CN1117079C - 取代的异喹啉－3－甲酰胺类化合物,其制备方法及其作为药物的用途 - Google Patents

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Abstract

新的式I异喹啉-3-甲酰胺及其生理活性盐，其中R1是氢或氯，R2是氢、烷基、烷氧基、氯、三氟甲基、羟基或苄氧基，所述苄氧基任选被取代，或是式O-[CH2]x-CfH(2f+1-g)Fg的氟代烷氧基，其中x＝0或1，f＝1-5，g＝1至(2f+1)，R3是氢、烷基、烷氧基、氟、氯、氰基、三氟甲基、羟基或苄氧基，所述苄氧基任选地被取代，或是上式的氟代烷氧基，R4和R5是氢、烷基、氟、氯、溴、三氟甲基、氰基、烷氧基或是上式的氟代烷氧基，它们是强的脯氨酰-4-羟化酶抑制剂，且不会引起脂肪变性。

Description

取代的异喹啉-3-甲酰胺类化合物，其制备方法及其作为药物的用途
本发明涉及取代的异喹啉-3-甲酰胺类化合物、其制备方法、其作为脯氨酰-4-羟化酶抑制剂的用途及其作为治疗纤维变性疾病的药物的用途。
抑制脯氨酰羟化酶的化合物可以通过影响胶原特异性羟基化反应来选择性地抑制胶原的生物合成。在该过程中，蛋白质结合的脯氨酸或赖氨酸被脯氨酰或赖氨酰羟化酶羟基化。如果该反应被抑制剂抑制，将形成无功能的羟基化不足的胶原分子，仅有少量该分子会被细胞释放到细胞外空间。此外，羟基化不足的胶原分子不能掺入胶原基质中并且非常容易经蛋白水解作用而降解。这些作用的结果是，细胞外沉积的胶原的量减少了。
因此，脯氨酰羟化酶抑制剂适用于治疗其临床症状关键是由胶原沉积所引起的疾病。所述疾病包括肺、肝和皮肤的纤维化(硬皮病和烧伤、损伤和外科手术后的疤痕形成)以及动脉粥样硬化。
已知吡啶-2，4-和-2，5-二甲酸可有效地抑制脯氨酰羟化酶(K.Majamaa等，欧洲生化杂志(Eur.J.Biochem.)138(1984)239-245)。但在细胞培养中，这些化合物仅在非常高的浓度下具有抑制剂活性(Tschank，G.等，生化杂志(Biochem.J.)238(1987)625-633)。
吡啶-2，4(5)-二甲酸酯的前药也是已知的。这些前药记载于EP-A-0590520和EP-A-0562512。
药物化学杂志(J.Med.Chem.)1992，35，2652-2658(Cunliffe等)和EP-A-0457163(Baader等)记载了作为脯氨酰-4-羟化酶抑制剂的N-草酰基甘氨酸。
G.Yolles等在法国化学学会通报(Bull.Soc.Chim.Fr.)1965，8，2252-2259中记载了3-羟基吡啶-2-甲酸N-(羧甲基)酰胺。
生化学会会刊(Biochem.Soc.Trahs.)1991，19，812-815(Franklin等)中记载了N-((4-羟基异喹啉-3-基)羰基)甘氨酸和N-((7-溴-4-羟基异喹啉-3-基)羰基)甘氨酸，其中N-((4-羟基异喹啉-3-基)羰基)甘氨酸对胶原生物合成的体内活性较差。其中还提到了羟基喹啉甲酸甘氨酰胺类化合物。T.J.Franklin在“器官纤维化的治疗手段”，国际生化，细胞生物学杂志(“Therapeutic Approaches to Organ Fibrosis”，Int.J.Biochem.Cell.Biol.)，1997，Vol.29，No.1，79-89中报道了N-((7-溴-4-羟基异喹啉-3-基)羰基)甘氨酸除了在体内抑制胶原的生物合成外，还对大鼠肝脏有毒性作用(脂肪变性)。
EP-A-0661269记载了取代的杂环羧酰胺及其作为脯氨酰-4-羟化酶抑制剂以及作为胶原生物合成抑制剂的用途。
本发明的目的是寻找活性更高的脯氨酰羟化酶抑制剂。本发明的目的还在于寻找不会引起脂肪变性的脯氨酰羟化酶抑制剂。
现已发现，新的异喹啉-3-甲酰胺类化合物是不会引起脂肪变性的、非常强的脯氨酰-4-羟化酶抑制剂。
本发明的化合物为式I化合物及其生理学活性的盐：
其中
R1是氢或氯，
R2是氢、(C1-C8)-烷基、(C1-C8)-烷氧基、氯、三氟甲基、羟基或苄氧
基，所述苄氧基被选自(C1-C5)-烷基和(C1-C5)-烷氧基的取代基选择
性地取代，或是下式的氟代烷氧基
                O-[CH2]x-CfH(2f+1-g)Fg
其中
x＝0或1，
f＝1-5，
g＝1至(2f+1)，
R3是氢、(C1-C8)-烷基、(C1-C8)-烷氧基、氟、氯、氰基、三氟甲基、
羟基或苄氧基，所述苄氧基被选自(C1-C5)-烷基和(C1-C5)-烷氧基的
取代基选择性地取代，或是下式的氟代烷氧基
                O-[CH2]x-CfH(2f+1-g)Fg
其中的x、f和g如上所定义，
R4和R5是氢、(C1-C5)-烷基、氟、氯、溴、三氟甲基、氰基或(C1-C5)-烷
氧基，或是下式的氟代烷氧基
                 O-[CH2]x-CfH(2f+1-g)Fg
其中的x、f和g如上所定义。
优选的式I化合物是，其中
R1是氢或氯，
R2是氢、(C1-C8)-烷基、(C1-C8)-烷氧基、氯、三氟甲基、羟基、苄氧
基或下式的氟代烷氧基
                 O-[CH2]x-CfH(2f+1-g)Fg
其中
x＝0或1，
f＝1-5，
g＝1至(2f+1)，
R3是氢、(C1-C8)-烷基、(C1-C8)-烷氧基、氟、氯、氰基、三氟甲基、
羟基、苄氧基或下式的氟代烷氧基
                O-[CH2]x-CfH(2f+1-g)Fg
其中的x、f和g如上所定义，
R4是氢、(C1-C8)-烷氧基、氟、氯、三氟甲基、氰基或下式的氟代烷
氧基
                 O-[CH2]x-CfH(2f+1-g)Fg
其中的x、f和g如上所定义，并且
R5是氢。
还优选如下式I化合物，其中
R1是氢或氯，
R2是氢、(C1-C5)-烷氧基、氯、苄氧基、其中x＝0，f＝1的氟代烷
氧基，
R3是氢、(C1-C5)-烷氧基、氯或苄氧基，
R4是氢、氯或甲氧基，
R5是氢，
以及如下化合物，其中
