PL192354B1 - Nowe pochodne izochinolino-3-karboksyamidów, sposób ich wytwarzania, zastosowanie tych pochodnych i środek farmaceutyczny - Google Patents
Nowe pochodne izochinolino-3-karboksyamidów, sposób ich wytwarzania, zastosowanie tych pochodnych i środek farmaceutycznyInfo
- Publication number
- PL192354B1 PL192354B1 PL329274A PL32927498A PL192354B1 PL 192354 B1 PL192354 B1 PL 192354B1 PL 329274 A PL329274 A PL 329274A PL 32927498 A PL32927498 A PL 32927498A PL 192354 B1 PL192354 B1 PL 192354B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- hydrogen
- chlorine
- alkoxy
- compounds
- chloro
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 20
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 119
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 104
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 60
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 39
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims abstract description 28
- KKSZSACCVDIWIE-UHFFFAOYSA-N isoquinoline-3-carboxamide Chemical class C1=CC=C2C=NC(C(=O)N)=CC2=C1 KKSZSACCVDIWIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 11
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 103
- -1 C 1 -C 8 -alkoxy Substances 0.000 claims description 76
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 63
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 61
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 55
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 54
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 40
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 claims description 34
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 claims description 31
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 22
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 19
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 16
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 16
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 16
- 230000003176 fibrotic effect Effects 0.000 claims description 14
- OUQVKRKGTAUJQA-UHFFFAOYSA-N n-[(1-chloro-4-hydroxyisoquinolin-3-yl)carbonyl]glycine Chemical compound C1=CC=CC2=C(O)C(C(=O)NCC(=O)O)=NC(Cl)=C21 OUQVKRKGTAUJQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 11
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 10
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 9
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 9
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 claims description 8
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 claims description 8
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 claims description 7
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 claims description 7
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 6
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 claims description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 5
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- LOAUVZALPPNFOQ-UHFFFAOYSA-N quinaldic acid Chemical compound C1=CC=CC2=NC(C(=O)O)=CC=C21 LOAUVZALPPNFOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 abstract description 7
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 abstract description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 37
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 102000004079 Prolyl Hydroxylases Human genes 0.000 description 26
- 108010043005 Prolyl Hydroxylases Proteins 0.000 description 26
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 24
- 239000000047 product Substances 0.000 description 20
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 18
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 14
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 14
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 14
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 14
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 13
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 11
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 10
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 9
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 9
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 8
- 229960002591 hydroxyproline Drugs 0.000 description 8
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229950005499 carbon tetrachloride Drugs 0.000 description 7
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 230000036570 collagen biosynthesis Effects 0.000 description 6
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N dl-hydroxyproline Natural products OC1C[NH2+]C(C([O-])=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UUDOEDPNQYWTMU-UHFFFAOYSA-N pentyl 2-aminoacetate Chemical compound CCCCCOC(=O)CN UUDOEDPNQYWTMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N trans-L-hydroxy-proline Natural products ON1CCCC1C(O)=O FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical compound CCN1CCOCC1 HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 231100000240 steatosis hepatitis Toxicity 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004266 Collagen Type IV Human genes 0.000 description 3
- 108010042086 Collagen Type IV Proteins 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 244000309464 bull Species 0.000 description 3
- GZJKBOFISOCKEK-UHFFFAOYSA-N butyl 1-oxo-2H-isoquinoline-3-carboxylate Chemical compound C(CCC)OC(=O)C=1N=C(C2=CC=CC=C2C=1)O GZJKBOFISOCKEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ONDMKQWGMAVUNZ-UHFFFAOYSA-N butyl 2-aminoacetate Chemical compound CCCCOC(=O)CN ONDMKQWGMAVUNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 3
- 238000005805 hydroxylation reaction Methods 0.000 description 3
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 230000007863 steatosis Effects 0.000 description 3
- SWCWDNMHZACKBG-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-oxo-2h-isoquinoline-3-carboxylic acid Chemical class C1=CC=CC2=C(O)C(C(=O)O)=NC(O)=C21 SWCWDNMHZACKBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JXYACYYPACQCDM-UHFFFAOYSA-N Benzyl glycinate Chemical compound NCC(=O)OCC1=CC=CC=C1 JXYACYYPACQCDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROFVEXUMMXZLPA-UHFFFAOYSA-N Bipyridyl Chemical group N1=CC=CC=C1C1=CC=CC=N1 ROFVEXUMMXZLPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 102000001187 Collagen Type III Human genes 0.000 description 2
- 108010069502 Collagen Type III Proteins 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000003510 anti-fibrotic effect Effects 0.000 description 2
- 229940027991 antiseptic and disinfectant quinoline derivative Drugs 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 150000007942 carboxylates Chemical group 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 230000037319 collagen production Effects 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000001952 enzyme assay Methods 0.000 description 2
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 2
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000033444 hydroxylation Effects 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 2
- DPYAPCOWWDVERX-UHFFFAOYSA-N methyl 1-oxo-2h-isoquinoline-3-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(C(=O)OC)=CC2=C1 DPYAPCOWWDVERX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- ONIBWKKTOPOVIA-FXLFCPKBSA-N (2S)-(214C)azolidine-2-carboxylic acid Chemical compound N1[14C@@H](CCC1)C(=O)O ONIBWKKTOPOVIA-FXLFCPKBSA-N 0.000 description 1
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- MHCVCKDNQYMGEX-UHFFFAOYSA-N 1,1'-biphenyl;phenoxybenzene Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 MHCVCKDNQYMGEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKJMMOXAZPSGCV-UHFFFAOYSA-N 1,6,7-trichloro-4-hydroxyisoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC2=C(O)C(C(=O)O)=NC(Cl)=C21 QKJMMOXAZPSGCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZLVYXBBRWFZAO-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-hydroxy-6-methoxyisoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound ClC1=NC(C(O)=O)=C(O)C2=CC(OC)=CC=C21 XZLVYXBBRWFZAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DMQVYDQPAAUUPJ-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-hydroxy-6-phenylmethoxyisoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C=1C2=C(O)C(C(=O)O)=NC(Cl)=C2C=CC=1OCC1=CC=CC=C1 DMQVYDQPAAUUPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQUWSEIVZVDLTP-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-hydroxy-6-propan-2-yloxyisoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound ClC1=NC(C(O)=O)=C(O)C2=CC(OC(C)C)=CC=C21 QQUWSEIVZVDLTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZLZQOQPCKJCRG-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-hydroxy-7-methoxyisoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound OC1=C(C(O)=O)N=C(Cl)C2=CC(OC)=CC=C21 JZLZQOQPCKJCRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POWGLHFKMJBSGU-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-hydroxy-7-phenylmethoxyisoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC2=C(O)C(C(=O)O)=NC(Cl)=C2C=C1OCC1=CC=CC=C1 POWGLHFKMJBSGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCSZZFWDZRMHSW-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-hydroxy-7-propan-2-yloxyisoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound OC1=C(C(O)=O)N=C(Cl)C2=CC(OC(C)C)=CC=C21 HCSZZFWDZRMHSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SSYBEOBLHWJCQS-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-hydroxy-n-(2-hydroxyethyl)-6-methoxyisoquinoline-3-carboxamide Chemical compound ClC1=NC(C(=O)NCCO)=C(O)C2=CC(OC)=CC=C21 SSYBEOBLHWJCQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCNSTUXSSXJDMF-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-hydroxy-n-(2-hydroxyethyl)-7-methoxyisoquinoline-3-carboxamide Chemical compound OC1=C(C(=O)NCCO)N=C(Cl)C2=CC(OC)=CC=C21 SCNSTUXSSXJDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBWMAIKNSCFJKC-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-hydroxyisoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C(O)C(C(=O)O)=NC(Cl)=C21 OBWMAIKNSCFJKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFNFXYPFSYJCDF-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-2h-isoquinolin-3-one Chemical class C1=CC=CC2=C(O)NC(=O)C=C21 QFNFXYPFSYJCDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYWCUACNBIYDNL-UHFFFAOYSA-N 1-oxo-2h-isoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(C(=O)O)=CC2=C1 KYWCUACNBIYDNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-{[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl](methyl)amino}-2-(propan-2-yl)pentanenitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZURRDUNVQLWGD-UHFFFAOYSA-N 2-(isoquinoline-3-carbonylamino)acetic acid Chemical class C1=CC=C2C=NC(C(=O)NCC(=O)O)=CC2=C1 PZURRDUNVQLWGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000008490 2-Oxoglutarate 5-Dioxygenase Procollagen-Lysine Human genes 0.000 description 1
- 108010020504 2-Oxoglutarate 5-Dioxygenase Procollagen-Lysine Proteins 0.000 description 1
- IZQMRNMMPSNPJM-UHFFFAOYSA-N 2-[(3-hydroxypyridine-2-carbonyl)amino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CNC(=O)C1=NC=CC=C1O IZQMRNMMPSNPJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFCNTIFLYGKEIO-UHFFFAOYSA-N 2-isocyanoacetic acid Chemical compound OC(=O)C[N+]#[C-] CFCNTIFLYGKEIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASUDFOJKTJLAIK-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyethanamine Chemical compound COCCN ASUDFOJKTJLAIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002774 3,4-dimethoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- SOYBEXQHNURCGE-UHFFFAOYSA-N 3-ethoxypropan-1-amine Chemical compound CCOCCCN SOYBEXQHNURCGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJRZBEQOJNIDPD-UHFFFAOYSA-N 3-sulfanylpyridine-2-carboxamide Chemical class NC(=O)C1=NC=CC=C1S NJRZBEQOJNIDPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LUJFMSVALOJFLS-UHFFFAOYSA-N 4-butoxyphthalic acid Chemical compound CCCCOC1=CC=C(C(O)=O)C(C(O)=O)=C1 LUJFMSVALOJFLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHUUISYOFVWYPL-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-8-methoxyisoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=NC=C2C(OC)=CC=CC2=C1O UHUUISYOFVWYPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDANCITUOADILO-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxyisoquinoline-3-carboxylic acid Chemical class C1=CC=CC2=C(O)C(C(=O)O)=NC=C21 SDANCITUOADILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWRVRCAFWBBXTL-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxyphthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1C(O)=O MWRVRCAFWBBXTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTAHQCRCBHEGRP-UHFFFAOYSA-N 4-methylbenzenesulfonic acid;pentyl 2-aminoacetate Chemical compound CCCCCOC(=O)CN.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 XTAHQCRCBHEGRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUNBYXZSJMRSFG-UHFFFAOYSA-N 4-propan-2-yloxyphthalic acid Chemical compound CC(C)OC1=CC=C(C(O)=O)C(C(O)=O)=C1 CUNBYXZSJMRSFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCYDSZOMEGWSBR-UHFFFAOYSA-N 6-butoxy-1-chloro-4-hydroxyisoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound ClC1=NC(C(O)=O)=C(O)C2=CC(OCCCC)=CC=C21 UCYDSZOMEGWSBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUYRQEOFQNPXFC-UHFFFAOYSA-N 6-butoxy-4-hydroxyisoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=NC(C(O)=O)=C(O)C2=CC(OCCCC)=CC=C21 HUYRQEOFQNPXFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJCWNHFAYQKMGS-UHFFFAOYSA-N 7-butoxy-1-chloro-4-hydroxyisoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound OC1=C(C(O)=O)N=C(Cl)C2=CC(OCCCC)=CC=C21 AJCWNHFAYQKMGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBEGQCIVDBSEEI-UHFFFAOYSA-N 7-butoxy-4-hydroxyisoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound OC1=C(C(O)=O)N=CC2=CC(OCCCC)=CC=C21 GBEGQCIVDBSEEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGDUKFNWEWOYEU-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-4-hydroxyisoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound ClC1=CC=CC2=C(O)C(C(=O)O)=NC=C21 MGDUKFNWEWOYEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 102000029816 Collagenase Human genes 0.000 description 1
