JP2006056894A - 置換イソキノリン−３−カルボキサミド、その製法および薬剤としてのその使用 - Google Patents

置換イソキノリン−３−カルボキサミド、その製法および薬剤としてのその使用 Download PDF

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Abstract

【課題】 次の式Ｉ
Figure 2006056894

で示される新規なイソキノリン−３−カルボキサミドおよびその生理学的に活性な塩の提供。
【解決手段】対応するキノリン−２−カルボン酸とアミノカルボン酸エステルとの反応などによって製造することができ、脂肪症をひき起こさない強力なプロリル−４−ヒドロキシラーゼ阻害剤として有用である。
【選択図】 なし

Description

本発明は置換イソキノリン−３−カルボキサミド、それらの製造法、プロリル−４−ヒドロキシラーゼの阻害剤としてのそれらの使用、および線維症疾患を治療するための薬剤としてのそれらの使用に関する。
プロリルヒドロキシラーゼ酵素を阻害する化合物はコラーゲン特異的ヒドロキシル化反応に作用することによりコラーゲン生合成の非常に選択的な阻害をひき起こす。これらの反応過程において、タンパク質と結合したプロリンまたはリシンはプロリルまたはリシルヒドロキシラーゼ酵素によりヒドロキシル化される。この反応が阻害剤により抑制されると、非官能性の十分にヒドロキシル化されていないコラーゲン分子が得られ、それは細胞により少量だけ細胞外スペースに放出されうる。十分にヒドロキシル化されていないコラーゲンはさらにコラーゲンマトリックス中に組み込まれず、非常に容易にタンパク質分解により分解する。これらの作用の結果として、細胞外に蓄積するコラーゲンの量は全体的に減少する。
したがって、プロリルヒドロキシラーゼの阻害剤はコラーゲンの蓄積が臨床像の決定的な一因である疾患の治療に適した物質である。これらの疾患の例としては、とりわけ肺、肝臓および皮膚の線維症（強皮症；火傷、外傷および外科手術後の瘢痕）、さらにアテローム性動脈硬化症が挙げられる。
プロリルヒドロキシラーゼ酵素はピリジン−２,４−および−２,５−ジカルボン酸により効果的に阻害されることが知られている（K. MajamaaらのEur. J. Biochem. 138, 239〜245（1984年))。しかしながら、細胞培養において、これらの化合物は非常に高い濃度でだけ阻害剤として活性である（Tschank, G.らのBiochem. J. 238, 625〜633（1987年)）。
ピリジン−２,４(５)−ジカルボキシレートのプロドラッグもまた知られている。これらはEP-A-0 590 520およびEP-A-0 562 512に記載されている。
プロリル−４−ヒドロキシラーゼの阻害剤としてのＮ−オキサリルグリシンはCunliffeらのJ. Med. Chem. 35, 2652〜2658 (1992年）およびBaaderらのEP-A-0 457 163から知られている。
３−ヒドロキシピリジン−２−カルボン酸Ｎ−（カルボキシメチル）アミドはG. YollesらのBull. Soc. Chim. Fr. 8, 2252〜2259（1965年）から知られている。
Ｎ−（（４−ヒドロキシイソキノリン−３−イル）カルボニル）グリシンおよびＮ−（（７−ブロモ−４−ヒドロキシイソキノリン−３−イル）カルボニル）グリシンはFranklinらのBiochem. Soc. Trans. 19, 812〜815（1991年）から知られており、Ｎ−（（４−ヒドロキシイソキノリン−３−イル）カルボニル）グリシンの場合、コラーゲン生合成における生体内活性はよくない。ヒドロキシキノリンカルボン酸グリシルアミドもまた開示されている。T.J. Franklinの「臓器の線維症の治療法」，J. Biochem. Cell. Biol., 第29巻, 第１号, 79〜89（1997年）において、Ｎ−（（７−ブロモ−４−ヒドロキシイソキノリン−３−イル）カルボニル）グリシンに関してコラーゲン生合成の生体内での阻害の他にラット肝臓における毒性作用（脂肪症）が報告されている。
EP-A-0 661 269は置換された複素環式カルボキサミド、並びにプロリル−４−ヒドロキシラーゼ阻害剤およびコラーゲン生合成阻害剤としてのそれらの使用を開示している。
本目的はプロリルヒドロキシラーゼのより活性な阻害剤を見い出すことである。さらに、本目的は脂肪症をひき起こさないプロリルヒドロキシラーゼの活性な阻害剤を見い出すことである。
今般、驚くべきことに新規なイソキノリン−３−カルボキサミドは脂肪症をひき起こさ
ない強力なプロリル−４−ヒドロキシラーゼ阻害剤であることを見い出した。
本発明の化合物は式Ｉ
Figure 2006056894
 〔式中、Ｒ1は水素または塩素であり、
Ｒ2は水素、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルコキシ、塩素、トリフルオロメチル、ヒドロキシル；場合により（Ｃ1〜Ｃ5）−アルキルおよび（Ｃ1〜Ｃ5）−アルコキシからなる群より選択される置換基により置換されるベンジルオキシ、または式
Ｏ−〔ＣＨ2〕x−ＣfＨ(2f+1-g)Ｆg
（式中、ｘ＝０または１であり、
ｆ＝１〜５であり、そして
ｇ＝１〜(２ｆ＋１)である）のフルオロアルコキシであり、
Ｒ3は水素、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルコキシ、フッ素、塩素、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシル；場合により（Ｃ1〜Ｃ5）−アルキルおよび（Ｃ1〜Ｃ5）−アルコキシからなる群より選択される置換基により置換されるベンジルオキシ、または式
Ｏ−〔ＣＨ2〕x−ＣfＨ(2f+1-g)Ｆg
（式中、ｘ、ｆおよびｇは上記で定義された通りである）のフルオロアルコキシであり、そして
Ｒ4およびＲ5は水素、（Ｃ1〜Ｃ5）−アルキル、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、シアノ、（Ｃ1〜Ｃ5）−アルコキシ、または式
Ｏ−〔ＣＨ2〕x−ＣfＨ(2f+1-g)Ｆg
（式中、ｘ、ｆおよびｇは上記で定義された通りである）のフルオロアルコキシである〕の化合物およびその生理学的に活性な塩である。
好ましい式Ｉの化合物は、
Ｒ1は水素または塩素であり、
Ｒ2は水素、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルコキシ、塩素、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、ベンジルオキシ、または式
Ｏ−〔ＣＨ2〕x−ＣfＨ(2f+1-g)Ｆg
（式中、ｘ＝０または１であり、
ｆ＝１〜５であり、そして
ｇ＝１〜(２ｆ＋１)である）のフルオロアルコキシであり、
Ｒ3は水素、(Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルコキシ、フッ素、塩素、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、ベンジルオキシ、または式
Ｏ−〔ＣＨ2〕x−ＣfＨ(2f+1-g)Ｆg
（式中、ｘ、ｆおよびｇは上記で定義された通りである）のフルオロアルコキシであり、
Ｒ4は水素、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルコキシ、フッ素、塩素、トリフルオロメチル、シアノ、または式
Ｏ−〔ＣＨ2〕x−ＣfＨ(2f+1-g)Ｆg
（式中、ｘ、ｆおよびｇは上記で定義された通りである）のフルオロアルコキシであり、そして
Ｒ5は水素である化合物である。
さらに好ましい式Ｉの化合物は、
Ｒ1は水素または塩素であり、
Ｒ2は水素、（Ｃ1〜Ｃ5）−アルコキシ、塩素、ベンジルオキシ、フルオロアルコキシ（ｘ＝０、ｆ＝１）であり、
Ｒ3は水素、（Ｃ1〜Ｃ5）−アルコキシ、塩素またはベンジルオキシであり、
Ｒ4は水素、塩素またはメトキシであり、そして
Ｒ5は水素である化合物；および
Ｒ1は水素または塩素であり、
Ｒ2は水素、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルコキシ、塩素、ヒドロキシルまたはベンジルオキシであり、
Ｒ3は水素、(Ｃ1〜Ｃ8）−アルコキシ、フッ素、塩素、ヒドロキシルまたはベンジルオキシであり、