R1是氢或氯，
R2是氢、(C1-C8)-烷氧基、氯、羟基或苄氧基，
R3是氢、(C1-C8)-烷氧基、氟、氯、羟基或苄氧基，
R4是氢或氯，
R5是氢。
特别优选如下式I化合物，其中
R1是氢或氯，
R2是(C1-C8)-烷氧基、氯或苄氧基，
R3、R4和R5是氢，
或其中
R1是氢或氯，
R2是氢或氯，
R3是(C1-C8)-烷氧基、氯或苄氧基，
R4和R5是氢，
或其中
R1是氢或氯，
R2和R3是氢或氯，
R4是(C1-C6)-烷氧基、氯或苄氧基，
R5是氢。
此外，还特别优选如下式I化合物，其中
R1是氢或氯，
R2是(C1-C6)-烷氧基或苄氧基，
R3、R4和R5是氢，
或其中
R1是氢或氯，
R2是氢，
R3是(C1-C6)-烷氧基或苄氧基，
R4和R5是氢。
极其优选如下式I化合物，其中
R1是氢或氯，
R2是(C1-C6)-烷氧基，
R3、R4和R5是氢，
或其中
R1是氢或氯，
R2是氢，
R3是(C1-C6)-烷氧基，
R4和R5是氢。
特别要提到的是如下化合物：N-((1-氯-4-羟基异喹啉-3-基)羰基)甘氨酸，N-((8-氯-4-羟基异喹啉-3-基)羰基)甘氨酸，N-((1-氯-4-羟基-7-(2-丙氧基)异喹啉-3-基)羰基)甘氨酸，N-((4-羟基-7-(2-丙氧基)异喹啉-3-基)羰基)甘氨酸。
此外，本发明的目的还在于寻找肝脏选择性的脯氨酰羟化酶抑制剂。
现已发现，式Ia的新的异喹啉-3-甲酸N-(2-羟基乙基)酰胺类化合物是相应式I化合物的醇前药。
本发明的式Ia前药化合物可在生物体内(体内)和离体器官(灌注的肝脏，体外)中被氧化成式I化合物。式I化合物的转化优先在肝脏中进行，其结果是能够肝脏选择性地抑制脯氨酰-4-羟化酶和胶原的生物合成。
在施用了式Ia化合物后，可在体内和体外观察到该化合物对脯氨酰-4-羟化酶的抑制作用，其中形成了式I化合物。这些化合物抑制脯氨酰-4-羟化酶，从而抑制了胶原的生物合成。
本发明的化合物为式Ia化合物及其生理学活性的盐：
Figure C9812100000141
其中
R1是氢或氯，
R2是氢、(C1-C8)-烷基、(C1-C8)-烷氧基、氯、三氟甲基、羟基或苄氧
基，所述苄氧基被选自(C1-C5)-烷基和(C1-C5)-烷氧基的取代基选择
性地取代，或是下式的氟代烷氧基
                 O-[CH2]x-CfH(2f+1-g)Fg
其中
x＝0或1，
f＝1-5，
g＝1至(2f+1)，
R3是氢、(C1-C8)-烷基、(C1-C8)-烷氧基、氟、氯、氰基、三氟甲基、
羟基或苄氧基，所述苄氧基被选自(C1-C5)-烷基和(C1-C5)-烷氧基的
取代基选择性地取代，或是下式的氟代烷氧基
                 O-[CH2]x-CfH(2f+1-g)Fg
其中的x、f和g如上所定义，
R4和R5是氢、(C1-C5)-烷基、氟、氯、溴、三氟甲基、氰基或(C1-C5)-烷
氧基，或是下式的氟代烷氧基
                 O-[CH2]x-CfH(2f+1-g)Fg
其中的x、f和g如上所定义。
优选的式Ia化合物是，其中
R1是氯，
R2和R3是氢或(C1-C4)-烷氧基
R4和R5是氢。
特别优选如下式Ia化合物，其中
R1是氢或氯，
R2是(C1-C6)-烷氧基，
R3、R4和R5是氢，
或其中
R1是氢或氯，
R2是氢，
R3是(C1-C6)-烷氧基，
R4和R5是氢。
特别要提到的是如下化合物：
1-氯-4-羟基-7-(2-丙氧基)异喹啉-3-甲酸N-(2-羟基乙基)酰胺。
本发明还包括式I和Ia化合物的盐。
与碱性试剂的成盐反应可在式I和Ia化合物的酸性基团，即基团R1、R2、R3、R4、R5和/或酸性酚羟基、尤其是酚羟基上发生一次或两次。
所用试剂是，例如碱金属和碱土金属元素、周期表第3和第4主族的元素以及过渡金属元素的醇化物、氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐、磷酸氢盐和/或有机金属化合物；胺，所述胺被(C1-C8)-羟基烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C8)-烷基、苯基、苄基或(C1-C8)-烷基选择性地取代1-3次，所述(C1-C8)-烷基可被羟基或(C1-C4)-烷氧基取代1-3次，例如氨基丁三醇(tris缓冲液)、2-氨基乙醇、3-氨基丙醇、羟胺、二甲基羟胺、2-甲氧基乙胺和3-乙氧基丙胺；碱性氨基酸和衍生物，例如氨基酸酯、组氨酸、精氨酸和赖氨酸及其衍生物；以及含有碱性基团的药物如阿米洛利、维拉帕米和β阻滞剂。
本发明还包括式(I)化合物的前药，所述前药可通过释放式I化合物或其盐而在体内抑制胶原的生物合成。
最后，本发明还包括可通过释放式I化合物或其盐而在体内对脯氨酰-4-羟化酶产生抑制作用的前药。
前药基团是化学基团，该基团可在体内-   转变成式I化合物的羧酸酯基团和/或-   可从酰胺的N原子上除去和/或-   可转变成喹啉环。
适宜的前药基团是本领域技术人员已知的。
尤其可提及的是如下前药基团：对于羧酸酯基团，可以是酯、酰胺、羟甲基和醛基及其衍生物，对于喹啉的N原子，可以是N-氧化物和N-烷基衍生物。
本发明涉及式I化合物及其生理可耐受盐抑制胶原生物合成的用途。
本发明涉及式I化合物及其生理可耐受盐抑制脯氨酰-4-羟化酶的用途。
本发明还涉及式I化合物及其生理可耐受盐在生产用于治疗纤维变性疾病的药物中的用途。
本发明还涉及式I化合物及其生理可耐受盐在生产用于治疗肝、肾、肺和皮肤纤维变性疾病的药物中的用途。
本发明还涉及式I化合物作为药物的用途。
本发明特别涉及式I化合物用作纤维抑制剂(fibrosuppressant)。
本发明还涉及式Ia化合物及其生理可耐受盐在生产用于治疗肝脏纤维变性疾病的药物中的用途。
带有4-巯基的式I和Ia化合物也是脯氨酰-4-羟化酶的有效抑制剂。相应的3-巯基吡啶-2-甲酰胺公开于EP-A-0661269(HOE 93/F 437K)。
本发明还涉及式I化合物的制备方法。
