JPS6330318B2 - - Google Patents

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JPS6330318B2
JPS6330318B2 JP56098125A JP9812581A JPS6330318B2 JP S6330318 B2 JPS6330318 B2 JP S6330318B2 JP 56098125 A JP56098125 A JP 56098125A JP 9812581 A JP9812581 A JP 9812581A JP S6330318 B2 JPS6330318 B2 JP S6330318B2
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JP
Japan
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oxytocin
amino
phenylalanine
compound
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JP56098125A
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JPS5753448A (en
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Reburu Mikaeru
Yosuto Kareru
Machioba Arena
Harubasu Paberu
Sukohokoba Yana
Suraninoba Yuirina
Barusu Tomisurafu
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
CHEKOSUROBENSUKA AKADEMII BEDO
Original Assignee
CHEKOSUROBENSUKA AKADEMII BEDO
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Publication date
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
    • C07K7/16—Oxytocins; Vasopressins; Related peptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

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  • Organic Chemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】
本発明は、オキシトシンアナローグの製造方法
に関する。詳述すれば、本発明は２位に変性アミ
ノ酸を有するデアミノ―６―カルバ―オキシトシ
ンの製造方法及びこうして製造したオキシトシン
アナローグに関する。 脳下垂体後葉ホルモンオキシトシンの多数の作
用のうち若干のものが、分子の化学的変性によつ
て増強または抑制され、生物学的効果の達成が臨
床に応用して成果をあげるための前提条件である
ことが認識されている。例えば、デアミノ―６―
カルバ―オキシトシン分子の２位のチロシン基を
フエニルアラニンまたはパラ位が置換されたフエ
ニルアラニンで置換すると、腎臓及び心臓の機能
不全またはある場合には高血圧の治療に使用する
のに好適な、高い、特殊なナトリウム利尿作用を
示す化合物が生じることが研究により判つてい
る。 この分野の研究者〔フレーザー（Fraser）、A.
M.J.Pharmacol.Ex.Therapy60巻、89（1937）〕
は、オキシトシンがナトリウム利尿作用を示すこ
とを古くから認識していた。不幸にも、その作用
は極めて弱く、一般に更に強い抗利尿作用を有す