Ｒ4は水素または塩素であり、そして
Ｒ5は水素である化合物である。
特に好ましい式Ｉの化合物は、
Ｒ1は水素または塩素であり、
Ｒ2は（Ｃ1〜Ｃ8）−アルコキシ、塩素またはベンジルオキシであり、そして
Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は水素である化合物；あるいは
Ｒ1は水素または塩素であり、
Ｒ2は水素または塩素であり、
Ｒ3は(Ｃ1〜Ｃ8）−アルコキシ、塩素またはベンジルオキシであり、そして
Ｒ4およびＲ5は水素である化合物；あるいは
Ｒ1は水素または塩素であり、
Ｒ2およびＲ3は水素または塩素であり、
Ｒ4は（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシ、塩素またはベンジルオキシであり、そして
Ｒ5は水素である化合物である。
さらに特に好ましい式Ｉの化合物は、
Ｒ1は水素または塩素であり、
Ｒ2は（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシまたはベンジルオキシであり、そして
Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は水素である化合物；あるいは
Ｒ1は水素または塩素であり、
Ｒ2は水素であり、
Ｒ3は（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシまたはベンジルオキシであり、そして
Ｒ4およびＲ5は水素である化合物である。
とりわけ好ましい式Ｉの化合物は、
Ｒ1は水素または塩素であり、
Ｒ2は（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシであり、そして
Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は水素である化合物；あるいは
Ｒ1は水素または塩素であり、
Ｒ2は水素であり、
Ｒ3は（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシであり、そして
Ｒ4およびＲ5は水素である化合物である。
特に次の化合物を例として挙げることができる：
Ｎ−（（１−クロロ−４−ヒドロキシイソキノリン−３−イル）カルボニル）グリシン、
Ｎ−（（８−クロロ−４−ヒドロキシイソキノリン−３−イル）カルボニル）グリシン、
Ｎ−（（１−クロロ−４−ヒドロキシ−７−（２−プロピルオキシ）イソキノリン−３−イル）カルボニル）グリシン、
Ｎ−（（４−ヒドロキシ−７−（２−プロピルオキシ）イソキノリン−３−イル）カルボニル）グリシン。
さらに、本目的は肝臓に対して選択的なプロリルヒドロキシラーゼの活性阻害剤を見い出すことである。
今般、新規な式Ｉａのイソキノリン−３−カルボン酸 Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミドは相当する式Ｉの化合物のアルコールプロドラッグであることを見い出した。
本発明の式Ｉａのプロドラッグ化合物は生体内（インビボ）や単離した臓器（潅流された肝臓、インビトロ）で式Ｉの化合物に酸化される。式Ｉの化合物の変換は好ましくは肝臓で起こり、その結果プロリル−４−ヒドロキシラーゼおよびコラーゲン生合成の肝臓−選択的な阻害が達成される。
式Ｉａの化合物の投与後、プロリル−４−ヒドロキシラーゼの阻害が起こり、それは生体内および生体外で観察され、式Ｉの化合物が生成する。これらの化合物はプロリル−４−ヒドロキシラーゼを阻害し、それによりコラーゲン生合成の阻害をもたらす。
本発明の化合物は式Ｉａ
Figure 2006056894
 〔式中、Ｒ1は水素または塩素であり、
Ｒ2は水素、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルコキシ、塩素、トリフルオロメチル、ヒドロキシル；場合により（Ｃ1〜Ｃ5）−アルキルおよび（Ｃ1〜Ｃ5）−アルコキシからなる群より選択される置換基により置換されるベンジルオキシ、または式
Ｏ−〔ＣＨ2〕x−ＣfＨ(2f+1-g)Ｆg
（式中、ｘ＝０または１であり、
ｆ＝１〜５であり、そして
ｇ＝１〜(２ｆ＋１)である）のフルオロアルコキシであり、
Ｒ3は水素、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルコキシ、フッ素、塩素、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシル；場合により（Ｃ1〜Ｃ5）−アルキルおよび（Ｃ1〜Ｃ5）−アルコキシからなる群より選択される置換基により置換されるベンジルオキシ、または式
Ｏ−〔ＣＨ2〕x−ＣfＨ(2f+1-g)Ｆg
（式中、ｘ、ｆおよびｇは上記で定義された通りである）のフルオロアルコキシであり、そして
Ｒ4およびＲ5は水素、（Ｃ1〜Ｃ5）−アルキル、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、シアノ、（Ｃ1〜Ｃ5）−アルコキシ、または式
Ｏ−〔ＣＨ2〕x−ＣfＨ(2f+1-g)Ｆg
（式中、ｘ、ｆおよびｇは上記で定義された通りである）のフルオロアルコキシである〕の化合物およびその生理学的に活性な塩である。
好ましい式Ｉａの化合物は、
Ｒ1は塩素であり、
Ｒ2およびＲ3は水素または（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシであり、そして
Ｒ4およびＲ5は水素である化合物である。
特に好ましい式Ｉａの化合物は、
Ｒ1は水素または塩素であり、
Ｒ2は（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシであり、そして
Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は水素である化合物；あるいは
Ｒ1は水素または塩素であり、
Ｒ2は水素であり、
Ｒ3は（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシであり、そして
Ｒ4およびＲ5は水素である化合物である。
特に次の化合物を例として挙げることができる：
１−クロロ−４−ヒドロキシ−７−（２−プロピルオキシ）イソキノリン−３−カルボン酸 Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミド。
さらに、本発明は式ＩおよびＩａの化合物の塩を包含する。
塩基性試薬を用いた塩生成は式ＩおよびＩａの化合物の酸性基、すなわちＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5基、そして／または酸性のフェノール性ＯＨ基、特にフェノール性ＯＨ基において１回または２回行われる。
使用される試薬は例えばアルカリ金属およびアルカリ土類金属元素、周期表の第III族および第IV族元素、さらに遷移金属元素のアルコキシド、水酸化物、炭酸塩、炭酸水素塩、リン酸水素塩および／または金属オルガニル；
場合によりヒドロキシルまたは（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシにより１〜３回置換されうる（Ｃ1〜Ｃ8）−ヒドロキシアルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、フェニル、ベンジルまたは（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキルにより１〜３回置換されるアミン、例えばトロメタン（トリス緩衝液）、２−アミノエタノール、３−アミノプロパノール、ヒドロキシルアミン、ジメチルヒドロキシルアミン、２−メトキシエチルアミン、および３−エトキシプロピルアミン；
塩基性アミノ酸およびアミノ誘導体、例えばアミノ酸エステル、ヒスチジン、アルギニン、リシンおよびそれらの誘導体；並びに
塩基性基を含有する薬剤、例えばアミロリド、ベラパミルおよびβ−ブロッカーである。
さらに、本発明は式Ｉの化合物またはそれらの塩を放出することにより生体内でコラーゲン生合成を阻害する式Ｉの化合物のプロドラッグを包含する。
最後に、本発明はまた、式Ｉの化合物またはそれらの塩を放出することにより生体内でプロリル−４−ヒドロキシラーゼの阻害作用をひき起こすプロドラッグを包含する。
プロドラッグ基は生体内で式Ｉの化合物のカルボキシレート基に変換され、そして／またはアミドＮ原子から除去することができ、そして／またはキノリン環に変換することができる化学基である。