式I化合物通过如下方法制备：1.i)  将式II的喹啉-2-甲酸与式III的氨基酯反应生成式IV的酰胺酯，和1.ii) 从式IV的酯中释放出式I化合物。
其中在式III和IV中，R是H、(C1-C8)烷基和苄基。
式II化合物的4-羟基还可以以保护的形式存在。适宜的保护基(PG)是本领域技术人员熟知的，尤其是苄基、对甲氧基苄基、3，4-二甲氧基苄基、烷基、甲氧甲基(MOM)、甲硫基、苄氧基甲基(BOM)、叔丁氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基(MEM)和四氢吡喃基(THP)。
其它保护基和脱除这些保护基(将式V化合物转变成式I化合物)的条件参见Theodoro W.Greene，Peter G.M.Wuts，有机合成中的保护基，1991年第2版，John Wiley，第2和第3章，10-174页。
酰胺形成(反应1.i)的适宜方法是羧基活化方法和肽化学中已知的缩合反应。
可用于羧基活化的试剂是本领域技术人员已知的，例如亚硫酰氯、草酰氯、新戊酰氯、氯甲酸酯衍生物或N，N’-羰基二咪唑。制备后，将活化的式II化合物的衍生物就地与式III的酰胺衍生物反应。
适宜的缩合剂是，例如N，N’-二环己基碳化二亚胺、1-羟基-1H-苯并三唑、(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐(PyBOP)和N-乙基吗啉的组合。
适宜的溶剂是二氯甲烷、四氯化碳、乙酸丁酯、乙酸乙酯、甲苯、四氢呋喃、二甲氧基乙烷、1，4-二氧六环、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、硝基甲烷和/或吡啶。
取代的式II的4-羟基异喹啉-3-甲酸及其酯(IIa和IIb)可从相应式V的4-羟基-1(2H)-异喹诺酮-3-甲酸酯制得。
Figure C9812100000181
Figure C9812100000191
其中R是H、(C1-C8)烷基和苄基。
式V取代的4-羟基-1(2H)-异喹诺酮-3-甲酸酯可通过如下方法制备：1.按照M.Suzuki等，合成(Synthesis)1978，461和K Nunami，M.Suzuki，药物化学通报(Chem.Pharm Bull)27，1373(1979)中的描述，将邻苯二甲酸酐与异氰基乙酸酯/DBU反应并将分离出的1，3-噁唑进行酸性异构化，或者2.按照例如L.R.Caswell，P.C.Atkinson，杂环化学杂志(J.Heterocycl.Chem.)1966，328；1968，865；1973，407中的描述，将式VI的邻苯二甲酰亚氨基乙酸酯进行烷氧化物催化的重排反应生成羟基异喹诺酮酯
为了制备式Ia化合物，将式IIa或IIb的化合物与2-氨基乙醇反应。
式I和Ia化合物是脯氨酰-4-羟化酶的抑制剂。按照Kaule和Günzler在生化纪事(Annal.Biochem.)184，291-297(1990)中的描述测定对该酶的抑制作用。
  实施例号   IC50[μMol]
    123456789101112131415     0.121.900.790.570.702.021.340.622.303.600.660.659.300.350.66
本发明的式I和Ia化合物还具有有价值的药理学特性，并尤其表现出抗纤维变性的活性。
抗纤维变性活性可在四氯化碳诱发的肝纤维变性模型中测定。为此，将大鼠用溶于橄榄油的四氯化碳(1ml/kg)处理，每周两次。将试验物质溶于适宜溶剂中并通过口服或腹膜内每日给药，如需要，可每日给药两次。组织学测定肝脏纤维变性的程度并通过羟基脯氨酸测定法分析肝脏中胶原的比例，参见Kivirikko等，生化纪事(Anal..Biochem.)19，249f.(1967)。可通过放射免疫学测定血清中的胶原片段和前胶原肽来测定纤维形成活性。在该模型中，本发明化合物在1-100mg/kg的浓度下是有活性的。对照动物：
直接与未处理的动物比较，用四氯化碳处理4周后(每周施用两次)肝脏中羟基脯氨酸的含量增加了200％。对试验物质抑制羟基脯氨酸形成的测定是以该水平为基础的。物质给药：
将实验动物仅用四氯化碳处理2周，然后继续用四氯化碳和实验物质一起处理2周。将试验物质以给定的总量每日通过腹膜内给药两次。结果：
    试验物质实施例     剂量[mg/kg](动物数)     羟基脯氨酸形成的抑制
    1     20(15)     -55％
    9     20(15)40(15)100(24)100*(14)     -67％-65％-58％-71％
    19     40(13)     -39％
*口服给药
可以通过放射免疫学测定血清中III型胶原的N-末端前肽或IV型胶原(7s胶原或IV型胶原NC1)的N-或C-末端交联区域来确定纤维形成活性。
为此，测定a)未处理大鼠(对照)b)施用四氯化碳的大鼠(CCl4对照)c)首先施用CCl4，然后施用本发明化合物的大鼠肝脏中羟基脯氨酸、前胶原III肽、7s-胶原和IV型胶原NC浓度，该试验方法记载于Rouiller，C.，肝的实验毒性损害，肝脏中(experimentaltoxic injury of the liver；in The liver)，C.Rouiller，Vol.2，5.335-476页，New York，Academic Press，1964)。
可在如下系统中进一步测定本发明试验化合物的活性。
脯氨酰-4-羟化酶抑制剂在联合肝脏灌注/酶试验中的抑制作用：
肝脏组织选择性地将无活性的前抑制剂转变成有抑制活性的脯氨酰-4-羟化酶抑制剂，该抑制剂主要对肝脏起作用。为了研究该活性前抑制剂的抑制作用，将化合物在灌注试验中应用于离体大鼠肝脏。然后在脯氨酰-4-羟化酶试验中测定抑制作用。方法：