る。ジアミノ―６―カルバ―オキシトシンは、著
しく大きいナトリウム利尿作用を示すが、更に高
度の他の生物学的活性、例えば分娩促進活性、催
乳活性及び血圧上昇活性を併有し、これらの作用
は臨床的応用に化合物のナトリウム利尿作用をで
きなくする。これらのアナローグは、ナトリウム
利尿作用の絶対的大きさばかりでなく、異なる活
性の比の作用の特異性について興味深い。 更に、ナトリウム利尿作用の程度及び特異性
が、動物（人を含めて）が異なれば異なることを
我々は経験的に否定することができない。 本発明によれば、これらの従来技術の制約は、
一般式（）： 〔式中記号で示したアミノ酸はＬ―型であり、Ｘ
はアミノ酸であるフエニルアラニンまたはパラ位
がC1〜C3アルキル基、エトキシ基、アミノ基ま
たは１個又は２個のメチル基により又はベンジル
オキシカルボニルにより置換されたアミノ基及び
ニトロ基から成る群から選択した基で置換された
フエニルアラニンを表わす〕のオキシトシンの新
規アナローグによつて有効に排除される。 前記の一般式（）の新規オキシトシンアナロ
ーグは、一般式（）： 〔式中Ｘはアミノ酸であるフエニルアラニンまた
はパラ位が(a)C1〜C3アルキル基、エトキシ基、
アミノ基または１個又は２個のメチル基により又
はベンジルオキシカルボニルにより置換されたア
ミノ基及びニトロ基から成る群から選択した基で
置換されたフエニルアラニンを表わし、Actはカ
ルボキシル基の活性化基、例えば活性エステル基
を表わす〕の線状ペプチドを閉環することから成
り、該閉環をアミノ酸Ｘのアミノ基とＳ―カルボ
キシエチルホモシステイン基のカルボキシル基と
の間で閉環を行なうことによつて好適に製造され
る。 一般式（）： のオキシトシンのアナローグは、(a)〔２―ｐ―ニ
トロフエニルアラニン〕デアミノ―６―カルバ―
オキシトシンを液体アンモニア中のナトリウムで
還元するか、または(b)〔２―ｐ―ベンジルオキシ
カルボニルアミノフエニルアラニン〕デアミノ―
６―カルバ―オキシトシンから酢酸中の臭化水素
で保護基を脱離させることによつて好適に製造す
ることができる。 一般式（）のオキシトシンのアナローグの若
干の生物学的活性をオキシトシンと対比して第
表に示す。
【表】
【表】 (a) 国際単位／〓；(b) オキシトシン活
性の％
オキシトシンのアナローグを製造する方法を更
に実施例に基づいて説明する。 例 １ この例は〔２―ｐ―ニトロフエニルアラニン〕
デアミノ―６―カルバ―オキシトシンの製造を説
明する。その製造を開始する前に、一般式（）
のオクタペプチドを下記のように製造した： ジクロロメタン15mlとジメチルホルムアミド15
mlとの混合物中のオルトニトロベンゼンスルフエ
ニル―パラ―ニトロフエニルアラニン（0.53グラ
ム）の、−10℃に冷却した溶液に２，４，５―ト
リクロロフエノール0.29ｇ及びジシクロヘキシル
カルボジイミド0.33ｇを加えた。生じる混合物を
−10℃で１時間、室温で12時間撹拌した。続い
て、混合物を真空中で濃縮して、結晶を形成さ
せ、吸引過した。こうして得た滓を次にジク
ロロメタンで洗浄し、液を蒸発乾涸した（20℃
の浴温で）。生じる黄色油を数回石油エーテルと
共に擦りつぶし、ジメチルホルムアミド12mlに溶
かす。次に、この溶液にイソロイシル―グルタミ
ニル―アスパラギニル―Ｓ―（２―カルボキシエ
チル）ホモシステイニル―プロリル―ロイシル―
グリシンのアミド（0.8ｇ）を懸濁させ、生じた
溶液を環境温度で135時間撹拌した後、蒸発乾涸
した（浴温35℃）。生じる油状生成物は石油エー
テルと擦りつぶすと結晶させ、次にフリツトガラ
ス上で順次、水、0.05M硫酸、水及びエーテルで
洗浄して、下記の第表に示す特性を有する融点
215〜219℃のオクタペプチド720mgを得た：
【表】 こうして製造したオクタペプチド200mgをジメ
チルホルムアミド７ml及びピリジン７mlに溶か
し、窒素を吹き込んだ溶液にビス―（ｐ―ニトロ
フエニル）スルフアイト0.7ｇを添加した。室温