適当なプロドラッグ基は当業者に知られている。特に、次のプロドラッグ基を例として挙げることができる：カルボキシレート基についてはエステル、アミド、ヒドロキシメチル、アルデヒド基およびそれらの誘導体、キノリンＮ原子についてはＮ−オキシドおよび
Ｎ−アルキル誘導体。
本発明はコラーゲン生合成の阻害における式Ｉの化合物およびその生理学的に許容しうる塩の使用に関する。
本発明はプロリル−４−ヒドロキシラーゼの阻害における式Ｉの化合物およびその生理学的に許容しうる塩の使用に関する。
さらに、本発明は線維症疾患の薬剤の製造における式Ｉの化合物およびその生理学的に許容しうる塩の使用に関する。
さらに、本発明は肝臓、腎臓、肺および皮膚の線維症疾患の薬剤の製造における式Ｉの化合物およびその生理学的に許容しうる塩の使用に関する。
最後に、本発明は薬剤として使用される式Ｉの化合物に関する。
特に、本発明は線維症抑制剤として使用される式Ｉの化合物に関する。
さらに、本発明は肝臓の線維症の薬剤の製造における式Ｉａの化合物およびその生理学的に許容しうる塩の使用に関する。
４−メルカプトを有する式ＩおよびＩａの化合物もまた、プロリル−４−ヒドロキシラーゼの有効な阻害剤である。相当する３−メルカプトピリジン−２−カルボキサミドはEP-A 0 661 269（HOE 93／F 437K）に開示されている。
さらに、本発明は式Ｉの化合物の製造法に関する。
式Ｉの化合物は
１.i) 式IIのキノリン−２−カルボン酸を式IIIのアミノエステルと反応させて式IVのアミドエステルを得、そして
１.ii) それらの式IVのエステルから式Ｉの化合物を分離することにより製造される。
Figure 2006056894
 式IIの化合物の４−ヒドロキシル基はまた、保護形態で存在しうる。当業者に知られているような適当な保護基（ＰＧ）は特にベンジル、ｐ−メトキシベンジル、３,４−ジメトキシベンジル、アルキル、メトキシメチル（ＭＯＭ）、メチルチオ、ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）、ｔ−ブチルオキシメチル、２−メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）およびテトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）である。
式IIIおよび式IVの化合物のＲは水素、（Ｃ1〜Ｃ8）アルキルまたはベンジルである。
他の保護基およびそれらの除去条件（式Ｖの化合物の式Ｉの化合物への変換）はTheodore W. Greene, Peter G.M. Wutsの「有機合成の保護基」，第２版，John Wiley, 第２および３章，10〜174頁（1991年）に記載されている。
アミド生成（反応１.i）の適当な方法はペプチド化学において知られているカルボキシル活性化の方法および縮合反応である。
カルボン酸の活性化に使用されうる試薬は当業者に知られている物質、例えば塩化チオニル、塩化オキサリル、塩化ピバロイル、クロロギ酸エステル誘導体またはＮ,Ｎ′−カルボニルジイミダゾールである。式IIの化合物の活性誘導体は製造後、現場で式IIIのアミド誘導体と反応させる。
適当な縮合剤は例えばＮ,Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰyＢＯＰ）およびＮ−エチルモルホリンの組み合わせである。
適当な溶媒はジクロロメタン、テトラクロロメタン、酢酸ブチル、酢酸エチル、トルエン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、１,４−ジオキサン、アセトニトリル、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ニトロメタンおよび／またはピリジンである。
式III（IIａおよびIIｂ）の置換４−ヒドロキシイソキノリン−３−カルボン酸およびそれらのエステルは相当する式Ｖの４−ヒドロキシ−１(２Ｈ)−イソキノロン−３−カルボン酸エステルから得られる。
Figure 2006056894
 式中のＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は上記で定義された通りであり、Ｒは水素、（Ｃ1〜Ｃ8）アルキルまたはベンジルである。
式Ｖの置換４−ヒドロキシ−１(２Ｈ)−イソキノロン−３−カルボン酸エステルは次の
方法により製造することができる。
１． M. Suzukiらの「合成」，461（1978年）およびK. Nunami, M. SuzukiのChem. Pharm. Bull. 27, 1373（1979年）に記載のようにして無水フタル酸をイソシアノ酢酸エステル／ＤＢＵと反応させ、単離した１,３−オキサゾールの酸性異性化を行う。
２．例えばL.R. Caswell, P.C. AtkinsonのJ. Heterocycl. Chem. 328（1966年）; 同865（1968年）；同407（1973年）に記載のようにしてアルコキシドが触媒する式VIのフタルイミドアセテートのヒドロキシイソキノロンエステルへの転位反応（ガブリエル−コールマン転位）を行う。
Figure 2006056894
 式中のＲ2およびＲ3は上記で定義された通りであり、Ｒは水素、（Ｃ1〜Ｃ8）アルキルまたはベンジルである。
式Ｉａの化合物を製造する場合、式IIａまたはIIｂの化合物を２−アミノエタノールと反応させる。
式Ｉおよび式Ｉａの化合物はプロリル−４−ヒドロキシラーゼの阻害剤である。この酵素の阻害率はKauleおよびGuenzlerのAnal. Biochem. 184, 291〜297（1990年）に記載のようにして測定した。
Figure 2006056894
 さらに、本発明の式ＩおよびＩａの化合物は有用な薬理学的性質を有し、特に抗線維症活性を示す。
抗線維症作用は四塩化炭素が誘発する肝線維症モデルにおいて測定することができる。このために、ラットを週２回、オリーブ油に溶解したＣＣl4（１ml／kg）で処理する。試験物質を毎日、適当ならば１日に２回、適当な相溶性溶媒に溶解して経口的に、または腹腔内的に投与する。KivirikkoらのAnal. Biochem. 19, 249ｆ（1967年）に記載のようにして、肝線維症の程度は組織学的に決定され、肝臓のコラーゲン含有量はヒドロキシプロリン測定により分析される。線維素生成活性は血清中のコラーゲンフラグメントおよびプロコラーゲンペプチドの放射線免疫測定により定量することができる。本発明の化合物はこのモデルにおいて１〜１００mg／kgの濃度で活性である。
対象動物：
未処置動物と比較して、四塩化炭素で処置（週２回の投与）した動物の肝臓のヒドロキシプロリン含量は４週間後２００％まで増加した。試験物質によるヒドロキシプロリン生成の阻害率の測定はこのレベルを基準にした。
物質投与：
実験動物を初めの２週間は四塩化炭素だけで、次の２週間は四塩化炭素および試験物質で処置した。表示した量の試験物質を１日に２回、腹腔内的に投与した。
結果：
Figure 2006056894
線維素生成活性は血清中のIII型コラーゲンのＮ−末端プロペプチドまたはIV型コラーゲン(７ｓコラーゲンまたはIV型コラーゲンＮＣ1）のＣ−末端架橋ドメインの放射線免疫測定により定量することができる。
このために、
ａ） 未処理ラット（対照）、
ｂ） 四塩化炭素を投与したラット（ＣＣｌ4対照）、
ｃ） 最初にＣＣｌ4、次に本発明の化合物を投与したラット
の肝臓のヒドロキシプロリン、プロコラーゲンIIIペプチド、７ｓ−コラーゲンおよびIV型コラーゲンＮＣ濃度を測定した（この試験法はRouiller, C.の「肝臓の実験的毒性傷害」、肝臓、第２巻、３３５〜４７６頁、アカデミックプレス（１９６４年）に記載されている）。
さらに、本発明の化合物の活性は次の系で証明することができる。
肝臓潅流／酵素を組み合わせた試験におけるプロリル−４−ヒドロキシラーゼ阻害剤の阻害作用：
肝臓組織は選択的に不活性なプロ阻害剤を主にこの臓器でその作用があらわれる活性なプロリル−４−ヒドロキシラーゼに変換する。このような活性なプロ阻害剤の阻害作用を調べるために、本化合物を単離したラット肝臓の潅流実験で使用した。次に、阻害作用をプロリル−４−ヒドロキシラーゼ試験で測定した。
方法：
断食させていない体重２００〜３００ｇの雄のウィスターラット（Ｈｏｅ: ＷＩＳＫｆ（ＳＰＦ７１））にペントバルビタール（５mg／１００ｇ体重；腹腔内）で麻酔をかけた