将体重为200-300g的未禁食雄性Wistar大鼠(Hoe：WISKf(SPF71))用戊巴比妥麻醉(5mg/100g体重，腹膜内)。门静脉插管后，将肝脏用100ml37℃的肝素化生理盐水(5IU/ml)冲洗3分钟。通过切开的腔静脉使液体流出肝脏。取出器官，将其连接到灌注装置上并以30ml/分钟的流速用100ml培养液在循环条件下灌注2小时。灌注时使用含有牛红细胞的Krebs-Ringer缓冲液。为此，在屠宰场中立即将取出牛血与柠檬酸盐溶液以1∶1混合。将该混合物于6000rpm离心10分钟并除去上清液。将该过程用生理盐水重复一次，用Krebs-Ringer缓冲液重复两次。最终的灌注液含有33.3％红细胞沉积物和66.7％Krebs-Ringer缓冲液(Schimassek，H.生化杂志(Biochem.Z.)336(1963)460-467)。所用溶液的组成：柠檬酸盐溶液：葡萄糖一水合物              22.6g柠檬酸三钠                  4.0g柠檬酸                      5.5gNaCl                        4.2g用蒸馏水加至1000mlKrebs-Ringer缓冲液：NaCl                        8.0gKCl                         0.2gNaHCO3                     1.0gNaH2PO4·H2O            0.1gCaCl2                      0.2gMgCl2·6H2O               0.1g牛血清白蛋白                16g用蒸馏水加至898ml，pH 7.4灌注装置(Ryoo，H.and Tarver，H.P.S.E.B.M.128(1968)760-772)：
装置的主要元件是一个用于保存器官的带有可取出板的恒温筒。出口管延伸，其下端连接到一个蠕动泵上。在将灌注液返回到器官浴前，将其通过一个玻璃螺旋管，该玻璃螺旋管起热交换器的作用，使温度恒定在37℃。在筒的底部，将灌注液每分钟用70ml CO2/O2混合物(5∶95％)充气。为了避免形成泡沫，向每毫升灌注液中加入14μl 0.1％的GenapolPF-10溶液。分析样品的取样在进入灌注器官前进行。处理：
在第0分钟和第60分钟将试验物质在每种情况下以100或50μg/ml的浓度加入灌注液中。在120分钟的灌注时间后，从灌注液中取样进行分析。酶分析：
在体外脯氨酰-4-羟化酶试验中测定在2小时的灌注时间内于肝脏中形成的代谢物的抑制活性。所述酶按照文献中记载的方法(Tuderman，L.，Kuutti-Savolaihen，E.R.and Kivirikko，K.I.，欧洲生化杂志(Eur.J.Biochem.)52(1975)9-16；Kedersha，N.L.and Berg，R.A.，胶原释放研究(Collagen Rel.Res.)1(1981)345-353)从14日龄鸡胚中纯化。酶试验根据Kaule和Günzler的方法(Kaule，G.和Günzler，V.，生化纪事(Anal.Biochem.)184(1990)，291-297)进行。通过系列稀释的方法得到剂量响应曲线，从未稀释的灌注液开始。结果：
  实施例号     脯氨酰-4-羟化酶的抑制，IC50(μM)比较物质实施例号                灌注后
    19     1                       10.5
    20     2                       16.6
    21     3                       7.5
    22     4                       6.4
    23     5                       21.7
体内对肝脯氨酰-4-羟化酶的抑制：
该模型用于证实在体内对脯氨酰-4-羟化酶的急性抑制作用。为此，将试验物质或相应的载体施用(腹膜内、静脉内或口服)于两种性别的大鼠(健康的或有诱发的肝脏纤维变性)，并在施用物质后腹膜内施用14C-L-脯氨酸(250μCi/kg体重)。然后再次腹膜内施用14C-L-脯氨酸(250μCi/kg体重)。最后，将动物在戊巴比妥麻醉下放血并取出肝脏。根据公知的方法(参考文献1，2)通过胃蛋白酶降解和硫酸铵分级沉淀纯化肝胶原。将纯化的肝胶原水解并用离子交换色谱的方法通过氨基酸分析测定14C-羟基脯氨酸和14C-脯氨酸的含量。从14C-羟基脯氨酸/[14C-羟基脯氨酸+14C-脯氨酸]商值的减小可以清楚地看到脯氨酰-4-羟化酶的抑制。使用的参照物质为2，2’-联吡啶。(参考文献1：Chojkier，M.1986.正常大鼠体内的肝细胞胶原生成，临床研究杂志(Hepatocyte collagen production in vivo innormal rats.J.Clin.Invest.)78：333-339；参考文献2：Ogata I.1991.，正常和早期纤维变性肝脏中肝细胞对胶原生成的不重要贡献，肝脏学(Minor contribution of hepatocytes to collagen production in normaland early fobrotic livers.Hepatology)14：361-367)。在细胞培养中对脯氨酰-4-羟化酶的抑制：
用下列细胞类型在细胞培养中检测脯氨酰-4-羟化酶抑制剂：
正常人皮肤成纤维细胞(NHDF)和来自大鼠肝脏的初级储脂细胞(参考文献1)。为此，将细胞在抑制剂的存在下进行培养。同时，用4-3H-L-脯氨酸和14C-脯氨酸代谢法标记在此刻新合成的胶原。然后根据Chojkier等的方法(参考文献2)测定试验物质对胶原羟基化程度的影响。使用的参照物质为2，2’-联吡啶。(参考文献1：Blomhoff，R.，Berg T.1990.大鼠肝脏星状细胞的分离和培养，酶分子学方法(Isolation and cultivation ofrat liver stellate cells.Methods Enzymol.)190：59-71；参考文献2：Chojkier，M.Peterkofsky，B.Bateman，J.1980.通过测定在胶原酶消化中[4-3H]：[14C]脯氨酸的比率变化测定脯氨酸羟基化程度的新方法，生化纪事(A new method for determining the extent of prolinehydroxylation by measuring changes in the ratio of[4-3H]：[14C]prolinein collagenase digests.Anal.Biochem.)108：385-393)。