で９時間撹拌した後、更に0.7ｇのスルフアイト
を加え、更に12時間撹拌した後、更に0.35ｇのス
ルフアイトを加えた。４時間後、反応混合物を真
空中で濃縮し、生成物をエーテルで沈澱させ、吸
引過し、エーテルで充分に洗浄した。次に生成
物を乾燥し、ジメチルホルムアミド７mlに溶か
し、これにエーテル0.52ml中の2.26M塩化水素を
加えた。こうして得た混合物を７分間放置し、エ
ーテル100mlで希釈した。次に一般式（）の化
合物の塩酸塩の沈澱を吸引過し、エーテルで洗
浄し、真空中で乾燥した。 ペプチド結合を形成させる閉環は下記のように
行なつた： 前記の方法で製造した塩酸塩をジメチルホルム
アミド７mlに溶かし、窒素を吹き込み、50℃に加
温した、ピリジン200mlとＮ―エチルピペリジン
50μlとの激しく撹拌した混合物を２ml／時の速度
で加えた。添加が完了したら、混合物を50℃に４
時間加熱し、環境温度で12時間放置した。次に、
溶液を少容量に濃縮し（浴温30℃）、生成物をエ
ーテルで沈澱させた。微晶質物質170mgが得られ
た。次に、生成物100mgを3M酢酸４mlに溶かし、
ポリアクリルアミドゲル〔ビオ―ゲル―Ｐ―４
（Bio―gel―Ｐ―４）（100×１cm）〕を充填した
カラム上に施した。相応するフラクシヨンを凍結
乾燥すると、化合物70mgが生じ、これを再び3M
酢酸３mlに溶かし、前記のように充填したカラム
上に施した。相応するフラクシヨンを凍結乾燥す
ると、化合物42mgが生じた。この生成物15mgをメ
タノールと水との（２：３）混合物２mlに溶か
し、溶液を変性シリカゲル〔セパロン
（Separon）SI―C18、15×0.6cm〕を充填したカラ
ムに施した。次に20MPaの圧力でメタノールと
水との混合物（44：56）を用いて溶離を行なつ
た。k′＝8.2のフラクシヨンを真空中で濃縮し、
凍結乾燥し、化合物6.3mgを得た。この化合物の
特性を下記の第表に示す。 例 ２ この例は〔２―パラエトキシフエニルアラニ
ン〕デアミノ―６―カルバ―オキシトシンの製造
を説明するものである。一般式（）の出発化合
物は、例１に記載した方法で製造した。酢酸エチ
ル50ml中のオルト―ニトベンゼンスルフエニル―
ｐ―エトキシフエニルアラニンのジシクロヘキシ
ルアンモニウム塩の懸濁液0.23ｇを次に0.05M硫
酸と一緒に振盪し、生じる溶液を硫酸ナトリウム
上で乾燥し、蒸発乾涸した。こうして形成した油
を次にジクロロメタンに溶かし、活性エステルを
例１に記載した方法で製造した。ヘプタペプチド
0.25ｇとの縮合を同じ方法で行ない、215〜218℃
の融点を有し、第表に示した型の特性を示す化
合物200mgを得た。 次に、例１に記載した閉環を行なつた。保護さ
れたペプチド200mgから生じる収量は閉環生成物
196mgであつた。反応混合物の一部を反復ゲル
過により精製して、第表に示す特性を示す純粋
な化合物8.3ｇを得た。
【表】 R5は薄層クロマトグラフイーの相対移動度を
意味し、S1〜S4はクロマトグラフイーの系であ
る。 S1…２―ブタノール：98％ギ酸：水（75：
13.5：11.5） S2…２―ブタノール：25％アンモニア：水
（85：7.5：7.5） S3…１―ブタノール：酢酸：水（４：１：１） S4…ピリジン：１―ブタノール：酢酸：水
（10：15：３：６） 例 ３ この例は〔２―フエニルアラニン〕デアミノ―
６―カルバ―オキシトシンの製造を説明するもの
である。一般式（）の出発化合物を例１に示し
た方法で製造した。次に、ｏ―ニトロベンゼンス
ルフエニルフエニルアラニンの２，４，５―トリ
クロロフエニルエステルをジメチルホルムアミド
15ml中の遊離ヘプタペプチドの懸濁液0.8ｇに加
えた。環境温度で96時間撹拌した後、反応混合物
を例１に記載したように処理し、融点223〜225℃
の化合物１ｇ（85％）が得られ、その特性を第
表に示した。 次に、閉環を例１に記載したように行なつた。