。門脈にカニューレを挿入した後、肝臓を１００mlのヘパリン化した食塩水（５IU／ml；３７℃）で３分間洗浄した。大静脈を切開して体液を肝臓から除去した。次に、臓器を取り出し、潅流装置に取り付け、１００mlの溶媒を用いて再循環条件下、３０ml／分の流量で２時間潅流した。ウシ赤血球を含有するクレブス−リンガー緩衝液を潅流に使用した。このために、屠殺場でウシの血液を採取した後、直ちにクエン酸塩溶液と１：１で混合した。この混合物を６０００rpmで１０分間遠心し、上澄みを除去した。この工程を食塩水で１回、またクレブス−リンガー緩衝液で２回繰り返した。最終潅流溶液は３３.３％の赤血球沈降物および６６.７％のクレブス−リンガー緩衝液を含有した（Schima ssek, H.のBiochem. Z. 336, 460〜467（1963年)）。
使用した溶液の組成：
クエン酸塩溶液：
グルコース一水和物 ２２.６ｇ
クエン酸三ナトリウム ４.０ｇ
クエン酸 ５.５ｇ
ＮａＣｌ ４.２ｇ
蒸留水 １０００mlにする
クレブス−リンガー緩衝液：
ＮａＣｌ ８.０ｇ
ＫＣｌ ０.２ｇ
ＮａＨＣＯ3 １.０ｇ
ＮａＨ2ＰＯ4・Ｈ2Ｏ ０.１ｇ
ＣａＣｌ2 ０.２ｇ
ＭｇＣｌ2・６Ｈ2Ｏ ０.１ｇ
ウシ血清アルブミン １６ｇ
蒸留水（pH７.４） ８９８mlにする
潅流装置（Ryoo, H.およびTarver, H.のP.S.E.B.M. 128, 760〜772（1968年））；
装置の中心要素は臓器を保存するための可動性プレートを有するサーモスタット付きシリンダーである。排出管が延長しており、その下端は蠕動ポンプに結合している。潅流液が臓器浴に戻る前に、それを熱交換体として働き、温度を３７℃に維持するスパイラルガラスに通す。シリンダーの底で、潅流液を７０ml／分のＣＯ2／Ｏ2混合物（５：９５％）にさらす。泡の生成を回避するために、潅流溶液１mlあたり１４μｌの０.１％ Genapol（登録商標）ＰＦ−１０溶液を加える。潅流する臓器に入る前に、分析用試料を所定の位置で潅流液から採取する。
処置：
試験物質をｔ＝０および６０分時にそれぞれ１００または５０μｇ／mlの濃度で潅流溶液に加えた。１２０分の潅流後、分析用試料を潅流溶液から採取した。
酵素試験：
２時間の潅流中に肝臓で生成した代謝物質の阻害活性を生体外のプロリル−４−ヒドロキシラーゼ試験で測定した。１４日齢のニワトリ胎児からの酵素を文献（Tuderman, L., Kuutti-Savolainen, E.R.およびKivirikko, K.I.のEur. J. Biochem. 59, 9〜16（1975年））; Kedersha, N.L.およびBerg, R.A.のCollagen Rel. Res. 1, 345〜353（1981年)）に記載のようにして精製した。酵素試験はKaule, G.およびGuenzler, V.のAnal. Biochem. 184, 291〜297（1990年）に従って行った。未希釈潅流溶液から出発する一連の稀釈液を使用して用量−反応曲線を得た。
結果：
Figure 2006056894
生体内での肝プロリル−４−ヒドロキシラーゼの阻害；
生体内でのプロリル−４−ヒドロキシラーゼの急性阻害を証明するために、このモデルを使用した。このために、試験物質または相当するビヒクルを雌雄の（健康な、または肝線維症を誘発した）ラットに（腹腔内的に、静脈内的に、または経口的に）投与し、そして物質の投与後14Ｃ−Ｌ−プロリン（２５０μＣｉ／kg体重）を腹腔内的に投与した。次に、14Ｃ−Ｌ−プロリン（２５０μＣｉ／kg体重）の腹腔内的投与を再び行った。最後に、ペントバルビタール麻酔下で動物から血を取り去り、肝臓を取り出した。ペプシン分解および硫酸アンモニウム分別沈殿による肝コラーゲンの精製を開示されているプロトコル（文献１、２）に従って行った。精製した肝コラーゲンを加水分解し、14Ｃ−ヒドロキシプロリンおよび14Ｃ−プロリンの含有量をイオン交換クロマトグラフィーによるアミノ酸分析により測定した。プロリル−４−ヒドロキシラーゼの阻害は14Ｃ−ヒドロキシプロリン／〔14Ｃ−ヒドロキシプロリン＋14Ｃ−プロリン〕値の低下から明らかであった。使用した参照物質は２,２′−ジピリジルである。（文献１：Chojkier, M.の「標準ラットにおける生体内での肝細胞コラーゲン産生」，J. Clin. Invest. 78, 333〜339（1986年）。文献２：Ogata I.らの「標準および初期の肝線維症の肝臓におけるコラーゲン産生に対する肝細胞の少ない寄与」，肝臓学，14, 361〜367（1991年)）。
細胞培養物中のプロリル−４−ヒドロキシラーゼの阻害：
細胞培養物中のプロリル−４−ヒドロキシラーゼの阻害剤を試験するために、次のタイプの細胞を使用した：標準ヒト皮膚線維芽細胞（ＮＨＤＦ）およびラット肝臓からの一次脂肪−貯蔵細胞（文献１）。このために、細胞を阻害剤の存在下で培養した。同時に、新しく合成したコラーゲンを代謝作用により４−3Ｈ−Ｌ−プロリンおよび14Ｃ−プロリンで標識した。コラーゲンのヒドロキシル化の程度に関する試験物質の効果をChojkierらの方法（文献２）に従って測定した。使用した参照物質は２,２′−ジピリジルである。(文献１：Blomhoff, R., Berg T.の「ラット肝臓の星状細胞の単離および培養」，Methods Enzymol. 190, 59〜71（1990年）。文献２：Chojkier, M., Peterkofsky, B., Bateman, J.の「コラゲナーゼ消化における〔４−3Ｈ〕：〔14Ｃ〕プロリンの比の変化を測定することによりプロリンのヒドロキシル化度を決定する新規な方法」，Anal. Biochem. 108, 385〜393（1980年)）。
実施例９の化合物（Ｎ−（（１−クロロ−４−ヒドロキシイソキノリン−３−イル）カルボニル）グリシン；水／ＮaＨＣＯ3に溶解；１日あたり２×２５mg／kgを腹腔内投与）を用いた６週齢までの雄のラット（Fischer F344, Sprague Dawley, ウィスター）の治療において肝脂肪症は証明できなかった。
式ＩおよびＩａの化合物は適当ならば薬学的に許容しうる賦形剤と一緒にそれらを含有する製剤の形態で薬剤として使用することができる。本化合物は例えば、経腸的、経皮的または非経口的投与に適した薬用有機または無機賦形剤、例えば水、アラビアゴム、ゼラチン、ラクトース、スターチ、ステアリン酸マグネシウム、タルク、植物油、ポリアルキレングリコール、ワセリンなどとの混合物としてこれらの化合物を含有する製剤の形態で治療剤として使用することができる。
このために、これらは０.１〜２５mg／kg／日、好ましくは１〜５.０mg／kg／日の投与量で経口的に、または０.０１〜５mg／kg／日、好ましくは０.０１〜２.５mg／kg／日、特に０.５〜１.０mg／kg／日の投与量で非経口的に使用することができる。深刻な場合は、その投与量を増加することもできる。しかしながら、多くの場合は、より低い投与量で十分である。これらは体重約７５kgの成人についてのものである。
下記の実施例において、本発明の式Ｉの化合物は置換（Ｎ−（（イソキノリン−３−イル）カルボニル）グリシンと称する。置換イソキノリン−３−カルボン酸Ｎ−（カルボキシメチル）アミド（イソキノリン−３−カルボン酸グリシンアミド）と称することもできる。
実施例１ Ｎ−（（１−クロロ−４−ヒドロキシ−７−（２−プロピルオキシ）イソキノリン−３−イル）カルボニル）グリシン
ａ） ジエチル４−（２−プロピルオキシ）フタレート
５４ｇの４−ヒドロキシフタル酸を１.２Ｌのエタノールおよび２５mlの濃硫酸中で４時間還流しながらエステル化した。６０ｇ（０.２５２モル）のジエチルエステルを得、それを２５０mlのＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミド中における３７.３ｇ（０.２７モル）の炭酸カリウム粉末と一緒に８０℃で３０分間撹拌した。２５.７ml（０.２６モル）の沃化２−プロピルを４０℃で滴加し、混合物を１００℃で９０分間撹拌した。冷却後、それを真空下で濃縮し、残留物を２Ｎ塩酸を使用して水中でpH７にし、混合物を酢酸エチルで２回抽出した。硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した後、６５ｇの油状粗生成物を得た。ｂ） ４−（２−プロピルオキシ）フタル酸