在用实施例9的化合物处理〔N-((1-氯-4-羟基异喹啉-3-基)羰基)甘氨酸，溶于水/NaHCO3，每日以2×25mg/kg腹膜内给药〕达6周的雄性大鼠(Fischer F344，Spraque Dawley，Wistar)中未观察到任何肝脏脂肪变性。
式I和Ia的化合物可以含有这些化合物的药物制剂的形式用作药物，如需要，可与可耐受的药物赋形剂一起使用。该化合物可以例如药物制剂的形式用作治疗剂，所述药物制剂含有这些化合物和适用于经肠、经皮或胃肠外给药的药用有机或无机赋形剂如水、阿拉伯胶、明胶、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、滑石、植物油、聚亚烷基二醇、矿脂等的混合物。
为此，可将其以0.1-25mg/kg/天、优选1-5.0mg/kg/天的剂量口服给药，或以0.01-5mg/kg/天、优选0.01-2.5mg/kg/天、尤其是0.5-1.0mg/kg/天的剂量胃肠外给药。在严重的情况下，该剂量可增加。但在许多情况下，较低的也是可行的。这些情况均是相对于体重约75kg的成人而言的。
在下述实施例中，本发明的式I化合物被命名为取代的N-((异喹啉-3-基)羰基)甘氨酸。也可以将其命名为取代的异喹啉-3-甲酸N-(羧甲基)酰胺(异喹啉-3-甲酸甘氨酰胺)。
实施例
实施例1N-((1-氯-4-羟基-7-(2-丙氧基)异喹啉-3-基)羰基)甘氨酸a)4-(2-丙氧基)邻苯二甲酸二乙酯
将54g 4-羟基邻苯二甲酸在1.2l乙醇和25ml浓硫酸中回流4小时进行酯化。得到60g(0.252mol)二乙酯，将其与37.3g(0.27mol)碳酸钾粉末一起在250mlN，N-二甲基乙酰胺中于80℃搅拌30分钟。40℃下滴加25.7ml(0.26mol)2-丙基碘并将该混合物于100℃搅拌90分钟。冷却后，将其真空浓缩，将残余物用2N盐酸在水中调至pH 7，将混合物用乙酸乙酯萃取两次。用硫酸镁干燥并浓缩后，得到65g油状粗产物。b)4-(2-丙氧基)邻苯二甲酸
将65g上述酯于20℃下加入400ml 3N KOH乙醇溶液中并将该混合物于45℃下搅拌1小时。抽滤出钾盐沉淀并将其溶于水，冷却下用浓盐酸将该溶液调至pH 1，然后用乙酸乙酯萃取两次。将有机相干燥并浓缩后得到44g标题化合物，m.p.116-118℃。c)4-((2-丙氧基)邻苯二甲酰基)亚氨基乙酸
将44g(0.2mol)上述二羧酸和16g(0.2mol)甘氨酸一起在250ml道氏热载体中在敞口瓶中于200℃浴温下搅拌1小时。冷却后，将混合物用800ml石油醚处理，将沉淀出的树脂加入400ml饱和碳酸氢钠溶液中，将该混合物用乙酸乙酯萃取两次，将水相用2N盐酸调至pH 1，然后用二氯甲烷萃取两次，将有机相干燥并浓缩。得到47g产物，m.p.120-122℃。d)4-((2-丙氧基)邻苯二甲酰基)亚氨基乙酸1-丁酯
将47g上述产物和9ml浓硫酸一起在600ml 1-丁醇中回流搅拌1小时。冷却后，将混合物真空浓缩。残余物溶解于300ml乙酸乙酯，将该溶液与碳酸氢钠水溶液一起振摇，将有机相干燥并浓缩，残余物(54g)用乙酸乙酯(正庚烷(1∶5))进行硅胶色谱纯化。得到42.4g产物，m.p.83-85℃。e)4-羟基-7-(2-丙氧基)-1(2H)-异喹诺酮-3-甲酸1-丁酯(A)和4-羟基-6-(2-丙氧基)-1(2H)-异喹诺酮-3-甲酸1-丁酯(B)
在氮气氛及在60-80℃搅拌下，将3.2g(140mmol)钠溶于350ml 1-丁醇。然后于20℃加入22.3g(70mmol)上述化合物并将该混合物于95℃搅拌45分钟。反应液由无色变为黑色，然后变为绿色。冷却后，将溶液搅拌下加入300ml 2N盐酸中，抽滤出固体并将残余物用150ml乙醚处理。得到11.5g产物(B)，m.p.168-170℃。从母液中得到1.2g产物A。将丁醇相干燥并真空浓缩，将得到的残余物用乙醚结晶。得到5.2g产物A，m.p.118-123℃。
也可以在TLC(乙酸乙酯，硅胶)上区分异构体A和B：A：Rf约0.5；B：Rf约0.35。f)1-氯-4-羟基-7-(2-丙氧基)异喹啉-3-甲酸1-丁酯
将12g上述化合物在120ml磷酰氯中加热至沸腾30分钟。后处理，然后用乙酸乙酯/庚烷(1∶5)进行硅胶色谱纯化：7.3g产物，m.p.60-62℃。g)1-氯-4-羟基-7-(2-丙氧基)异喹啉-3-甲酸
将3.7g(11mmol)上述酯在150ml 2N氢氧化钠溶液/乙醇(1∶1)中加热回流1小时。将该混合物真空浓缩，将残余物酸化并将混合物用四氢呋喃处理至溶液变为澄清，然后真空浓缩，抽滤得到3.0g产物沉淀，m.p.139-141℃。h)N-((1-氯-4-羟基-7-(2-丙氧基)-异喹啉-3-基)羰基)甘氨酸1-戊酯
将4.8g(17mmol)上述异喹啉甲酸在600ml二氯甲烷中用8.9ml(70mmol)N-乙基吗啉(NEM)、6.3g(20mmol)甘氨酸1-戊酯甲苯磺酸盐、2.7g(20mmol)1-羟基-1H-苯并三唑(HOBT)和8.5g(20mmol)N-环己基-N’-(2-吗啉代乙基)碳化二亚胺甲基对甲苯磺酸盐(CMC)处理并将该混合物于20℃搅拌8天。然后将其真空浓缩，残余物溶于乙酸乙酯并将溶液用碳酸氢钠水溶液萃取。将乙酸乙酯相与2N盐酸一起振摇，然后与水一起振摇，干燥并浓缩。得到3.5g产物，m.p.70-72℃。用石油醚处理后，m.p.73-75℃。i)按照如下方法制得标题化合物：
将4.6g(11mmol)上述甘氨酸酯在100ml 1.5N氢氧化钠甲醇溶液中搅拌1小时，15分钟后开始形成稠密的沉淀。然后将该混合物真空浓缩，残余物溶于水，将该溶液与乙醚一起振摇一次，用活性炭澄清并在冷却下用盐酸酸化。