- 108060005980 Collagenase Proteins 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004930 Fatty Liver Diseases 0.000 description 1
- 238000005590 Gabriel-Colman reaction Methods 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010019708 Hepatic steatosis Diseases 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BIMZLRFONYSTPT-UHFFFAOYSA-N N-oxalylglycine Chemical class OC(=O)CNC(=O)C(O)=O BIMZLRFONYSTPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical class C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000057297 Pepsin A Human genes 0.000 description 1
- 108090000284 Pepsin A Proteins 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical class OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 108010050808 Procollagen Proteins 0.000 description 1
- WUGQZFFCHPXWKQ-UHFFFAOYSA-N Propanolamine Chemical compound NCCCO WUGQZFFCHPXWKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 231100000644 Toxic injury Toxicity 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- HDUHSISAGHHYRW-UHFFFAOYSA-N [N].N1=CC=CC2=CC=CC=C21 Chemical group [N].N1=CC=CC2=CC=CC=C21 HDUHSISAGHHYRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 210000001789 adipocyte Anatomy 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical group 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- XSDQTOBWRPYKKA-UHFFFAOYSA-N amiloride Chemical compound NC(=N)NC(=O)C1=NC(Cl)=C(N)N=C1N XSDQTOBWRPYKKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002576 amiloride Drugs 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 description 1
- 238000012870 ammonium sulfate precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- UQSZLHVTVSIFAH-UHFFFAOYSA-N butyl 1-chloro-4-hydroxy-6-methoxyisoquinoline-3-carboxylate Chemical compound C1=CC(OC)=CC2=C(O)C(C(=O)OCCCC)=NC(Cl)=C21 UQSZLHVTVSIFAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDDXQWCURJCOPV-UHFFFAOYSA-N butyl 1-chloro-4-hydroxy-6-phenylmethoxyisoquinoline-3-carboxylate Chemical compound C=1C2=C(O)C(C(=O)OCCCC)=NC(Cl)=C2C=CC=1OCC1=CC=CC=C1 CDDXQWCURJCOPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTTOIJRFUPNDPC-UHFFFAOYSA-N butyl 1-chloro-4-hydroxy-6-propan-2-yloxyisoquinoline-3-carboxylate Chemical compound C1=CC(OC(C)C)=CC2=C(O)C(C(=O)OCCCC)=NC(Cl)=C21 KTTOIJRFUPNDPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMTDYOVRYFDQEI-UHFFFAOYSA-N butyl 1-chloro-4-hydroxy-7-methoxyisoquinoline-3-carboxylate Chemical compound C1=C(OC)C=CC2=C(O)C(C(=O)OCCCC)=NC(Cl)=C21 UMTDYOVRYFDQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUZVGESDLKLBMM-UHFFFAOYSA-N butyl 1-chloro-4-hydroxy-7-phenylmethoxyisoquinoline-3-carboxylate Chemical compound C1=CC2=C(O)C(C(=O)OCCCC)=NC(Cl)=C2C=C1OCC1=CC=CC=C1 UUZVGESDLKLBMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDZCAWAZNBCIEU-UHFFFAOYSA-N butyl 1-chloro-4-hydroxy-7-propan-2-yloxyisoquinoline-3-carboxylate Chemical compound C1=C(OC(C)C)C=CC2=C(O)C(C(=O)OCCCC)=NC(Cl)=C21 NDZCAWAZNBCIEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZEOWVJDUBPYMS-UHFFFAOYSA-N butyl 4-hydroxy-1-oxo-7-phenylmethoxy-2h-isoquinoline-3-carboxylate Chemical compound C=1C=C2C(O)=C(C(=O)OCCCC)NC(=O)C2=CC=1OCC1=CC=CC=C1 BZEOWVJDUBPYMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPVXPYHIPPFWCF-UHFFFAOYSA-N butyl 4-hydroxy-1-oxo-7-propan-2-yloxy-2h-isoquinoline-3-carboxylate Chemical compound CC(C)OC1=CC=C2C(O)=C(C(=O)OCCCC)NC(=O)C2=C1 LPVXPYHIPPFWCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KUHFTHJJNICVJZ-UHFFFAOYSA-N butyl 6-butoxy-1-chloro-4-hydroxyisoquinoline-3-carboxylate Chemical compound C1=CC(OCCCC)=CC2=C(O)C(C(=O)OCCCC)=NC(Cl)=C21 KUHFTHJJNICVJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGLNLQSOLNGTJU-UHFFFAOYSA-N butyl 6-butoxy-4-hydroxy-1-oxo-2h-isoquinoline-3-carboxylate Chemical compound C1=C(OCCCC)C=C2C(O)=C(C(=O)OCCCC)NC(=O)C2=C1 LGLNLQSOLNGTJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KHASDIAVIWBHBQ-UHFFFAOYSA-N butyl 7-butoxy-1-chloro-4-hydroxyisoquinoline-3-carboxylate Chemical compound C1=C(OCCCC)C=CC2=C(O)C(C(=O)OCCCC)=NC(Cl)=C21 KHASDIAVIWBHBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WAWVULIEDXTABJ-UHFFFAOYSA-N butyl 7-butoxy-4-hydroxy-1-oxo-2h-isoquinoline-3-carboxylate Chemical compound CCCCOC1=CC=C2C(O)=C(C(=O)OCCCC)NC(=O)C2=C1 WAWVULIEDXTABJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000003636 chemical group Chemical group 0.000 description 1
- AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N chlorocarbonic acid Chemical class OC(Cl)=O AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 229960002424 collagenase Drugs 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 1
- SJVDCHZKACYUDI-UHFFFAOYSA-N diethyl 4-propan-2-yloxybenzene-1,2-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(OC(C)C)C=C1C(=O)OCC SJVDCHZKACYUDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 238000003113 dilution method Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 210000002257 embryonic structure Anatomy 0.000 description 1
- NTNZTEQNFHNYBC-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-aminoacetate Chemical compound CCOC(=O)CN NTNZTEQNFHNYBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 210000001723 extracellular space Anatomy 0.000 description 1
- 208000010706 fatty liver disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229960001031 glucose Drugs 0.000 description 1
- 150000002333 glycines Chemical class 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000334 hepatotoxic Toxicity 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- COQRGFWWJBEXRC-UHFFFAOYSA-N hydron;methyl 2-aminoacetate;chloride Chemical compound Cl.COC(=O)CN COQRGFWWJBEXRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000008011 inorganic excipient Substances 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- LVPMIMZXDYBCDF-UHFFFAOYSA-N isocinchomeronic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=C(C(O)=O)N=C1 LVPMIMZXDYBCDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 1
- FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N isopropyl iodide Chemical compound CC(C)I FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004551 isoquinolin-3-yl group Chemical group C1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- XAAKCCMYRKZRAK-UHFFFAOYSA-N isoquinoline-1-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)=NC=CC2=C1 XAAKCCMYRKZRAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002537 isoquinolines Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000005228 liver tissue Anatomy 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- NZSBEZMTLFUYJD-UHFFFAOYSA-N methyl 1,6,7-trichloro-4-hydroxyisoquinoline-3-carboxylate Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC2=C(O)C(C(=O)OC)=NC(Cl)=C21 NZSBEZMTLFUYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCLXQWPJRSUMFT-UHFFFAOYSA-N methyl 1-chloro-4-hydroxyisoquinoline-3-carboxylate Chemical compound C1=CC=CC2=C(O)C(C(=O)OC)=NC(Cl)=C21 JCLXQWPJRSUMFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQSSATDQUYCRGS-UHFFFAOYSA-N methyl glycinate Chemical compound COC(=O)CN KQSSATDQUYCRGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- VMESOKCXSYNAKD-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylhydroxylamine Chemical compound CN(C)O VMESOKCXSYNAKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXAKZRUKCFYOPF-UHFFFAOYSA-N n-(2-hydroxyethyl)isoquinoline-3-carboxamide Chemical class C1=CC=C2C=NC(C(=O)NCCO)=CC2=C1 IXAKZRUKCFYOPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 239000008012 organic excipient Substances 0.000 description 1
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 229940111202 pepsin Drugs 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002572 peristaltic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N phthalic anhydride Chemical class C1=CC=C2C(=O)OC(=O)C2=C1 LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 210000003240 portal vein Anatomy 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEXKKIXCRDTKBF-UHFFFAOYSA-N quinoline-2-carboxamide Chemical class C1=CC=CC2=NC(C(=O)N)=CC=C21 ZEXKKIXCRDTKBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 1
- 230000037390 scarring Effects 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 210000001626 skin fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 210000004500 stellate cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038773 trisodium citrate Drugs 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 229960001722 verapamil Drugs 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
- C07D217/14—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
- C07D217/24—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
- C07D217/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
1. Nowe pochodne izochinolino-3-karboksyamidów o ogólnym wzorze l w którym R 1 oznacza atom wodoru lub atom chloru, R 2 oznacza atom wodoru, atom chloru, C 1 -C 8 -alkoksyl lub benzyloksyl, R 3 oznacza atom wodoru, atom chloru, C 1 -C 8 -alkoksyl lub benzyloksyl, a R 4 i R 5 niezale znie oznaczaj a atom wodoru, atom chloru lub C 1 -C 5 -alkoksyl, z tym, ze R 1 , R 2 , R 3 , R 4 i R 5 jednocze snie nie mog a oznacza c atomu wodoru, a tak ze ich fizjologicznie skuteczne sole. PL PL PL PL
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są nowe pochodne izochinolino-3-karboksyamidów, sposób ich wytwarzania, zastosowanie tych pochodnych i środek farmaceutyczny. Te nowe pochodne są szczególnie użyteczne jako inhibitory 4-hydroksylazy prolilowej oraz jako środki do stosowania w leczeniu chorób zwłóknieniowych.
Związki hamujące enzym hydroksylazę prolilową bardzo selektywnie hamują biosyntezę kolagenu poprzez wpływanie na reakcje hydroksylowania specyficzne dla kolagenu. W trakcie ich przebiegu związana z białkiem prolina lub lizyna ulega hydroksylowaniu z udziałem enzymu hydroksylazy prolilowej lub hydroksylazy lizylowej. Gdy ta reakcja zostanie wstrzymana przez inhibitory, to powstają niezdolne do funkcjonowania, niecałkowicie zhydroksylowane cząsteczki kolagenu, które tylko w niewielkiej ilości mogą być wydzielane z komórek do przestrzeni pozakomórkowej. Poza tym, niecałkowicie zhydroksylowany kolagen nie może być wbudowywany w macierz kolagenową i bardzo łatwo ulega rozkładowi proteolitycznemu. Wskutek tego zmniejsza się łączna ilość pozakomórkowo odłożonego kolagenu.
Inhibitory hydroksylazy prolilowej są zatem odpowiednimi substancjami do stosowania w terapii chorób, w których odkładanie kolagenu decydująco wpływa na obraz choroby. Do takich chorób należy zwłóknienie płuc, wątroby i skóry (sklerodermia i zbliznowacenie po oparzeniach, ranach i zabiegach chirurgicznych), a także miażdżyca naczyń.
Wiadomo, że enzym hydroksylaza prolilowa jest skutecznie hamowany przez kwasy pirydyno-2,4i pirydyno-2,5-dikarboksylowe (K. Majamaa i inni, Eur. J. Biochem. 138 (1984) 239- 245). Jednakże w hodowli komórkowej związki te jako substancje hamujące działają skutecznie tylko w bardzo dużym stężeniu (Tschank G. i inni, Biochem. J. 238 (1987) 625 - 633).
Znane są również proleki pirydyno-2,4(5)-dikarboksylanów. Opisano je w EP-A-0590520 i EP-A-0562512.
N-Oksaliloglicyny jako inhibitory 4-hydroksylazy prolilowej są znane z J. Med. Chem. 1992, 35, 2652 - 2658 (Cunliffe i inni) i z EP-A-0457163 (Baader i inni).
N-(Karboksymetylo)-3-hydroksypirydyno-2-karboksyamid jest znany z publikacji G. Yollesa i innych w Bull. Soc. Chim. Fr. 1965, 8, 2252 - 2259.
N-[(4-Hydroksyizochinolin-3-ylo)karbonylo]glicyna i N-[(7-bromo-4-hydroksyizochinolin-3-ylo) karbonylo]glicyna są znane z publikacji w Biochem. Soc. Trans. 1991, 19, 812 - 815 (Franklin i inni), przy czym w przypadku N-[(4-hydroksyizochinolin-3-ylo)karbonylo]glicyny działanie in vivo na biosyntezę kolagenu jest słabe. Znane są również hydroksychinolinokarbonyloglicyny. W publikacji T. J. Franklina „Therapeutic Approaches to Organ Fibrosis, Int. J. Biochem. Cell. Biol., 1997, tom 29, nr 1, 79 - 89, doniesiono, że w przypadku N-[(7-bromo-4-hydroksyizochinolin-3-ylo)karbonylo]glicyny obok hamowania in vivo biosyntezy kolagenu stwierdzono toksyczne działanie na wątrobę szczurów (stłuszczenie).
Z EP-A-0661269 znane są podstawione heterocykliczne karboksyamidy i ich zastosowanie jako inhibitorów 4-hydroksylazy prolilowej i jako substancji hamujących biosyntezę kolagenu.
Z EP 0765871 Al znane są podstawione pochodne chinolino-2-karboksyamidu. Aktywność farmakologiczna nowych związków pochodnych izochinoliny jest znacznie wyższa od wykazywanej przez znane pochodne chinoliny zarówno w badaniach in vitro, jak i in vivo. O wyższej aktywności farmakologicznej decydują bardzo korzystne właściwości fizykochemiczne wykazywane przez pochodne izochinoliny w porównaniu ze znanymi pochodnymi chinoliny.
Istniała więc potrzeba wynalezienia silniej działających inhibitorów hydroksylazy prolilowej. Poza tym należało poszukiwać skutecznych inhibitorów hydroksylazy prolilowej nie wywołujących stłuszczenia.
Obecnie nieoczekiwanie stwierdzono, że nowe pochodne izochinolino-3-karboksyamidów są niezwykle silnymi inhibitorami 4-hydroksylazy prolilowej nie wywoływującymi stłuszczenia.
Tymi nowymi pochodnymi są związki o ogólnym wzorze 1
PL 192 354 B1 w którym R1 oznacza atom wodoru lub atom chloru, R2 oznacza atom wodoru, atom chloru, C1-C8-alkoksyl lub benzyloksyl, R3 oznacza atom wodoru, atom chloru, C1-C8-alkoksyl lub benzyloksyl, a R4 i R5 niezależnie oznaczają atom wodoru, atom chloru lub C1-C5-alkoksyl, z tym, że R1, R2, R3, R4 i R5 jednocześnie nie mogą oznaczać atomu wodoru, a także ich fizjologicznie skuteczne sole.
Korzystne są związki o wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru lub atom chloru, R2 oznacza atom wodoru, C1-C8-alkoksyl, atom chloru lub benzyloksyl, R3 oznacza atom wodoru, C1-C8-alkoksyl, atom chloru lub benzyloksyl, R4 oznacza atom wodoru, C1-C5-alkoksyl lub atom chloru, a R5 oznacza atom wodoru, a także ich fizjologicznie skuteczne sole.