６５ｇの上記ジエステルを２０℃で４００mlの３Ｎエタノール性ＫＯＨに加え、混合物を４５℃で１時間撹拌した。沈澱したＫ塩を吸引濾過し、水に溶解し、溶液を冷却しながら濃硫酸水溶液でpH１にし、酢酸エチルで２回抽出した。有機相を乾燥し、濃縮した後、４４ｇの表題化合物を得た。融点１１６〜１１８℃。
ｃ） ４−（（２−プロピルオキシ）フタロイル）イミノ酢酸
４４ｇ（０.２モル）の上記ジカルボン酸をオープンフラスコ中、２００℃の浴温度で１時間、２５０mlのダウサム中における１６ｇ（０.２モル）のグリシンと一緒に撹拌した。冷却後、混合物を８００mlの石油エーテルで処理し、沈澱した樹脂を４００mlの飽和重炭酸ナトリウム溶液中に取り、混合物を酢酸エチルで２回抽出し、水相を２Ｎ塩酸水溶液でpH１にし、ジクロロメタンで２回抽出し、有機相を乾燥し、濃縮した。４７ｇの生成物を得た。融点１２０〜１２２℃。
ｄ） １−ブチル４−（(２−プロピルオキシ）フタロイル）イミノアセテート
４７ｇの上記生成物を６００mlの１−ブタノール中で９mlの濃硫酸と一緒に１時間還流しながら撹拌した。冷却後、混合物を真空下で濃縮した。残留物を３００mlの酢酸エチルに溶解し、この溶液を重炭酸ナトリウム水溶液と一緒に振盪し、有機相を乾燥し、濃縮し
、残留物（５４ｇ）を酢酸エチル（ｎ−ヘプタン（１：５）を使用するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより処理した。４２.４ｇの生成物を得た。融点８３〜８５℃。
ｅ） １−ブチル４−ヒドロキシ−７−（２−プロピルオキシ）−１(２Ｈ)−イソキノロン−３−カルボキシレート（Ａ）および１−ブチル４−ヒドロキシ−６−（２−プロピルオキシ）−１(２Ｈ)−イソキノロン−３−カルボキシレート（Ｂ）
３.２ｇ（１４０ミリモル）のナトリウムを窒素雰囲気下、６０〜８０℃で撹拌しながら３５０mlの１−ブタノールに溶解した。次に、２２.３ｇ（７０ミリモル）の上記化合物を２０℃で加え、混合物を９５℃で４５分間撹拌した。反応溶液は無色から黒色、その後緑色に変化した。冷却後、溶液を３００mlの２Ｎ塩酸中で撹拌し、固体を吸引濾過し、残留物を１５０mlのジエチルエーテルで処理した。１１.５ｇの生成物（Ｂ）を得た。融点１６８〜１７０℃。１.２ｇの生成物Ａを母液から得た。
ブタノール相を乾燥し、真空下で濃縮し、得られた残留物をジエチルエーテルから結晶させた。５.２ｇの生成物Ａを得た。融点１１８〜１２３℃。
酢酸エチルを使用するシリカゲル上のＴＬＣにより異性体ＡおよびＢを分離した：Ａ：Rf約０.５；Ｂ：Rf約０.３５。
ｆ） １−ブチル１−クロロ−４−ヒドロキシ−７−（２−プロピルオキシ）イソキノリン−３−カルボキシレート
１２ｇの上記化合物を１２０mlのオキシ塩化リン中で３０分間加熱して沸騰させた。後処理し、酢酸エチル／ヘプタン（１：５）を使用するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより処理して７.３ｇの生成物を得た。融点６０〜６２℃。
ｇ） １−クロロ−４−ヒドロキシ−７−（２−プロピルオキシ）イソキノリン−３−カルボン酸
３.７ｇ（１１ミリモル）の上記エステルを１５０mlの２Ｎ水酸化ナトリウム溶液／エタノール（１：１）中で１時間加熱還流した。混合物を真空下で濃縮し、残留物を酸性にし、溶液が透明になるまで混合物をテトラヒドロフランで処理し、真空下で濃縮し、そして３.０ｇの沈澱生成物を吸引濾過した。融点１３９〜１４１℃。
ｈ） Ｎ−（（１−クロロ−４−ヒドロキシ−７−（２−プロピルオキシ）イソキノリン−３−イル）カルボニル）グリシン１−ペンチルエステル
４.８ｇ（１７ミリモル）の上記イソキノリンカルボン酸を６００mlのジクロロメタン中、８.９ml（７０ミリモル）のＮ−エチルモルホリン（ＮＥＭ）、６.３ｇ（２０ミリモル）のグリシン１−ペンチルエステルトシレート、２.７ｇ（２０ミリモル）の１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）および８.５ｇ（２０ミリモル）のＮ−シクロヘキシル−Ｎ′−（２−モルホリノエチル）カルボジイミドメチル−ｐ−トルエンスルホネート（ＣＭＣ）で処理し、混合物を２０℃で８日間撹拌した。次に、それを真空下で濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶解し、溶液を重炭酸ナトリウム水溶液で抽出した。酢酸エチル相を２Ｎ塩酸水溶液、次に水と一緒に振盪し、乾燥し、濃縮した。３.５ｇの生成物を得た。融点７０〜７２℃。石油エーテルで処理した後、融点は７３〜７５℃であった。
ｉ） 表題化合物を次のようにして得た：
４.６ｇ（１１ミリモル）の上記グリシンエステルを１００mlの１.５Ｎメタノール性水酸化ナトリウム溶液中で１時間撹拌した。１５分後、濁った沈澱物が生成した。次に、混合物を真空下で濃縮し、残留物を水に溶解し、溶液をジエチルエーテルで１回振盪し、活性炭で透明にし、冷却しながら塩酸水溶液で酸性にした。
３.５ｇの無色の生成物を得た。融点２０７〜２０８℃。
実施例２ Ｎ−（（１−クロロ−４−ヒドロキシ−６−（２−プロピルオキシ）イソキノリン−３−カルボニル）グリシン
ａ） １−ブチル１−クロロ−４−ヒドロキシ−６−（２−プロピルオキシ）イソキノリン−３−カルボキシレート
２.０ｇの実施例１ｅ）からの化合物Ｂを１ｆ）と同様にしてオキシ塩化リンと反応させた。ヘプタン／酢酸エチル（４：１）を使用するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより処理した後、１.５ｇの生成物を単離した。融点１１６〜１１８℃（石油エーテルから）。
ｂ） １−クロロ−４−ヒドロキシ−６−（２−プロピルオキシ）イソキノリン−３−カルボン酸
３.３ｇの上記エステルを実施例１ｇ）と同様にして加水分解した。２.８ｇの生成物を得た。融点１８６〜１８８℃(塩酸水溶液／テトラヒドロフランから)。
ｃ） Ｎ−（（１−クロロ−４−ヒドロキシ−６−（２−プロピルオキシ）イソキノリン−３−イル）カルボニル）グリシン１−ペンチルエステル
２.８ｇ（１０ミリモル）の上記カルボン酸を実施例１ｈ）と同様にして３.２ｇ（１０ミリモル）のグリシン１−ペンチルエステルトシレート、６ml（４０ミリモル）のＮＥＭ、１.３５ｇ（１０ミリモル）のＨＯＢＴおよび４２.４ｇ（１０ミリモル）のＣＭＣと４８時間反応させた。
１.３３ｇの生成物を得た。融点７５〜７７℃（石油エーテルから）。
ｄ） ０.４５ｇの上記グリシンエステルを５０mlの１.５Ｎメタノール性水酸化ナトリウム溶液中、２０℃で加水分解することにより表題化合物を得た。濃縮後、生成物を塩酸水溶液で処理して結晶させた。０.３７ｇの生成物を得た。融点２２３〜２２５℃。
実施例１および２と同様にして次の実施例３〜８の化合物を得た。
実施例３ Ｎ−（（１−クロロ−４−ヒドロキシ−７−メトキシイソキノリン−３−イル）カルボニル）グリシン
ａ） １−ブチル４−メトキシフタロイルイミノアセテート
融点６３〜６４℃（石油エーテルから）。
ｂ） １−ブチル４−ヒドロキシ−７−メトキシ−１(２Ｈ)−イソキノリン−３−カルボキシレート
融点１２５〜１２７℃（ジエチルエーテルから）。含有量約９０％。
ｃ） １−ブチル１−クロロ−４−ヒドロキシ−７−メトキシイソキノリン−３−カルボキシレート
融点１１２℃（石油エーテルから）。
ｄ） １−クロロ−４−ヒドロキシ−７−メトキシイソキノリン−３−カルボン酸
融点１８５℃（塩酸水溶液／テトラヒドロフランから）。
ｅ） Ｎ−（（１−クロロ−４−ヒドロキシ−７−メトキシイソキノリン−３−イル）カルボニル）グリシン１−ペンチルエステル
融点９３〜９４℃（石油エーテルから）。
ｆ） 表題化合物を上記グリシンエステルの加水分解により得た。
融点２３１℃（塩酸水溶液／テトラヒドロフランから）。
実施例４ Ｎ−（（１−クロロ−４−ヒドロキシ−６−メトキシイソキノリン−３−イル）カルボニル）グリシン
ａ） １−ブチル４−ヒドロキシ−６−メトキシ−１(２Ｈ)−イソキノロン−３−カルボキシレート
融点１９３〜１９５℃（塩酸水溶液／１−ブタノールから）。
ｂ） １−ブチル１−クロロ−４−ヒドロキシ−６−メトキシイソキノリン−３−カルボキシレート
融点１１４〜１１６℃（石油エーテルから）。
ｃ） １−クロロ−４−ヒドロキシ−６−メトキシイソキノリン−３−カルボン酸
融点１７４〜１７６℃（塩酸水溶液／テトラヒドロフランから）。
ｄ） Ｎ−（（１−クロロ−４−ヒドロキシ−６−メトキシイソキノリン−３−イル）カルボニル）グリシン１−ペンチルエステル
融点１０９〜１１１℃（石油エーテルから）。
