKMGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBEGQCIVDBSEEI-UHFFFAOYSA-N 7-butoxy-4-hydroxyisoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound OC1=C(C(O)=O)N=CC2=CC(OCCCC)=CC=C21 GBEGQCIVDBSEEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGDUKFNWEWOYEU-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-4-hydroxyisoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound ClC1=CC=CC2=C(O)C(C(=O)O)=NC=C21 MGDUKFNWEWOYEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LFONDNAPUOCEBK-UHFFFAOYSA-N CCCCOC(=O)C=N Chemical compound CCCCOC(=O)C=N LFONDNAPUOCEBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 102000001187 Collagen Type III Human genes 0.000 description 1
- 108010069502 Collagen Type III Proteins 0.000 description 1
- 102000029816 Collagenase Human genes 0.000 description 1
- 108060005980 Collagenase Proteins 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004930 Fatty Liver Diseases 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 238000005590 Gabriel-Colman reaction Methods 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BIMZLRFONYSTPT-UHFFFAOYSA-N N-oxalylglycine Chemical class OC(=O)CNC(=O)C(O)=O BIMZLRFONYSTPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical class C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000057297 Pepsin A Human genes 0.000 description 1
- 108090000284 Pepsin A Proteins 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical class OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUGQZFFCHPXWKQ-UHFFFAOYSA-N Propanolamine Chemical compound NCCCO WUGQZFFCHPXWKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 206010050207 Skin fibrosis Diseases 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 231100000644 Toxic injury Toxicity 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 125000003172 aldehyde group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- XSDQTOBWRPYKKA-UHFFFAOYSA-N amiloride Chemical compound NC(=N)NC(=O)C1=NC(Cl)=C(N)N=C1N XSDQTOBWRPYKKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002576 amiloride Drugs 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229940093740 amino acid and derivative Drugs 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N anhydrous quinoline Natural products N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015278 beef Nutrition 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- UQSZLHVTVSIFAH-UHFFFAOYSA-N butyl 1-chloro-4-hydroxy-6-methoxyisoquinoline-3-carboxylate Chemical compound C1=CC(OC)=CC2=C(O)C(C(=O)OCCCC)=NC(Cl)=C21 UQSZLHVTVSIFAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDDXQWCURJCOPV-UHFFFAOYSA-N butyl 1-chloro-4-hydroxy-6-phenylmethoxyisoquinoline-3-carboxylate Chemical compound C=1C2=C(O)C(C(=O)OCCCC)=NC(Cl)=C2C=CC=1OCC1=CC=CC=C1 CDDXQWCURJCOPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTTOIJRFUPNDPC-UHFFFAOYSA-N butyl 1-chloro-4-hydroxy-6-propan-2-yloxyisoquinoline-3-carboxylate Chemical compound C1=CC(OC(C)C)=CC2=C(O)C(C(=O)OCCCC)=NC(Cl)=C21 KTTOIJRFUPNDPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUZVGESDLKLBMM-UHFFFAOYSA-N butyl 1-chloro-4-hydroxy-7-phenylmethoxyisoquinoline-3-carboxylate Chemical compound C1=CC2=C(O)C(C(=O)OCCCC)=NC(Cl)=C2C=C1OCC1=CC=CC=C1 UUZVGESDLKLBMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDZCAWAZNBCIEU-UHFFFAOYSA-N butyl 1-chloro-4-hydroxy-7-propan-2-yloxyisoquinoline-3-carboxylate Chemical compound C1=C(OC(C)C)C=CC2=C(O)C(C(=O)OCCCC)=NC(Cl)=C21 NDZCAWAZNBCIEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOHWMJUIJOLEPI-UHFFFAOYSA-N butyl 4-hydroxy-1-oxo-6-phenylmethoxy-2h-isoquinoline-3-carboxylate Chemical compound C1=C2C(O)=C(C(=O)OCCCC)NC(=O)C2=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 IOHWMJUIJOLEPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZEOWVJDUBPYMS-UHFFFAOYSA-N butyl 4-hydroxy-1-oxo-7-phenylmethoxy-2h-isoquinoline-3-carboxylate Chemical compound C=1C=C2C(O)=C(C(=O)OCCCC)NC(=O)C2=CC=1OCC1=CC=CC=C1 BZEOWVJDUBPYMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWQZGNFNLBVWNZ-UHFFFAOYSA-N butyl 4-hydroxy-6-methoxy-1-oxo-2h-isoquinoline-3-carboxylate Chemical compound C1=CC(OC)=CC2=C(O)C(C(=O)OCCCC)=NC(O)=C21 YWQZGNFNLBVWNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZWQVIPGFYFHCU-UHFFFAOYSA-N butyl 4-hydroxy-7-methoxy-1-oxo-2h-isoquinoline-3-carboxylate Chemical compound COC1=CC=C2C(O)=C(C(=O)OCCCC)NC(=O)C2=C1 RZWQVIPGFYFHCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KUHFTHJJNICVJZ-UHFFFAOYSA-N butyl 6-butoxy-1-chloro-4-hydroxyisoquinoline-3-carboxylate Chemical compound C1=CC(OCCCC)=CC2=C(O)C(C(=O)OCCCC)=NC(Cl)=C21 KUHFTHJJNICVJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGLNLQSOLNGTJU-UHFFFAOYSA-N butyl 6-butoxy-4-hydroxy-1-oxo-2h-isoquinoline-3-carboxylate Chemical compound C1=C(OCCCC)C=C2C(O)=C(C(=O)OCCCC)NC(=O)C2=C1 LGLNLQSOLNGTJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFDPGJILICPRQO-UHFFFAOYSA-N butyl 6-butoxy-4-hydroxyisoquinoline-3-carboxylate Chemical compound C1=CC(OCCCC)=CC2=C(O)C(C(=O)OCCCC)=NC=C21 UFDPGJILICPRQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KHASDIAVIWBHBQ-UHFFFAOYSA-N butyl 7-butoxy-1-chloro-4-hydroxyisoquinoline-3-carboxylate Chemical compound C1=C(OCCCC)C=CC2=C(O)C(C(=O)OCCCC)=NC(Cl)=C21 KHASDIAVIWBHBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WAWVULIEDXTABJ-UHFFFAOYSA-N butyl 7-butoxy-4-hydroxy-1-oxo-2h-isoquinoline-3-carboxylate Chemical compound CCCCOC1=CC=C2C(O)=C(C(=O)OCCCC)NC(=O)C2=C1 WAWVULIEDXTABJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 235000019994 cava Nutrition 0.000 description 1
- 125000003636 chemical group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 230000037319 collagen production Effects 0.000 description 1
- 229960002424 collagenase Drugs 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 101150047356 dec-1 gene Proteins 0.000 description 1
- TVMUHOAONWHJBV-UHFFFAOYSA-N dehydroglycine Chemical compound OC(=O)C=N TVMUHOAONWHJBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 1
- SJVDCHZKACYUDI-UHFFFAOYSA-N diethyl 4-propan-2-yloxybenzene-1,2-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(OC(C)C)C=C1C(=O)OCC SJVDCHZKACYUDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 210000002257 embryonic structure Anatomy 0.000 description 1
- NTNZTEQNFHNYBC-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-aminoacetate Chemical compound CCOC(=O)CN NTNZTEQNFHNYBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001723 extracellular space Anatomy 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229960001031 glucose Drugs 0.000 description 1
- 150000002333 glycines Chemical class 0.000 description 1
- 210000000208 hepatic perisinusoidal cell Anatomy 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000004093 hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- COQRGFWWJBEXRC-UHFFFAOYSA-N hydron;methyl 2-aminoacetate;chloride Chemical compound Cl.COC(=O)CN COQRGFWWJBEXRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 1
- FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N isopropyl iodide Chemical compound CC(C)I FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAAKCCMYRKZRAK-UHFFFAOYSA-N isoquinoline-1-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)=NC=CC2=C1 XAAKCCMYRKZRAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 210000005228 liver tissue Anatomy 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- LNPNDHSGCLLGKC-UHFFFAOYSA-N methyl 1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C=1NCC2=CC=CC=C2C1 LNPNDHSGCLLGKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZSBEZMTLFUYJD-UHFFFAOYSA-N methyl 1,6,7-trichloro-4-hydroxyisoquinoline-3-carboxylate Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC2=C(O)C(C(=O)OC)=NC(Cl)=C21 NZSBEZMTLFUYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCLXQWPJRSUMFT-UHFFFAOYSA-N methyl 1-chloro-4-hydroxyisoquinoline-3-carboxylate Chemical compound C1=CC=CC2=C(O)C(C(=O)OC)=NC(Cl)=C21 JCLXQWPJRSUMFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMQGVBYZDZCNKC-UHFFFAOYSA-N methyl 6,7-dichloro-4-hydroxy-1-oxo-2h-isoquinoline-3-carboxylate Chemical compound ClC1=C(Cl)C=C2C(O)=C(C(=O)OC)NC(=O)C2=C1 WMQGVBYZDZCNKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQSSATDQUYCRGS-UHFFFAOYSA-N methyl glycinate Chemical compound COC(=O)CN KQSSATDQUYCRGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- VMESOKCXSYNAKD-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylhydroxylamine Chemical compound CN(C)O VMESOKCXSYNAKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWDCBYBOHQWCKS-UHFFFAOYSA-N n-(2-aminoacetyl)-3-hydroxyquinoline-2-carboxamide Chemical class C1=CC=C2C=C(O)C(C(=O)NC(=O)CN)=NC2=C1 KWDCBYBOHQWCKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXAKZRUKCFYOPF-UHFFFAOYSA-N n-(2-hydroxyethyl)isoquinoline-3-carboxamide Chemical class C1=CC=C2C=NC(C(=O)NCCO)=CC2=C1 IXAKZRUKCFYOPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 229940111202 pepsin Drugs 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002572 peristaltic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N phthalic anhydride Chemical class C1=CC=C2C(=O)OC(=O)C2=C1 LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 230000037390 scarring Effects 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 1
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038773 trisodium citrate Drugs 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 229960001722 verapamil Drugs 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
- C07D217/14—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
- C07D217/24—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
- C07D217/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Obesity (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Oblast techniky
Vynález se týká substituovaných amidů isochinolin-3karboxylové kyseliny, jejich výroby, jejich použití jako inhibitorů prolyl-4-hydroxylázy a jejich použití jako léčiva pro léčbu fibrotických onemocnění.
Dosavadní stav techniky
Sloučeniny, které inhibují enzym prolylhydroxylázu, způsobují velmi selektivní inhibicí biosyntézy kolagenu ovlivňováním hydroxylačních reakcí specifických pro kolagen. Při jejich průběhu se prolin nebo lysin vázaný na protein hydroxyluje enzymy prolylhydroxylázou, popřípadě lysylhydroxylázou. Když se tyto reakce inhibitory přeruší, vznikne nefunkční podhydroxylovaná molekula kolagenu, která může být předána buňkami do extracelulárního prostoru jen v malém množství. Kromě toho nemůže být podhydroxylovaný kolagen zabudován do kolagenové matrice a velmi snadno se proteolyticky odbourá. V důsledku tohoto účinku se zmenšuje celkově množ ství extracelulárně uloženého kolagenu.
Inhibitory prolylhydroxylázy jsou proto vhodné substance pro terapii onemocnění, u kterých ukládání kolagenů značně ovlivňuje obraz nemoci. K nim patří mimo jiné fibrózy plic, jater a kůže (skleroderma a zjizvení po spáleninách, zraněních a chirurgických výkonech), jakož i ateroskleróza.
Je známo, že enzym prolylhydroxyláza může být účinně inhibován pyridin-2,4- a -2,5-dikarboxylovou kyselinou (viz
K. Majama a spol., Eur. J. Biochem. 138 (1984) 239 - 245).
Tyto sloučeniny jsou však v buněčné kultuře účinné jako inhibitory pouze ve velmi vysokých koncentracích (viz Tschank, G. a spol., Biochem. J. 238 (1987) 325 až 633).
Jsou též známa proléčiva pyridin-2,4(5)-dikarboxylátů. Tyto jsou popsány v EP-A-0 590 520 a EP-A-0 562 512.
φ φ
N-oxalylglyciny jsou známé jako inhibitory prolyl-hydroxylázy z J. Med. Chem. 1992, 35, 2652 až 2658 (Cunliffe a spol.) a z EP-A-0 457 163 (Baader a spol.).
N-(karboxymethy1)amid kyseliny 3-hydroxypyridin-2-karboxylové je znám z G. Yolles a spol. v: Bul1. Soc. Chim. Fr. 1965, 8, 2252 až 2259.