Korzystne są również związki o wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru lub atom chloru, R2 oznacza atom wodoru, C1-C5-alkoksyl, atom chloru lub benzyloksyl, R3 oznacza atom wodoru, C1-C5-alkoksyl, atom chloru lub benzyloksyl, R4 oznacza atom wodoru, atom chloru lub metoksyl, a R5 oznacza atom wodoru, a także ich fizjologicznie skuteczne sole; albo związki o wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru lub atom chloru, R2 oznacza atom wodoru, C1-C8-alkoksyl, atom chloru lub benzyloksyl, R3 oznacza atom wodoru, C1-C8-alkoksyl, atom chloru lub benzyloksyl, R4 oznacza atom wodoru lub atom chloru, a R5 oznacza atom wodoru, a także ich fizjologicznie skuteczne sole; albo związki o wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru lub atom chloru, R2 oznacza C1-C8-alkoksyl, atom chloru lub benzyloksyl, a R3, R4 i R5 oznaczają atomy wodoru, a także ich fizjologicznie skuteczne sole; albo związki o wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru lub atom chloru, R2 oznacza atom wodoru lub atom chloru, R3 oznacza C1-C8-alkoksyl, atom chloru lub benzyloksyl, a R4 i R5 oznaczają atomy wodoru, a także ich fizjologicznie skuteczne sole; albo związki o wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru lub atom chloru, R2 i R3 oznaczają atom wodoru lub atom chloru, R4 oznacza C1-C5-alkoksyl, atom chloru lub benzyloksyl, a R5 oznacza atom wodoru, a także ich fizjologicznie skuteczne sole; albo związki o wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru lub atom chloru, R2 oznacza C1-C8-alkoksyl lub benzyloksyl, a R3, R4 i R5 oznaczają atomy wodoru, a także ich fizjologicznie skuteczne sole; albo związki o wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru lub atom chloru, R2 oznacza atom wodoru, R3 oznacza C1-C6-alkoksyl lub benzyloksyl, a R4 i R5 oznaczają atomy wodoru, a także ich fizjologicznie skuteczne sole; albo związki o wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru lub atom chloru, R2 oznacza C1-C6-alkoksyl, a R3, R4 i R5 oznaczają atomy wodoru, a także ich fizjologicznie skuteczne sole; albo związki o wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru lub atom chloru, R2 oznacza atom wodoru, R3 oznacza C1-C6-alkoksyl, a R4 i R5 oznaczają atomy wodoru, a także ich fizjologicznie skuteczne sole.
Szczególnie korzystna jest N-[(1-chloro-4-hydroksyizochinolin-3-ylo)karbonylo]glicyna oraz N-({1-chloro-4-hydroksy-7-[(2-propyl)oksy]izochinolin-3-ylo}karbonylo)glicyna.
Kolejnym celem było znalezienie skutecznych inhibitorów hydroksylazy prolilowej selektywnie działających na wątrobę.
Obecnie nieoczekiwanie stwierdzono, że nowe N-(2-hydroksyetylo)izochinolino-3-karboksyamidy o wzorze 1a stanowią alkoholowe proleki odpowiednich zwią zków o wzorze 1.
Nowe związki o wzorze 1a będące prolekami utleniają się w żyjących organizmach (in vivo) i w wyizolowanych organach (wątroba poddawana perfuzji in vitro) do związków o wzorze 1. Przemiana związków o wzorze 1a korzystnie zachodzi w wątrobie, w wyniku czego następuje selektywne w stosunku do wątroby hamowanie 4-hydroksylazy prolilowej i biosyntezy kolagenu.
Po podaniu związków o wzorze 1a wywołują one in vivo i in vitro dostrzegalne hamowanie 4-hydroksylazy prolilowej, przy czym powstają związki o wzorze 1. Związki te hamują 4-hydroksylazę prolilową, a zatem prowadzą do hamowania biosyntezy kolagenu.
Związkami według wynalazku o takich właściwościach są związki o ogólnym wzorze 1a
PL 192 354 B1 w którym R1 oznacza atom wodoru lub atom chloru, R2 oznacza atom wodoru lub C1-C8-alkoksyl, R3 oznacza atom wodoru lub C1-C8-alkoksyl, a R4 i R5 oznaczają atomy wodoru, a także ich fizjologicznie skuteczne sole.
Korzystne są związki o wzorze 1a, w którym R1 oznacza atom chloru, R2 i R3 oznaczają atom wodoru lub C1-C4-alkoksyl, a R4 i R5 oznaczają atomy wodoru, a także ich fizjologicznie skuteczne sole; albo związki o wzorze 1a, w którym R1 oznacza atom wodoru lub atom chloru, R2 oznacza C1-C6-alkoksyl, a R3, R4 i R5 oznaczają atomy wodoru, a także ich fizjologicznie skuteczne sole; albo związki o wzorze 1a, w którym R1 oznacza atom wodoru lub atom chloru, R2 oznacza atom wodoru, R3 oznacza C1-C6-alkoksyl, a R4 i R5 oznaczają atomy wodoru, a także ich fizjologicznie skuteczne sole.
Szczególnie korzystny jest N-(2-hydroksyetylo)-1-chloro-4-hydroksy-7-[(2-propyl)oksy]izochinolino-3-karboksyamid.
Wynalazek obejmuje także sole związków o ogólnych wzorach 1 i 1a.
Związki o wzorach 1 i 1a mogą tworzyć sole z zasadowymi reagentami w wyniku jedno- lub dwukrotnego zobojętnienia kwasowych grup w tych związkach, to znaczy grup R1, R2, R3, R4 i R5, i/lub kwasowej grupy fenolowej OH, a zwłaszcza kwasowej grupy fenolowej OH.
Odpowiednimi reagentami są, np. alkoholany, wodorotlenki, węglany, wodorowęglany, wodorofosforany i/lub związki metaloorganiczne pierwiastków alkalicznych i ziem alkalicznych, pierwiastków 3 i 4 grupy głównej układu okresowego i pierwiastków przejściowych; aminy ewentualnie podstawione 1-3 podstawnikami z grupy obejmującej C1-C8-hydroksyalkil, C1-C4-alkoksy-C1-C8-alkil, fenyl, benzyl i C1-C8-alkil ewentualnie podstawiony 1-3 podstawnikami z grupy obejmującej hydroksyl i C1-C4-alkoksyl, np. trometan (bufor tris), 2-aminoetanol, 3-aminopropanol, hydroksyloamina, dimetylohydroksyloamina, 2-metoksyetyloamina, 3-etoksypropyloamina; zasadowe aminokwasy i ich pochodne, takie jak estry aminokwasów, histydyna, arginina i lizyna i ich pochodne; jak również środki lecznicze zawierające grupę zasadową, takie jak np. amiloryd, werapamil i β-bloker.
Ugrupowania prolekowe są grupami chemicznymi, które in vivo można przekształcać w ugrupowanie karboksylanu w związkach o wzorze 1 i/lub można odszczepiać od atomu azotu grupy amidowej i/lub można przekształcać w pierścień chinolinowy.
Fachowcom znane są odpowiednie ugrupowania prolekowe.
W szczególności można wymienić następujące ugrupowania prolekowe: dla ugrupowania karboksylanu ugrupowania estrowe, amidowe, hydroksymetylowe i aldehydowe oraz ich pochodne, dla atomu azotu chinoliny N-tlenki i pochodne N-alkilowe.
Związki o wzorze 1 i 1a z grupą merkapto w pozycji 4 są również skutecznymi inhibitorami 4-hydroksylazy prolilowej. Odpowiednie 3-merkaptopirydyno-2-karboksyamidy są znane z EP-A0661269.
Wynalazek dotyczy także sposobu wytwarzania powyżej określonych nowych pochodnych izochinolino-3-karboksyamidów o ogólnym wzorze 1, który polega na tym, że
1.i) kwas chinolino-2-karboksylowy o ogólnym wzorze 2, w którym R1 - R5 mają wyżej podane znaczenia, poddaje się reakcji z aminoestrem o ogólnym wzorze 3, w którym R oznacza atom wodoru, C1-C8-alkil lub benzyl, z wytworzeniem amidoestru o ogólnym wzorze 4, którym R i R1 - R5 mają wyżej podane znaczenie dla wzoru 1, oraz
1.ii) z tego estru o powyższym wzorze 4 uwalnia się związek o ogólnym wzorze 1. Sposób ten przedstawiono na schemacie 1.
PL 192 354 B1
Grupa hydroksylowa w pozycji 4 związku o wzorze 2 może być w postaci zabezpieczonej. Odpowiednimi grupami zabezpieczającymi (PG) znanymi fachowcom są w szczególności benzyl, p-metoksybenzyl, 3,4-dimetoksybenzyl, alkil, metoksymetyl (MOM), grupa metylotio, benzyloksymetyl (BOM), t-butoksymetyl, 2-metoksyetoksymetyl (MEM) i tetrahydropiranyl (THP). Dalsze grupy zabezpieczające i warunki ich odszczepiania (przeprowadzania związków o wzorze 5 w związki o wzorze 1) opisali Theodoro W. Greene i Peter G. M. Wuts w „Protective Groups in Organic Synthesis, wydanie drugie 1991, John Wiley, rozdziały 2 i 3, str. 10 - 174.
Odpowiednimi sposobami wytwarzania związków amidowych (reakcja 1.i) są metody aktywacji grupy karboksylowej i znane z chemii peptydów reakcje kondensacji.
Jako reagenty aktywujące grupę karboksylową można stosować znane fachowcom substancje, takie jak chlorek tionylu, chlorek oksalilu, chlorek piwaloilu, pochodne estrów kwasu chloromrówkowego lub N,N'-karbonylodiimidazol. Po wytworzeniu in situ, aktywne pochodne związków o wzorze 2 poddaje się reakcji z amidopochodnymi o wzorze 3.
Odpowiednim środkiem kondensującym jest np. mieszanina N,N'-dicykloheksylokarbodiimidu, 1-hydroksy-1H-benzotriazolu, heksafluorofosforanu (benzotriazol-1-iloksy)tripirolidynofosfoniowego (PyBOP) i N-etylomorfoliny.
Odpowiednimi rozpuszczalnikami są dichlorometan, tetrachlorometan, octan butylu, octan etylu, toluen, tetrahydrofuran, dimetoksyetan, 1,4-dioksan, acetonitryl, N,N-dimetyloformamid, N,N-dimetyloacetamid, dimetylosulfotlenek, nitrometan i/lub pirydyna.
Podstawione kwasy 4-hydroksyizochinolino-3-karboksylowe lub ich estry o wzorze 2 (2a i 2b) można wytworzyć z odpowiednich estrów kwasów 4-hydroksy-1(2H)-izochinolono-3-karboksylowych o wzorze 5, jak przedstawiono na schemacie 2, na którym Hal oznacza atom chlorowca, a R oznacza atom wodoru, C1-C8-alkil lub benzyl.
PL 192 354 B1
Schemat 2
Podstawione estry kwasów 4-hydroksy-1(2H)-izochinolono-3-karboksylowych o wzorze 5 można wytwarzać następującymi metodami:
1. drogą reakcji bezwodników kwasu ftalowego z estrami kwasu izocyjanooctowego/DBU i kwasowej izomeryzacji wyodrębnionych 1,3-oksazoli, tak jak to opisali M. Suzuki i inni w Synthesis 1978, 461 oraz K. Nunami, M. Suzuki, w Chem. Pharm Bull 27, 1373 (1979) albo
2. drogą katalizowanego alkoholanem przegrupowania ftalimidooctanów o wzorze 6 do estrów hydroksyizochinolonowych (przegrupowanie Gabriela-Colmana), tak jak to opisali np. L. R. Caswell, P. C. Atkinson, w J. Heterocycl. Chem. 1966, 328; J. Heterocycl. Chem. 1968, 865; J. Heterocycl. Chem. 1973, 407, zgodnie ze schematem 3, na którym R oznacza atom wodoru, C1-C8-alkil kil lub benzyl.
Schemat 3
PL 192 354 B1
W celu wytworzenia zwią zków o wzorze 1a zwią zki o wzorze 2a lub 2b poddaje się reakcji z 2-aminoetanolem.
Tak więc wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania określonych powyżej nowych pochodnych izochinolino-3-karboksyamidów o ogólnym wzorze 1a, który polega na tym, że związek o ogólnym wzorze 2a
w którym R oznacza atom wodoru, C1-C8-alkil lub benzyl, a R1 - R5 maj ą wyżej podane znaczenie dla związków o wzorze 1a, poddaje się reakcji z 2-aminoetanolem.
Ponadto wynalazek dotyczy zastosowania określonej powyżej pochodnej izochinolino-3-karboksyamidu o ogólnym wzorze 1 do wytwarzania leku do stosowania jako środek hamujący zwłóknienie.
Ponadto wynalazek dotyczy zastosowania N-[(1-chloro-4-hydroksyizochinolin-3-ylo)karbonylo]glicyny do wytwarzania leku do stosowania jako środek hamujący zwłóknienie.
Ponadto wynalazek dotyczy zastosowania N-({1-chloro-4-hydroksy-7-[(2-propyl)oksy]izochinolin-3-ylo}karbonylo)glicyny do wytwarzania leku do stosowania jako środek hamujący zwłóknienie.
Ponadto wynalazek dotyczy zastosowania określonej powyżej pochodnej izochinolino-3-karboksyamidu o ogólnym wzorze 1 do wytwarzania leku do stosowania przeciwko chorobom zwłóknieniowym.
Ponadto wynalazek dotyczy zastosowania N-[(1-chloro-4-hydroksyizochinolin-3-ylo)karbonylo]glicyny do wytwarzania leku do stosowania przeciwko chorobom zwłóknieniowym wątroby.
Ponadto wynalazek dotyczy zastosowania N-({1-chloro-4-hydroksy-7-[(2-propyl)oksy]izochinolin-3-ylo}karbonylo)glicyny do wytwarzania leku do stosowania przeciwko chorobom zwłóknieniowym wątroby.
Ponadto wynalazek dotyczy zastosowania określonej powyżej pochodnej izochinolino-3-karboksyamidu o ogólnym wzorze 1 do wytwarzania leku do stosowania przeciwko chorobom zwłóknieniowym wątroby, nerek, płuc i skóry.
Ponadto wynalazek dotyczy zastosowania N-[(1-chloro-4-hydroksyizochinolin-3-ylo)karbonylo]glicyny do wytwarzania leku do stosowania przeciwko chorobom zwłóknieniowym wątroby, nerek, płuc i skóry.
Ponadto wynalazek dotyczy zastosowania N-({1-chloro-4-hydroksy-7-[(2-propyl)oksy]izochinolin-3-ylo}karbonylo)glicyny do wytwarzania leku do stosowania przeciwko chorobom zwłóknieniowym wątroby, nerek, płuc i skóry.
Ponadto wynalazek dotyczy środka farmaceutycznego zawierającego substancję czynną, nośnik i ewentualnie substancje pomocnicze, którego cechą jest to, że jako substancję czynną zawiera określoną powyżej nową pochodną izochinolino-3-karboksyamidu o ogólnym wzorze 1 i/lub jej fizjologicznie skuteczną sól.