ｅ） 表題化合物を上記グリシンエステルの加水分解により得た。
融点２１２〜２１４℃（塩酸水溶液／テトラヒドロフランから）。
実施例５ Ｎ−（（７−（１−ブチルオキシ）−１−クロロ−４−ヒドロキシイソキノリン−３−イル）カルボニル）グリシン
ａ） ４−（（１−ブチルオキシ）フタル酸
ｂ） ４−（（１−ブチルオキシ）フタロイルイミノ）酢酸
ｃ） １−ブチル４−（（１−ブチルオキシ）フタロイルイミノ）酢酸
ｄ） １−ブチル７−（１−ブチルオキシ）−４−ヒドロキシ−１(２Ｈ)−イソキノロン−３−カルボキシレート
融点１３３〜１３５℃（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル（３：２）から）。
ｅ） １−ブチル７−（１−ブチルオキシ）−１−クロロ−４−ヒドロキシイソキノリン−３−カルボキシレート
ｆ） ７−（１−ブチルオキシ）−１−クロロ−４−ヒドロキシイソキノリン−３−カルボン酸
融点１４０〜１４２℃（塩酸水溶液／テトラヒドロフランから）。
ｇ） １−ブチルＮ−（（７−（１−ブチルオキシ）−１−クロロ−４−ヒドロキシイソキノリン−３−イル）カルボニル）グリシン
融点７８〜８０℃（石油エーテルから）。
ｈ） 表題化合物を上記グリシンエステルの加水分解により得た。
融点１５８〜１６０℃（酢酸エチルから）。
実施例６ Ｎ−（６−（１−ブチルオキシ−１−クロロ−４−ヒドロキシイソキノリン−３−イル）カルボニル）グリシン
ａ） １−ブチル６−（１−ブチルオキシ）−４−ヒドロキシ−１(２Ｈ)−イソキノロン−３−カルボキシレート
融点１６０〜１６２℃（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル（１：１）から）。
ｂ） １−ブチル６−（１−ブチルオキシ）−１−クロロ−４−ヒドロキシイソキノリン−３−カルボキシレート
融点７６〜７８℃（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル（１：１）から）。
ｃ） ６−（１−ブチルオキシ）−１−クロロ−４−ヒドロキシイソキノリン−３−カルボン酸
融点１１２〜１１３℃（テトラヒドロフラン／エタノールから）。
ｄ） Ｎ−（（６−（１−ブチルオキシ）−１−クロロ−４−ヒドロキシイソキノリン−３−イル）カルボニル）グリシンベンジルエステル
ｅ） 表題化合物
融点１８２〜１８４℃（塩酸水溶液／テトラヒドロフランから）。
実施例７ Ｎ−（（６−ベンジルオキシ−１−クロロ−４−ヒドロキシイソキノリン−３−イル）カルボニル）グリシン
ａ） １−ブチル４−ベンジルオキシフタロイルイミノアセテート
融点５９〜６１℃（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル（１：１）から）。
ｂ） １−ブチル６−ベンジルオキシ−４−ヒドロキシ−１(２Ｈ)−イソキノロン−３−カルボキシレート
融点１９３〜１９５℃（ブタノール／酢酸エチルから）。
ｃ） １−ブチル６−ベンジルオキシ−１−クロロ−４−ヒドロキシイソキノリン−３−
カルボキシレート
ｄ） ６−ベンジルオキシ−１−クロロ−４−ヒドロキシイソキノリン−３−カルボン酸
融点２０３〜２０５℃（塩酸水溶液／テトラヒドロフランから）。
ｅ） Ｎ−（（６−ベンジルオキシ−１−クロロ−４−ヒドロキシイソキノリン−３−イル）カルボニル）グリシンエチルエステル
融点１２４〜１２７℃（ジイソプロピルエーテルから）。
ｆ） 表題化合物
融点２１０〜２１１℃（ジエチルエーテルから）。
実施例８ Ｎ−（（７−ベンジルオキシ−１−クロロ−４−ヒドロキシイソキノリン−３−イル）カルボニル）グリシン
ａ） １−ブチル７−ベンジルオキシ−４−ヒドロキシ−１(２Ｈ)−イソキノロン−３−カルボキシレート
ｂ） １−ブチル７−ベンジルオキシ−１−クロロ−４−ヒドロキシイソキノリン−３−カルボキシレート
融点１１５〜１１７℃（石油エーテルから）。
ｃ） ７−ベンジルオキシ−１−クロロ−４−ヒドロキシイソキノリン−３−カルボン酸
融点１６６〜１６８℃（塩酸水溶液／テトラヒドロフランから）。
ｄ） Ｎ−（（７−ベンジルオキシ−１−クロロ−４−ヒドロキシイソキノリン−３−イル）カルボニル）グリシン１−ペンチルエステル
融点１２１〜１２３℃（ジイソプロピルエーテルから）。
ｅ） 表題化合物
融点１９４〜１９６℃（塩酸水溶液／テトラヒドロフランから）。
実施例９ Ｎ−（（１−クロロ−４−ヒドロキシイソキノリン−３−イル）カルボニル）グリシン
ａ） メチル １−クロロ−４−ヒドロキシイソキノリン−３−カルボキシレート
２.８４ｇ（１３ミリモル）のメチル ４−ヒドロキシ−１(２Ｈ)−イソキノロン−３−カルボキシレート（M. Suzukiの「合成」，461（1978年）に記載のようにして製造した）を２５mlのオキシ塩化リン中、７０℃で３時間撹拌した。冷却後、混合物を５００mlの氷水に加え、翌朝沈澱物を吸引濾過し、ＩＲランプの下７０℃で乾燥した。
２.９６ｇの生成物を得た。融点１６８℃。
ｂ） １−クロロ−４−ヒドロキシイソキノリン−３−カルボン酸
４１.０ｇ（０.１７ミリモル）の上記エステルを５００mlのエタノールおよび５００mlの２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液中、９０℃で５時間撹拌した。
塩酸水溶液でpH２まで酸性にした後、３８.９ｇの生成物を得た。
融点１９２℃（分解）。
ｃ） Ｎ−（（１−クロロ−４−ヒドロキシイソキノリン−３−イル）カルボニル）グリシンメチルエステル
１.１２ｇ（５.０ミリモル）の上記カルボン酸および０.６３ｇ（５.０ミリモル）のグリシンメチルエステル塩酸塩を無水ジクロロメタン中、０.７mlのトリエチルアミン、２.６０ｇの（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）−トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）および１.７mlのエチルジイソプロピルアミンで処理し、混合物を２０℃で３時間撹拌した。不溶物質を濾過した後、それを水で３回洗浄し、有機相を乾燥し、濃縮し、残留物をシリカゲル上でジクロロメタンを使用して精製した。
０.７２ｇの生成物を得た。融点１２９℃。
ｄ） １００mlのテトラヒドロフランに溶解した１４.１ｇ（４８.１ミリモル）の上記エステルを１００mlの１Ｎ水酸化ナトリウム溶液と一緒に２０℃で２時間撹拌することによ
り表題化合物を得た。次に、混合物を真空下で濃縮し、水で希釈し、ジクロロメタンで３回抽出し、水相を濃塩酸でpH３にし、沈澱した生成物を吸引濾過し、乾燥した。１２.３８ｇの生成物を得た。融点２１３℃(分解)。
実施例１０ Ｎ−（（１,６,７−トリクロロ−４−ヒドロキシイソキノリン−３−イル）カルボニル）グリシン（M. Suzukiらの「合成」，461（1978年）およびK. Nunami, M. Suzuki の Chem. Pharm. Bull. 27, 1379(1979年）と同様にして得た）。
ａ） メチル６,７−ジクロロ−４−ヒドロキシ−１(２Ｈ)−イソキノロン−３−カルボキシレート
融点２９５℃（分解、メタノールから）。
ｂ） メチル１,６,７−トリクロロ−４−ヒドロキシイソキノリン−３−カルボキシレート
融点２４６〜２４８℃（水から）。
ｃ） １,６,７−トリクロロ−４−ヒドロキシイソキノリン−３−イル）カルボキシレート
融点２００℃（分解、塩酸水溶液／テトラヒドロフランから）。
ｄ） １−ブチルＮ−（（１,６,７−トリクロロ−４−ヒドロキシイソキノリン−３−イル）カルボニル）グリシン
融点１５６〜１５８℃（ジイソプロピルエーテルから）。
ｅ） 表題化合物
融点２６５℃（分解、塩酸水溶液から）。
実施例１１ Ｎ−（（８−クロロ−４−ヒドロキシイソキノリン−３−イル）カルボニル）グリシン
ａ） ８−クロロ−４−ヒドロキシイソキノリン−３−カルボン酸
融点２０９℃（塩酸水溶液から）。
ｂ） Ｎ−（（８−クロロ−４−ヒドロキシイソキノリン−３−イル）カルボニル）グリシンメチルエステル
融点１０３℃（酢酸エチル／ｎ−ヘプタン（１：１）から）。
ｃ） 表題化合物
融点２３２℃（水から）。
実施例１２ Ｎ−（（４−ヒドロキシ−８−メトキシイソキノリン−３−イル）カルボニル）グリシン
ａ） ４−ヒドロキシ−８−メトキシイソキノリン−３−カルボン酸
融点２１７℃（塩酸水溶液から）。
ｂ） 表題化合物
融点１６８℃（水から）。