N-((4-hydroxyi sochinolin-3-yi)karbony1)glycin a N-((7-brom-4-hydroxyisochinolin-3-yl)karbonyl)glycin jsou známé z Biochem. Soc. Trans. 1991, 19, 812 až 815 (Frankiin a spol.), přičemž v případě N-((4-hydroxyisochinolin-3-yl )karbony1)glycinu je aktivita na biosyntézu kolagenu in vivo slabá. Také glycylamidy hydroxychinolinkarboxylové kyseliny jsou zde jmenovány. V T.J. Frankiin v Therapeutic Approaches to Organ Fibrosis, Int. J.Biochem. Cell. Bioi., 1997, sv 29, č. 1, 79 až 89 je referováno v případě N-((7-brom-4~ hydroxyisochinolin-3-yl)karbonyl)glycinu kromě o inhibici syntézy kolagenu in vivo o toxickém účinku na játra (steatózy) u krys.
V EP-A-0 661 269 jsou popsány amidy heterocyklických karboxylových kyselin a jejich použití jako inhibitory prolyl-4-hydroxylázy a jako inhibitory biosyntézy kolagenu.
Byl stanoven úkol nalézt ještě silněji účinné inhibitory prolylhydroxylázy. Dalším úkolem bylo nalezení účinných inhibitorů prolylhydroxylázy, které by nezpůsobovaly steatózu.
Podstata vynálezu
Bylo nyní neočekávaně zjištěno, že nové amidy isochino1in-3-karboxylové kyseliny nezpůsobují steatózu.
Předmětem vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I • · · ·
(I), ve kterém znamená
R1 atom vodíku nebo atom chloru,
R2 atom vodíku, alkylovou skupinu, která obsahuje 1 až 8 atomů uhlíku, alkoxyskupinu, která obsahuje 1 až 8 atomů uhlíku, atom chloru, trifluormethylovou skupinu, hydroxylovou skupinu nebo benzyloxyskupinu, která je popřípadě substituovaná substituenty ze skupiny, zahrnující alkylovou skupinu, která obsahuje 1 až 5 atomů uhlíku, alkoxyskupinu, která obsahuje 1 až 5 atomů uhlíku, nebo fluoralkoxyskupinu obecného vzorce
O-(CHz )x-Cf H( 2f + 1 -g ) Fg , kde x = 0 a 1, f = 1 - 5 a g - 1 až (2f+1),
R3 atom vodíku, alkylovou skupinu, která obsahuje 1 až 8 atomů uhlíku, alkoxyskupinu, která obsahuje 1 až 8 atomů uhlíku, atom fluoru, atom chloru, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, nebo benzyloxyskupinu, která je popřípadě substituovaná subφ ·
• φ φ · • ·
·♦ · • φ stituenty ze skupiny, zahrnující alkylovou skupinu, která obsahuje 1 až 5 atomů uhlíku, alkoxyskupinu, která obsahuje 1 až 5 atomů uhlíku, nebo fluoralkoxyskupinu obecného vzorce
0- (CH2 )x-CfH(2f + 1 - g ) Fg .· kde x, f a g mají shora definovaný význam,
R4 a R5 atom vodíku, alkylovou skupinu, která obsahuje 1 až 5 atomů uhlíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, trifluormethylovou skupinu, kyanoskupinu, alkoxyskupinu, která obsahuje 1 až 5 atomů uhlíku, nebo fluoralkoxyskupinu obecného vzorce
0-(CřÍ2 )x-Cf H( 2 f + 1 - g ) Fg , kde x, f a g mají shora definovaný význam, jakož i jejich fyziologicky účinné soli.
Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém znamená
R1 atom vodíku nebo atom chloru,
R2 atom vodíku, alkylovou skupinu, která obsahuje 1 až 8 atomů uhlíku, alkoxyskupinu, která obsahuje 1 až 8 atomů uhlíku, atom chloru, trifluormethylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, benzyloxyskupinu nebo fluoralkoxyskupinu obecného vzorce
O-(CH2 )x-CfH( 2 f + 1 -g ) Fg , kde • · • · • · · · • · · · • · · · · ·» · # » *· f = 1 - o a g = i až (2f+l),
R3 atom vodíku. alkylovou skupinu, která obsahuje 1 až 8 atomů uhlíku, alkoxyskupinu, která obsahuje 1 až 8 atomů uhlíku, atom fluoru, atom chloru, kyanoskupinu, trif1uormethyiovou skupinu, hydroxylovou skupinu, benzyloxyskupinu nebo fiuoraíkoxyskupinu obecného vzorce o- (CÍÍ2 )x -Cf H( 2 f + 1 - g ) Fg , kde x, f a g mají shora definovaný význam,
R4 atom vodíku, alkoxyskupinu, která obsahuje 1 až 8 atomů uhlíku, atom fluoru, atom chloru, trif1uormethyIovou skupinu, kyanoskupinu nebo fIuoraíkoxyskupinu obecného vzorce
O-(CH2 )x-CfH(2f + 1-g) Fg , kde x, f a g mají shora definovaný význam, a
R5 atom vodíku.
Dále jsou výhodné sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém znamená
R1 atom vodíku nebo atom chloru,
R2 atom vodíku, alkoxyskupinu, která obsahuje 1 až 5 atomů uhlíku, atom chloru, benzyloxyskupinu, fluoralkoxyskupí nu s x = 0, f = 1,
R3 atom vodíku, alkoxyskupinu, která obsahuje 1 až 5 atomů uhlíku, atom chloru, benzyloxyskupinu, • · 4 · k · · « » · · · • 444 <
· 1 • · · 4
R4 atom vodíku, atom chloru, methoxyskupinu,
Rs atom vodíku.
a takové, ve kterých znamená
R1 atom vodíku nebo atom chloru,
R2 atom vodíku, alkoxyskupinu, která obsahuje 1 až 8 atomů uhlíku, atom chloru, hydroxylovou skupinu, benzyloxyskupinu ,
R3 atom vodíku, alkoxyskupinu, která obsahuje 1 až 8 atomů uhlíku, atom fluoru, atom chloru, hydroxylovou skupinu, benzyloxyskupinu,
R4 atom vodíku, atom chloru,
R5 atom vodíku.
Zejména výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém znamená
R1 atom vodíku nebo atom chloru,
R2 alkoxyskupinu, která obsahuje 1 až 8 atomů uhlíku, atom chloru, benzyloxyskupinu, a
R3 , R4 a R5 atom vodíku, nebo ve kterém znamená
R1 atom vodíku nebo atom chloru
R2 atom vodíku nebo atom chloru,
R3 alkoxyskupinu, která obsahuje 1 až 8 atomů uhlíku, atom chloru, benzyloxyskupinu a
R4 a R5 atom vodíku, nebo ve kterém znamená
R1 atom vodíku nebo atom chloru,
R2 a R3 atom vodíku nebo atom chloru,
R4 alkoxyskupinu, která obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, atom chloru, benzyloxyskupinu a
R5 atom vodíku.
Dále jsou zvláště výhodné sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém znamená
R1 atom vodíku nebo atom chloru,
R2 alkoxyskupinu, která obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, nebo benzyloxyskupinu,
R3 , R4 a R5 atom vodíku, nebo ve kterém znamená
R1 atom vodíku nebo atom chloru,
R2 atom vodíku,
R3 alkoxyskupinu, která obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku nebo benzyloxyskupinu, a • · · • · · · * ··· · atomů uhlíku.
R4 a R5 atom vodíku.
Zvláště výhodné jsou sloučeniny kterém znamená
R1 atom vodíku nebo atom chloru,
R2 alkoxyskupinu, která obsahuje 1
R3, R4 a R5 atom vodíku, nebo ve kterém znamená
R1 atom vodíku nebo atom chloru,
R2 atom vodíku,
R3 alkoxyskupinu, která obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, a
R4 a Rs atom vodíku.
Zcela zvláště je třeba jmenovat:
N-((l-chlor-4-hydroxyi sochinoi in-3-yl)karbony!)giyc in,
N-((8-chlor-4-hydroxyisochinolin-3-yl)karbony1)glyc in,
N-((l-chlor-4-hydroxy-7-((2-propyl)oxy)isochinolin-3-yl)karbonyl)glycin,
N-((4-hydroxy-7-(2-propyl)oxy)i soch!no1in-3-yl)karbony1)glycin.
Dále byl stanoven úkol nalézt účinné inhibitory prolylhydroxylázy, které by byly selektivní pro játra.
obecného vzorce I, ve
• · « ·
Nyní bylo zjištěno, že nové N-(2-hydroxyethyl)amidy isochinolin-3-karboxylové kyseliny obecného vzorce Ia jsou alkoholová proléčiva odpovídajících sloučenin obecného vzorce
I .
Proléčiva-sloučeniny obecného vzorce Ia podle vynálezu se v živém organismu (in vivo) a v izolovaném orgánu (perfundovaných játrech, in vitro) oxidují na sloučeniny obecného vzorce I. Ke konverzi sloučenin obecného vzorce I dochází s výhodou v játrech, čímž se dosáhne inhibice prolyl-4-hydroxylázy selektivní pro játra a biosyntézy kolagenu.
Po aplikaci sloučenin obecného vzorce Ia způsobí tyto inhibici prolyl-4-hydroxylázy, kterou lze pozorovat vivo a in vitro, přičemž se vytvoří sloučeniny obecného vzorce I. Tyto sloučeniny inhibují prolyl-4-hydroxylázu a vedou proto k inhibici biosyntézy kolagenu.
Předmětem vynálezu jsou tedy také sloučeniny obecného vzorce Ia
(Ia), ve kterém znamená
R1 atom vodíku nebo atom chloru,
R2 atom vodíku, alkylovou skupinu, která obsahuje 1 až 8 • · · · · • · · · · · ··· atomů uhlíku, alkoxyskupinu, která obsahuje 1 až 8 atomů uhlíku, atom chloru, trifluormethylovou skupinu, hydroxylovou skupinu nebo benzyloxyskupinu, která je popřípadě substituovaná substituenty ze skupiny, zahrnující alkylovou skupinu, která obsahuje 1 až 5 atomů uhlíku, alkoxyskupinu, která obsahuje 1 až 5 atomů uhlíku, nebo řluoralkoxyskupinu obecného vzorce
0-(CH2 )x-Cf H( 2 f + 1 -g ) Fg xde x - 0 a 1 , f = 1 - 5 a g - 1 až (2f+1),
R3 atom vodíku, alkylovou skupinu, která obsahuje 1 až 8 atomů uhlíku, alkoxyskupinu, která obsahuje 1 až 8 atomů uhlíku, atom fluoru, atom chloru, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, hydroxylovou skupinu nebo benzyloxyskupinu, která je popřípadě substituovaná substituenty ze skupiny, zahrnující alkylovou skupinu, která obsahuje 1 až 5 atomů uhlíku, alkoxyskupina, která obsahuje 1 až 5 atomů uhlíku, nebo fluoralkoxyskupinu obecného vzorce
0-(CH2 )x-CfH(2f+1 -g) Fg kde x, f a g mají shora definovaný význam,
R4 a R5 atom vodíku, alkylovou skupinu, která obsahuje 1 až 5 atomů uhlíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, trifluormethylovou skupinu, kyanoskupinu, alkoxyskupinu, která obsahuje 1 až 5 atomů uhlíku, nebo fluoralkoxyskupinu obecného vzorce • · · · » · · «
I · ·· « ·
O-(CH2 )x-CfH(2f+1 -g) Fg kde x, f a g mají shora uvedený význam, včetně fyziologicky účinných solí.
Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce Ia, ve kterém znamená
R1 atom chloru
R2 a R3 atom vodíku nebo alkoxyskupi nu, která obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku a
R4 a Rs atom vodíku.
Zejména výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce Ia, ve kterém znamená
R1 atom vodíku nebo atom chloru,
R2 alkoxyskupi nu, která obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, a
R3, R4 a R5 atom vodíku, nebo ve kterém znamená
R1 atom vodíku nebo atom chloru,
R2 atom vodíku,
R3 alkoxyskupinu, která obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, a
R4 a R5 atom vodíku.
·
0
000
00· · «·· *» • · ·
· • ·
Zejména je třeba jmenovat:
N-(2-hydroxyethyl)amid l-chlor-4-hydroxy-7-((2-propy1)oxy)i sochinolin-3-karhoxylové kyseliny.
Vynález zahrnuje dále soli sloučenin I a Ia .
obecných vzorců
Tvorba solí s bazickými reagenciemi může proběhnout jednou nebo dvojnásobně na kyselých skupinách sloučenin obecných vzorců I a Ia, tj. na zbytcích R1 , R2, R3, R4 a R5 nebo/a na kyselé fenolické OH-skupině, zejména na fenolické OH-skupině.