得到3.5g无色产物，m.p.207-208℃。
实施例2N-((1-氯-4-羟基-6-(2-丙氧基)异喹啉-3-基)羰基)甘氨酸a)1-氯-4-羟基-6-(2-丙氧基)异喹啉-3-甲酸1-丁酯
类似于1f)，将2.0g实施例1e)中制得的化合物B与磷酰氯反应。用庚烷/乙酸乙酯(4∶1)进行硅胶色谱纯化后分离得到1.5g产物，m.p.116-118℃(石油醚)。b)1-氯-4-羟基-6-(2-丙氧基)异喹啉-3-甲酸
类似于实施例1g)，将3.3g上述酯水解。得到2.8g产物，m.p.186-188℃(盐酸/四氢呋喃)。c)N-((1-氯-4-羟基-6-(2-丙氧基)异喹啉-3-基)羰基)甘氨酸1-戊酯
类似于实施例1h)，将2.8g(10mmol)上述羧酸与3.2g(10mmol)甘氨酸1-戊酯甲苯磺酸盐、6ml(40mmol)NEM、1.35g(10mmol)HOBT和42.4g(10mmol)CMC反应48小时。
得到1.33g产物，m.p.75-77℃(石油醚)。d)将0.45g上述甘氨酸酯在50ml1.5N氢氧化钠甲醇溶液中于20℃水解得到标题化合物。浓缩后，产物在用盐酸处理后形成结晶。
得到0.37g产物，m.p.223-225℃。
类似于实施例1和2制得如下实施例3-8的化合物。
实施例3N-((1-氯-4-羟基-7-甲氧基异喹啉-3-基)羰基)甘氨酸a)4-甲氧基邻苯二甲酰亚氨基乙酸1-丁酯
m.p.63-64℃(石油醚)。b)4-羟基-7-甲氧基-1(2H)-异喹诺酮-3-甲酸1-丁酯
m.p.125-127℃(乙醚)。含量约90％。c)1-氯-4-羟基-7-甲氧基异喹啉-3-甲酸1-丁酯
m.p.112℃(石油醚)。d)1-氯-4-羟基-7-甲氧基异喹啉-3-甲酸
m.p.185℃(盐酸/四氢呋喃)。e)N-((1-氯-4-羟基-7-甲氧基异喹啉-3-基)羰基)甘氨酸1-戊酯
m.p.93-94℃(石油醚)。f)将上述甘氨酸酯水解制得标题化合物
m.p.231℃(盐酸/四氢呋喃)。
实施例4N-((1-氯-4-羟基-6-甲氧基异喹啉-3-基)羰基)甘氨酸a)4-羟基-6-甲氧基-1(2H)-异喹诺酮-3-甲酸1-丁酯
m.p.193-195℃(盐酸/1-丁醇)。b)1-氯-4-羟基-6-甲氧基异喹啉-3-甲酸1-丁酯
m.p.114-116℃(石油醚)。c)1-氯-4-羟基-6-甲氧基异喹啉-3-甲酸
m.p.174-176℃(盐酸/四氢呋喃)。d)N-((1-氯-4-羟基-6-甲氧基异喹啉-3-基)羰基)甘氨酸1-戊酯
m.p.109-111℃(石油醚)。e)将上述甘氨酸酯水解制得标题化合物
m.p.212-214℃(盐酸/四氢呋喃)。
实施例5N-((7-(1-丁氧基)-1-氯-4-羟基异喹啉-3-基)羰基)甘氨酸a)4-(1-丁氧基)邻苯二甲酸b)4-((1-丁氧基)邻苯二甲酰亚氨基)乙酸c)4-((1-丁氧基)邻苯二甲酰亚氨基)乙酸1-丁酯d)7-(1-丁氧基)-4-羟基-1(2H)-异喹诺酮-3-甲酸1-丁酯
m.p.133-135℃(正庚烷/乙酸乙酯(3∶2))。e)7-(1-丁氧基)-1-氯-4-羟基异喹啉-3-甲酸1-丁酯f)7-(1-丁氧基)-1-氯-4-羟基异喹啉-3-甲酸
m.p.140-142℃(盐酸/四氢呋喃)。g)N-((7-(1-丁氧基)-1-氯-4-羟基异喹啉-3-基)羰基)甘氨酸1-丁酯
m.p.78-80℃(石油醚)。h)将上述甘氨酸酯水解制得标题化合物
m.p.158-160℃(乙酸乙酯)。
实施例6N-((6-(1-丁氧基)-1-氯-4-羟基异喹啉-3-基)羰基)甘氨酸a)6-(1-丁氧基)-4-羟基-1(2H)-异喹诺酮-3-甲酸1-丁酯
m.p.160-162℃(正庚烷/乙酸乙酯(1∶1))。b)6-(1-丁氧基)-1-氯-4-羟基异喹啉-3-甲酸1-丁酯
m.p.76-78℃(正庚烷/乙酸乙酯(1∶1))。c)6-(1-丁氧基)-1-氯-4-羟基异喹啉-3-甲酸
m.p.112-113℃(四氢呋喃/乙醇)。d)N-((6-(1-丁氧基)-1-氯-4-羟基异喹啉-3-基)羰基)甘氨酸苄酯e)标题化合物
m.p.182-184℃(盐酸/四氢呋喃)。
实施例7N-((6-苄氧基-1-氯-4-羟基异喹啉-3-基)羰基)甘氨酸a)4-苄氧基邻苯二甲酰亚氨基乙酸1-丁酯
m.p.59-61℃(正庚烷/乙酸乙酯(1∶1))。b)6-苄氧基-4-羟基-1(2H)-异喹诺酮-3-甲酸1-丁酯
m.p.193-195℃(丁醇/乙酸乙酯)。c)6-苄氧基-1-氯-4-羟基异喹啉-3-甲酸1-丁酯d)6-苄氧基-1-氯-4-羟基异喹啉-3-甲酸
m.p.203-205℃(盐酸/四氢呋喃)。e)N-((6-苄氧基-1-氯-4-羟基异喹啉-3-基)羰基)甘氨酸乙酯
m.p.124-127℃(二异丙基醚)。f)标题化合物
m.p.210-211℃(乙醚)。
实施例8N-((7-苄氧基-1-氯-4-羟基异喹啉-3-基)羰基)甘氨酸a)7-苄氧基-4-羟基-1(2H)-异喹诺酮-3-甲酸1-丁酯b)7-苄氧基-1-氯-4-羟基异喹啉-3-甲酸1-丁酯
m.p.115-117℃(石油醚)。c)7-苄氧基-1-氯-4-羟基异喹啉-3-甲酸
m.p.166-168℃(盐酸/四氢呋喃)。d)N-((7-苄氧基-1-氯-4-羟基异喹啉-3-基)羰基)甘氨酸1-戊酯
m.p.121-123℃(二异丙基醚)。e)标题化合物
m.p.194-196℃(盐酸/四氢呋喃)。实施例9N-((1-氯-4-羟基异喹啉-3-基)羰基)甘氨酸a)1-氯-4-羟基异喹啉-3-甲酸甲酯
将2.84g(13mmol)4-羟基-1(2H)-异喹诺酮-3-甲酸甲酯(按照M.Suzuki，合成(Synthesis)1978，461中的描述制备)在25ml磷酰氯中于70℃搅拌3小时。冷却后，将混合物加入500ml冰水中，次日早晨抽滤出沉淀并在红外灯下于70℃干燥。
得到2.96g产物，m.p.168℃。b)1-氯-4-羟基异喹啉-3-甲酸
将41.0g(0.17mol)上述酯在500ml乙醇和500ml 2N氢氧化钠水溶液中于90℃搅拌5小时。