Ponadto wynalazek dotyczy środka farmaceutycznego zawierającego substancję czynną, nośnik i ewentualnie substancje pomocnicze, którego cechą jest to, że jako substancję czynną zawiera N-[(1-chloro-4-hydroksyizochinolin-3-ylo)karbonylo]glicynę i/lub jej fizjologicznie skuteczną sól.
Ponadto wynalazek dotyczy środka farmaceutycznego zawierającego substancję czynną, nośnik i ewentualnie substancje pomocnicze, którego cechą jest to, że jako substancję czynną zawiera N-({1-chloro-4-hydroksy-7-[(2-propyl)oksy]izochinolin-3-ylo}karbonylo)glicynę i/lub jej fizjologicznie skuteczną sól.
Związki o wzorze 1 i 1a można stosować jako środki lecznicze w postaci środków farmaceutycznych ewentualnie zawierających farmaceutycznie dopuszczalne nośniki. Związki te można stosować jako środki lecznicze, np. w postaci środków farmaceutycznych, zawierających te związki w mie8
PL 192 354 B1 szaninie z farmaceutycznie dopuszczalnymi zaróbkami organicznymi i nieorganicznymi, odpowiednimi do podawania dojelitowego, przezskórnego lub pozajelitowego, takimi jak np. woda, guma arabska, żelatyna, laktoza, skrobia, stearynian magnezu, talk, oleje roślinne, poliglikol etylenowy, wazelina, itp.
W tym celu można je podawać doustnie w dawkach 0,1 - 25 mg/kg/dzień, korzystnie 1-5,0 mg/kg/dzień, albo pozajelitowo w dawkach 0,01 - 5 mg/kg/dzień, korzystnie 0,01 - 2,5 mg/kg/dzień, a zwłaszcza 0,5 - 1,0 mg/kg/dzień. W ciężkich przypadkach dawkowanie może być podwyż szone. W wielu przypadkach wystarczają jednak niewielkie dawki. Dane te odnoszą się do osób dorosł ych o wadze okoł o 75 kg.
Związki o wzorze 1 i 1a są inhibitorami 4-hydroksylazy prolilowej. Hamowanie tego enzymu określono tak jak to opisali Kaule i Gϋnzler w Annal. Biochem. 184, 291 - 297 (1990). Wyniki podano w tabeli 1.
T a b e l a 1
| Przykład nr | IC50 ^mole] |
| 1 | 0,12 |
| 2 | 1,90 |
| 3 | 0,79 |
| 4 | 0,57 |
| 5 | 0,70 |
| 6 | 2,02 |
| 7 | 1,34 |
| 8 | 0,62 |
| 9 | 2,30 |
| 10 | 3,60 |
| 11 | 0,66 |
| 12 | 0,65 |
| 13 | 9,30 |
| 14 | 0,35 |
Związki według wynalazku o wzorach 1 i 1a mają poza tym cenne właściwości farmakologiczne, a w szczególności wykazują działanie przeciwzwłóknieniowe.
Działanie przeciwzwłóknieniowe można określić na modelu zwłóknienia wątroby wywołanego tetrachlorkiem węgla. W tym celu dwa razy w tygodniu podawano szczurom CCl4 (1 ml/kg), rozpuszczony w oliwie. Badaną substancję, rozpuszczoną w odpowiednim dopuszczalnym rozpuszczalniku, podawano codziennie, ewentualnie nawet dwa razy dziennie, doustnie lub śródotrzewnowo. Rozległość zwłóknienia wątroby określano histologicznie, a udział kolagenu w wątrobie poprzez oznaczanie hydroksyproliny, tak jak to opisali Kivirikko i inni (Anal. Biochem. 19, 249f (1967)). Aktywność fibrogenezy określano poprzez radioimmunologiczne oznaczenie fragmentów kolagenu i peptydów prokolagenowych w surowicy krwi. W tym modelu związki według wynalazku są skuteczne w stężeniu 1 - 100 mg/kg.
Zwierzęta kontrolne
W bezpośrednim porównaniu do zwierząt, które nie otrzymywały tetrachlorku węgla, zawartość hydroksyproliny w wątrobie wzrosła po 4 tygodniach jego podawania (dwukrotne podawanie w tygodniu) o 200%. Pomiar hamowania tworzenia się hydroksyproliny przez badane substancje odnoszono do tego poziomu.
PL 192 354 B1
Podawanie substancji
Zwierzętom doświadczalnym przez dwa tygodnie podawano tylko tetrachlorek węgla, a potem przez następne 2 tygodnie tetrachlorek węgla i badaną substancję. Badane substancje podawano śródotrzewnowo 2 razy dziennie, w poniżej podanej łącznej ilości. Wyniki podano w tabeli 2.
T a b e l a 2
| Badana substancja z przykładu nr | Dawka [mg/kg] (liczba zwierząt) | Hamowanie tworzenia się hydroksyproliny (%) |
| 1 | 20(15) | -55 |
| 9 | 20(15) | -67 |
| 40(15) | -65 | |
| 100(24) | -58 | |
| 100*(14) | -71 | |
| 15 | 40(13) | -39 |
*podawanie doustne
Aktywność fibrogenezy określano poprzez radioimmunologiczne oznaczenie N-końcowego propeptydu kolagenu typu III, względnie N- albo C-końcowej domeny sieciowania poprzecznego kolagenu typu IV (kolagenu 7s lub kolagenu typu IV NC1) w surowicy krwi.
W tym celu mierzono stężenie hydoksyproliny, propeptydu kolagenu typu III, kolagenu 7s i kolagenu typu IV NC w wątrobie
a) szczurów, którym nie podawano tetrachlorku węgla (grupa kontrolna)
b) szczurów, którym podawano tetrachlorek węgla (grupa kontrolna CCl4)
c) szczurów, którym najpierw podawano CCl4, a następnie związek według wynalazku.
(Tę metodę badań opisał Rouiller C., Experimental toxic injury of the liver w The Liver, tom 2, 5.
335 - 476, New York, Academic Press, 1964).
Poza tym, skuteczność związków według wynalazku można wykazać w następujących układach.
Hamujące działanie inhibitorów 4-hydroksylazy prolilowej w połączonym teście perfuzja wątroby/test enzymatyczny.
Tkanka wątroby selektywnie przekształca nieczynne proinhibitory w inhibitory 4-hydroksylazy prolilowej, które działają głównie w tym narządzie. Aby zbadać hamujące działanie takich aktywnych proinhibitorów stosowano je w eksperymentach perfuzji na wyizolowanych wątrobach szczurów. Następnie określano działanie hamujące w teście na 4-hydroksylazę prolilową.
Metoda
Nie głodzone samce szczurów Wistar o wadze ciała 200 - 300 g (Hoe: WISKf(SPF71) ) uśpiono pentobarbitalem (5 mg/100 g wagi ciała, dootrzewnowo). Po wprowadzeniu zgłębnika do żyły wrotnej wątrobę przemyto 100 ml heparynizowanego roztworu chlorku sodu (5 lU/ml) w ciągu 3 minut w temperaturze 37°C. Ciecz opuszczała wątrobę przez naciętą żyłę główną. Następnie narząd wyjęto, podłączono do aparatu do perfuzji i przez 2 godziny prowadzono recyrkulację przy przepływie 30 ml/minutę z użyciem 100 ml roztworu. Do perfuzji używano buforu Krebsa-Ringera z erytrocytami bydlęcymi. W tym celu krew bydlęcą zmieszano w stosunku 1:1 z roztworem cytrynianu bezpośrednio po pobraniu jej w rzeźni. Mieszaninę tę poddawano wirowaniu przez 10 minut przy 6000 obrotach/min i usunięto supernatant. Postę powanie to powtórzono raz z roztworem chlorku sodowego i dwukrotnie z buforem Krebsa-Ringera. Ostatecznie roztwór perfuzyjny zawierał 33,3% osadu erytrocytów i 66,7% buforu Krebsa-Ringera (H. Schimassek, Z. Biochem, 336 (1963) 460-467).
Skład stosowanych roztworów
Roztwór cytrynianu
Monohydrat glukozy 22,6 g
Cytrynian trisodu 4,0 g
Kwas cytrynowy 5,5 g
PL 192 354 B1
NaCl
Woda destylowana Bufor Krebsa-Ringera NaCl
KCl
NaHCO3
NaH2PO4 · H2O
CaCl2
MgCl2 · 6H2O
Albumina surowicy bydlęcej Woda destylowana
4,2 g do 1000 ml
8,0 g 0,2 g 1,0 g 0,1 g 0,2 g 0,1 g g
do 898 ml, pH 7,4.
Aparatura do perfuzji (H. Ryoo i H. Tarver, P.S.E.B.M. 128 (1968) 760-772):
Centralnym elementem aparatury był termostatowany cylinder z wyjmowaną płytką do umieszczenia narządu. Przedłużeniem cylindra był wąż wylotowy, dolnym końcem przyłączony do pompy perystaltycznej. Przed zawróceniem perfuzatu do narządu przepływał on przez szklaną spiralę, służącą jako wymiennik ciepła utrzymujący stałą temperaturę 37°C. Na dnie cylindra perfuzat nasycano 70 ml mieszaniny CO2/O2 (5:95%) na minutę. W celu uniknięcia tworzenia się piany dodawano 14 μΐ 0,1% roztworu Genapolu® PF-10 na ml perfuzatu. Perfuzat pobierano do analizy w miejscu przed wejściem do narządu poddawanego perfuzji.
Sposób podawania testowanej substancji
Badane substancje dodawano do perfuzatu w punktach czasowych t=0 i 60 minut, w stężeniu 100 lub 50 μg/ml. Po 120 minutach trwania perfuzji pobierano do analizy próbkę perfuzatu.
Test enzymatyczny
Hamującą aktywność metabolitu, powstającego w czasie dwugodzinnej perfuzji wątroby, określano w teście na hydroksylazę prolilową in vitro. Enzym z 14 dniowych embrionów kurcząt oczyszczono tak jak to opisano w literaturze (L. Tuderman, E. R. Kuutti-Savolainen i K. I. Kivirikko, Eur. J. Biochem. 52 (1975) 9-16; N. L. Kedersha i R. A. Berg, Kollagen Rel. Res. 1 (1981) 345-353). Test enzymatyczny przeprowadzano według metody Kaule'go i Gϋnzlera (G. Kaule i V. Gϋnzler, Anal. Biochem. 184 (1990) 291-297). Krzywe dawka - działanie otrzymano sposobem rozcieńczeń z użyciem na początku nierozcieńczonego perfuzatu.
Wyniki podano w tabeli 3.
T a b e l a 3
| Przykład nr | Hamowanie 4-hydroksylazy prolilowej, IC50 (μΜ) | |
| Substancja porównawcza z przykładu nr | Po perfuzji | |
| 15 | 1 | 10,5 |
| 16 | 2 | 16,6 |
| 17 | 3 | 7,5 |
| 18 | 4 | 6,4 |
| 19 | 5 | 21,7 |
Hamowanie wątrobowej 4-hydroksylazy prolilowej in vivo:
Model ten służy do wykazania ostrego hamowania 4-hydroksylazy prolilowej in vivo. W tym celu szczurom obu płci (zdrowym albo z wywołanym zwłóknieniem wątroby) podawano badaną substan14 cję albo nośnik (dootrzewnowo, dożylnie, per os), po czym dootrzewnowo podawano 14C-L-prolinę (250 ^Ci/kg wagi ciała). Potem ponownie podawano dootrzewnowo C-L-prolinę (250 μθί/kg wagi ciała). Następnie pod narkozą wywołaną pentobarbitalem zwierzęta wykrwawiono i wyjęto wątroby. Oczyszczanie kolagenu wątroby poprzez strawienie pepsyną i frakcjonowane strącanie siarczanem amonu przeprowadzono według opublikowanych procedur (odnośniki 1, 2). Oczyszczony kolagen
14 wątroby poddano hydrolizie i oznaczono zawartość 14C-hydroksyproliny i 14C-proliny drogą analizy aminokwasów metodą chromatografi jonowymiennej. Miarą hamowania 4-hydroksylazy prolilowej jest
PL 192 354 B1
14 14 zmniejszenie się ilorazu 14C-hydroksyprolina/[14C-hydroksyprolina + 14C-prolina]. Jako substancję odniesienia stosowano 2,2'dipirydyl. (Odnośnik 1: M. Chojkier, 1986. Hepatocyte collagen production in vivo in normal rats. J. Clin. Invest. 78: 333-339; odnośnik 2: Ogata I. i inni, 1991. Minor contribution of hepatocytes to collagen production in normal and early fibrotic livers. Hepatology 14; 361-367).
Hamowanie 4-hydroksylazy prolilowej w hodowlach komórkowych
Do testowania substancji hamujących 4-hydroksylazę prolilową w hodowlach komórkowych stosowano następujące typy komórek.
Normalne ludzkie fibroblasty skórne (NHDF skrót od „normal human fibroblasts) i pierwotne komórki tłuszczowe wątroby szczurów (fat storing cells, odnośnik 3). Komórki te hodowano w obecności substancji hamujących. Jednocześnie, nowo zsyntezowany w tym czasie kolagen znakowano metabolicznie 4-3H-L-proliną i 14C-proliną. Następnie określano wpływ badanych substancji na stopień hydroksylowania kolagenu metodą Chojkiera i innych (odnośnik 4). Jako substancję odniesienia stosowano 2,2'-dipirydyl. (Odnośnik 3: R. Blomhoff, T. Berg 1990. Isolation and cultivation of rat liver stellate cells. Methods Enzymol. 190: 59-71 i odnośnik 4: M. Chojkier, B. Peterkofsky, J. Bateman, 1980. A new method for determining the extent of proline hydroxylation by measuring changes in the ration of [4-3H] : [14C] proline in collagenase digests. Anal. Biochem. 108: 385-393).