Reagencie, které přicházejí v úvahu k použití, jsou například alkoholáty, hydroxidy, uhličitany, hydrogenuhličitaný, hydrogenfosforečnany nebo/a kovoorganické sloučeniny alkalických prvků a prvků alkalických zemin, prvků 3. a 4. hlavni skupiny periodického systému a prvků přechodových kovů, aminy, popřípadě jednou až třikrát substituované hydroxyalkylovou skupinou, která obsahuje 1 až 8 atomů uhlíku, alkoxyalkylovou skupinou, která obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 8 atomů uhlíku v alkylové části, fenylovou skupinou, benzylovou skupinou nebo alkylovou skupinou, která obsahuje 1 až 8 atomů uhlíku, která může být jednou až třikrát substituovaná hydroxylovou skupinou nebo alkoxylovou skupinou, která obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, například tromethan (tris-pufr), 2-aminoethanol, 3-aminopropanol, hydroxylamin, d imethylhydroxylamin, 2-methoxyethylamin, 3-ethoxypropylamin, a bazické aminokyseliny a -deriváty, jako estery aminokyselin, histidin, arginin a lysin a jejich deriváty, jakož i φφφ φ φ φ φ φ φφφ φ · φφφ φφ φ ·· φφ ·· • · · φ φ φφ φ φφφ φ φ φφ φ φ φ φ φφφ φ φ φφφ φφφ φφφ φφ φφ * · léčiva, která obsahují bazickou skupinu, jako například amilorid, verapamil a betablokátor.
Vynález zahrnuje dále proléčiva ke sloučeninám obecného vzorce I, která způsobují inhibici biosyntézy kolagenu in vivo uvolněním sloučenin obecného vzorce I nebo jejich solí.
Konečně zahrnuje vynález také proléčiva, která vyvolávají uvolněním sloučenin obecného vzorce I nebo jejich solí inhibiční účinek na prolyl-4-hydroxylázu.
Proléčiva uskupení jsou chemické skupiny, které mohou být in vivo přeměněny na karboxylovou skupinu sloučenin obecného vzorce I nebo/a odštěpeny od N-atomu amidu nebo/a přeměněny na chinolinový kruh.
V úvahu přicházející proléčivé skupiny jsou odborníkům zámé .
Zejména je možno jmenovat následující proléčivová seskupení :
pro karboxylátovou skupinu esterové, amidové, hydroxymethylové a aldehydové skupiny a jejich odvozeniny, pro chinolinový N-atom N-oxidy a N-alkyideriváty.
Vynález se týká použití sloučenin obecného vzorce I jakož i jejich fyziologicky přijatelných solí k inhibici biosyntézy kolagenu.
Vynález se týká použití sloučenin obecného vzorce I jakož i jejich fyziologicky přijatelných solí k inhibici prolyl-4-hydroxylázy.
A A
A
A A A * • A A A • AAA
AAAA A
Dále se vynález týká použití sloučenin obecného vzorce I jakož i jejich fyziologicky přijatelných solí k výrobě léčiva proti fibrotickým onemocněním.
Dále se vynález týká použití sloučenin obecného vzorce I jakož i jejich fyziologicky přijatelných solí k výrobě léčiva proti fibrotickým onemocněním jater, ledvin, plic a kúKonečně se vynález týká sloučenin obecného vzorce I pro použití jako léčivo.
Zejména se vynález týká sloučenin obecného vzorce I pro použití jako fibrosupresíva.
Dále se vynález týká použití sloučenin obecného vzorce
Ia jakož i jejich fyziologicky přijatelých solí pro výrobu léčiva proti fibrotickým onemocněním jater.
Sloučeniny obecných vzorců I, popřípadě Ia s 4-merkaptoskupinou jsou rovněž účinné inhibitory prolyl-4-hydroxylázy. Odpovídající amidy 3-merkaptopyridin-2-karboxyiové kyseliny jsou známé z EP-A 0 661 269 (HOE 93/F 437K).
Dále se vynález týká způsobu výroby sloučenin obecného vzorce I,
Výroba sloučenin obecného vzorce I se provádí tak, že
l.i) se chinolin-2-karboxylové kyseliny obecného vzorce II nechají reagovat s aminoestery obecného vzorce III na amidoestery obecného vzorce IV a
l.ii) sloučeniny obecných vzorců I se uvolní z jejich esterů obecných vzorců IV.
• ·
• ·· *· ·· • · · · « β · • · · a « «« • ♦ · · ·♦ » · · • · · · a · • · · · a a · a
Ve shora uvedených obecných vzorcích mají substituenty R1, R2, R3, R4, R5 dříve uvedený význam a R znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, která obsahuje 1 až 8 atomů uhlíku, nebo benzylovou skupinu
4-hydroxylová skupina sloučeniny obecného vzorce II může přitom být také chráněna. Vhodné chrániící skupiny (PG = protecting groups), jaké jsou odborníkům známé, jsou zejména benzylová skupina, p-methoxybenzylová skupina, 3,4-dimethoxybenzylová skupina, alkylová skupina, methoxymethylová skupina (MOM), methylthioskupina, benzyloxymethylová skupina (BOM), terč.butyloxymethylová skupina, 2-methoxyethoxymethylová skupina (MEM) a tetrahydropyranylová skupina (THP).
Další chránící skupiny a podmínky jejich odštěpení (převedení sloučenin obecného vzorce V na sloučeniny obecného vzorce I) jsou popsány v Theodoro W. Greene, Peter G.M. Wuts, druhé vydání 199:
174.
··« φ ··· · • ·
Protective Groups in Organic Synthesis John Wiley, kapitoly 2 a 3, strany 10 až
Vhodné postupy tvorby amidu (reakce l.i) jsou metody karboxylaktivace a kondenzační reakce známé z chemie peptidu.
Jako reagencie pro aktivaci karboxylové kyseliny mohou být použity odborníkům známé substance, jako thionylchlorid oxalylchlorid, pivaloylchlorid, deriváty esterů chlormravenčí kyseliny nebo Ν,N'-karbonyId iimidazol. Aktivované deriváty sloučenin obecného vzorce II se po výrobě in sítu nechají reagovat s deriváty amidů obecného vzorce III.
Vhodným kondenzačním činidlem je například kombinace Ν,N '-dicyklohexylkarbodi imidu, 1-hydroxy-lH-benzotriazolu, (benzotriazol-l-yloxy)tripyrrolid inofosřoniumhexafluorfosfát (PyBOP) a N-ethylmorfin.
Vhodná rozpouštědla jsou dichlormethan, tetrachlormethan, butylacetát, ethylacetát, toluen, tetrahydrofuran, dimethoxyethan, 1,4-dioxan, acetonitril, Ν,N-dimethylformamid, Ν,Ν-dimethylacetamid, dimethylsulfoxid, nitromethan nebo/a pyridin.
Substituované 4-hydroxyisochinolin-3-karboxylové kyseliny popřípadě jejich estery obecných vzorců II (Ha a lib) jsou dostupné z odpovídajících esterů 4-hydroxy-l(2H)-isochinolon-3-karboxylové kyseliny obecného vzorce V.
• φ·
9· · · · Φ · · ΦΦΦΦ
Φ Φ · · · · · Φ ΦΦ • ΦΦΦ Φ φφφφ ΦΦΦ φ Φ φ Φ ΦΦΦ ΦΦΦ
ΦΦΦ ΦΦ ΦΦΦ ·Φ ·Φ ·*
(V)
(lib)
Ve shora uvedených R1 , R2 , R3, R4, R5 dříve díku, alkylovou skupinu, nebo benzylovou skupinu.
obecných vzorcích mají substituenty uvedený význam a R znamená atom vokterá obsahuje 1 až 8 atomů uhlíku,
Substituované estery 4-hydroxy-l(2H)-isochinolon-3- karboxylové kyseliny obecného vzorce V je možno vyrobit následuj ícími metodami:
1. reakcí anhydridů ftalové kyseliny s estery isokyanoctové kyseliny/DBU a kyselou izomerací izolovaných 1,3-oxazolů, jak je popsáno v M.Suzuki a spol . , Synthesis
1978, 461 a K.Nunami, M.Suzuki, Chem. Pharm Bull 27,
1373 (1979), ··· · • ·* ·· ♦· • · · · · · · · « · · · · ♦♦ • · · ♦ ··· · ♦ • · · · · · • · · · · «4 4 4 nebo katalyzovaným přesmykem ftalimidoacetátů VI na estery hydroxyisochinolonu přesmyk), jaký je popsán například .Atkinson, J.Heterocycl. Chem. 1966, 328, tamtéž 1973, 407.
2. alkoholátem obecného vzorce (Gabriel-Colmanův v L.R.Caswel1, P.C tamtéž, 1968, 865,
Ve shora uvedených obecných vzorcích mají R2a R3 dříve uvedený význam a R je atom vodíku, alkylová skupina, která obsahuje 1 až 8 atomů uhlíku, nebo benzylová skupina.
Pro výrobu sloučenin obecného vzorce Ia se sloučeniny obecných vzorců Ha nebo lib nechají reagovat s 2-aminoethanolem.
• · • · • ·· ·· • * · • ·· ··· · · • · · ·· ·♦
Sloučeniny obecných vzorců I a la jsou inhibitory proly1-4-hydrolázy. Inhibice tohoto enzymu byla stanovena, jak popsáno Kaulem a Gůnzierem v Anal. Biochem. 184, 291 až 297 (1990).
| úklad č. | IC5 o(pmol) |
| 1 | 0,12 |
| 2 | 1,90 |
| 3 | 0,79 |
| 4 | 0,. 5 7 |
| 5 | 0,70 |
| 6 | 2,02 |
| 7 | 1 , 34 |
| 8 | 0,62 |
| 9 | 2,30 |
| 10 | 3,60 |
| 11 | 0,66 |
| 12 | 0,65 |
| 13 | 9,30 |
| 14 | 0,35 |
| 15 | 0,66 |
Sloučeniny obecného vzorce I a Ia podle vynálezu mají dále cenné farmakologické vlastnosti a vykazují zejména antifibrotickou účinnost.
Ant ifibrotický účinek může být stanoven na modelu tetrachlormethanem indukované fibróze jater. Za tím účelem se na krysy působí tetrachlormethanem (1 ml/kg) - rozpuštěným v olivovém oleji. Testovaná substance se podává denně, popřípadě dokonce dvakrát denně per os nebo intraperitoneálněrozpuštěná ve vhodném přijatelném rozpouštědle. Rozsah fibrózy jater se stanoví histologicky a podíl kolagenu v játrech se analyzuje stanovením hydroxyprolinu - jak popsáno u Kivirikko a spol. (Anal. Biochem. 19, 249 a další (1967)). Akti• 4
- 20 4 ·4
4 44
4· 4 4 4 4
4 4 444 * 4 « 444 4 *
4 4 4 *
4· 44 vita fibrogeneze může být určena rádioimunologickým stanovením fragmentů kolagenu a prokolagenpeptidů v séru. Sloučeniny podle vynálezu jsou v tomto modelu účinné v koncentraci 1 až 100 mg/kg.
Kontrolní zvířata
V přímém srovnání s neošetřenými zvířaty stoupl obsah hydroxyprolinu v játrech ošetřením tetrachlormethanem po 4 týdnech (dvojnásobná aplikace za týden) o 200 %. Měření inhibice tvorby hydroxyprolinu testovanými substancemi byla vztažena na tuto hladinu.
Aplikace substance
Přitom byl pokusným zvířatům aplikován pro dobu 2 týdnů pouze tetrachlormethan,. pak po další 2 týdny tetrachlormethan a testovaná substance. Testované substance byly aplikovány 2 x za den intraperitoneáíně v uvedeném celkovém množství.
Výsledky
| Testovaná substance z příkladu | Dávka (mg/kg) (počet zvířat) | Inhibice tvorby hydroxyprolinu |
| 1 | 20(15) | - 55 % |
| 9 | 20(15) | - 67 % |
| 40(15) | - 65 % | |
| 100(24) | - 58 % | |
| 10ύ*(14) | - 71 % | |
| 19 | 40(13) | - 39 % |
orální aplikace
φ φφφ φφφφ
ΦΦΦ ·
Aktivita fibrogeneze může být stanovena v séru radioimunologickým stanovením N-terminálního propeptidu kolagenu typu III nebo N- popřípadě C-terminální příčně zesítěně domény kolagenu typu IV (7s-kolagen, popřípadě kolagen typ IV
NCi ) .
Za tím účelem byly změřeny koncentrace hydroxyprolinu, prokolagen-III-peptidu, 7s~kolagenu a typu IV kolagenu-NC v játrech
a) neošetřených krys (kontrola)
b) krys, kterým byl podán tetrachlormethan ((CCI4-kontrola)
c) krys, kterým byl podán nejdříve CCI4 a potom sloučenina podle vynálezu (tato testovací metoda je popsána v Rouiller, C., experimental toxic injury of the liver, v The Liver, C. Rouiller, sv. 2, 5. 335 až 476, New York, Academie Press, 1964).
Dále může být účinnost sloučenin podle vynálezu prokázána v následujících systémech.
Inhibiční účinek inhibitorů proly1-4-hydroxylázy v kombinovaném enzymatickém testu na perf uzi jater;
Jaterní tkáň přeměňuje inaktivní proinhibitory na inhibičně aktivní inhibitory prolyl-4-hydroxylázy, jejichž účinek se rozvíjí hlavně v tomto orgánu. Za účelem zkoumání těchto aktivních pro inhibitorů byly sloučeniny použity při perfuzních pokusech na izolovaných krysích játrech. Inhibiční účinek byl pak změřen v pokusu s proly1-4-hydroxylázou.