ニンヒドリン陽性物質を含む生成物をメタノール
と水との１：１混合物中に溶かし、スルホネート
型陽イオン交換体〔ダウエツクス（Dowex）50、
H+サイクル、５ml）のカラムで過した。濃縮
し、凍結乾燥すると、化合物125mgが生じ、これ
を次にゲル過によつて精製した。こうして得た
生成物15mgを次にメタノールと水との３：２混合
物中の変性シリカゲル（セパロンSIC18、15×0.6
cm）を充填したカラムでクロマトグラフイーし
た。k′＝7.0のフラクシヨンを濃縮し、凍結乾燥
して化合物4.2mgを得た。その特性を第表に示
した。 例 ４ この例は、〔２―パラ―ベンジルオキシカルボ
ニルアミノフエニルアラニン〕デアミノ―６―カ
ルバ―オキシトシンの製造を説明するものであ
る。一般式（）の出発化合物を例１に示した方
法で製造した。オルト―ニトロベンゼンスルフエ
ニル―パラ―ベンジルオキシカルボニルアミノフ
エニルアラニンをそのジシクロヘキシルアンモニ
ウム塩1.05ｇから例２に記載した方法で製造し、
例１に示した方法で活性エステルに変えた。石油
エーテルと擦り合せた後、融点54〜57℃の結晶性
化合物1.0ｇを得た。活性エステル（0.8ｇ）をジ
メチルホルムアミド15ml中のヘプタペプチド0.6
ｇの懸濁液に加え、例１に記載したように処理し
た。第表に示した特性を有する融点220〜222℃
の化合物0.53ｇ（55％）が得られた。 この化合物200mgを用いて閉環を例１に記載し
たように実施した。生成物155mgが得られ、その
30mgを反復ゲル過により精製した。PH4.4のト
リフルオロ酢酸緩衝液とメタノールとの混合物
（３：２）中で逆相を有するカラム（変性シリカ
ゲル、セパロンSIC18；15×0.6cm）上でクロマト
グラフイーにより更に精製を行なつた。化合物を
含むk′＝3.56のフラクシヨンを凍結乾燥し、第
表に示した性質を有する生成物4.2mgが得られた。 例 ５ この例は〔２―パラ―アミノフエニルアラニ
ン〕デアミノ―６―カルバ―オキシトシンの製造
を説明するものである。 液体アンモニア（５ml）中の〔２―ｐ―ニトロ
フエニルアラニン〕デアミノ―６―カルバ―オキ
シトシンの溶液3.6mgにナトリウムを、30秒間安
定な青色が現われるまで加えた。次に、酢酸を添
加して溶液を脱色させ、アンモニアを蒸発させた
後、残渣をゲル過により精製した。相応する、
集めたフラクシヨンは、凍結乾燥により、第表
に示した特性を有する化合物2.1mgを生じた。 例 ６ 酢酸中の臭化水素の溶液（35％、１ml）をアセ
トン中の〔２―ｐ―ベンジルオキシカルボニルア
ミノフエニルアラニン〕デアミノ―６―カルバ―
オキシトシン（30mg）の懸濁液に加え、形成した
溶液を環境温度で１時間放置した。アセトンから
反復蒸発し、エーテルを用いてメタノールから再
沈澱させた後、生成物を3M酢酸（３ml）中に溶
解し、ゲル過により精製した。凍結乾燥して、
例５による生成物に、その性質により対応する化
合物8.7mgを得た。 例 ７ この例は、〔２―ｐ―メチルフエニルアラニン〕
デアミノ―６―カルバ―オキシトシンの製造を説
明するものである。ｏ―ニトロベンゼンスルフエ
ニル―ｐ―メチルフエニルアラニンの活性エステ
ルを対応するジシクロヘキシルアンモニウム塩
（0.7ｇ）から例４と同様の方法で製造した。融点
127〜133℃の化合物0.58ｇが得られた。この活性
エステルをジメチルホルムアミド（13ml）中のヘ
プタペプチド（0.65ｇ）の懸濁液に加え、例１と
同じ方法で融点220〜226℃の化合物0.83ｇが得ら
れた。その特性は第表に示した。 ペプチド200mgの閉環を例１と同じ方法で実施
した。生成物が180mgの量で得られ、その一部
（50mg）をゲル過及びメタノールと水との
（３：２）の混合物中でのカラムクロマトグラフ
イー（セパロンSIC18）によつて精製した。 k′＝5.03のフラクシヨンは、凍結乾燥によつ
て、第表に示した特性を有する化合物13.6mgを