実施例１３ Ｎ−（（７−（１−ブチルオキシ）−４−ヒドロキシイソキノリン−３−イル）カルボニル）グリシン
ａ） １−ブチル７−（１−ブチルオキシ）−４−ヒドロキシイソキノリン−３−イル）カルボキシレート
最初に、Pdおよび水素を使用して実施例５ｅ）からの化合物をテトラヒドロフラン中で水素化した。Pd／Cを使用して５％ギ酸を加えたメタノール中で完全反応を行った：油状粗生成物。
ｂ） ７−（１−ブチルオキシ）−４−ヒドロキシイソキノリン−３−カルボン酸
融点１８０℃（分解、塩酸水溶液／テトラヒドロフランから）。
ｃ） １−ブチルＮ−（（７−（１−ブチルオキシ）−４−ヒドロキシイソキノリン−３−イル）カルボニル）グリシン
油状粗生成物
ｄ） 表題化合物
融点１５１〜１５３℃（塩酸水溶液ら）。
実施例１４ Ｎ−（（６−（１−ブチルオキシ）−４−ヒドロキシイソキノリン−３−イル）カルボニル）グリシン
ａ） 実施例６ｂ）からの化合物を水素化することにより１−ブチル６−（１−ブチルオキシ）−４−ヒドロキシイソキノリン−３−イル）カルボキシレートを得た：油状粗生成物。
ｂ） ６−（１−ブチルオキシ）−４−ヒドロキシイソキノリン−３−カルボン酸
融点１８５〜１８７℃（塩酸水溶液／テトラヒドロフランから）。
ｃ） Ｎ−（（６−（１−ブチルオキシ）−４−ヒドロキシイソキノリン−３−イル）カルボニル）グリシンベンジルエステル
融点９８〜１００℃（Ｎ−ヘプタン／酸性エチル（１：１）から）。
ｄ） 表題化合物を上記ベンジルエステルの水素化により得た。
融点１９９〜２００℃（石油エーテルから）。
実施例１５ Ｎ−（（４−ヒドロキシ−７−（２−プロピルオキシ）イソキノリン−３−イル）カルボニル）グリシン
実施例１の化合物と同様にして実施例１６〜１８の化合物を得ることができる。
実施例１６ Ｎ−（（４−ヒドロキシ−７−（３−ペンチルオキシ）イソキノリン−３−イル）カルボニル）グリシン
実施例１７ Ｎ−（（４−ヒドロキシ−７−トリフルオロメトキシイソキノリン−３−イル）カルボニル）グリシン
実施例１８ Ｎ−（（７−ジフルオロメトキシ−４−ヒドロキシイソキノリン−３−イル）カルボニル）グリシン
実施例１９ １−クロロ−４−ヒドロキシ−７−（２−プロピルオキシ）イソキノリン−３−カルボン酸 Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミド
０.３ｇの実施例１ｆからの化合物を５mlの２−アミノエタノール中、８５℃で１時間撹拌し、混合物を３０mlの水で処理し、冷却しながら半濃縮した塩酸水溶液を使用してpH１に調整し、酢酸エチルで２回抽出し、抽出物を乾燥し、濃縮し、残留物を少量のジイソプロピルエーテル／石油エーテル（１：１）から結晶させた。
０.２１ｇの表題化合物を得た。融点１０２〜１０４℃。
実施例２０ １−クロロ−４−ヒドロキシ−６−（２−プロピルオキシ）イソキノリン−３−カルボン酸 Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミド
実施例２ａ）の化合物および２−アミノエタノールから出発して実施例１９と同様にして表題化合物を製造した。
融点１５５〜１５６℃（石油エーテルから）。
実施例２１ １−クロロ−４−ヒドロキシ−７−メトキシイソキノリン−３−カルボン酸
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミド
実施例３ｃ）の化合物および２−アミノエタノールから出発して実施例１９と同様にして表題化合物を製造した。
融点１６５〜１６７℃（ジイソプロピルエーテルから）。
実施例２２ １−クロロ−４−ヒドロキシ−６−メトキシイソキノリン−３−カルボン酸
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミド
実施例４ａ）の化合物および２−アミノエタノールから出発して実施例１９と同様にし
て表題化合物を製造した。
融点１１７〜１１９℃（ジイソプロピルエーテルから）。
実施例２３ ７−（１−ブチルオキシ）−１−クロロ−４−ヒドロキシイソキノリン−３−カルボン酸 Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミド
実施例５ｅ）の化合物および２−アミノエタノールから出発して実施例１９と同様にして表題化合物を製造した。
融点１１８〜１２０℃（ジイソプロピルエーテルから）。

Claims (27)

  1. 式Ｉ
    Figure 2006056894
     〔式中、Ｒ1は水素であり、
    Ｒ2は水素、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルコキシ、塩素、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、または場合により（Ｃ1〜Ｃ5）−アルキルおよび（Ｃ1〜Ｃ5）−アルコキシからなる群より選択される置換基により置換されるベンジルオキシ、または式
    Ｏ−〔ＣＨ2〕x−ＣfＨ(2f+1-g)Ｆg
    （式中、ｘ＝０または１であり、
    ｆ＝１〜５であり、そして
    ｇ＝１〜(２ｆ＋１)である）のフルオロアルコキシであり、
    Ｒ3は水素、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルコキシ、フッ素、塩素、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、または場合により（Ｃ1〜Ｃ5）−アルキルおよび（Ｃ1〜Ｃ5）−アルコキシからなる群より選択される置換基により置換されるベンジルオキシ、または式
    Ｏ−〔ＣＨ2〕x−ＣfＨ(2f+1-g)Ｆg
    （式中、ｘ、ｆおよびｇは上記で定義された通りである）のフルオロアルコキシであり、そして
    Ｒ4およびＲ5は水素、（Ｃ1〜Ｃ5）−アルキル、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、シアノ、（Ｃ1〜Ｃ5）−アルコキシ、または式
    Ｏ−〔ＣＨ2〕x−ＣfＨ(2f+1-g)Ｆg
    （式中、ｘ、ｆおよびｇは上記で定義された通りである）のフルオロアルコキシである〕の化合物またはその生理学的に許容される塩（ただし、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5がともに水素である化合物を除く）。
  2. Ｒ1は水素であり、
    Ｒ2は水素、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルコキシ、塩素、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、ベンジルオキシ、または式
    Ｏ−〔ＣＨ2〕x−ＣfＨ(2f+1-g)Ｆg
    （式中、ｘ＝０または１であり、
    ｆ＝１〜５であり、そして
    ｇ＝１〜(２ｆ＋１)である）のフルオロアルコキシであり、
    Ｒ3は水素、(Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルコキシ、フッ素、塩素、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、ベンジルオキシ、または式
    Ｏ−〔ＣＨ2〕x−ＣfＨ(2f+1-g)Ｆg
    （式中、ｘ、ｆおよびｇは上記で定義された通りである）のフルオロアルコキシであり、
    Ｒ4は水素、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルコキシ、フッ素、塩素、トリフルオロメチル、シアノ、または式
    Ｏ−〔ＣＨ2〕x−ＣfＨ(2f+1-g)Ｆg
    （式中、ｘ、ｆおよびｇは上記で定義された通りである）のフルオロアルコキシであり、
    そして
    Ｒ5は水素である請求項１記載の式Ｉの化合物またはその生理学的に許容される塩。
  3. Ｒ1は水素であり、
    Ｒ2は水素、（Ｃ1〜Ｃ5）−アルコキシ、塩素、ベンジルオキシ、フルオロアルコキシ（ｘ＝０、ｆ＝１）であり、
    Ｒ3は水素、（Ｃ1〜Ｃ5）−アルコキシ、塩素またはベンジルオキシであり、
    Ｒ4は水素、塩素またはメトキシであり、そして
    Ｒ5は水素である請求項１または２記載の式Ｉの化合物またはその生理学的に許容される塩。
  4. Ｒ1は水素であり、