·· ·· • ·« · • · » · ·· ··· · · • · ♦ ·· ··
Metoda tyli utlumeni pentobari.p.). Po kanylaci vény
Nevyhladověli samci krys kmene Wistar o tělesné hmotnosti 200 až 300 g (HOE:WISKf(SPF71 ) ) bitalem (5 mg/100 g tělesné hmotnosti portál is se játra promývala 3 minuty 100 ml heparinisovaněho roztoku kuchyňské soli (5 IU/ml) o teplotě 37 9C. Kapalina opustila játra naříznutou vénou cava. Pak se orgán odebral,, připojil se na perfuzní přístroj a perfundoval se.za recírkulace 2 hodiny 100 ml média při průtoku 30 ml/minuta. Pro perfuzi byl použit Krebs-Ringerův pufr s hovězími erytrocyty. Za tím účelem se hovězí krev smísila s citrátovým roztokem 1 : 1 bezprostředně po odebrání na jatkách. Tato směs se odstřeďovala při 6000 otáčkách za minutu a kapalina nad sedimentem se odstranila. Tento postup se opakoval jednou s roztokem kuchyňské soli a dvakrát s Krebs-Ringerovým pufrem. Výsledný 33,3 % erytrocytového sedimentu pufru (Schimassek, H. Biochem.
perfuzní roztok obsahoval a 66,7 % Krebs-Ringerova
Z.336 (1963) 460 až 467) .
Složení použitých roztoků;
Citrátový roztok:
Monohydrát glukosy 22,6 g
Trinatriumcitrát 4,0 g
Kyselina citrónová 5,5 g
Chlorid sodný 4,2 do 1000 ml s destilovanou vodou
Krebs-Ringerův pufr:
NaCl
KC1
NaHCOa NaHžPOá . HžO
8,0 g 0,2 g 1,0 g 0,1 g ·· ·· • * • ·· ·
·· · • · • » #·· ··.
• ·» ··· · · • · · • · · *
CaCl2
MgCl2 .6 H2O hovězí serumaibumin do 898 ml s destilovanou vodou
0,2 g 0,1 g g
PH 7,4
Perfuzní aparatura (Ryoo,H, a Tarver, H.P.S.E.B.M. 128 (1968) 760 až 772) ;
Centrálním prvkem aparatury je thermostatovaný válec s vyjímatelnou destičkou pro ukládání orgánu. Výpustní hadice se prodlouží a její spodní konec se napojí na peristaltickou pumpu. Před návratem perfuzátu do orgánové lázně se tento vede skleněnou spirálou, která slouží jako výměník tepla, udržující teplotu konstantně na 37 °C. Na dně válce se na perfuzát působí 70 ml plynné směsi CO2/O2 (5:95 %) za minutu. Aby se zamezilo tvorbě pěny, přidá se na ml perfuzního roztoku 14 μΐ 0,líního roztoku CenapcluR PF-10. Vzorky pro analýzu se perfuzátu odebírají na místě před vstupem do perfundovaného orgánu.
Zpracování:
Testované substance se přidaly k perfuznímu roztoku v čase t=0 a 60 minut v koncentracích vždy 100 nebo 50 pg/ml. Po 120 minutách perfuzní doby se z perfuzního roztoku odebral vzorek pro analýzu.
Enzymatický test:
Inhibiční aktivita metabolitů, které vznikly během dvouhodinové perfuze v játrech, se změřila testem na prolyl-4-hydroxylázu in vitro. Enzym se vyčistí, jak je v literatuře popsáno, ze 14 dnů starých kuřecích embryí (Tuderman, L., Kuutti-Savolainen, E.R. a Kivirikko, K.I., Eur.J.Biochem. 52 (1975) 9 až 16, Kedersha, N.L. a Berg, R.A., Kollagen Rel. Res. 1 (1981) 345 až 353). Enzymatický • · ·· • · • · ·· • ·· • 4 • · • · ··· · • ·· ·· • · • 9 • 999 •
test se provede podle Kauleho a Gunzlera (Kaule G. a Giinzler, V., Anal.Biochem. 184 (1990) 291 až 297). Křivky závislosti dávky na účinku se získaly řadami ředění, vycházeje z nezředěného perfuzního roztoku.
Výs ledky
Příklad č. Inhibice proly1-4-hydroxylázy, ICso (μΜ) Srovnávací substance z příkladu č. po perfuzi
| 19 | 1 | 10,5 |
| 20 | 2 | 16,6 |
| 21 | 3 | 7,5 |
| 22 | 4 | 6,4 |
| 23 | 5 | 21,7 |
Inhibice hepatické prolyl-4-hydroxylázy in vivo:
Tento model slouží k průkazu akutní inhibice prolyl-4hydroxylázy in vivo. K tomuto účelu se krysám obou pohlaví (nemocným, popřípadě s vyvolanou fibrózou jater) aplikuje testovaná substance popřípadě odpovídající vehikulum (intraperitoneálně, intravenózně, per os) a po podání substance se podá intraperitoneálně 14C-L-prolin (250 μΟί/]^ tělesné hmotnosti). Potom následuje znovu intraperitoneální aplikace 14C-L-prolinu (250 μθί/^ς tělesné hmotnosti). Nakonec se zvířatům pod pentobarbitalovou narkózou odstraní krev a vyjmou se játra. K vyčištění hepatického kolagenu strávením pepsinu a frakcionovaným vysrážením síranem amonným došlo podle publikovaných protokolů (ref. 1,2). Vyčištěný jaterní kolagen byl hydrolyzován a obsah 14C-hydroxyprolinu a14C-prolinu byl stanoven analýzou aminokyselin pomocí ionexové chromatografi e. Inhibice proly1-4-hydroxylázy vyplyne z poklesu kvocientu 1 4C-hydroxyprolin/(1 4C-hydroxyprolin+14C-prolin). Jako refe- 25 renční substance se použije 2,2 '-dipyridyl. (Ref. 1: Chvojkier, M. 1986. Hepatocyte collagen production in vivo in normál rats. J.Clin.Invest. 78: 333 až 339 a Ref.2: Ogata I., a spol. 1991. Minor contribution of hepatocytes to coilagen production in normál and early fíbrotic livers. Hepatology 14: 361 až 367) .
Inhibice proly1-4-hydroxylázy v buněčných kulturách:
Pro testování inhibitorů prolyl-4-hydroxylázy v buněčných kulturách se používají následující typy buněk:
Normální lidské kožní fibrolasty (Normál human fjbrolasts, NHDF) a primární buňky ukládající tuk z krysích jater (fat storing cells, Ref.2). Za tím účelem se buňky kultivují v přítomnosti inhibitorů. Současně se v této době nově syntetizovaný kolagen metabolicky značí pomocí 4-3H-L-prolinu a 14C-prolinu. Vliv testovaných substancí na hydroxylační stupeň kolagenu se pak stanoví podle metody Chojkiera a spol. (Ref. 3). Jako referenční substance se použije 2,2'-dipyridyl . l.Blomhoff, R., Berg T. 1990. Isolation and cultivatíon of rat liver steallate cells. Methods Enzymol. 190: 59 až 71 a 2.: Chvojkier.. M. Peterkof sky, B.Bateman, J. 1980. A new method for determining the extent of proline hydroxylation by measuring changes in the ration of (4-3H): (14C)proline in collagenase digests. Anal.Biochem. 108:335 až 393).
Při chronické léčbě krysích samců, trvající až 6 týdnů, (Fischer F344, Spraque Dawley, Wistar) sloučeninou z příkladu 9 ((N-(l-chlor-4-hydroxyi sochino1in-3-y1)karbony1)glyc in, rozpuštěný ve směsi vody a NaHC03, dávka 2x 25 mg/kg i.p./den) nebylo možno prokázat žádnou steatózu jater.
Sloučeniny obecných vzorců I a la mohou být použity jako léčiva ve formě farmaceutických přípravků, které je obsahují popřípadě s přijatelnými farmaceutickými nosiči. Tyto sloučeniny mohou být použity jako léčiva, například ve formě farmaceutických přípravků, které tyto sloučeniny obsahují ve směsi s farmaceutickým, organickým nebo anorganickým nosičem vhodným pro enterální, perkutánní nebo parenterální aplikaci, například s vodou, arabskou gumou, želatinou, mléčným cukrem, škrobem, stearátem horečnatým, talkem, rostlinnými oleji, polyalkylenglykoly, vazelínou atd.
Mohou být za tímto účelem aplikovány orálně v dávkách od 0,1 do 25 mg/kg/den, s výhodou 1 až 5,0 mg/kg/den nebo parenterálně v dávkách od 0,01 do 5 mg/kg/den, s výhodou 0,01 až 2,5 mg/kg/den, zejména 0,5 až 1,0 mg/kg/den. Dávkování může být v závažných případech též zvýšeno. V mnoha případech však stačí i menší dávky. Tyto údaje se vztahují na dospělého o hmotnosti asi 75 kg.
Příklady provedení vynálezu
V následujících příkladech jsou sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu označeny jako substituované N-((isochinolin-3-yl)karbonyl)glyciny. Označení jako substituované N-(karboxymethyl)amidy isochinolin-3-karboxylové kyseliny (glyc inamidy isochinolin-3-karboxylové kyseliny) je též možné.
Příklad 1
N-((l-chlor-4-hydroxy-7-((2-propyl)oxy)isochinolin-3-yl)karbonyl)glyc in
a) diethylester 4-(2-propyloxy)ftalové kyseliny g 4-hydroxyftalové kyseliny diny pod zpětným chladičem v koncentrované kyseliny sírové.
se esterifikovalo 4 ho1,2 1 ethanolu a 25 ml Získalo se 60 g (0,252 mol) diethylesteru, který se pak míchal 30 minut při °C v 250 ml N,N-dimethylácetam idu s 37,3 g (0,27 mol) práškového uhličitanu draselného. Při 40 °C se přikapaio 25,7 ml (0,26 mol) 2-propy1 jod idu a míchalo se 90 minut při 100 °C. Po ochlazení se zahustilo ve vakuu, zbytek se upravil ve vodě s 2N kyselinou solnou na pH 7 a dvakrát se extrahoval ethylacetátem. Po vysušení nad síranem hořečnatým a zkoncentrování se získalo 65 g surového olejovitého produktu.
b) 4-(2-propyloxy)řtalová kyselina g shora uvedeného diesteru se vneslo při 20 °C do 400 ml 3N ethanolického KOH a míchalo se 1 hodinu při 45 ° C. Vyloučená draselná sůl se odsála, rozpustila se ve vodě, za současného chlazení se upravilo koncentrovanou vodnou kyselinou solnou pff na hodnotu 1 a dvakrát se extrahovalo ethylacetátem. Po vysušení a zkoncentrování organické fáze se získalo 44 g sloučeniny uvedené v nadpisu příkladu, teplota tání 116 až 118 °C.
c) 4-((2-propyloxy)ftaloyl)iminooctová kyselina g (0,2 mol) shora uvedené dikarboxylové kyseliny se míchalo v otevřené baňce 1 hodinu při teplotě lázně 200 °C v 250 ml Dowthermu s 16 g (0,2 mol) glycinu. Po ochlazení se přidalo 800 ml petroletheru, vyloučená pryskyřice se vyjmula do 400 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, dvakrát se extrahovala ethylacetátem, vodná fáze se upravila pomocí 2N vodné kyseliny solné na pH 1, dvakrát se extrahovala dichlormethanem, organická fáze se vysušila a zkoncentrovala. Získalo se 47 g produktu, teplota tání 120 až 122 °C.
d) (1-buty1)ester 4-((2-propyloxy)ftaloyl)iminooctové kyseliny g shora uvedeného produktu se míchalo 1 hodinu pod zpětným chladičem v 600 ml 1-butanolu s 9 ml koncentrované kyseliny sírové. Po ochlazení se zkoncentrovalo ve vakuu. Zbytek se rozpustil v 300 ml ethylacetátu, tento roztok se vytřepal s vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, organická fáze se vysušila, zkoncentrovala a zbytek (54 g) se chromatografoval se směsí ethylacetátu a n-heptanu v poměru 1 : 5 na silikagelu.
Získalo se 42,4 g produktu, teplota tání 83 až 85 °C.
e) (1-butyl)ester 4-hydroxy-7-(2-propyloxy)-1(2H)-i soch i nolon-3-karboxylové kyseliny (A) a (1-butyl)ester 4-hydroxy-6-(2-propyloxy)-1(2H)i sochinoIon-3-karboxylové kyseliny (B)
Pod atmosférou dusíku se rozpustilo za současného míchání při 60 až 80 °C 3,2 g (140 mmol) sodíku v 350 ml 1-butanolu. Při 20 °C se pak přidalo 22,3 g (70 mmol) shora uvedené sloučeniny a míchalo se 45 minut při 95 °C. Reakční roztok měnil barvu od bezbarvé do černá, pak do zelena. Po ochlazení se roztok zamíchal do 300 ml 2N kyseliny solné, odsál se, na zbytek se působilo 150 ml diethyletheru.