Przy przewlekłym, trwającym do 6 tygodni, podawaniu samcom szczurów (Fischer F344, Spraque Dawley, Wistar) związku z przykładu 9 N-[(1-chloro-4-hydroksyizochinolin-3-ylo)karbonylo]glicyny rozpuszczonej w wodnym roztworze NaHCO3, dawkowanie 2 x 25 mg/kg/dzień, dootrzewnowo) nie stwierdzono żadnych oznak stłuszczenia wątroby.
Wynalazek ilustrują poniższe przykłady, w których skrót t.t. oznacza temperaturę topnienia. W przykładach tych związki o wzorze 1 określano jako podstawione N-[(izochinolin-3-ylo)karbonylo]glicyny. Możliwe jest również określenie podstawione N-(karboksymetylo)izochinolino-3-karboksyamidy. Przykład 11 ilustruje wytwarzanie związku anlogicznego do związków według wynalazku.
P r z y k ł a d 1
N-({1-Chloro-4-hydroksy-7-[(2-propyl)oksy]izochinolin-3-ylo}karbonylo)glicyna
a) Ester dietylowy kwasu 4-[(2-propyl)oksy]ftalowego g kwasu 4-hydroksyftalowego w 1,2 l etanolu i 25 ml stężonego kwasu siarkowego poddawano estryfikacji przez 4 godziny w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin. Otrzymano 60 g (0,252 mola) estru dietylowego, który następnie mieszano przez 30 minut w temperaturze 80°C z 37,3 g (0,27 mola) sproszkowanego wę glanu potasu w 250 ml N,N-dimetyloacetamidu. W 40°C wkroplono 25,7 ml (0,26 mola) jodku 2-propylu i roztwór mieszano przez 90 minut w 100°C. Po ochłodzeniu roztwór zatężono pod próżnią, a pozostałość roztworzono w wodzie z dodatkiem 2N kwasu chlorowodorowego do osiągnięcia pH 7 i dwukrotnie wyekstrahowano octanem etylu. Po wysuszeniu nad siarczanem magnezu i zatężeniu otrzymano 65 g oleistego, surowego produktu.
b) Kwas 4-[(2-propyl)oksy]ftalowy g diestru otrzymanego opisanym powyżej sposobem wprowadzono w 20°C do 400 ml 3N etanolowego roztworu KOH i mieszano przez 1 godzinę w 45°C. Wytrąconą sól potasową odsączono, rozpuszczono w wodzie, roztwór w trakcie chłodzenia doprowadzono stężonym wodnym roztworem kwasu chlorowodorowego do pH 1 i roztwór dwukrotnie wyekstrahowano octanem etylu. Po wysuszeniu i zatężeniu fazy organicznej otrzymano 44 g związku tytułowego o t.t. 116-118°C.
c) Kwas 4-{[(2-propyl)oksy]ftaloilo}iminooctowy g (0,2 mola) otrzymanego opisanym powyżej sposobem kwasu dikarboksylowego w 250 ml Dowthermu mieszano przez 1 godzinę w otwartej kolbie z 16 g (0,2 mola) glicyny przy temperaturze łaźni 200°C. Po ochłodzeniu dodano 800 ml eteru naftowego, wytrąconą żywicę rozpuszczono w 400 ml nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu, roztwór dwukrotnie wyekstrahowano octanem etylu, fazę wodną doprowadzono 2N wodnym roztworem kwasu chlorowodorowego do pH 1, całość dwukrotnie wyekstrahowano dichlorometanem, a fazę organiczną wysuszono i odparowano. Otrzymano 47 g produktu o t.t. 120-122°C.
d) Ester 1-butylowy kwasu 4-{[(2-propyl)oksy]ftaloilo}iminooctowego g otrzymanego powyżej opisanym sposobem produktu mieszano przez 1 godzinę w 600 ml 1-butanolu z 9 ml stężonego kwasu siarkowego w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin. Po ochłodzeniu roztwór odparowano pod próżnią. Pozostałość rozpuszczono w 300 ml octanu etylu i roztwór ten poddano wytrząsaniu z wodnym roztworem wodorowęglanu sodu. Fazę organiczną wysuszono i odparowano, a pozostałość (54 g) poddano chromatografii na żelu krzemionkowym z uż yciem mieszaniny octanu etylu i heptanu (1:5). Otrzymano 42,4 g produktu o t.t. 83-85°C.
PL 192 354 B1
e) Ester 1-butylowy kwasu 4-hydroksy-7-[(2-propyl)oksy]-1(2H)-izochinolono-3-karboksylowego (A) i ester 1-butylowy kwasu 4-hydroksy-6-[(2-propyl)oksy]-1(2H)-izochinolono-3-karboksylowego (B)
W temperaturze 60-80°C i w atmosferze azotu, rozpuszczono w trakcie mieszania 3,2 g (140 mmoli) sodu w 350 ml 1-butanolu. Następnie w temperaturze 20°C dodano 22,3 g (70 mmoli) związku otrzymanego powyżej opisanym sposobem i otrzymany roztwór mieszano przez 45 minut w temperaturze 95°C. Bezbarwna dotychczas mieszanina reakcyjna zabarwiła się na czarno, a następnie na zielono. Po ochłodzeniu roztwór zmieszano z 300 ml 2N kwasu chlorowodorowego i przesączono, a do pozostał o ś ci dodano 150 ml eteru dietylowego. Otrzymano 11,5 g produktu (B) o t.t. 168-170°C. Z roztworu macierzystego otrzymano 1,2 g produktu A.
Fazę butanolową wysuszono i zatężono pod próżnią, a otrzymaną pozostałość poddano krystalizacji z użyciem eteru dietylowego. Otrzymano 5,2 g produktu A o 1.1. 118-123°C.
Izomery A i B można rozróżnić także metodą chromatografii cienkowarstwowej (DC) na żelu krzemionkowym z użyciem octanu etylu: A: Rf około 0,5; B: Rf około 0,35.
f) Ester 1-butylowy kwasu 1-chloro-4-hydroksy-7-[(2-propyl)oksy]izochinolino-3-karboksylowego g związku otrzymanego opisanym powyżej sposobem ogrzewano do wrzenia przez 30 minut w 120 ml tlenochlorku fosforu. W wyniku dalszej obróbki i chromatografii na żelu krzemionkowym z użyciem mieszaniny octanu etylu i heptanu (1:5) otrzymano 7,3 g produktu o t.t. 60-62°C.
g) Kwas 1-chloro-4-hydroksy-7-[(2-propyl)oksy]izochinolino-3-karboksylowy
3,7 g (11 mmoli) estru otrzymanego opisanym powyżej sposobem ogrzewano przez 1 godzinę w 150 ml mieszaniny 2N roztwór wodorotlenku sodu/etanol (1:1) w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin. Roztwór zatężono pod próżnią, zakwaszono, dodano tetrahydrofuranu dla sklarowania roztworu, zatężono pod próżnią i odsączono 3,0 g wytrąconego produktu o t.t. 139-141°C.
h) Ester 1-pentylowy N-({1-chloro-4-hydroksy-7-[(2-propyl)oksy]izochinolin-3-ylo}karbonylo)glicyny
4,8 g (17 mmoli) kwasu izochinolinokarboksylowego, otrzymanego opisanym powyżej sposobem, w 600 ml dichlorometanu zmieszano z 8,9 ml (70 mmoli) N-etylomorfoliny (NEM), 6,3 g (20 mmoli) tosylanu estru 1-pentylowego glicyny, 2,7 g (20 mmoli) 1-hydroksy-1H-benztriazolu (HOBT) i 8,5 g (20 mmoli) p-toluenosulfonianu N-cykloheksylo-N'-[2-(N-metylomorfolino)etylo]karbodiimidu (CMC) i mieszano przez 8 dni w temperaturze 20°C. Następnie roztwór zatężono pod próżnią, pozostałość rozpuszczono w octanie etylu i roztwór wyekstrahowano wodnym roztworem wodorowęglanu sodu. Fazę octanu etylu poddano wytrząsaniu z 2N wodnym roztworem kwasu chlorowodorowego, a następnie z wodą, po czym wysuszono i zatężono. Otrzymano 3,5 g produktu o t.t. 70-72°C. Po obróbce z użyciem eteru naftowego temperatura topnienia wynosiła 73-75°C.
i) Związek tytułowy otrzymano w następujący sposób.
4,6 g (11 mmoli) estru glicyny otrzymanego opisanym powyżej sposobem mieszano przez 1 godzinę w 100 ml 1,5N metanolowego roztworu wodorotlenku sodu, przy czym po 15 minutach powstał gęsty osad. Mieszaninę zatężono pod próżnią, poddano jednorazowo wytrząsaniu z eterem dietylowym, sklarowano węglem aktywnym i w trakcie chłodzenia zakwaszono wodnym roztworem kwasu chlorowodorowego. Otrzymano 3,5 g bezbarwnego produktu o t.t. 207-208°C.
P r z y k ł a d 2
N-({1-Chloro-4-hydroksy-6-[(2-propyl)oksy]izochinolin-3-ylo}karbonylo)glicyna
a) Ester 1-butylowy kwasu 1-chloro-4-hydroksy-6-[(2-propyl)oksy]izochinolino-3-karboksylowego
2,0 g związku B z przykładu 1e) poddano reakcji z tlenochlorkiem fosforu, analogicznie jak w przykładzie 1f). Po chromatografii na ż elu krzemionkowym z użyciem mieszaniny heptanu i octanu etylu (4:1) wyodrębniono 1,5 g produktu o t.t. 116-118°C (z eteru naftowego).
b) Kwas 1-chloro-4-hydroksy-6-[(2-propyl)oksy]izochinolino-3-karboksylowy
3,3 g estru otrzymanego opisanym powyżej sposobem zmydlono analogicznie jak w przykładzie 1g). Otrzymano 2,8 g produktu o t.t. 186-188°C (z wodnej mieszaniny kwasu chlorowodorowego i tetrahydrofuranu).
c) Ester 1-pentylowy N-({1-chloro-4-hydroksy-6-[(2-propyl)oksy]izochinolin-3-ylo}karbonylo)glicyny
2,8 g (10 mmoli) kwasu karboksylowego otrzymanego opisanym powyżej sposobem, analogicznie jak w przykładzie 1h) poddawano reakcji w ciągu 48 godzin z 3,2 g (10 mmoli) tosylanu estru 1-pentylowego glicyny, 6 ml (40 mmoli) NEM, 1,35 g (10 mmoli) HOBT i 42,4 g (10 mmoli) CMC. Otrzymano 1,33 g produktu o t.t. 75-77°C (z eteru naftowego).
d) Związek tytułowy otrzymano w wyniku zmydlenia 0,45 g estru glicyny, otrzymanego opisanym powyżej sposobem, w temperaturze 20°C w 50 ml z użyciem 1,5N metanolowego roztworu woPL 192 354 B1 dorotlenku sodu. Po zatężeniu mieszaniny produkt poddano krystalizacji z użyciem wodnego roztworu kwasu chlorowodorowego. Otrzymano 0,37 g produktu o t.t. 223-225°C.
Postąpiwszy analogicznie jak w przykładzie 1 lub 2 otrzymano związki z przykładów 3 - 8.
P r z y k ł a d 3
N-[(1-Chloro-4-hydroksy-7-metoksyizochinolin-3-ylo)karbonylo]glicyna
a) Ester 1-butylowy kwasu 4-metoksyftaloiloiminooctowego o t.t. 63-64°C (z eteru naftowego).
b) Ester 1-butylowy kwasu 4-hydroksy-7-metoksy-1(2H)izochinolono-3-karboksylowego o t.t. 125-127°C (z eteru dietylowego). Zawartość około 90%.
c) Ester 1-butylowy kwasu 1-chloro-4-hydroksy-7-metoksyizochinolino-3-karboksylowego o t.t. 112°C (z eteru naftowego).
d) Kwas 1-chloro-4-hydroksy-7-metoksyizochinolino-3-karboksylowy o t.t. 185°C (z wodnego roztworu kwasu chlorowodorowego i tetrahydrofuranu).
e) Ester 1-pentylowy N-[(1-chloro-4-hydroksy-7-metoksyizochinolin-3-ylo)karbonylo]glicyny o t.t. 93-94°C (z eteru naftowego).
f) W wyniku zmydlenia powyższego estru glicyny otrzymano związek tytułowy o t.t. 231°C (z wodnego roztworu kwasu chlorowodorowego i tetrahydrofuranu).
P r z y k ł a d 4
N-[(1-Chloro-4-hydroksy-6-metoksyizochinolin-3-ylo)karbonylo]glicyna
a) Ester 1-butylowy kwasu 4-hydroksy-6-metoksy-1(2H)izochinolono-3-karboksylowego o t.t. 193-195°C (z wodnego roztworu kwasu chlorowodorowego i 1-butanolu).
b) Ester 1-butylowy kwasu 1-chloro-4-hydroksy-6-metoksyizochinolino-3-karboksylowego o t.t. 114-116°C (z eteru naftowego).
c) Kwas 1chloro-4-hydroksy-6-metoksyizochinolino-3-karboksylowy o t.t. 174-176°C (z wodnego roztworu kwasu chlorowodorowego i tetrahydrofuranu).
d) Ester 1-pentylowy N-[(1-chloro-4-hydroksy-6-metoksyizochinolin-3-ylo)karbonylo]glicyny o t.t. 109-111°C (z eteru naftowego).
e) W wyniku zmydlenia powyższego estru glicyny otrzymano związek tytułowy o t.t. 212-214°C (z wodnego roztworu kwasu chlorowodorowego i tetrahydrofuranu).
P r z y k ł a d 5
N-({7-[(1-Butyl)oksy]-1-chloro-4-hydroksyizochinolin-3-ylo}karbonylo)glicyna
a) Kwas 4-[(1-butyl)oksy]ftalowy
b) Kwas 4-[(1-butyl)oksy]ftaloiloiminooctowy
c) Ester 1-butylowy kwasu 4-[(1-butyl)oksy]ftaloiloiminooctowego
d) Ester 1-butylowy kwasu 7-[(1-butyl)oksy]-4-hydroksy-1(2H)-izochinolono-3-karboksylowego o t.t. 133-135°C (z mieszaniny n-heptanu i octanu etylu (3:2)).
e) Ester 1-butylowy kwasu 7-[(1-butyl)oksy]-1-chloro-4-hydroksyizochinolino-3-karboksylowego
f) Kwas 7-[(1-butyl)oksy]-1-chloro-4-hydroksyizochinolino-3-karboksylowy o t.t. 140-142°C (z wodnego roztworu kwasu chlorowodorowego i tetrahydrofuranu).
g) Ester 1-butylowy N-({7-[(1-butyl)oksy]-1-chloro-4-hydroksyizochinolin-3-ylo}karbonylo)glicyny o t.t. 78-80°C (z eteru naftowego).
h) W wyniku zmydlenia powyższego estru glicyny otrzymano związek tytułowy o t.t. 158-160°C (z octanu etylu).