用盐酸酸化至pH 2，得到38.9g产物。
m.p.192℃(分解)。c)N-((1-氯-4-羟基异喹啉-3-基)羰基)甘氨酸甲酯
将1.12g(5.0mmol)上述羧酸和0.63g(5.0mmol)甘氨酸甲酯盐酸盐用0.7ml三乙胺、2.60g(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐(PyBOP)和1.7ml乙基二异丙基胺在无水二氯甲烷中处理并将该混合物于20℃搅拌3小时。滤除不溶物后，用水洗涤三次，将有机相干燥并浓缩，残余物用二氯甲烷在硅胶上纯化。
得到0.72g产物，m.p.129℃。d)如下制得标题化合物：将14.1g(48.1mmol)上述酯溶于100ml四氢呋喃，将其与100ml 1N氢氧化钠溶液一起于20℃搅拌2小时，将混合物真空浓缩，用水稀释并用二氯甲烷萃取3次，用浓盐酸将水相调至pH 3，抽滤出产物沉淀并干燥。得到12.38g产物，m.p.213℃(分解)。
实施例10N-((1，6，7-三氯-4-羟基异喹啉-3-基)羰基)甘氨酸(类似于M.Suzuki等，合成(Synthesis)1978，461或K.Nunami，M.Suzuki，药学化学通报(Chem.Pharm.Bull.)27，1373(1979)中描述的方法制得)a)6，7-二氯-4-羟基-1(2H)-异喹诺酮-3-甲酸甲酯
m.p.295℃(甲醇，分解)。b)1，6，7-三氯-4-羟基异喹啉-3-甲酸甲酯
m.p.246-248℃(水)。c)1，6，7-三氯-4-羟基异喹啉-3-甲酸
m.p.200℃(盐酸/四氢呋喃，分解)。d)N-((1，6，7-三氯-4-羟基异喹啉-3-基)羰基)甘氨酸1-丁酯
m.p.156-158℃(二异丙基醚)。e)标题化合物
m.p.265℃(盐酸，分解)。
实施例11N-((8-氯-4-羟基异喹啉-3-基)羰基)甘氨酸a)8-氯-4-羟基异喹啉-3-甲酸
m.p.209℃(盐酸)。b)N-((8-氯-4-羟基异喹啉-3-基)羰基)甘氨酸甲酯
m.p.103℃(乙酸乙酯/正庚烷(1∶1))。c)标题化合物
m.p.232℃(水)。
实施例12N-((4-羟基-8-甲氧基异喹啉-3-基)羰基)甘氨酸a)4-羟基-8-甲氧基异喹啉-3-甲酸
m.p.217℃(盐酸)。b)标题化合物
m.p.168℃(水)。实施例13N-((7-(1-丁氧基)-4-羟基异喹啉-3-基)羰基)甘氨酸a)7-((1-丁氧基)-4-羟基异喹啉-3-基)甲酸1-丁酯
将实施例5e)的化合物首先在四氢呋喃中用Pd和氢进行氢化。在加有5％甲酸的甲醇中用Pd/C使反应完全；油状粗产物。b)7-(1-丁氧基)-4-羟基异喹啉-3-甲酸
m.p.180℃(盐酸/四氢呋喃，分解)。c)N-((7-(1-丁氧基)-4-羟基异喹啉-3-基)羰基)甘氨酸1-丁酯油状粗产物。d)标题化合物
m.p.151-153℃(盐酸)。
实施例14N-((6-(1-丁氧基)-4-羟基异喹啉-3-基)羰基)甘氨酸a)将实施例6b)的化合物氢化制得6-(1-丁氧基)-4-羟基异喹啉-3-甲酸1-丁酯；油状粗产物。b)6-(1-丁氧基)-4-羟基异喹啉-3-甲酸
m.p.185-187℃(盐酸/四氢呋喃)。c)N-((6-(1-丁氧基)-4-羟基异喹啉-3-基)羰基)甘氨酸苄酯
m.p.98-100℃(正庚烷/乙酸乙酯(1∶1))。d)将上述苄酯氢化制得标题化合物
m.p.199-200℃(石油醚)。
实施例15N-((4-羟基-7-(2-丙氧基)异喹啉-3-基)羰基)甘氨酸
可以按照与制备实施例1化合物类似的方法制得实施例16-18的化合物。实施例16N-((4-羟基-7-(3-戊氧基)异喹啉-3-基)羰基)甘氨酸
实施例17N-((4-羟基-7-三氟甲氧基异喹啉-3-基)羰基)甘氨酸
实施例18N-((7-二氟甲氧基-4-羟基异喹啉-3-基)羰基)甘氨酸
实施例191-氯-4-羟基-7-(2-丙氧基)异喹啉-3-甲酸N-(2-羟基乙基)酰胺
将0.3g实施例1f的化合物在5ml 2-氨基乙醇中于85℃搅拌1小时，然后将该混合物用30ml水处理，冷却下用稀释1倍的浓盐酸调至pH 1，然后用乙酸乙酯萃取2次，将萃取液干燥并浓缩，残余物用少量二异丙基醚/石油醚(1∶1)结晶。
得到0.21g标题化合物，m.p.102-104℃。
实施例201-氯-4-羟基-6-(2-丙氧基)异喹啉-3-甲酸N-(2-羟基乙基)酰胺
按照于实施例19相似的方法，用实施例2a)的化合物和2-氨基乙醇制得标题化合物。
m.p.155-156℃(石油醚)。
实施例211-氯-4-羟基-7-甲氧基异喹啉-3-甲酸N-(2-羟基乙基)酰胺
按照于实施例19相似的方法，用实施例3c)的化合物和2-氨基乙醇制得标题化合物。
m.p.165-167℃(二异丙基醚)。实施例221-氯-4-羟基-6-甲氧基异喹啉-3-甲酸N-(2-羟基乙基)酰胺
按照于实施例19相似的方法，用实施例4a)的化合物和2-氨基乙醇制得标题化合物。
m.p.117-119℃(二异丙基醚)。
实施例237-(1-丁氧基)-1-氯-4-羟基异喹啉-3-甲酸N-(2-羟基乙基)酰胺
按照于实施例19相似的方法，用实施例5e)的化合物和2-氨基乙醇制得标题化合物。
m.p.118-120℃(二异丙基醚)。

Claims (27)

1.式I化合物及其生理学活性的盐：
Figure C9812100000021
其中
R1是氢或氯，
R2是氢、(C1-C8)-烷基、(C1-C8)-烷氧基、氯、三氟甲基、羟基或苄氧
基，所述苄氧基被选自(C1-C5)-烷基和(C1-C5)-烷氧基的取代基选择
性地取代，或是下式的氟代烷氧基
                O-[CH2]x-CfH(2f+1-g)Fg
其中
x＝0或1，
f＝1-5，
g＝1至(2f+1)，
R3是氢、(C1-C8)-烷基、(C1-C8)-烷氧基、氟、氯、氰基、三氟甲基、
羟基或苄氧基，所述苄氧基被选自(C1-C5)-烷基和(C1-C5)-烷氧基的
取代基选择性地取代，或是下式的氟代烷氧基