生じた。 例 ８ この例は、〔２―ｐ―エチルフエニルアラニン〕
デアミノ―６―カルバ―オキシトシンの製造を説
明するものである。ｏ―ニトロベンゼンスルフエ
ニル―ｐ―エチルフエニルアラニン（0.4ｇ）及
び遊離ヘプタペプチド（0.3ｇ）から、例１に記
載したようにして保護されたオクタペプチドを製
造した。融点218〜224℃の化合物が0.23ｇの量で
得られ、その性質を第表に示した。 オクタペプチドの閉環及び精製を例７と同様の
方法で行なつた。第表に示す性質を示す化合物
（k′＝7.4、メタノール―水３：２）8.3mgが得られ
た。 例 ９ この例は、〔２―ｐ―ジメチルアミノフエニル
アラニン〕デアミノ―６―カルバ―オキシトシン
の製造を説明するものである。ｏ―ニトロベンゼ
ンフエニル―ｐ―ジメチルフエニルアラニンの活
性エステルをジシクロヘキシルアンモニウム塩
（0.5ｇ）から例４と同じ方法で製造した。融点
113〜117℃の化合物が405mgの量で得られた。こ
の活性エステルをジメチルホルムアミド中のヘプ
タペプチド（0.3ｇ）の懸濁液に加え、例１と同
じ操作（希硫酸での洗浄を省く）により融点201
〜204℃の化合物0.43ｇを得た。その性質を第
表に示す。 閉環を例１と同じ方法で実施し、生じた生成物
190mgをゲル過により精製した。凍結乾燥によ
つて得られた生成物を20％酢酸に溶かし、自由流
動性電気泳動によつて精製した。54mgの量で得ら
れた化合物を更にゲル過によつて精製した。生
成物（28mg）の性質を第表に示した。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式： 〔式中記号で示したアミノ酸はＬ―酸であり、Ｘ
    はフエニルアラニンまたはパラ位が(a)C1〜C3ア
    ルキル基、(b)エトキシ基、(c)アミノ基または１個
    又は２個のメチル基より又はベンジルオキシカル
    ボニルにより置換されたアミノ基及び(d)ニトロ基
    から成る群から選択した基で置換されたフエニル
    アラニンを表わす〕のオキシトシンアナローグ。 ２ 一般式： 〔式中記号で示したアミノ酸はＬ―型であり、Ｘ
    はフエニルアラニンまたはパラ位が(a)C1〜C3ア
    ルキル基、(b)エトキシ基、(c)アミノ基または１個
    又は２個のメチル基により又はベンジルオキシカ
    ルボニルにより置換されたアミノ基及び(d)ニトロ
    基から成る群から選択した基で置換されたフエニ
    ルアラニンを表わす〕のオキシトシンアナローグ
    を製造するため、式： 〔式中Ｘはアミノ酸であるフエニルアラニンまた
    はパラ位が(a)C1〜C3アルキル基、(b)エトキシ基、
    (c)アミノ基または１個又は２個のメチル基により
    又はベンジルオキシカルボニルにより置換された
    アミノ基及び(d)ニトロ基から成る群から選択した
    基で置換されたフエニルアラニンを表わし、Act
    はカルボキシル基の活性化基を表わす〕の線状ペ
    プチドを閉環させることを含んでなり、該閉環を
    アミノ酸Ｘのアミノ基とＳ―カルボキシエチルホ
    モシステイン基のカルボキシル基との間で行なう
    ことを特徴とするオキシトシンアナローグの製造
    方法。 ３ 前記の括性化剤がエステルである特許請求の
    範囲第２項記載の方法。 ４ 〔２―ｐ―ニトロフエニルアラニン〕デアミ
    ノ―６―カルバ―オキシトシンを液体アンモニア
    中でナトリウムで還元することを含んでなる、
    式： の化合物の製造方法。 ５ 〔２―ｐ―ベンジルオキシカルボニルアミノ
    フエニルアラニン〕デアミノ―６―カルバ―オキ
    シトシンから、酢酸中の臭化水素を作用させるこ
    とにより保護基を脱離させる、特許請求の範囲第
    ４項記載の方法。
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