Získalo se 11,5 g produktu (B), teplota tání 168 až 170 °C. Z matečného louhu se získalo 1,2 g produktu A. Butanolová fáze se vysušila, zahustila se ve vakuu a získaný zbytek se přivedl ke krystalizaci diethyletherem.
Získalo se 5,2 g produktu A, teplota tání 118 až 123 °C
Rozlišení izomerů A a B je možno také uskutečnit chromatografií na tenké vrstvě s ethylacetátem na silikagelu: A: Rf asi 0,5, B: Rf asi 0,35.
f) (1-butyl)ester 1-chlor-4-hydroxy-7-(2-propyloxy)isochinolin-3-karboxylové kyseliny
- 29 12 g shora uvedené sloučeniny se zahřívalo 30 minut v 120 ml fosforoxychloridu k varu. Po konečném zpracování a chromatografií se směsí ethylacetátu a heptanu v poměru 1 : 5 na silikagelu: 7,3 g produktu, teplota tání 60 až 62 °C.
g) l-chlor-4-hydroxy-7-(2-propyloxy)isochinolin-3-karboxylová kyselina
3.7 g (11 mmol) shora uvedeného esteru se zahřívalo 1 hodinu pod zpětným chladičem ve 150 ml 2N směsi louhu sodného a ethanolu v poměru 1:1. Zkoncentrovalo se ve vakuu, okyselilo se, přidal se tetrahydrofuran, až byl roztok čirý, zkoncentrovalo se ve vakuu a odsálo se 3, 0 g vyloučeného produktu, teplota tání 139 až 141 °C.
h) N-((l-chlor-4-hydroxy-7-(2-propyloxy)isochinoíin-3-yl)karbonyl)glycin-(l-pentyl)ester
4.8 g (17 mmol) shora uvedené isochinolinkarboxylové kyseliny se smíchalo v 600 ml dichlormethanu s 8,9 ml (70 mmol) N-ethylmorfinu (NEM), 6,3 g (20 mmol) gíycin-(1-pentyl)ester-tosylátu, 2,7 g (20 mmol) 1-hydroxy-lH-benztriazolu (HOBT) a 8,5 g (20 mmol) N-cyklohexyl-N'-(2-morfolinoethyl)karboimid-methyl-p-toluensulfonátu (CMC) a míchalo se 8 dní při 20 °C.
Pak se zkoncentrovalo ve vakuu, zbytek se rozpustil v ethylacetátu, extrahoval se vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Ethylacetátová fáze se protřepala s 2N vodnou kyselinou solnou, pak s vodou, vysušila se a zkoncentrovala se a.
Získalo se 5 g produktu, teplota tání 70 až 72 °C. Po konečném zpracování petroletherem, teplota tání 73 až 75 °C.
• · • · · ► · ·· • · · · >
• · <
«· ··
i) V nadpisu příkladu uvedená sloučenina se získala následujícím způsobem:
4,6 g (11 mmol) shora uvedeného glycinesteru se míchalo 1 hodinu v 100 mi 1,5 N methanolického louhu sodného, přičemž se po 15 minutách vytvořila hustá sraženina. Fak se zkoncentrovalo ve vakuu, zbytek se rozpustil ve vodě, jednou se protřepal v diethyletheru, vyčeřil se s aktivním uhlím a za současného chlazení se okyselil vodnou kyselinou solnou.
Získalo se 3,5 g bezbarvého produktu o teplotě tání 207 až 203 °C.
Příklad 2
N-((l-chlor-4-hydroxy-6-((2-propyl)oxy)isochinolin-3-yl)karbonyl)glyc in
a) (1-butyl)ester l-chlor-4-hydroxy-6-(2-propyloxy)isochinolin-3-karboxylové kyseliny
2,0 g sloučenin B z příkladu le) se nechalo reagovat analogicky s příkladem lf) s fosforoxychloridem. Po chromatografíí se směsí heptan/ethylacetát v poměru 4 : 1 na silikagelu se izolovalo 1,5 g produktu o teplotě tání 116 až 118 °C (z petroletheru).
b) l-chlor-4-hydroxy-6-(2-propyloxy)i sochinolin-3-karboxylová kyselina
3,3 g shora uvedeného esteru se zmýdelnilo analogicky s příkladem lg). Získalo se 2,8 g produktu o teplotě tání 186 až 188 °C (ze směsi vodné kyseliny solné a tetrahydrofuranu).
• ·
·· a
c) N- ((l-chlor-4-hydroxy-6-(2-propyloxy)isochinolin-3-yl)karbonyl)glycin-(l-pentyl)ester
2,8 g (10 mmol) shora uvedené karboxylové kyseliny se nechalo reagovat 48 hodin analogicky s příkladem lh) s 3,2 g (10 mmol) glycin-(1-pentyl)ester-tosylátu, 6 ml (40 mmol) NEM, 1,35 g (10 mmol) HOBT a 42,4 g (10 mmol) CMC. Získalo se 1,33 g produktu o teplotě tání 75 až 77 °C (z petroletheru).
d) V nadpisu příkladu uvedená sloučenina se získala tím, že se 0,45 g shora uvedeného glycinesteru zmýdelnilo při 20 °C v 50 ml 1,5 N methanolickéno louhu sodného. Po zkoncentrování došlo po přídavku vodné kyseliny solné ke krystalizaci produktu.
Získalo se 0,37 g produktu o teplotě tání 223 až 225 °c.
Sloučeniny z následujících příkladů 3 až 8 se získaly analogicky s příklady 1, popřípadě 2.
Příklad 3
N-((l-chlor-4-hydroxy-7-methoxyi sochinolin-3-y1)-karbony1)glycin
a) (1-butyl)ester 4-methoxyftaloyliminooctové kyseliny teplota tání 63 až 64 °C (z petroletheru)
b) (1-butyl)ester 4-hydroxy-7-methoxy-l(2H)-isochinolon-3-karboxylové kyseliny teplota tání 125 až 127 °C (z diethyletheru), obsah asi 90 %
c) (1-butyl)ester l-chlor-4-hydroxy-7-methoxyisochinolin32 • ·
• φ • · · φ φ φφ φφφ φ * φ φ » φφ
-3-karboxylové kyseliny teplota tání 112 °C (z petro1 etheru)
d) l-chlor-4-hydroxy-7-methoxyisochinolin-3-karboxylová kyselina teplota tání 185 °C (ze směsi vodné kyseliny solné a tetrahydrofuranu)
e) N-((l-chlor-4-hydroxy-7-methoxyisochinolin-3-yl)-karhony l)glycin-(l-pentyl)ester teplota tání 93 až 94 °C (z petroletheru)
f) Sloučenina uvedená v nadpisu příkladu byla získána zmýdelněním předcházejícího glycinesteru teplota tání 231 °C (ze směsi vodné kyseliny solné a tetrahydrofuranu)
Příklad 4
N-((1-chlor-4-hydroxy-6-methoxyisochinolin-3-yl)-karbony!)glycin
a) (1-butyl)ester 4-hydroxy-6-methoxy-l(2H)-isochinolon-3karboxylové kyseliny teplota tání 193 až 195 °C (ze směsi vodné kyseliny solné a butanolu)
b) (1-butyl)ester l-chlor-4-hydroxy-6-methoxyisochlnolin-3 karboxylové kyseliny teplota tání 114 až 116 °C (z petroletheru)
c) l-chlor-4-hydroxy-6-methoxyisochinolin-3-karboxylová kyselina teplota tání 174 až 176 °C (ze směsi vodné kyseliny solné a tetrahydrofuranu)
- 33 4 4 ·
4 4
4 4 4 ·
4 ·
d) N-((1-chlor-4-hydroxy-6-methoxyisochinolin-3-y1)karbony l)glycin-(l-pentyl)ester teplota tání 109 až 111 °C (z petroletheru)
e) Sloučenina uvedená v nadpisu příkladu byla získána zmýdelněnim shora uvedeného glycinesteru teplota tání 212 až 214 °C (ze směsi vodné kyseliny solné a tetrahydrofuranu)
Příklad 5
N-((7 —((1-butyl)oxy)-l-chlor-4-hydroxyisochinolin-3-yl)karbonyl) glyc in
a) 4-(1-butyloxy)ftalová kyselina
b) 4-((1-butyloxy)ftaloylimino)octová kyselina
c) (1-butyl)ester 4-(1-butyloxy)ftaloylimino)octové kyseliny
d) (1-butyl)ester 7-(1-butyloxy)-4-hydroxy-l(2H)-isochinolon-3-karboxylové kyseliny teplota tání 133 až 135 °C (ze směsi n-heptanu a ethylacetátu v poměru 3 : 2)
e) (1-butyl)ester 7-(1-butyloxy)-l-chlor-4-hydroxyisochinolin-3-karboxylové kyseliny
f) 7-(1-butyloxy)-l-chlor-4-hydroxyi soch inolin-3-karboxy1o vá kyselina teplota tání 140 až 142 °C (ze směsi vodné kyseliny solné a tetrahydrofuranu)
g) N-((-7-(1-butyloxy)-l-chlor-4-hydroxyisochinolin-3-yl)-
A A ♦ • 4 · · • A • A A · · karbonyl)glyc in-(1-butyl)ester teplota tání 78 až 80 °C (z petroletheru)
h) sloučenina uvedená v názvu příkladu byla získána zmýdelněním shora uvedeného glycinesteru teplota tání 158 až 160 °C (z ethylacetátu)
Příklad 6
N-(-6-((1-butyloxy)-l-chlor-4-hydroxyi sochinolin-3-yl)karbony! )glyc in
a) (1-butyl)ester 6-(1-butyloxy)-4-hydroxy-l(2H)-isochinolon-3-karboxylové kyseliny teplota tání 160 až 162 °C (ze směsi n-heptanu a ethylacetátu v poměru 1:1)
b) (1-butyl)ester 6-(l-butyloxy)-l-chlor-4-hydroxyisochino 1in-3-karboxylové kyseliny teplota tání 76 až 78 °C (ze směsi n-heptanu a ethylacetátu v poměru 1:1)
c) 6-(l-butyloxy)-l-chlor-4-hydroxyisochinolin-3-karboxylo vá kyselina teplota tání 112 až 113 °C (ze směsi tetrahydrofuranu a ethanolu)
d) N-((6-(l-butyloxy)-l-chlor-4-hydroxyisochinolin-3-yl)karbonyl)glycinbenzylester
e) sloučenina uvedená v nadpisu příkladu teplota tání 182 až 184 °C (ze směsi vodné kyseliny solné a tetrahydrofuranu)
44
4· • · • *
999 • ·· *· • 9 9 44
4
99
Příklad 7
N-((ó-benzyloxy~l-chlor-4-hydroxyisochinolin-3-yl)karbonyi)giyc in (1-butyl)ester 4-benzyloxyftaloyliminoactové kyseliny teplota tání 59 až 61 °C (ze směsi heptanu a ethylacetátu v poměru 1:1)
b) (1-butyl)ester 6-benzyloxy-4-hydroxy-l(2H)-isochinolon-3-karboxylové kyseliny teplota tání 193 až 195 °C (ze směsi butanolu a ethylacetátu )
c) (1-butyl)ester 6-benzyloxy-l-chlor-4-hydroxyisochino1 in-3-karboxylové kyseliny
d) 6-benzyloxy-1-chlor-4-hydroxy isochinolin-3-karboxylová kyselina teplota tání 203 až 205 °C (ze směsi vodné kyseliny solné a tetrahydrofuranu)
e) N-((6-benzyloxy-l-chlor-4-hydroxyisochinolin-3-y1)karbo yl)glycinethylester teplota tání 124 až 127 °C (z diisopropyletheru)
f) sloučenina uvedená v nadpisu příkladu teplota tání 210 až 211 °C (z diethyletheru)
Příklad 8
N-((7-benzyloxy-l-chlor-4-hydroxyi sochinolin-3-yl)karbonyl)glyc in
a) (1-butyl)ester 7-benzyloxy-4-hydroxy-l(2H)-i sochinolon-3-karboxylové kyseliny
5
b) (1-butyl)ester 7-benzyloxy-l-chlor-4-hydroxyisochino1in-3-kar-boxylové kyseliny teplota tání 115 až 117 °C (z petroletheru)
c) 7-henzyloxy-l-chlor-4-hydroxyi sochino1in-3-karboxylová kyselina teplota tání 166 až 168 °C (ze směsi vodné kyseliny solné a tetrahydrofuranu)
d) N-((7-benzyloxy-l-chlor-4-hydroxyi sochinolín-3-yl)karbonyl)glyc in-(1-pentyl)ester teplota tání 121 až 123 °C (z diisopropyletheru)
e) sloučenina z nadpisu příkladu teplota tání 194 až 196 °C (ze směsi vodné kyseliny solné a tetrahydrofuranu)
Příklad 9
N-((l-chlor-4-hydroxyisochinolin-3-yl)karbonyl)glycin
a) methylester 1-chlor-4-hydroxy i sochinolin-3-karboxylové kyseliny
2,84 g (13 mmol) methylesteru 4-hydroxy-l(2H)-isochinol on-3 -karboxylové kyseliny (vyrobeného, jak je popsáno v M. Suzuki, Synthesis 1978, 461) se míchalo 3 hodiny při 70 °C v 25 ml fosforoxychloridu. Po ochlazení se vneslo na 500 ml ledové vody, sraženina se příští ráno odsála a vysušila se při 70 °C infračerveným zářičem. Získalo se 2,96 produktu o teplotě tání 168 °C.
b) l-chlor-4-hydroxyisochinolin-3-karboxylová kyselina
41,0 (0,17 mmol) předcházejícího esteru se míchalo 5 • · **. ··· · * • · · • · · * hodin při 90 °0 v 500 ml ethanolu a 500 ml louhu sodného.