    Ｒ2は水素、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルコキシ、塩素、ヒドロキシルまたはベンジルオキシであり、
    Ｒ3は水素、(Ｃ1〜Ｃ8）−アルコキシ、フッ素、塩素、ヒドロキシルまたはベンジルオキシであり、
    Ｒ4は水素または塩素であり、そして
    Ｒ5は水素である請求項１または２記載の式Ｉの化合物またはその生理学的に許容される塩。
  5. Ｒ1は水素であり、
    Ｒ2は（Ｃ1〜Ｃ8）−アルコキシ、塩素またはベンジルオキシであり、そして
    Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は水素である請求項１または２記載の式Ｉの化合物またはその生理学的に許容される塩。
  6. Ｒ1は水素であり、
    Ｒ2は水素または塩素であり、
    Ｒ3は(Ｃ1〜Ｃ8）−アルコキシ、塩素またはベンジルオキシであり、そして
    Ｒ4およびＲ5は水素である請求項１または２記載の式Ｉの化合物またはその生理学的に許容される塩。
  7. Ｒ1は水素であり、
    Ｒ2およびＲ3は水素または塩素であり、
    Ｒ4は（Ｃ1〜Ｃ5）−アルコキシ、塩素またはベンジルオキシであり、そして
    Ｒ5は水素である請求項１または２記載の式Ｉの化合物またはその生理学的に許容される塩。
  8. Ｒ1は水素であり、
    Ｒ2は（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシまたはベンジルオキシであり、そして
    Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は水素である請求項１または２記載の式Ｉの化合物またはその生理学的に許容される塩。
  9. Ｒ1は水素であり、
    Ｒ2は水素であり、
    Ｒ3は（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシまたはベンジルオキシであり、そして
    Ｒ4およびＲ5は水素である請求項１または２記載の式Ｉの化合物またはその生理学的に許容される塩。
  10. Ｒ1は水素であり、
    Ｒ2は（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシであり、そして
    Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は水素である請求項１または２記載の式Ｉの化合物またはその生理学的に許容される塩。
  11. Ｒ1は水素であり、
    Ｒ2は水素であり、
    Ｒ3は（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシであり、そして
    Ｒ4およびＲ5は水素である請求項１または２記載の式Ｉの化合物またはその生理学的に許容される塩。
  12. Ｎ−（（８−クロロ−４−ヒドロキシイソキノリン−３−イル）カルボニル）グリシン、または
    Ｎ−（（４−ヒドロキシ−７−（２−プロピルオキシ）イソキノリン−３−イル）カルボニル）グリシン、またはその生理学的に許容される塩。
  13. 式Ｉａ
    Figure 2006056894
     〔式中、Ｒ1は水素または塩素であり、
    Ｒ2は水素、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルコキシ、塩素、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、または場合により（Ｃ1〜Ｃ5）−アルキルおよび（Ｃ1〜Ｃ5）−アルコキシからなる群より選択される置換基により置換されるベンジルオキシ、または式
    Ｏ−〔ＣＨ2〕x−ＣfＨ(2f+1-g)Ｆg
    （式中、ｘ＝０または１であり、
    ｆ＝１〜５であり、そして
    ｇ＝１〜(２ｆ＋１)である）のフルオロアルコキシであり、
    Ｒ3は水素、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルコキシ、フッ素、塩素、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、または場合により（Ｃ1〜Ｃ5）−アルキルおよび（Ｃ1〜Ｃ5）−アルコキシからなる群より選択される置換基により置換されるベンジルオキシ、または式
    Ｏ−〔ＣＨ2〕x−ＣfＨ(2f+1-g)Ｆg
    （式中、ｘ、ｆおよびｇは上記で定義された通りである）のフルオロアルコキシであり、そして
    Ｒ4およびＲ5は水素、（Ｃ1〜Ｃ5）−アルキル、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、シアノ、（Ｃ1〜Ｃ5）−アルコキシ、または式
    Ｏ−〔ＣＨ2〕x−ＣfＨ(2f+1-g)Ｆg
    （式中、ｘ、ｆおよびｇは上記で定義された通りである）のフルオロアルコキシである〕の化合物またはその生理学的に許容される塩。
  14. Ｒ1は塩素であり、
    Ｒ2およびＲ3は水素または（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシであり、そして
    Ｒ4およびＲ5は水素である請求項１３記載の式Ｉａの化合物またはその生理学的に許容される塩。
  15. Ｒ1は水素または塩素であり、
    Ｒ2は（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシであり、そして
    Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は水素である請求項１３記載の式Ｉａの化合物またはその生理学的に許容される塩。
  16. Ｒ1は水素または塩素であり、
    Ｒ2は水素であり、
    Ｒ3は（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシであり、そして
    Ｒ4およびＲ5は水素である請求項１３記載の式Ｉａの化合物またはその生理学的に許容される塩。
  17. １−クロロ−４−ヒドロキシ−７−（２−プロピルオキシ）イソキノリン−３−カルボン酸 Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミドまたはその生理学的に許容される塩。
  18. １.i) 式IIのキノリン−２−カルボン酸を式IIIのアミノエステルと反応させて式IVのアミドエステルを得、そして
    1．ii) それらの式IVのエステルから式Ｉの化合物を分離することからなる請求項１〜１２のいずれかに記載の式Ｉの化合物またはその生理学的に許容される塩の製造法。
    Figure 2006056894
     〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は上記で定義された通りであり、Ｒは水素、（Ｃ1〜Ｃ8）アルキルまたはベンジルである〕
  19. 式IIａ
    Figure 2006056894
     〔式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は上記で定義された通りであり、Ｒは水素、（Ｃ1〜Ｃ8）アルキルまたはベンジルである〕
    の化合物を２−アミノエタノールと反応させることからなる請求項１３〜１７のいずれかに記載の式Ｉａの化合物またはその生理学的に許容される塩の製造法。
  20. 請求項１〜１７のいずれかに記載の化合物またはその生理学的に許容される塩を含有する医薬。
  21. コラーゲン生合成の阻害のための請求項２０記載の医薬。
  22. プロリル−４−ヒドロキシラーゼの阻害のための請求項２０記載の医薬。
  23. 線維症抑制剤として使用される請求項２０記載の医薬。
  24. 線維症疾患を治療するための請求項２０記載の医薬。
  25. 肝臓、腎臓、肺および皮膚の線維症疾患を治療するための請求項２０記載の医薬。
  26. 請求項１３〜１７のいずれかに記載の化合物またはその生理学的に許容される塩を含有する肝臓の線維症疾患を治療するための医薬。
  27. 請求項１３〜１７のいずれかに記載の化合物またはその生理学的に許容される塩を含有する肝臓のコラーゲン生合成の阻害のための医薬。
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