P r z y k ł a d 6
N-({6-[(1-Butyl)oksy]-1-chloro-4-hydroksyizochinolin-3-ylo}karbonylo)glicyna
a) Ester 1-butylowy kwasu 6-[(1-butyl)oksy]-4-hydroksy-1(2H)-izochinolono-3-karboksylowego o t.t. 160-162°C (z mieszaniny n-heptanu i octanu etylu (1:1)).
b) . Ester 1-butylowy kwasu 6-[(1-butyl)oksy]-1-chloro-4-hydroksyizochinolino-3-karboksylowego o t.t. 76-78°C (z mieszaniny n-heptanu i octanu etylu (1:1)).
c) Kwas 6-[(1-butyl)oksy]-1-chloro-4-hydroksyizochinolino-3-karboksylowy o t.t. 112-113°C (z mieszaniny tetrahydrofuranu i etanolu).
d) Ester benzylowy N-({6-[(1-butyl)oksy]-1-chloro-4-hydroksyizochinolin-3-ylo}karbonylo)glicyny
e) Związek tytułowy o t.t. 182-184°C (z wodnego roztworu kwasu chlorowodorowego i tetrahydrofuranu).
P r z y k ł a d 7
N-[(6-Benzyloksy-1-chloro-4-hydroksyizochinolin-3-ylo)karbonylo]glicyna
PL 192 354 B1
a) Ester 1-butylowy kwasu 4-benzyloksyftaloiloiminooctowego o t.t. 59-61°C (z mieszaniny n-heptanu i octanu etylu (1:1)).
b) Ester 1-butylowy kwasu 6-benzyloksy-4-hydroksy-1(2H)izochinolono-3-karboksylowego o t.t. 193-195°C (z mieszaniny butanolu i octanu etylu).
c) Ester 1-butylowy kwasu 6-benzyloksy-1-chloro-4-hydroksyizochinolino-3-karboksylowego
d) Kwas 6-benzyloksy-1-chloro-4-hydroksyizochinolino-3-karboksylowy o t.t. 203-205°C (z wodnego roztworu kwasu chlorowodorowego i tetrahydrofuranu).
e) Ester etylowy N-[(6-benzyloksy-1-chloro-4-hydroksyizochinolin-3-ylo)karbonylo]glicyny o t.t.
124-127°C (z eteru diizopropylowego).
f) Związek tytułowy o t.t. 210-211°C (z eteru dietylowego).
P r z y k ł a d 8
N-[(7-Benzyloksy-1-chloro-4-hydroksyizochinolin-3-ylo)karbonylo]glicyna
a) Ester 1-butylowy kwasu 7-benzyloksy-4-hydroksy-1(2H)-izochinolono-3-karboksylowego
b) Ester 1-butylowy kwasu 1-chloro-7-benzyloksy-4-hydroksyizochinolino-3-karboksylowego o t.t. 115-117°C (z eteru naftowego).
c) Kwas 7-benzyloksy-1-chloro-4-hydroksyizochinolino-3-karboksylowy o t.t. 166-168°C (z wodnego roztworu kwasu chlorowodorowego i tetrahydrofuranu).
d) Ester 1-pentylowy N-[(7-benzyloksy-1-chloro-4-hydroksyizochinolin-3-ylo)karbonylo]glicyny o t.t. 121-123°C (z eteru diizopropylowego).
e) Związek tytułowy o t.t. 194-196°C (z wodnego roztworu kwasu chlorowodorowego i tetrahydrofuranu).
P r z y k ł a d 9
N-[(1-Chloro-4-hydroksyizochinolin-3-ylo)karbonylo]glicyna
a) Ester metylowy kwasu 1-chloro-4-hydroksyizochinolino-3-karboksylowego
2,84 g (13 mmoli) estru metylowego kwasu 4-hydroksy-1(2H)izochinolono-3-karboksylowego (wytworzonego w sposób opisany przez M. Suzuki, Synthesis 1978, 461) mieszano przez 3 godziny w 25 ml tlenochlorku fosforu w temperaturze 70°C. Po ochł odzeniu mieszaninę wlano do 500 ml lodowatej wody i na drugi dzień osad odsączono i wysuszono z użyciem promiennika podczerwieni w temperaturze 70°C. Otrzymano 2,96 g produktu o t.t. 168°C.
b) Kwas 1-chloro-4-hydroksyizochinolino-3-karboksylowy
41,0 g (0,17 mmola) estru otrzymanego opisanym powyżej sposobem mieszano przez 5 godzin w temperaturze 90°C w 500 ml etanolu i 500 ml 2N wodnego roztworu wodorotlenku sodu. Po zakwaszeniu wodnym roztworem kwasu chlorowodorowego do pH 2 otrzymano 38,9 g produktu o t.t. 192°C (rozkład).
c) Ester metylowy N-[(1-chloro-4-hydroksyizochinolin-3-ylo)karbonylo]glicyny
Do 1,12 g (5,0 mmoli) kwasu karboksylowego otrzymanego opisanym powyżej sposobem i 0,63 g (5 mmoli) chlorowodorku estru metylowego glicyny w bezwodnym dichlorometanie dodano 0,7 ml trietyloaminy, 2,60 g heksafluorofosforanu (benzotriazol-1-iloksy)tripirolidynofosfoniowego (PyBOP) i 1,7 ml etylodiizopropyloaminy, po czym mieszaninę reakcyjną mieszano przez 3 godziny w temperaturze 20°C. Po odsączeniu substancji nierozpuszczalnych roztwór przemyto trzykrotnie wodą, fazę organiczną wysuszono, i zatężono, a pozostałość oczyszczono na żelu krzemionkowym z użyciem dichlorometanu. Otrzymano 0,72 g produktu o t.t. 129°C.
d) Związek tytułowy otrzymano w ten sposób, że rozpuszczono 14,1 g (48,1 mmola) powyższego estru w 100 ml tetrahydrofuranu i roztwór mieszano przez 2 godziny w temperaturze 20°C z 100 ml 1N roztworu wodorotlenku sodu. Następnie mieszaninę zatężono pod próżnią, rozcieńczono wodą, trzykrotnie wyekstrahowano dichlorometanem, fazę wodną doprowadzono z użyciem stężonego roztworu kwasu chlorowodorowego do pH 3, a wytrącony produkt odsączono i wysuszono. Otrzymano 12,38 g produktu o t.t. 213°C (rozkład).
P r z y k ł a d 10
N-[(1,6,7-Trichloro-4-hydroksyizochinolin-3-ylo)karbonylo]glicyna (otrzymana w sposób analogiczny do opisanego przez M. Suzuki i innych, Synthesis 1978, 461, albo K. Nunami, M. Suzuki, Chem. Pharm. Bull. 27, 1373 (1979)).
a) Ester metylowy kwasu 6,7-dichloro-4-hydroksy-1(2H)izochinolono-3-karboksylowego o t.t. 295°C (rozkład z metanolu).
b) Ester metylowy kwasu 1,6,7-trichloro-4-hydroksyizochinolino-3-karboksylowego o t.t. 246-248°C (z wody).
PL 192 354 B1
c) Kwas 1,6,7-trichloro-4-hydroksyizochinolino-3-karboksylowy o t.t. 200°C (rozkład z wodnego roztworu kwasu chlorowodorowego i tetrahydrofuranu).
d) Ester 1-butylowy N-[(1,6,7-trichloro-4-hydroksyizochinolin-3-ylo)karbonylo]glicyny o t.t.156-158°C (z eteru diizopropylowego).
e) Związek tytułowy o t.t. 265°C (rozkład z wodnego roztworu kwasu chlorowodorowego).
P r z y k ł a d 11
N-[(8-Chloro-4-hydroksyizochinolin-3-ylo)karbonylo]glicyna
a) Kwas 8-chloro-4-hydroksyizochinolino-3-karboksylowy o t.t. 209°C (z wodnego roztworu kwasu chlorowodorowego).
b) Ester metylowy N-[(8-chloro-4-hydroksyizochinolin-3-ylo)karbonylo] glicyny o t.t. 103°C (z mieszaniny octanu etylu i n-heptanu (1:1)).
c) Związek tytułowy o t.t. 232°C (z wody).
P r z y k ł a d 12
N-[(4-Hydroksy-8-metoksyizochinolin-3-ylo)karbonylo]glicyna
a) Kwas 4-hydroksy-8-metoksyizochinolino-3-karboksylowy o t.t. 217°C (z wodnego roztworu kwasu chlorowodorowego).
b) Związek tytułowy o t.t. 168°C (z wody).
P r z y k ł a d 13
N-({7-[(1-Butyl)oksy]-4-hydroksyizochinolin-3-ylo}karbonylo)glicyna
a) Ester 1-butylowy kwasu 7-[(1-butyl)oksy]-4-hydroksyizochinolin-3-ylo)karboksylowego Związek z przykładu 5e) poddano uwodornianiu najpierw w tetrahydrofuranie z użyciem wodoru i Pd. Reakcję przeprowadzono do końca w metanolu z dodatkiem 5% kwasu mrówkowego w obecności Pd/C. Otrzymano oleisty, surowy produkt.
b) Kwas 7-[(1-butyl)oksy]-4-hydroksyizochinolin-3-karboksylowy o t.t. 180°C (rozkład, z wodnego roztworu kwasu chlorowodorowego i tetrahydrofuranu).
c) Ester 1-butylowy N-({[7-(1-butyl)oksy]-4-hydroksyizochinolin-3-ylo}karbonylo)glicyny stanowiący oleisty, surowy produkt.
d) Związek tytułowy o t.t. 151-153°C (z wodnego roztworu kwasu chlorowodorowego).
P r z y k ł a d 14
N-({6-[(1-Butyl)oksy]-4-hydroksyizochinolin-3-ylo}karbonylo)glicyna
a) Ester 1-butylowy kwasu 6-{[(1-butyl)oksy]-4-hydroksyizochinolin-3-ylo}karboksylowego, stanowiący oleisty, surowy produkt, otrzymano poprzez uwodornienie związku z przykładu 6b.
b) Kwas 6-[(1-butyl)oksy]-4-hydroksyizochinolin-3-karboksylowy o t.t. 185-187°C (z wodnego roztworu kwasu chlorowodorowego i tetrahydrofuranu).
c) Ester benzylowy N-({6-[(1-butyl)oksy]-4-hydroksyizochinolin-3-ylo}karbonylo)glicyny o t.t. 98-100°C (z mieszaniny n-heptanu i octanu etylu (1:1)).
d) W wyniku uwodornienia powyższego eteru benzylowego otrzymano związek tytułowy o t.t. 199-200°C (z eteru naftowego).
P r z y k ł a d 15
N- (2-Hydroksyetylo)-1-chloro-4-hydroksy-7-[(2-propyl)oksy]izochinolino-3-karboksyamid
0,3 g związku z przykładu 1f w 5 ml aminoetanolu mieszano przez 1 godzinę w temperaturze
85°C. Następnie dodano 30 5 ml wody i w trakcie chłodzenia doprowadzono odczyn mieszaniny do pH 1 wodnym roztworem kwasu chlorowodorowego 1:1, mieszaninę wyekstrahowano dwukrotnie octanem etylu, ekstrakt wysuszono i zatężono, a pozostałość poddano krystalizacji z użyciem niewielkiej ilości mieszaniny eteru diizopropylowego i eteru naftowego (1:1). Otrzymano 0,21 g związku tytułowego o t.t. 102-104°C.
P r z y k ł a d 16
N (2-Hydroksyetylo)-1-chloro-4-hydroksy-6-[(2-propyl)oksy]izochinolino-3-karboksyamid Związek tytułowy otrzymano analogicznie jak związek w przykładzie 15, z użyciem jako związków wyjściowych związku z przykładu 2a) i 2-aminoetanolu. T.t. 155-156°C (z eteru naftowego).
P r z y k ł a d 17
N-(2-Hydroksyetylo)-1-chloro-4-hydroksy-7-metoksyizochinolino-3-karboksyamid
Związek tytułowy otrzymano analogicznie jak związek w przykładzie 15, z użyciem jako związków wyjściowych związku z przykładu 3c) i 2-aminoetanolu. T.t. 165-167°C (z eteru diizopropylowego).
P r z y k ł a d 18
N- (2-Hydroksyetylo)-1-chloro-4-hydroksy-6-metoksyizochinolino-3-karboksyamid
PL 192 354 B1
Związek tytułowy otrzymano analogicznie jak związek w przykładzie 15, z użyciem jako związków wyjściowych związku z przykładu 4a) i 2-aminoetanolu. T. t. 117-119°C (z eteru diizopropylowego).
P r z y k ł a d 19
N-(2-Hydroksyetylo)-7-(1-butyloksy)-1-chloro-4-izochinolino-3-karboksyamid
Związek tytułowy otrzymano analogicznie jak związek w przykładzie 15, z użyciem jako związków wyjściowych związku z przykładu 5e) i 2-aminoetanolu. T.t. 118-120°C (z eteru diizopropylowego).
Claims (32)
- Zastrzeżenia patentowe1. Nowe pochodne izochinolino-3-karboksyamidów o ogólnym wzorze l w którym R1 oznacza atom wodoru lub atom chloru, R2 oznacza atom wodoru, atom chloru, C1-C8-alkoksyl lub benzyloksyl, R3 oznacza atom wodoru, atom chloru, C1-C8-alkoksyl lub benzyloksyl, a R4 i R5 niezależnie oznaczają atom wodoru, atom chloru lub C1-C5-alkoksyl, z tym, ż e R1, R2, R3, R4 i R5 jednocze ś nie nie mogą oznaczać atomu wodoru, a takż e ich fizjologicznie skuteczne sole.
- 2. Związki według zastrz. 1, stanowiące związki o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru lub atom chloru, R2 oznacza atom wodoru, C1-C8-alkoksyl, atom chloru lub benzyloksyl, R3 oznacza atom wodoru, C1-C8-alkoksyl, atom chloru lub benzyloksyl, R4 oznacza atom wodoru, C1-C5-alkoksyl lub atom chloru, a R5 oznacza atom wodoru, a także ich fizjologicznie skuteczne sole.
- 3. Związki według zastrz. 1 albo 2, stanowiące zwią zki o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru lub atom chloru, R2 oznacza atom wodoru, C1-C5-alkoksyl, atom chloru lub benzyloksyl, R3 oznacza atom wodoru, C1-C5-alkoksyl, atom chloru lub benzyloksyl, R4 oznacza atom wodoru, atom chloru lub metoksyl, a R5 oznacza atom wodoru, a także ich fizjologicznie skuteczne sole.
- 4. Związki według zastrz. 1 albo 2, stanowiące zwią zki o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru lub atom chloru, R2 oznacza atom wodoru, C1-C8-alkoksyl, atom chloru lub benzyloksyl, R3 oznacza atom wodoru, C1-C8-alkoksyl, atom chloru lub benzyloksyl, R4 oznacza atom wodoru lub atom chloru, a R5 oznacza atom wodoru, a także ich fizjologicznie skuteczne sole.
- 5. Związki według zastrz. 1 albo 2, stanowiące zwią zki o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru lub atom chloru, R2 oznacza C1-C8-alkoksyl, atom chloru lub benzyloksyl, a R3, R4 i R5 oznaczają atomy wodoru, a takż e ich fizjologicznie skuteczne sole.
- 6. Związki według zastrz. 1 albo 2, stanowiące zwią zki o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru lub atom chloru, R2 oznacza atom wodoru lub atom chloru, R3 oznacza C1-C8-alkoksyl, atom chloru lub benzyloksyl, a R4 i R5 oznaczają atomy wodoru, a także ich fizjologicznie skuteczne sole.
- 7. Związki według zastrz. 1 albo 2, stanowiące zwią zki o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru lub atom chloru, R2 i R3 oznaczają atom wodoru lub atom chloru, R4 oznacza C1-C5-alkoksyl, atom chloru lub benzyloksyl, a R5 oznacza atom wodoru, a także ich fizjologicznie skuteczne sole.
- 8. Związki według zastrz. 1 albo 2, stanowiące zwią zki o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru lub atom chloru, R2 oznacza C1-C6-alkoksyl lub benzyloksyl, a R3, R4 i R5 oznaczają atomy wodoru, a także ich fizjologicznie skuteczne sole.
- 9. Związki według zastrz. 1 albo 2, stanowiące zwią zki o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru lub atom chloru, R2 oznacza atom wodoru, R3 oznacza C1-C6-alkoksyl lub benzyloksyl, a R4 i R5 oznaczają atomy wodoru, a także ich fizjologicznie skuteczne sole.PL 192 354 B1 1
- 10. Związki według zastrz. 1 albo 2, stanowiące związki ogólnym o wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru lub atom chloru, R2 oznacza C1-C6-alkoksyl, a R3, R4 i R5 oznaczają atomy wodoru, a takż e ich fizjologicznie skuteczne sole.
- 11. Związki według zastrz. 1 albo 2, stanowiące związki o ogólnym wzorze 1, w którym R12 3 4 oznacza atom wodoru lub atom chloru, R2 oznacza atom wodoru, R3 oznacza C1-C6-alkoksyl, a R4 i R5 oznaczają atomy wodoru, a takż e ich fizjologicznie skuteczne sole.
- 12. Związek, który stanowi N-[(1-chloro-4-hydroksyizochinolin-3-ylo)karbonylo]glicyna.
- 13. Związek, który stanowi N-({1-chloro-4-hydroksy-7-[(2-propyl)oksy]izochinolin-3-ylo}karbonylo)glicyna.
- 14. Nowe pochodne izochinolino-3-karboksyamidów o ogólnym wzorze 1a w którym R1 oznacza atom wodoru lub atom chloru, R2 oznacza atom wodoru lub C1-C8-alkoksyl, R3 oznacza atom wodoru lub C1-C8-alkoksyl, a R4 i R5 oznaczają atomy wodoru, a także ich fizjologicznie skuteczne sole.1
- 15. Związki według zastrz. 14, stanowiące związki o ogólnym wzorze 1a, w którym R1 oznacza atom chloru, R2 i R3 oznaczają atom wodoru lub C1-C4-alkoksyl, a R4 i R5 oznaczają atomy wodoru, a takż e ich fizjologicznie skuteczne sole.1
- 16. Związki według zastrz. 14, stanowiące związki o ogólnym wzorze 1a, w którym R1 oznacza atom wodoru lub atom chloru, R2 oznacza C1-C6-alkoksyl, a R3, R4 i R5 oznaczają atomy wodoru, a takż e ich fizjologicznie skuteczne sole.1
- 17. Związki według zastrz. 14, stanowiące związki o ogólnym wzorze 1a, w którym R1 oznacza atom wodoru lub atom chloru, R2 oznacza atom wodoru, R3 oznacza C1-C6-alkoksyl, a R4 i R5 oznaczają atomy wodoru, a także ich fizjologicznie skuteczne sole.
- 18. Związek, który stanowi N-(2-hydroksyetylo)-1-chloro-4-hydroksy-7-[(2-propyl)oksy]izochinolino-3-karboksyamid.
- 19. Sposób wytwarzania nowych pochodnych izochinolino-3-karboksyamidów o ogólnym wzorze 1, określonych w zastrz. 1 -13, znamienny tym, że1.i) kwas chinolino-2-karboksylowy o ogólnym wzorze 2 w którym R1 - R5 mają znaczenie podane w zastrz. 1, poddaje się reakcji z aminoestrem o ogólnym wzorze 3 η2ν—ch2—cg2r 3 w którym R oznacza atom wodoru, C1-C8-alkil lub benzyl, z wytworzeniem amidoestru o ogólnym wzorze 4PL 192 354 B1 w którym R i R1 - R5 mają wyż ej podane znaczenie, oraz1.ii) z tego estru o powyższym wzorze 4 uwalnia się związek o ogólnym wzorze 1.
- 20. Sposób wytwarzania nowych pochodnych izochinolino-3-karboksyamidów o ogólnym wzorze 1a, określonych w zastrz. 14 - 18, znamienny tym, że związek o ogólnym wzorze 2a w którym R oznacza atom wodoru, C1-C8-alkil lub benzyl, a R1 - R5 maj ą znaczenie podane w zastrz. 14, poddaje się reakcji z 2 -aminoetanolem.
- 21. Zastosowanie związku określonego w zastrz. 1 do wytwarzania leku do stosowania jako środek hamujący zwłóknienie.
- 22. Zastosowanie N-[(1-chloro-4-hydroksyizochinolin-3-ylo)karbonylo]glicyny do wytwarzania leku do stosowania jako środek hamujący zwłóknienie.
- 23. Zastosowanie N-({1-chloro-4-hydroksy-7-[(2-propyl)oksy]izochinolin-3-ylo}karbonylo)glicyny do wytwarzania leku do stosowania jako środek hamujący zwłóknienie.
- 24. Zastosowanie związku określonego w zastrz. 1 do wytwarzania leku do stosowania przeciwko chorobom zwłóknieniowym.
- 25. Zastosowanie N-[(1-chloro-4-hydroksyizochinolin-3-ylo)karbonylo]glicyny do wytwarzania leku do stosowania przeciwko chorobom zwłóknieniowym wątroby.
- 26. Zastosowanie N-({1-chloro-4-hydroksy-7-[(2-propyl)oksy]izochinolin-3-ylo}karbonylo)glicyny do wytwarzania leku do stosowania przeciwko chorobom zwłóknieniowym wątroby.
- 27. Zastosowanie związku określonego w zastrz. 1 do wytwarzania leku do stosowania przeciwko chorobom zwłóknieniowym wątroby, nerek, płuc i skóry.
- 28. Zastosowanie N-[(1-chloro-4-hydroksyizochinolin-3-ylo)karbonylo]glicyny do wytwarzania leku do stosowania przeciwko chorobom zwłóknieniowym wątroby, nerek, płuc i skóry.PL 192 354 B1
- 29. Zastosowanie N-({1-chloro-4-hydroksy-7-[(2-propyl)oksy]izochinolin-3-ylo}karbonylo)glicyny do wytwarzania leku do stosowania przeciwko chorobom zwłóknieniowym wątroby, nerek, płuc i skóry.
- 30. Środek farmaceutyczny zawierający substancję czynną, nośnik i ewentualnie substancje pomocnicze, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera związek określony w zastrz. 1 i/lub jego fizjologicznie skuteczną sól.
- 31. Środek farmaceutyczny zawierający substancję czynną, nośnik i ewentualnie substancje pomocnicze, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera N-[(1-chloro-4-hydroksyizochinolin-3-ylo)karbonylo]glicynę i/lub jej fizjologicznie skuteczną sól.
- 32. Środek farmaceutyczny zawierający substancję czynną, nośnik i ewentualnie substancje pomocnicze, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera N-({1-chloro-4-hydroksy-7-[(2-propyl)oksy]izochinolin-3-ylo}karbonylo)glicynę i/lub jej fizjologicznie skuteczną sól.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19746287A DE19746287A1 (de) | 1997-10-20 | 1997-10-20 | Substituierte Isochinolin-2-Carbonsäureamide, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL329274A1 PL329274A1 (en) | 1999-04-26 |
| PL192354B1 true PL192354B1 (pl) | 2006-10-31 |
Family
ID=7846053
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL329274A PL192354B1 (pl) | 1997-10-20 | 1998-10-20 | Nowe pochodne izochinolino-3-karboksyamidów, sposób ich wytwarzania, zastosowanie tych pochodnych i środek farmaceutyczny |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6093730A (pl) |
| EP (2) | EP0911340B1 (pl) |
| JP (2) | JP3782591B2 (pl) |
| KR (1) | KR100618922B1 (pl) |
| CN (1) | CN1117079C (pl) |
| AR (1) | AR013696A1 (pl) |
| AT (2) | ATE432940T1 (pl) |
| AU (1) | AU755714B2 (pl) |
| BR (1) | BR9804504B1 (pl) |
| CA (2) | CA2250664A1 (pl) |
| CZ (1) | CZ337298A3 (pl) |
| DE (3) | DE19746287A1 (pl) |
| DK (2) | DK0911340T3 (pl) |
| ES (2) | ES2328156T3 (pl) |
| HU (1) | HUP9802422A3 (pl) |
| ID (1) | ID21115A (pl) |
| IL (1) | IL126638A0 (pl) |
| NO (1) | NO312365B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ332363A (pl) |
| PL (1) | PL192354B1 (pl) |
| PT (1) | PT911340E (pl) |
| SG (1) | SG87776A1 (pl) |
| TR (1) | TR199802106A3 (pl) |
| ZA (1) | ZA989505B (pl) |
Families Citing this family (58)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6528649B2 (en) | 2000-05-30 | 2003-03-04 | Neurogen Corporation | Imidazoloisoquinolines |
| US6762318B2 (en) * | 2001-12-03 | 2004-07-13 | Novo Nordisk A/S | Glucagon antagonists |
| EP2295060B1 (en) | 2001-12-06 | 2018-10-31 | Fibrogen, Inc. | Treatment or prevention of ischemic or hypoxic conditions |
| CN102526044A (zh) * | 2001-12-06 | 2012-07-04 | 法布罗根股份有限公司 | 提高内源性红细胞生成素(epo)的方法 |
| US8318703B2 (en) | 2001-12-06 | 2012-11-27 | Fibrogen, Inc. | Methods for improving kidney function |
| US8124582B2 (en) * | 2002-12-06 | 2012-02-28 | Fibrogen, Inc. | Treatment of diabetes |
| US7618940B2 (en) * | 2002-12-06 | 2009-11-17 | Fibrogen, Inc. | Fat regulation |
| US8614204B2 (en) | 2003-06-06 | 2013-12-24 | Fibrogen, Inc. | Enhanced erythropoiesis and iron metabolism |
| EP2357175A1 (en) * | 2003-06-06 | 2011-08-17 | Fibrogen, Inc. | isoquinoline derivatives AND THEIR USE IN INCREASING ENDOGENEOUS ERYTHROPOIETIN |
| WO2005007192A2 (en) * | 2003-06-06 | 2005-01-27 | Fibrogen, Inc. | Cytoprotection through the use of hif hydroxylase inhibitors |
| AU2006254897A1 (en) * | 2005-06-06 | 2006-12-14 | Fibrogen, Inc. | Improved treatment for anemia using a HIF-alpha stabilising agent |
| MX2007016160A (es) | 2005-06-15 | 2008-03-07 | Fibrogen Inc | Uso de moduladoers de hif-1 alfa para el tratamiento contra el cancer. |
| US7728130B2 (en) | 2005-12-09 | 2010-06-01 | Amgen Inc. | Quinolone based compounds exhibiting prolyl hydroxylase inhibitory activity |
| EP2044028B1 (en) | 2006-01-27 | 2012-05-16 | Fibrogen, Inc. | Cyanoisoquinoline compounds that stabilize hypoxia inducible factor (hif) |
| WO2007101204A1 (en) * | 2006-02-27 | 2007-09-07 | Alcon Research, Ltd. | Method of treating glaucoma |
| US7745461B1 (en) | 2006-02-27 | 2010-06-29 | Alcon Research, Ltd. | Method of treating dry eye disorders |
| KR100934671B1 (ko) * | 2006-03-30 | 2009-12-31 | 엘지전자 주식회사 | 비디오 신호를 디코딩/인코딩하기 위한 방법 및 장치 |
| BRPI0710527B8 (pt) | 2006-04-04 | 2021-05-25 | Fibrogen Inc | compostos de pirrolo- e tiazolo-piridina e composição farmacêutica que os compreende |
| MX2009000286A (es) | 2006-06-26 | 2009-03-20 | Procter & Gamble | Inhibidores de prolil hidroxilasa y metodos de uso. |
| AU2007334321B2 (en) | 2006-12-18 | 2012-03-08 | Amgen Inc. | Azaquinolone based compounds exhibiting prolyl hydroxylase inhibitory activity, compositions, and uses thereof |
| EP2111399A2 (en) | 2006-12-18 | 2009-10-28 | Amgen Inc. | Naphthalenone compounds exhibiting prolyl hydroxylase inhibitory activity, compositions, and uses thereof |
| CA2683956C (en) | 2007-04-18 | 2012-12-18 | Amgen Inc. | Quinolones and azaquinolones that inhibit prolyl hydroxylase |
| AU2008241577B2 (en) | 2007-04-18 | 2011-04-07 | Amgen Inc. | Indanone derivatives that inhibit prolyl hydroxylase |
| AU2008248234B2 (en) | 2007-05-04 | 2011-02-03 | Amgen Inc. | Thienopyridine and thiazolopyridine derivatives that inhibit prolyl hydroxylase activity |
| US8097620B2 (en) | 2007-05-04 | 2012-01-17 | Amgen Inc. | Diazaquinolones that inhibit prolyl hydroxylase activity |
| US8962530B2 (en) * | 2007-06-27 | 2015-02-24 | Regents Of The University Of Colorado | Inflammatory bowel disease therapies |
| CN101497584B (zh) * | 2008-01-29 | 2010-12-22 | 首都医科大学 | 异喹啉-3-甲酰氨基酸苄酯及其制备和应用 |
| PL2294066T3 (pl) | 2008-04-28 | 2015-02-27 | Janssen Pharmaceutica Nv | Benzimidazole jako inhibitory hydroksylazy prolilowej |
| CN102272117B (zh) | 2008-11-14 | 2015-06-17 | 菲布罗根有限公司 | 作为hif羟化酶抑制剂的苯并噻喃衍生物 |
| PT2455381E (pt) * | 2009-07-17 | 2014-06-24 | Japan Tobacco Inc | Composto de triazolopiridina e sua acção como inibidor da prolil-hidroxilase e indutor da produção de eritropoietina |
| NO2686520T3 (pl) | 2011-06-06 | 2018-03-17 | ||
| CN104024227B8 (zh) * | 2011-07-22 | 2025-07-29 | 北京贝美拓新药研发有限公司 | 抑制脯氨酸羟化酶活性的化合物的晶型及其应用 |
| ES2574262T3 (es) | 2011-10-25 | 2016-06-16 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Formulaciones de sal de meglumina de ácido 1-(5,6-dicloro-1h-benzo[d]imidazol-2-il)-1h-pirazol-4-carboxílico |
| NZ700760A (en) | 2012-03-09 | 2016-08-26 | Fibrogen Inc | 4 -hydroxy- isoquinoline compounds as hif hydroxylase inhibitors |
| KR102145272B1 (ko) * | 2012-07-16 | 2020-08-18 | 피브로겐, 인크. | 이소퀴놀린 화합물의 제조 방법 |
| JP6491093B2 (ja) | 2012-07-16 | 2019-03-27 | フィブロジェン インコーポレイテッド | プロリルヒドロキシラーゼ阻害剤の結晶形態 |
| US8883823B2 (en) | 2012-07-16 | 2014-11-11 | Fibrogen, Inc. | Crystalline forms of a prolyl hydroxylase inhibitor |
| US9822135B2 (en) | 2012-10-30 | 2017-11-21 | H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. | STAT3 dimerization inhibitors |
| MX360048B (es) | 2013-01-24 | 2018-10-19 | Fibrogen Inc | Formas cristalinas de acido { [1-ciano-5-(4-clorofenoxi)-4-hidroxi -isoquinolin-3-carbonil]-amino}-acetico. |
| DK3003284T3 (da) | 2013-06-06 | 2020-03-30 | Fibrogen Inc | Farmaceutiske formuleringer af en hif-hydroxylase-inhibitor |
| CN114404414A (zh) | 2013-06-13 | 2022-04-29 | 阿克比治疗有限公司 | 用于治疗贫血症的组合物和方法 |
| KR102495018B1 (ko) | 2013-11-15 | 2023-02-06 | 아케비아 테라퓨틱스 인코포레이티드 | ｛[5-(3-클로로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카보닐]아미노｝아세트산의 고체형, 이의 조성물 및 용도 |
| PL3142643T3 (pl) | 2014-05-15 | 2019-12-31 | Insmed Incorporated | Sposoby leczenia zakażeń płuc prątkami niegruźliczymi |
| EP3247355A4 (en) | 2015-01-23 | 2018-06-13 | Akebia Therapeutics, Inc. | Solid forms of 2-(5-(3-fluorophenyl)-3-hydroxypicolinamido)acetic acid, compositions, and uses thereof |
| EA036920B1 (ru) | 2015-04-01 | 2021-01-15 | Экебиа Терапьютикс, Инк. | Композиции и способы для лечения анемии |
| EP3305293A4 (en) * | 2015-05-28 | 2019-01-16 | Japan Tobacco Inc. | METHOD FOR THE TREATMENT OR PREVENTION OF NEPHROPATHIA DIABETICA |
| CA2989884A1 (en) * | 2015-07-09 | 2017-01-12 | Insmed Incorporated | Compositions and methods for treating lung diseases and lung injury |
| AR108326A1 (es) | 2016-04-27 | 2018-08-08 | Samumed Llc | Isoquinolin-3-il carboxamidas y preparación y uso de las mismas |
| AR108325A1 (es) * | 2016-04-27 | 2018-08-08 | Samumed Llc | Isoquinolin-3-il carboxamidas y preparación y uso de las mismas |
| KR20200112872A (ko) * | 2018-01-09 | 2020-10-05 | 코넬 유니버시티 | 장기 섬유증의 예방 및 치료 |
| EP3773505A4 (en) | 2018-03-30 | 2021-12-22 | Insmed Incorporated | PROCESS FOR THE CONTINUOUS MANUFACTURING OF LIPOSOMAL MEDICINAL PRODUCTS |
| AU2019262117C1 (en) | 2018-05-02 | 2024-12-05 | Insmed Incorporated | Methods for the manufacture of liposomal drug formulations |
| TW202406895A (zh) | 2018-05-09 | 2024-02-16 | 美商阿克比治療有限公司 | 用於製備2-[[5-(3-氯苯基)-3-羥基吡啶-2-羰基]胺基]乙酸之方法 |
| EP3829623A4 (en) * | 2018-08-03 | 2022-10-19 | Cornell University | METHODS OF REDUCING ABNORMAL SCAR FORMATION |
| TWI865563B (zh) | 2019-07-30 | 2024-12-11 | 德商拜耳動物保健有限公司 | 新穎異喹啉衍生物 |
| US11524939B2 (en) | 2019-11-13 | 2022-12-13 | Akebia Therapeutics, Inc. | Solid forms of {[5-(3-chlorophenyl)-3-hydroxypyridine-2-carbonyl]amino} acetic acid |
| CN112979541B (zh) * | 2019-12-17 | 2022-11-11 | 浙江大学 | 一种基于n-(3-羟基吡啶-2-羰基)甘氨酸的抗肿瘤药物增敏剂及其应用 |
| CN116120340B (zh) * | 2021-11-15 | 2023-10-31 | 艾立康药业股份有限公司 | 一种吡啶并噁嗪类化合物及其制备方法、组合物和用途 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4015255A1 (de) * | 1990-05-12 | 1991-11-14 | Hoechst Ag | Oxalyl-aminosaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihrer verwendung als arzneimittel zur inhibierung der prolyl-hydroxylase |
| EP0548883A1 (de) * | 1991-12-24 | 1993-06-30 | Hoechst Aktiengesellschaft | Substituierte Pyridin-N-oxide, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel |
| TW352384B (en) * | 1992-03-24 | 1999-02-11 | Hoechst Ag | Sulfonamido- or sulfonamidocarbonylpyridine-2-carboxamides, process for their preparation and their use as pharmaceuticals |
| DE4233124A1 (de) * | 1992-10-02 | 1994-04-07 | Hoechst Ag | Acylsulfonamido- und Sulfonamidopyridin-2-carbonsäureester sowie ihre Pyridin-N-oxide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| ES2101421T3 (es) * | 1993-11-02 | 1997-07-01 | Hoechst Ag | Amidas de acidos carboxilicos heterociclicos sustituidos, su preparacion y su utilizacion como medicamentos. |
| EP0650960B1 (de) * | 1993-11-02 | 1997-03-05 | Hoechst Aktiengesellschaft | Substituierte heterocyclische Carbonsäureamidester, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| TW406076B (en) * | 1993-12-30 | 2000-09-21 | Hoechst Ag | Substituted heterocyclic carboxamides, their preparation and their use as pharmaceuticals |
| SE9400810D0 (sv) * | 1994-03-10 | 1994-03-10 | Pharmacia Ab | New use of Quinoline-3-carboxamide compounds |
| IL135495A (en) * | 1995-09-28 | 2002-12-01 | Hoechst Ag | Intermediate compounds for the preparation of quinoline-converted amines - 2 - carboxylic acid |
-
1997
- 1997-10-20 DE DE19746287A patent/DE19746287A1/de not_active Withdrawn
-
1998
- 1998-10-16 EP EP98119591A patent/EP0911340B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-10-16 DE DE59814365T patent/DE59814365D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-10-16 AT AT05004047T patent/ATE432940T1/de active
- 1998-10-16 AT AT98119591T patent/ATE299148T1/de active
- 1998-10-16 DK DK98119591T patent/DK0911340T3/da active
- 1998-10-16 ES ES05004047T patent/ES2328156T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-10-16 ES ES98119591T patent/ES2245471T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-10-16 EP EP05004047A patent/EP1538160B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-10-16 AR ARP980105164A patent/AR013696A1/es unknown
- 1998-10-16 NZ NZ332363A patent/NZ332363A/xx unknown
- 1998-10-16 DK DK05004047T patent/DK1538160T3/da active
- 1998-10-16 DE DE59812907T patent/DE59812907D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-10-16 PT PT98119591T patent/PT911340E/pt unknown
- 1998-10-16 ID IDP981374A patent/ID21115A/id unknown
- 1998-10-18 IL IL12663898A patent/IL126638A0/xx unknown
- 1998-10-19 US US09/174,558 patent/US6093730A/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-10-19 TR TR1998/02106A patent/TR199802106A3/tr unknown
- 1998-10-19 ZA ZA989505A patent/ZA989505B/xx unknown
- 1998-10-19 KR KR1019980043578A patent/KR100618922B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1998-10-19 CA CA002250664A patent/CA2250664A1/en not_active Abandoned
- 1998-10-19 HU HU9802422A patent/HUP9802422A3/hu unknown
- 1998-10-19 AU AU89413/98A patent/AU755714B2/en not_active Expired
- 1998-10-19 BR BRPI9804504-0A patent/BR9804504B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-10-19 NO NO19984877A patent/NO312365B1/no not_active IP Right Cessation
- 1998-10-19 CZ CZ983372A patent/CZ337298A3/cs unknown
- 1998-10-19 JP JP29701198A patent/JP3782591B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1998-10-20 SG SG9804225A patent/SG87776A1/en unknown
- 1998-10-20 CN CN98121000A patent/CN1117079C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-10-20 CA CA2251647A patent/CA2251647C/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-10-20 PL PL329274A patent/PL192354B1/pl unknown
-
2005
- 2005-09-02 JP JP2005254578A patent/JP4691419B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL192354B1 (pl) | Nowe pochodne izochinolino-3-karboksyamidów, sposób ich wytwarzania, zastosowanie tych pochodnych i środek farmaceutyczny | |
| US6020350A (en) | 3-hydroxypyridine-2-carboxamidoesters, their preparation and their use as pharmaceuticals | |
| PL179794B1 (pl) | Podstawione heterocykliczne amidy kwasów karboksylowych oraz sposób ich wytwarzania PL PL PL PL PL PL | |
| PL179687B1 (pl) | Podstawione heterocykliczne estry amidów kwasów karboksylowych oraz sposób ich wytwarzania PL PL PL PL PL PL PL | |
| RU2129545C1 (ru) | Амиды сульфамидо- и сульфамидокарбонилпиридин-2-карбоновых кислот, способы их получения и фармацевтическая композиция | |
| KR20000065090A (ko) | 3-알콕시피리딘-2-카복실산아미드에스테르,이의제조방법및약제로서의이의용도 | |
| JPH07188165A (ja) | ５，６−双環性グリコプロテインＩＩｂ／ＩＩＩａ拮抗剤 | |
| PL180042B1 (en) | Amides of sulphonanamidocarbonylopyridine 2-carboxylic acids and their pyridinic n-oxides, method of obtaining them and therapeutic agents containing such compounds | |
| JPH051794B2 (pl) | ||
| EP0822934A1 (en) | Antithrombotic amidinotetrahydropyridylalanine derivatives | |
| RU2117660C1 (ru) | Сложные эфиры ацилсульфонамидо- и сульфонамидопиридин-2-карбоновой кислоты, содержащая их фармацевтическая композиция и способ ее получения | |
| SK322003A3 (en) | Thrombin inhibitors comprising an aminoisoquinoline group | |
| JP2002511089A (ja) | 新規なｎ−ベンゼンスルホニル−ｌ−プロリン化合物、その製造法および治療における使用方法 | |
| EP0435235A1 (en) | Isoquinoline derivatives and salts thereof as protease inhibitors. | |
| MXPA98008644A (en) | Amques of substitute isoquinolin-3-carboxylic acid, its preparation and its employment as a medicine | |
| JPH04338330A (ja) | チロシン硫酸塩からなる血小板凝集阻止剤 | |
| JPH07304744A (ja) | 新規イソキノリン誘導体及びその酸付加塩 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| RECP | Rectifications of patent specification |