Po okyselení vodnou kyselinou solnou na pH 2
2N vodného se získalo
33,9 g produktu o teplotě tání 192 °C za rozkladu.
c) N-((l-chlor-4-hydroxyisochinolin-3-yl)karbony1)glycinmethylester
1,12 g (5,0 mmol) předcházející karboxylově kyseliny a 0,63 g (5,0 mmol) glycinmethylesterhydrochloridu se smíchalo v bezvodém dichlormethanu s 0,7 ml triethylaminu, 2,60 g (benzotriazol-1-yloxy)tripyrrolidinofosfoniumhexafluorofosfátu (PyBOP) a 1,7 ml ethyldiisopropylaminu a míchalo se 3 hodiny při 20 °C. Po odfiltrování od nerozpuštěných podílů se třikrát promývalo vodou, organická fáze se vysušila, zkoncentrovala a zbytek se vyčistil dichlormethanem na silikagelu.
Získalo se 0,72 g produktu o teplotě tání 129 °C,
d) Sloučenina uvedená v nadpisu příkladu se získala tak, že se 14,1 g (48,1 mmol) předcházejícího esteru rozpuštěného v 100 ml tetrahydrofuranu míchalo 2 hodiny při 20 °C se 100 ml IN louhu sodného. Pak se zkoncentrovalo ve vakuu, zředilo vodou, třikrát extrahovalo dichlormethanem, vodná fáze se upravila koncentrovanou kyselinou solnou na pH 3, vysrážený produkt se odsál a vysušil. Získalo se 12,38 g produktu o teplotě tání 213 °C za rozkladu.
Příklad 10
N-((1,6,7-trichlor-4-hydroxyisochinolin-3-y1)karbony1)glyc in (byl získán analogicky s M.Suzuki a spol . , Synthesis 1978, 461 popřípadě K.Nunami, M.Suzuki, chem.Pharm Bull 27, 1373 (1979) • 0
• · • · • 0
0 0 •
• ··
a) methylester 6,7-dichlor-4-hydroxy-l(2H)-isochinolon-3-karboxylové kyseliny teplota tání 295 °C (za rozkladu, z methanolu)
b) methylester 1,6,7-trichlor-4-hydroxyisochinolin-3-karboxylové kyseliny teplota tání 246 až 248 °C (z vody)
c) 1,6,7-trichlor-4-hydroxyisochinolin-3-karboxylová kyselina teplota tání 200 °C (za rozkladu, ze směsi vodné kyseliny solné a tetrahydrofuranu)
d) N-((1,6,7-tri chlor-4-hydroxyi sochinolin-3-yl)karbony1) glycin-(l-butyl)ester teplota tání 156 až 158 °C (z diisopropyletheru)
e) sloučenina uvedená v nadpisu příkladu teplota tání 265 °C (za rozkladu, z vodné kyseliny solné )
Příklad 11
N-((8-chlor-4-hydroxyi sochinolin-3-yl)karbony1)glyc in
a) 8-chlor-4-hydroxyisochinolin-3-karboxylová kyselina teplota tání 209 °C (z vodné kyseliny solné)
b) N-((8-chlor-4-hydroxyisochinolin-3-yl)karbony1)glycin-methylester teplota tání 103 °C (ze směsi ethylacetátu a n-heptanu v poměru 1:1)
c) sloučenina uvedená v nadpisu příkladu teplota tání 232 °C (z vody) ··· • · • A *· • · · · • · ·» ··· · * • · · • · · A
Příklad 12
N-((4-hydroxy-8-methoxyisochinolin-3-yi)karbonyl)glycin
a) 4-hydroxy-8-methoxyisochinolin-3-karboxylová kyselina teplota tání 217 °C (z vodné kyseliny solné)
b) sloučenina uvedená v nadpisu příkladu teplota tání 168 (z vody)
Příklad 13
N-((7- ((1-buty1)oxy)-4-hydroxyisochinolin-3-y1)karbonyl)g 1 y c i n
a) (1-butyl)ester 7-(1-butyloxy)-4-hydroxyisocbinolin-3-yl)karboxylové kyseliny
Sloučenina z příkladu 5e) se nejdříve hydrogenovala v tetrahydrofuranu s Pd a vodou. K úplné konverzi dojde v methanolu plus 5 % mravenčí kyseliny s Pd/C, olejovitý surový produkt.
b) 7-(l-butyloxy)-4-hydroxyisochinolin-3-karboxylová kyselina teplota tání 180 °C (za rozkladu, ze směsi vodné kyseliny solné a tetrahydrofuranu)
c) N-((7-(1-butyloxy)-4-hydroxyi sochinolin-3-yl)karbony1)glycin-(1-butyl)ester olejovitý surový produkt
d) sloučenina uvedená v nadpisu příkladu teplota tání 151 až 153 °C (z vodné kyseliny solné)
• · ··
• ···· · • · · ·· ··
Příklad 14
N-((6-(1-butyloxy)-4-hydroxyisochinolin-3-yl)karbony1)glyc in
a) (1-butyl)ester 6-(1-butyloxy)-4-hydroxyisochinolin-3karboxylové kyseliny se získal ze sloučeniny z příkladu 6b, olejovitý surový produkt
b) 6-(l-butyloxy)-4-hydroxyisochinolin-3-karboxylová kyše lina teplota tání 185 až 187 °C (ze směsi vodné kyseliny solné a tetrahydrofuranu)
c) N-((6-(1-butyloxy)-4-hydroxyisochinolin-3-y1) karbony1)glyc inbenzylester teplota tání 98 až 100 °C (ze směsi N-heptanu a ethylacetátu v poměru 1:1)
d) sloučenina uvedená v nadpisu příkladu byla získána hydrogenací předcházejícího benzylesteru teplota tání 199 až 200 °C (z petroletheru)
Příklad 15
N-((4-hydroxy-7-((2-propy1)oxy)i sochino1 in-3-y1)karbony 1)glyc in
Analogicky se sloučeninou z příkladu 1 je možno získat sloučeniny 16 až 18.
Příklad 16
N- ((4-hydroxy-7-(3-pentyloxy)i sochinolin-3-yl)karbony1)glyc i n
Příklad 17 • · · · • · · · · • · · · · • · ··· · · • · · · • · · ·
N-((4-hydroxy-7-trifluormethy1isochinolin-3-yl)karbonyl)glyc i n
Příklad 18
N- ((7-dif1uormethoxy-4-hydroxy isochínolin-3-yl)karbonyl) glycin
Příklad 19
N-(2-hydroxyethy1)amid l-chlor-4-hydroxy-7-(2-propyloxy) i sochinolin-3-karboxylové kyseliny
0,3 g sloučeniny z příkladu lf se míchalo 1 hodinu při 85 °C v 5 ml 2-aminoethanolu. Pak se přidalo 30 ml vody, za současného chlazení se upravilo pH polokoncentrovanou, vodnou kyselinou solnou na hodnotu 1, dvakrát se extrahovalo ethylacetátem, vysušilo, zkoncentrovalo a zbytek se přivedl ke krystalizaci malým množstvím směsi diisopropyletheru a petroletheru v poměru 1:1.
Získalo se 0,21 g sloučeniny uvedené v nadpisu příkladu, teplota tání 102 aš 104 °C.
Příklad 20
R-(2-hydroxyethy1)amid l-chlor-4-hydroxy-6-(2-propyloxy)isochinol in-3-karboxylové kyseliny
V nadpisu uvedená sloučenina byla vyrobena ze sloučeniny z příkadu 2a) a 2-aminoethanolu analogicky s příkladem . 19. Teplota tání 155 až 156 °C (z petroletheru) » <
4
Příklad 21
N-(2-hydroxyethyl)amid l-chlor-4-hydroxy-7-methoxyisochino1in-3-karboxylové kyseliny
V nadpisu uvedená sloučenina byla vyrobena ze sloučeniny z příkladu 3c a 2-aminoethanolu analogicky s příkladem 19. Teplota tání 165 až 167 °C (z di i sopropy1etheru)
Příklad 22
N-(2-hydroxyethyl)amid l-chlor-4-hydroxy-6-methoxyisochino1in-3-karboxylové kyseliny
V nadpisu uvedená sloučenina byla vyrobena ze sloučeniny z příkladu 4a a 2-aminoethanolu analogicky s příkladem 19. Teplota tání 117 až 119 °C (z diisopropyletheru)
Příklad 23
N-(2-hydroxyethyl)ami d 7-(1-butoxy)-l-chlor-4-hydroxyisochinolin-3-karboxylové kyseliny
V nadpisu uvedená sloučenina byla vyrobena ze sloučeniny z příkladu 5e a 2-aminoethanolu analogicky s příkladem 19. Teplota tání 118 až 120 °C (z diisopropyletheru)
Claims (16)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Substituované amidy isochinolin-3-karboxylové kyseliny obecného vzorce INH-CH2-CO2H ve kterém znamenáR1 atom vodíku nebo atom chloru,R2 atom vodíku, alkylovou skupinu, která obsahuje 1 až 8 atomů uhlíku, alkoxyskupinu která obsahuje 1 až 8 atomů uhlíku, atom chloru, trifluormethylovou skupinu, hydroxylovou skupinu nebo benzyloxyskupinu, která je popřípadě substituovaná substituenty ze skupiny, zahrnující alkylovou skupinu, která obsahuje 1 až 5 atomů uhlíku, alkoxyskupinu, která obsahuje 1 až 5 atomů uhlíku, nebo fluoralkoxyskupinu obecného vzorce0-(CH2 ) x — Cf H( 2 f + 1 - g ) Fg , kde x = 0 a 1 f = 1 - 5 a = 1 až (2f+l),R3 atom vodíku, alkylovou skupinu, která obsahuje 1 až 8 atomů uhlíku, alkoxyskupinu, která obsahuje 1 až 8 atomů uhlíku, atom fluoru, atom chloru, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, nebo benzyloxyskupinu, která je popřípadě substituovaná substituenty ze skupiny zahrnuj ící alkylovou skupinu, která obsahuje 1 až 5 atomů uhlíku, alkoxyskupinu, která obsahuje 1 až 5 atomů uhlíku, nebo fIuoraíkoxyskupinu obecného vzorce0-(CH2 )x-CfH(2f+l-g)F0 , kde x, f a g mají shora definovaný význam,R4 a R5 atom vodíku, alkylovou skupinu, která obsahuje 1 až 5 atomů uhlíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, trifluormethylovou skupinu, kyanoskupinu, alkoxyskupinu, která obsahuje 1 až 5 atomů uhlíku, nebo fIuoraíkoxyskupinu obecného vzorceO-(CH2 )x-Cf H(2f+1 -g) Fg , kde x, f a g mají shora definovaný význam, jakož i jejich fyziologicky účinné soli.
- 2. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterém znamenáR1 atom vodíku nebo atom chloru,R2 atom vodíku, alkylovou skupinu, ktrerá obsahuje 1 až 8 atomů uhlíku, alkoxyskupinu, která obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, atom chloru, trifluormethylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, benzyloxyskupinu nebo fluoralkoxyskupinu obecného vzorce • · ► « • · ··· · • ·- 45 0-(CH2 )x-CfH(2f + 1 -g)Fg , kde x = O a 1 f = 1 - 5 a g = 1 až (2f + 1) , atom vodíku, alkylovou skupinu, která obsahuje 1 až 8 atomů uhlíku, alkoxyskupinu, která obsahuje 1 až 8 atomů uhlíku, atom fluoru, atom chloru, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, benzyloxyskupinu nebo fluoralkoxyskupinu obecného vzorceR4O-(CH2 )X-CfH( 2f+ 1 -g ) Fg , kde x, f a g mají shora definovaný význam, atom vodíku, alkoxyskupinu, která obsahuje i až 8 atomů uhlíku, atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou skupinu, kyanoskupinu nebo fluoralkoxyskupinu obecného vzorce kdeO-(CH2 ) x —Cf H( 2 f + 1 - g ) Fg , x, f a g mají shora definovaný význam, aR5 atom vodíku.
- 3. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároků 1 nebo 2, ve kterém znamenáR1 atom vodíku nebo atom chloru,R2 atom vodíku, alkoxyskupinu, která obsahuje 1 až 5 atomů uhlíku, atom chloru, benzyloxyskupinu, f1uoralkoxysku- • · · pinu, kde x = O, f = 1,R3 atom vodíku, alkoxyskupinu, která obsahuje 1 až 5 atomů uhlíku, atom chloru, benzyloxyskupinu,R4 atom vodíku, atom chloru, methoxyskupinu,R5 atom vodíku.