                 O-[CH2]x-CfH(2f+1-g)Fg
其中的x、f和g如上所定义，
R4和R5是氢、(C1-C5)-烷基、氟、氯、溴、三氟甲基、氰基或(C1-C5)-烷
氧基，或是下式的氟代烷氧基
                O-[CH2]x-CfH(2f+1-g)Fg
其中的x、f和g如上所定义。
2.权利要求1所述的式I化合物，其中
R1是氢或氯，
R2是氢、(C1-C8)-烷基、(C1-C8)-烷氧基、氯、三氟甲基、羟基、苄氧
基或下式的氟代烷氧基
                O-[CH2]x-CfH(2f+1-g)Fg
其中
x＝0或1，
f＝1-5，
g＝1至(2f+1)，
R3是氢、(C1-C8)-烷基、(C1-C8)-烷氧基、氟、氯、氰基、三氟甲基、
羟基、苄氧基或下式的氟代烷氧基
                 O-[CH2]x-CfH(2f+1-g)Fg
其中的x、f和g如上所定义，
R4是氢、(C1-C8)-烷氧基、氟、氯、三氟甲基、氰基或下式的氟代烷
氧基
                 O-[CH2]x-CfH(2f+1-g)Fg
其中的x、f和g如上所定义，并且
R5是氢。
3.权利要求1或2所述的式I化合物，其中
R1是氢或氯，
R2是氢、(C1-C5)-烷氧基、氯、苄氧基、其中x＝0，f＝1的氟代烷
氧基，
R3是氢、(C1-C5)-烷氧基、氯或苄氧基，
R4是氢、氯或甲氧基，
R5是氢。
4.权利要求1或2所述的式I化合物，其中
R1是氢或氯，
R2是氢、(C1-C8)-烷氧基、氯、羟基或苄氧基，
R3是氢、(C1-C8)-烷氧基、氟、氯、羟基或苄氧基，
R4是氢或氯，
R5是氢。
5.权利要求1或2所述的式I化合物，其中
R1是氢或氯，
R2是(C1-C8)-烷氧基、氯或苄氧基，
R3、R4和R5是氢。
6.权利要求1或2所述的式I化合物，其中
R1是氢或氯，
R2是氢或氯，
R3是(C1-C8)-烷氧基、氯或苄氧基，
R4和R5是氢。
7.权利要求1或2所述的式I化合物，其中
R1是氢或氯，
R2和R3是氢或氯，
R4是(C1-C6)-烷氧基、氯或苄氧基，
R5是氢。
8.权利要求1或2所述的式I化合物，其中
R1是氢或氯，
R2是(C1-C6)-烷氧基或苄氧基，
R3、R4和R5是氢。
9.权利要求1或2所述的式I化合物，其中
R1是氢或氯，
R2是氢，
R3是(C1-C6)-烷氧基或苄氧基，
R4和R5是氢。
10.权利要求1或2所述的式I化合物，其中
R1是氢或氯，
R2是(C1-C6)-烷氧基，
R3、R4和R5是氢。
11.权利要求1或2所述的式I化合物，其中
R1是氢或氯，
R2是氢，
R3是(C1-C6)-烷氧基，
R4和R5是氢。
12.根据权利要求1所述的式I化合物，其选自：
N-((1-氯-4-羟基异喹啉-3-基)羰基)甘氨酸，
N-((8-氯-4-羟基异喹啉-3-基)羰基)甘氨酸，
N-((1-氯-4-羟基-7-(2-丙氧基)异喹啉-3-基)羰基)甘氨酸，
N-((4-羟基-7-(2-丙氧基)异喹啉-3-基)羰基)甘氨酸。
13.式Ia化合物及其生理学活性的盐：
其中
R1是氢或氯，
R2是氢、(C1-C8)-烷基、(C1-C8)-烷氧基、氯、三氟甲基、羟基或苄氧
基，所述苄氧基被选自(C1-C5)-烷基和(C1-C5)-烷氧基的取代基选择
性地取代，或是下式的氟代烷氧基
                 O-[CH2]x-CfH(2f+1-g)Fg
其中
x＝0或1，
f＝1-5，
g＝1至(2f+1)，
R3是氢、(C1-C8)-烷基、(C1-C8)-烷氧基、氟、氯、氰基、三氟甲基、
羟基或苄氧基，所述苄氧基被选自(C1-C5)-烷基和(C1-C5)-烷氧基的
取代基选择性地取代，或是下式的氟代烷氧基
                O-[CH2]x-CfH(2f+1-g)Fg
其中的x、f和g如上所定义，
R4和R5是氢、(C1-C5)-烷基、氟、氯、溴、三氟甲基、氰基或(C1-C5)-烷
氧基，或是下式的氟代烷氧基
                 O-[CH2]x-CfH(2f+1-g)Fg
其中的x、f和g如上所定义。
14.权利要求13所述的式Ia化合物，其中
R1是氯，
R2和R3是氢或(C1-C4)-烷氧基，
R4和R5是氢。
15.权利要求13所述的式Ia化合物，其中
R1是氢或氯，
R2是(C1-C6)-烷氧基，
R3、R4和R5是氢。
16.权利要求13所述的式Ia化合物，其中
R1是氢或氯，
R2是氢，
R3是(C1-C6)-烷氧基，
R4和R5是氢。
17.根据权利要求13所述的式Ia化合物，它是1-氯-4-羟基-7-(2-丙氧基)异喹啉-3-甲酸N-(2-羟基乙基)酰胺。
18.权利要求1-12所述的式I化合物的制备方法，该方法包括：1.i)  将式II的喹啉-2-甲酸与式III的氨基酯反应生成式IV的酰胺酯，和1.ii)  从式IV的酯中释放出式I化合物其中在式III和IV中，R是H、(C1-C8)烷基和苄基。
19.权利要求13-17所述的式Ia化合物的制备方法，该方法包括将式IIa的化合物与2-氨基乙醇反应。其中R是H、(C1-C8)烷基和苄基。
20.权利要求1-17所述的化合物在制备抑制胶原的生物合成的药物中的应用。
21.根据权利要求20的应用，其中权利要求13-17所述的化合物用于制备抑制肝脏内胶原的生物合成的药物。
22.权利要求1-17所述的化合物在制备抑制脯氨酰-4-羟化酶的药物中的应用。
23.权利要求1-17所述的化合物在制备用作纤维抑制剂的药物中的应用。
24.权利要求1-17所述的化合物在制备治疗纤维变性疾病的药物中的应用。
25.根据权利要求24的应用，其中权利要求13-17所述的化合物用于制备治疗肝脏纤维变性疾病的药物。
26.根据权利要求24所述的应用，其中所述药物用于治疗肝、肾、肺和皮肤纤维变性疾病。
27.含有权利要求1-17所述化合物的药物。
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