- 4. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároků 1 nebo 2, ve kterém znamenáR1 atom vodíku nebo atom chloru,R2 atom vodíku, alkoxyskupinu, která obsahuje 1 až 8 atomů uhlíku, atom chloru, hydroxylovou skupinu, benzyloxyskupinu ,R3 atom vodíku, alkoxyskupinu, která obsahuje 1 až 8 atomů uhlíku, atom fluoru, atom chloru, hydroxylovou skupinu, benzyloxyskupinu,R4 atom vodíku, atom chloru,R5 atom vodíku.
- 5. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároků 1 nebo 2, ve kterém znamenáR1 atom vodíku nebo atom chloru,R2 alkoxyskupinu, která obsahuje 1 až 8 atomů uhlíku, atom chloru, bemzyloxyskupinu aR3, R4 a R5 atom vodíku
- 6. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároků 1 nebo 2, ve kterém znamenáR1 atom vodíku nebo atom chloruR2 atom vodíku nebo atom chloru,R3 alkoxyskupinu, která obsahuje 1 až 8 atomů uhlíku, atom chloru, benzyloxyskupinu aR4 a R5 atom vodíku,
- 7. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároků 1 nebo 2, ve kterém znamenáR1 atom vodíku nebo atom chloru,R2 a R3 atom vodíku nebo atom chloru,R4 alkoxyskupinu, která obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, atom chloru, benzyloxyskupinu aR5 atom vodíku,
- 8. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároků 1 nebo 2, ve kterém znamenáR1 atom vodíku nebo atom chloru,R2 alkoxyskupinu, která obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, nebo benzyloxyskupinu,R3 , R4 a R5 atom vodíku.999 9
- 9 999. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároků 1 nebo 2,
ve kterém znamená R1 atom vodíku nebo atom chloru, R2 atom vodíku, R3 alkoxyskupinu, která obsahuj e benzyloxyskupinu, a R4 a R5 atom vodíku. - 10. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároků 1 nebo 2, ve kterém znamenáR1 atom vodíku nebo atom chloru,R2 alkoxyskupinu, která obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, aR3, R4 a R5 atom vodíku
- 11. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároků 1 nebo 2, ve kterém znamenáR1 atom vodíku nebo atom chloru,R2 atom vodíku,R3 alkoxyskupinu, která obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, aR4 a R5 atom vodíku.
- 12. N-((l-chlor-4-hydroxyisochinolin-3-yl)karbony1)g 1 y c i η,N-((8-chlor-4-hydroxyi sochinolin-3-yl)karbony1)49 ·*· · glycin,N-((l-chlor-4-hydroxy-7-((2-propy1)oxy)isochinolin-3-y1)karbonyl)glycin,N-((4-hydroxy-7-(2-propyl)oxy)isochinolin-3-yl)karbonyl )glycin.
- 13. Sloučeniny obecného vzorce la (la), ve kterém znamenáR1 atom vodíku nebo atom chloru,R2 atom vodíku, alkylovou skupinu, která obsahuje 1 až 8 atomů uhlíku, alkoxyskupinu, která obsahuje 1 až 8 atomů uhlíku, atom chloru, trifluormethylovou skupinu, hydroxylovou skupinu nebo benzyloxyskupinu, která je popřípadě substituovaná substituenty ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu, která obsahuje 1 až 5 atomů uhlíku, alkoxyskupinu, která obsahuje 1 až 5 atomů uhlíku, nebo fluoralkoxyskupinu obecného vzorceO-(CH2 )x-CfH(2f + i -g) Fg • · · · kde χ = O a 1, f = 1 - 5 a g = 1 až (2f+l),R3 atom vodíku, alkylovou skupinu, která obsahuje 1 až 8 atomů uhlíku, alkoxyskupinu, která obsahuje 1 až 8 atomů uhlíku, atom fluoru, atom chloru, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, hydroxylovou skupinu nebo benzyloxyskupinu, která je popřípadě substituovaná substituenty ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu, která obsahuje 1 až 5 atomů uhlíku, alkoxyskupinu, která obsahuje 1 až 5 atomů uhlíku, nebo fluoralkoxyskupinu obecného vzorce0-(CH2 )x~Cf H(2f + 1 -g) Fg kde x, f a g mají shora definovaný význam,R4 a R5 atom vodíku, alkylovou skupinu, která obsahuje 1 až 5 atomů uhlíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, trifluormethylovou skupinu, kyanoskupinu, alkoxyskupinu, která obsahuje 1 až 5 atomů uhlíku, nebo fluoralkoxyskupinu obecného vzorceO-(CH2 )x-CfH(2f + i -9) Fg kde x, f a g mají shora uvedený význam, jakož i jejich fyziologicky účinné soli.
- 14. Sloučeniny obecného vzorce Ia podle nároku 13, ve kterém znamenáR1 atom chloru • ** ·· ♦ · • · · • * · · • · • · « * · ♦ · ♦· k · · · » · ·· ··· · « • · « ·· ··R2 a R3 atom vodíku nebo alkoxyskupinu, která obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku aR4 a R5 atom vodíku.
- 15. Sloučeniny obecného vzorce la podle nároku 13, ve
« kterém znamená R1 atom vodíku nebo atom chloru, R2 alkoxyskupinu, která obsahuj e 1 až 6 atomů uhlíku, a R3 , R4 a R5 atom vodíku, 16. Sloučeniny obecného vzorce kterém znamená Ia podle nároku 13, ve R1 atom vodíku nebo atom chloru, R2 atom vodíku. R3 alkoxyskupinu, která obsahuje 1 až δ atomů uhlíku a R4 a R5 atom vodíku. * 17. N-(2-hydroxyethy1)amid l-chlor-4-hydroxy-7-((2-propyl )oxy)isochinolin-3-karboxylové kyseliny,18. Způsob výroby sloučenin obecného vzorce I podle nároků 1 až 12, vyznačující se tím , žel.i) se chinolin-2-karboxylové kyseliny obecného vzorce II nechají reagovat s aminoestery obecného vzorce III na amidoestery obecného vzorce IV a • · · • · ··· ·1.ii) sloučeniny obecných vzorců I se uvolní z jejich esterů obecných vzorců IV.přičemž R2 , R3 z v obecných vzorcích I, II, III R4 a R5 význam uvedený v nároku a IV mají symboly R1, 1 aR znamená atom uhlíku, alkylovou skupinu, která obsahuje1 až 8 atomů uhlíku, nebo benzylovou skupinu ··19 . Způsob vvýroby sloučenin obecného nároků 13 až 17, v y z n a č u j i c i se sloučeniny obecného vzorce Ha vzorce Ia podle tím., že se (Ha) ve kterém mají symboly R2, R3, R4 a R5 význam uvedený v nároku 1 aR znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, která obsahuje1 až 8 atomů uhlíku, nebo benzylovou skupinu, nechají reagovat s 2-aminoethanolem.20. Sloučeniny podle nároků 1 až 17 pro použití k inhibici syntézy kolagenu.21. Sloučeniny podle nároků 1 až 17 pro použití k inhibici prolylhydroxylázy.22. Sloučeniny podle nároků 1 až 17 pro použití jako f ibrosupres i va.23. Použití podle nároků 1 až fibrotickým onemocněním . - 17 pro výrobu léčiva proti » <9 999 9 99 99 ·9 · ··24. Použití podle nároků 13 až 17 pro výrobu léčiva proti fibrotickým onemocněním jater.25. Sloučeniny podle nároků 13 až 17 pro použití k inhibici syntézy kolagenu v játrech.26. Sloučeniny podle nároků 1 až 17 pro výrobu léčiva proti fibrotickým onemocněním jater, ledvin, plic a kůže.27. Sloučeniny podle nároků 13 až 17 pro výrobu léčiva proti fibrotickým onemocněním jater.28. Léčivo, vyznačující se tím , že obsahuje sloučeniny podle nároků 1 až 17,
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19746287A DE19746287A1 (de) | 1997-10-20 | 1997-10-20 | Substituierte Isochinolin-2-Carbonsäureamide, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ337298A3 true CZ337298A3 (cs) | 1999-05-12 |
Family
ID=7846053
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ983372A CZ337298A3 (cs) | 1997-10-20 | 1998-10-19 | Substituované amidy isochinolin-3-karboxylové kyseliny, jejich výroba a jejich použití jako léčivo |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6093730A (cs) |
| EP (2) | EP0911340B1 (cs) |
| JP (2) | JP3782591B2 (cs) |
| KR (1) | KR100618922B1 (cs) |
| CN (1) | CN1117079C (cs) |
| AR (1) | AR013696A1 (cs) |
| AT (2) | ATE299148T1 (cs) |
| AU (1) | AU755714B2 (cs) |
| BR (1) | BR9804504B1 (cs) |
| CA (2) | CA2250664A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ337298A3 (cs) |
| DE (3) | DE19746287A1 (cs) |
| DK (2) | DK1538160T3 (cs) |
| ES (2) | ES2245471T3 (cs) |
| HU (1) | HUP9802422A3 (cs) |
| ID (1) | ID21115A (cs) |
| IL (1) | IL126638A0 (cs) |
| NO (1) | NO312365B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ332363A (cs) |
| PL (1) | PL192354B1 (cs) |
| PT (1) | PT911340E (cs) |
| SG (1) | SG87776A1 (cs) |
| TR (1) | TR199802106A2 (cs) |
| ZA (1) | ZA989505B (cs) |
Families Citing this family (57)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6528649B2 (en) | 2000-05-30 | 2003-03-04 | Neurogen Corporation | Imidazoloisoquinolines |
| US6762318B2 (en) * | 2001-12-03 | 2004-07-13 | Novo Nordisk A/S | Glucagon antagonists |
| JP2005524612A (ja) | 2001-12-06 | 2005-08-18 | ファイブローゲン、インコーポレーテッド | 内因性エリスロポエチン（ｅｐｏ）を増加させる方法 |
| EP2295060B1 (en) | 2001-12-06 | 2018-10-31 | Fibrogen, Inc. | Treatment or prevention of ischemic or hypoxic conditions |
| US8318703B2 (en) | 2001-12-06 | 2012-11-27 | Fibrogen, Inc. | Methods for improving kidney function |
| US8124582B2 (en) | 2002-12-06 | 2012-02-28 | Fibrogen, Inc. | Treatment of diabetes |
| US7618940B2 (en) * | 2002-12-06 | 2009-11-17 | Fibrogen, Inc. | Fat regulation |
| WO2005007192A2 (en) * | 2003-06-06 | 2005-01-27 | Fibrogen, Inc. | Cytoprotection through the use of hif hydroxylase inhibitors |
| AU2004245552B2 (en) | 2003-06-06 | 2010-01-21 | Fibrogen, Inc. | Nitrogen-containing heteroaryl compounds and their use in increasing endogenous erythropoietin |
| US8614204B2 (en) * | 2003-06-06 | 2013-12-24 | Fibrogen, Inc. | Enhanced erythropoiesis and iron metabolism |
| JP5390184B2 (ja) * | 2005-06-06 | 2014-01-15 | ファイブローゲン、インコーポレーテッド | 貧血の改良された治療方法 |
| DE602006014843D1 (de) | 2005-06-15 | 2010-07-22 | Fibrogen Inc | Verwendung von hif 1alfa modulatoren zur behandlung von krebs |
| CA2634168C (en) | 2005-12-09 | 2013-04-23 | Amgen Inc. | Quinolone based compounds exhibiting prolyl hydroxylase inhibitory activity, and compositions, and uses thereof |
| RU2457204C2 (ru) | 2006-01-27 | 2012-07-27 | Файброджен, Инк. | Цианоизохинолиновые соединения (варианты), фармацевтическая композиция на их основе, способ ингибирования активности гидроксилазы гипоксия-индуцибельного фактора (hif) и способ лечения и/или профилактики состояния, связанного с hif, и/или состояния, связанного с эритропоэтином, и/или анемии |
| US7625927B2 (en) | 2006-02-27 | 2009-12-01 | Alcon Research, Ltd. | Method of treating glaucoma |
| US7745461B1 (en) | 2006-02-27 | 2010-06-29 | Alcon Research, Ltd. | Method of treating dry eye disorders |
| KR20100074314A (ko) * | 2006-03-30 | 2010-07-01 | 엘지전자 주식회사 | 비디오 신호를 디코딩/인코딩 하기 위한 방법 및 장치 |
| MX2008012734A (es) | 2006-04-04 | 2009-01-29 | Fibrogen Inc | Compuestos pirrolo- y tiazolo-piridina como moduladores del factor inducible de hipoxia (hif). |
| DK3357911T3 (da) | 2006-06-26 | 2022-07-04 | Akebia Therapeutics Inc | Prolylhydroxylaseinhibitorer og fremgangsmåder til anvendelse |
| US8048892B2 (en) | 2006-12-18 | 2011-11-01 | Amgen Inc. | Azaquinolone based compounds exhibiting prolyl hydroxylase inhibitory activity, compositions, and uses thereof |
| US7635715B2 (en) | 2006-12-18 | 2009-12-22 | Amgen Inc. | Naphthalenone compounds exhibiting prolyl hydroxylase inhibitory activity, compositions, and uses thereof |
| WO2008130600A2 (en) | 2007-04-18 | 2008-10-30 | Amgen Inc. | Quinolones and azaquinolones that inhibit prolyl hydroxylase |
| EP2155680B1 (en) | 2007-04-18 | 2013-12-04 | Amgen, Inc | Indanone derivatives that inhibit prolyl hydroxylase |
| EP2155746A2 (en) | 2007-05-04 | 2010-02-24 | Amgen, Inc | Diazaquinolones that inhibit prolyl hydroxylase activity |
| ES2389063T3 (es) | 2007-05-04 | 2012-10-22 | Amgen, Inc | Derivados de tienopiridina y tiazolopiridina que inhiben la actividad prolil hidroxilasa |
| US8962530B2 (en) * | 2007-06-27 | 2015-02-24 | Regents Of The University Of Colorado | Inflammatory bowel disease therapies |
| CN101497584B (zh) * | 2008-01-29 | 2010-12-22 | 首都医科大学 | 异喹啉-3-甲酰氨基酸苄酯及其制备和应用 |
| PT2294066E (pt) | 2008-04-28 | 2014-11-21 | Janssen Pharmaceutica Nv | Benzoimidazoles como inibidores da prolil-hidroxilase |
| JP5649584B2 (ja) | 2008-11-14 | 2015-01-07 | フィブロジェン インコーポレイテッド | Ｈｉｆヒドロキシラーゼ阻害剤としてのチオクロメン誘導体 |
| NZ598242A (en) * | 2009-07-17 | 2013-09-27 | Japan Tobacco Inc | Triazolopyridine compound, and action thereof as prolyl hydroxylase inhibitor and erythropoietin production inducer |
| NO2686520T3 (cs) | 2011-06-06 | 2018-03-17 | ||
| CN104024227B8 (zh) * | 2011-07-22 | 2025-07-29 | 北京贝美拓新药研发有限公司 | 抑制脯氨酸羟化酶活性的化合物的晶型及其应用 |
| IN2014DN03155A (cs) | 2011-10-25 | 2015-05-22 | Janssen Pharmaceutica Nv | |
| CN104470899B (zh) | 2012-03-09 | 2017-12-26 | 菲布罗根有限公司 | 作为hif羟化酶抑制剂的4‑羟基‑异喹啉化合物 |
| CN114409596A (zh) | 2012-07-16 | 2022-04-29 | 菲布罗根有限公司 | 脯氨酰羟化酶抑制剂的晶体形态 |
| MY171483A (en) * | 2012-07-16 | 2019-10-15 | Fibrogen Inc | Process for making isoquinoline compounds |
| US8883823B2 (en) | 2012-07-16 | 2014-11-11 | Fibrogen, Inc. | Crystalline forms of a prolyl hydroxylase inhibitor |
| WO2014070859A1 (en) * | 2012-10-30 | 2014-05-08 | H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. | Stat3 dimerization inhibitors |
| SG11201505748UA (en) | 2013-01-24 | 2015-08-28 | Fibrogen Inc | Crystalline forms of {[1-cyano-5-(4-chlorophenoxy)-4-hydroxy-isoquinoline-3-carbonyl]-amino}-acetic acid |
| SG11201509764RA (en) | 2013-06-06 | 2015-12-30 | Fibrogen Inc | Pharmaceutical formulations of a hif hydroxylase inhibitor |
| RU2019134558A (ru) | 2013-06-13 | 2020-02-20 | Экебиа Терапьютикс, Инк. | Композиции и способы лечения анемии |
| US9701636B2 (en) | 2013-11-15 | 2017-07-11 | Akebia Therapeutics, Inc. | Solid forms of {[5-(3-chlorophenyl)-3-hydroxypyridine-2-carbonyl]amino}acetic acid, compositions, and uses thereof |
| DK3466432T3 (da) | 2014-05-15 | 2020-09-28 | Insmed Inc | Fremgangsmåder til behandling af pulmonale non-tuberkuløse mykobakterielle infektioner |
| WO2016118858A1 (en) | 2015-01-23 | 2016-07-28 | Akebia Therapeutics, Inc. | Solid forms of 2-(5-(3-fluorophenyl)-3-hydroxypicolinamido)acetic acid, compositions, and uses thereof |
| JP6929785B2 (ja) | 2015-04-01 | 2021-09-01 | アケビア セラピューティクス インコーポレイテッドＡｋｅｂｉａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｉｎｃ． | 貧血治療のための組成物及び方法 |
| EP3305293A4 (en) * | 2015-05-28 | 2019-01-16 | Japan Tobacco Inc. | METHOD FOR THE TREATMENT OR PREVENTION OF NEPHROPATHIA DIABETICA |
| CA2989884A1 (en) * | 2015-07-09 | 2017-01-12 | Insmed Incorporated | Compositions and methods for treating lung diseases and lung injury |
| AR108326A1 (es) | 2016-04-27 | 2018-08-08 | Samumed Llc | Isoquinolin-3-il carboxamidas y preparación y uso de las mismas |
| AR108325A1 (es) | 2016-04-27 | 2018-08-08 | Samumed Llc | Isoquinolin-3-il carboxamidas y preparación y uso de las mismas |
| CA3088150A1 (en) | 2018-01-09 | 2019-07-18 | Cornell University | Prevention and treatment of organ fibrosis |
| US11571386B2 (en) | 2018-03-30 | 2023-02-07 | Insmed Incorporated | Methods for continuous manufacture of liposomal drug products |
| TW202406895A (zh) | 2018-05-09 | 2024-02-16 | 美商阿克比治療有限公司 | 用於製備2-[[5-(3-氯苯基)-3-羥基吡啶-2-羰基]胺基]乙酸之方法 |
| EP3829623A4 (en) * | 2018-08-03 | 2022-10-19 | Cornell University | METHODS OF REDUCING ABNORMAL SCAR FORMATION |
| TWI865563B (zh) | 2019-07-30 | 2024-12-11 | 德商拜耳動物保健有限公司 | 新穎異喹啉衍生物 |
| US11524939B2 (en) | 2019-11-13 | 2022-12-13 | Akebia Therapeutics, Inc. | Solid forms of {[5-(3-chlorophenyl)-3-hydroxypyridine-2-carbonyl]amino} acetic acid |
| CN112979541B (zh) * | 2019-12-17 | 2022-11-11 | 浙江大学 | 一种基于n-(3-羟基吡啶-2-羰基)甘氨酸的抗肿瘤药物增敏剂及其应用 |
| CN116120340B (zh) * | 2021-11-15 | 2023-10-31 | 艾立康药业股份有限公司 | 一种吡啶并噁嗪类化合物及其制备方法、组合物和用途 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4015255A1 (de) * | 1990-05-12 | 1991-11-14 | Hoechst Ag | Oxalyl-aminosaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihrer verwendung als arzneimittel zur inhibierung der prolyl-hydroxylase |
| CA2085954A1 (en) * | 1991-12-24 | 1993-06-25 | Klaus Weidmann | Substituted pyridine n-oxides, processes for their preparation, and their use |
| TW352384B (en) * | 1992-03-24 | 1999-02-11 | Hoechst Ag | Sulfonamido- or sulfonamidocarbonylpyridine-2-carboxamides, process for their preparation and their use as pharmaceuticals |
| DE4233124A1 (de) * | 1992-10-02 | 1994-04-07 | Hoechst Ag | Acylsulfonamido- und Sulfonamidopyridin-2-carbonsäureester sowie ihre Pyridin-N-oxide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| DE59401923D1 (de) * | 1993-11-02 | 1997-04-10 | Hoechst Ag | Substituierte heterocyclische Carbonsäureamidester, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| DK0650961T3 (da) * | 1993-11-02 | 1997-09-15 | Hoechst Ag | Substituerede heterocykliske carboxylsyreamider, deres fremstilling og deres anvendelse som lægemidler. |
| TW406076B (en) * | 1993-12-30 | 2000-09-21 | Hoechst Ag | Substituted heterocyclic carboxamides, their preparation and their use as pharmaceuticals |
| SE9400810D0 (sv) * | 1994-03-10 | 1994-03-10 | Pharmacia Ab | New use of Quinoline-3-carboxamide compounds |
| IL135495A (en) * | 1995-09-28 | 2002-12-01 | Hoechst Ag | Intermediate compounds for the preparation of quinoline-converted amines - 2 - carboxylic acid |
-
1997
- 1997-10-20 DE DE19746287A patent/DE19746287A1/de not_active Withdrawn
-
1998
- 1998-10-16 EP EP98119591A patent/EP0911340B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-10-16 ID IDP981374A patent/ID21115A/id unknown
- 1998-10-16 DE DE59812907T patent/DE59812907D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-10-16 DK DK05004047T patent/DK1538160T3/da active
- 1998-10-16 EP EP05004047A patent/EP1538160B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-10-16 ES ES98119591T patent/ES2245471T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-10-16 AT AT98119591T patent/ATE299148T1/de active
- 1998-10-16 ES ES05004047T patent/ES2328156T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-10-16 AR ARP980105164A patent/AR013696A1/es unknown
- 1998-10-16 NZ NZ332363A patent/NZ332363A/xx unknown
- 1998-10-16 DE DE59814365T patent/DE59814365D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-10-16 DK DK98119591T patent/DK0911340T3/da active
- 1998-10-16 AT AT05004047T patent/ATE432940T1/de active
- 1998-10-16 PT PT98119591T patent/PT911340E/pt unknown
- 1998-10-18 IL IL12663898A patent/IL126638A0/xx unknown
- 1998-10-19 AU AU89413/98A patent/AU755714B2/en not_active Expired
- 1998-10-19 NO NO19984877A patent/NO312365B1/no not_active IP Right Cessation
- 1998-10-19 HU HU9802422A patent/HUP9802422A3/hu unknown
- 1998-10-19 ZA ZA989505A patent/ZA989505B/xx unknown
- 1998-10-19 US US09/174,558 patent/US6093730A/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-10-19 CA CA002250664A patent/CA2250664A1/en not_active Abandoned
- 1998-10-19 CZ CZ983372A patent/CZ337298A3/cs unknown
- 1998-10-19 JP JP29701198A patent/JP3782591B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1998-10-19 BR BRPI9804504-0A patent/BR9804504B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-10-19 TR TR1998/02106A patent/TR199802106A2/xx unknown
- 1998-10-19 KR KR1019980043578A patent/KR100618922B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1998-10-20 CA CA2251647A patent/CA2251647C/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-10-20 PL PL329274A patent/PL192354B1/pl unknown
- 1998-10-20 SG SG9804225A patent/SG87776A1/en unknown
- 1998-10-20 CN CN98121000A patent/CN1117079C/zh not_active Expired - Lifetime
-
2005
- 2005-09-02 JP JP2005254578A patent/JP4691419B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ337298A3 (cs) | Substituované amidy isochinolin-3-karboxylové kyseliny, jejich výroba a jejich použití jako léčivo | |
| CZ287767B6 (en) | Pyridines, process of their preparation and these pyridines employed as medicaments | |
| PL179794B1 (pl) | Podstawione heterocykliczne amidy kwasów karboksylowych oraz sposób ich wytwarzania PL PL PL PL PL PL | |
| US6020350A (en) | 3-hydroxypyridine-2-carboxamidoesters, their preparation and their use as pharmaceuticals | |
| EP3846809B1 (en) | 2,6-diamino pyridine compounds | |
| KR20000065090A (ko) | 3-알콕시피리딘-2-카복실산아미드에스테르,이의제조방법및약제로서의이의용도 | |
| EP0031741A1 (fr) | Nouveaux iminoacides substitués, leurs procédés de préparation et leur emploi comme inhibiteurs d'enzymes | |
| CZ287768B6 (en) | Amides of sulfonamidocarbonylpyridine-2-carboxylic acids, process of their preparation and medicaments based thereon | |
| CZ289536B6 (cs) | Esteramidy sulfonamidokarbonylpyridin-2-karboxylových kyselin, způsob jejich přípravy | |
| US6642253B2 (en) | Thrombin inhibitors comprising an aminoisoquinoline group | |
| RU2117660C1 (ru) | Сложные эфиры ацилсульфонамидо- и сульфонамидопиридин-2-карбоновой кислоты, содержащая их фармацевтическая композиция и способ ее получения | |
| MXPA98008644A (en) | Amques of substitute isoquinolin-3-carboxylic acid, its preparation and its employment as a medicine | |
| HK40045261A (en) | 2,6-diamino pyridine compounds | |
| HK40045261B (en) | 2,6-diamino pyridine compounds | |
| JP2002522060A (ja) | エキソケリンを合成するための新規方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |