CS216722B1 - Oxytocine analogues and method of making the same - Google Patents

Oxytocine analogues and method of making the same Download PDF

Info

Publication number
CS216722B1
CS216722B1 CS804465A CS446580A CS216722B1 CS 216722 B1 CS216722 B1 CS 216722B1 CS 804465 A CS804465 A CS 804465A CS 446580 A CS446580 A CS 446580A CS 216722 B1 CS216722 B1 CS 216722B1
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
amino
oxytocin
deamino
formula
phenylalanine
Prior art date
Application number
CS804465A
Other languages
English (en)
Inventor
Michal Lebl
Karel Jost
Alena Machova
Pavel Hrbas
Jana Skopkova
Original Assignee
Michal Lebl
Karel Jost
Alena Machova
Pavel Hrbas
Jana Skopkova
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Michal Lebl, Karel Jost, Alena Machova, Pavel Hrbas, Jana Skopkova filed Critical Michal Lebl
Priority to CS804465A priority Critical patent/CS216722B1/cs
Priority to SE8103778A priority patent/SE448303B/sv
Priority to IT22390/81A priority patent/IT1136670B/it
Priority to GB8118815A priority patent/GB2078755B/en
Priority to CH4086/81A priority patent/CH649090A5/de
Priority to FR8112293A priority patent/FR2485527B1/fr
Priority to CA000380428A priority patent/CA1179328A/en
Priority to DE19813124818 priority patent/DE3124818A1/de
Priority to JP56098125A priority patent/JPS5753448A/ja
Publication of CS216722B1 publication Critical patent/CS216722B1/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
    • C07K7/16—Oxytocins; Vasopressins; Related peptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Předmětem vynálezu jsou analogy oxytocinu, konkrétně deamlno-6-karba-oxytocinu s modifikovanou aminokyselinou v poloze 2 a způsob Jejich výroby.
Jedná ее o analogy, které mají vysoký a selektivní natriuretický účinek.
Chemickou modifikací molekuly neurohypofysárního hormonu oxytocinu lze některé z Jeho četných aktivit bud zvýšit, nebo potlačit. Dosažení takové disociace Je podmínkc pro úspěšné klinické používání. Nyní bylo zjištěno, že Jestliže V molekule deamino-6*karba-oxytoclnu zaměníme vhodným způsobem tyrosin v poloze 2 za fenylalanin samotný nebo substituovaný v p-poloze, získáme látky s vysokým a specifickým natriuretickým účinkem, potenciálně využitelné v lékařství.
Již dříve bylo zjištěno (Freser A.M.:J.Riarmacol.Exp.Therap. '60. 89 (1937), že i samotný oxytocin má natriuretický efekt, který Je však yelmi slabý a Je většinou překryt silným antidiuretickým účinkem. Podstatně silnější natriuretický efekt má deamino-6-karbs-oxytocin (Machová A., Joět K,: Endocrinologia Exper. 2, 269 (1975)). I v tomto případě Je ověem tento účinek spojen á velmi vysokými hodnotami ostatních biologických aktivit, Jako například oxytocičkou, galaktúgogiokou a presorickou, které znemožňují využití natriuretického efektu této látky v klinické praxi.
Podstatou vynálezu jsou analogy oxytocinu mající obecný vzorec
CHO---S —— CHOCH~
II
CH2-CO-X-Ile-Gln-Asn-NH-CH-CO-PrO-Leu-Gly-NH2(I) kde všechny aminokyseliny jsou L-ředy а X značí fenylalanin nebo fenylalanin substituovaný v p-poloze alkylovou skupinou s 1 až 2 uhlíkovými atomy, ethoxyskupinou nebo nitroskupinou nebo aminoskupinou nebo aminoskupinou substituovanou dvěma methylovými skupinami nebo benzyloxykarbonylovou skupinou.
«
Podstatou způsobu výrobu nových analogů oxytocinu vzorce I podle vynálezu Je, že se lineární peptid vzorce II
CH2-C0-Akt X-Ile-Gln-Asn-NH-CH-CO-ňro-leu-Gly-NHg (II) kde X značí aminokyselinu fenylalnin nebo fenylalanin substituovaný v p-poloze alkylovou skupinou в 1 až 2 uhlíkovými atomy, ethoxyskupinou nebo nitroskupinou nebo aminoskupinou substituovanou dvěma metylovými skupinami nebo benzyloxykarbonylovou skupinou a Akt znamená skupinu aktivující karboxylovou skupinu, s výhodou aktivovaný ester, podrobí cyklisaci mezi aminoskupinou aminokyseliny X a karboxylovou skupinou
S-karboxyethylhomocysteinového zbytku.
Analog oxytocinu podle vynálezu vzorce III
216 722
Analog oxytocinu podle vyn&ezu vzorce III
CH,-----S — CH------------CL
Г 2 Г
C^-CO-NH-O-CO-IleGln-Ann-ira-^-CO-Pro-Leii-Gly-^ (III) gh2
nh2 je možno připravit výhodně daLšími dvěma postupy, a to bu3 ředicí aLaninj ďeam^ooó-kkerto-o^tocinu aodíkem v kapalném amoniaku nebo o^ykiOPlbH^le^nofe^laaiMiin^ deammno-6-k^a?ba-o:χrtociou oW-těpením
Q2-p-nitrofenyln z ^2-p-benny1“ ctorárácí akupLni působením bromovotdíku v kyselině octové.
Některé biologické irtivity aniHogů oxytocinu obecného vzorce jaou uvedeny v Tabt&ce I.
TabiuLka I
AneLog i Biologická akkivita
X ká (a) Galaktogogická (a) Rresorická (a) Naatrureická (b)
NH-CH( CHg-CgHj )-CO 70 170 0,9 143
KH-CH( C^-CgH^nC^-CO 45 35 1 326
NH-CHC CHg-Cg^-CgHj )-CO 27 1,4 <0,2 254
NH-CH(C^-Cg^-O^^)-CO < 0,001 5,6 <0,2 31
NH-CHC CH2-CgH4-NH2 )-CO 15 7 <0,2 87
nh-chc ch2-c6h4-n( ch3)2)-co <0,14 4,5 ' <0,2 75
NH-CH(CHg-CgH^NH-^CH^
.CgH5)-CO 0,07 <0,2 10
NH-CH(CH2--CgH4-N02) -CO < 0,001 1,4 < 0,2 66
(a) meeinárodní jednotky/mg- (b) % akivlty oxytocinu
Způsob 'výroby analogů oxytocinu ae déle objasňuje v příkladech provedení:
Příklad 1 £2-ρ*-Ν^γ°^ο ι 111ιο10| deaImnooб-kεlЪbaOLχУocio
Nejdříve nutno připravit výchozí sloučeninu vzorce H.
K roztoku o-oitrobettδen6vU.eeoylnp·noitrofeoylalaninu (0,35 g) ve směsi dichLor methanu
216 722 (15 ο.) a dlmethylforniBmidu. (15 m), ochlazeném na .-10 .°C, by přidán 2,4,5-trichlorfenol (0,29 . g) a dlcyklohexylkaobodlimld (0,33 - g). Po 1 h míchání při -10 °C byla směs míchána ještě 12 h při teplotě míatnooti. Poté byla aměs zahuštěna vé vakuu, vzniklé krystaly Ьфу odsáty, filtrační koláč byl promyt dichlormethaiem a filtrát byl odpařen do sucha (při teplotě lázně 20 °C). Vznild.ý žluty olej tyl . ooze^třen několikrát s petooletherem a rozpuštěn v dlmathyioormamidu (12 m)· V tomto roztoku byl suspendován amid - isoleucyl~ilutminyl-aapaoaginyl-S-(-kkffl?bíiaysthyl)homcyettinyi···· -prolyl-leucyl-glycinu (0,8 g) (Jošt K, šorm P: Colleut.CzecC.(Лlem.CoImun. 36. 234 (1971)) a po 135 h - míchání při teplotě místnooti vzniký roztok tyl odpařen do - sucha (teplota - lázně 35 . °C). VznikLý dejov^ý produkt při roztírání s petroletherem a etherem ztaOfataLovaL a byl na fritě promyt postupně - vodou, 0,05U kyselinou sírovou, vodou a etherem . a tylo zíekátao 720 mg (63 %) oktapeptidu 0 b.t. 215 až 219 °C jehož chιи,аttuei6tlky jsou uvedeny v tabUce II. '
K roztoku látky připravené výše popsaným postupem (200 mg) ve soOsí dimetylformamidu (7 mi) a pyridinu (7 m), vybublimémudušíkem, byl přidán bis-(p-nLUrcfelιnrlLβιU.fit (0,7 g), Po 9 h míchán při teplotě místno^i byla přidána delší část aiufitu (0,7 g) a po dalších 12 h stání ještě poslední podíl . sufitu (0,35 g). Po 4 hodinách byla oeakční směs zahuštěna ve vakuu a produkt byl vysoážen etherem, odsát a probyt důkladně etherem. Po vysušení byl rozpuštěn v dimathllforπαmidu . (7 ml) a ke. vzniklému roztoku tyl přidán 2,26 moL·/! yhLcocvcdSk 'v etheru (0,52 ml) a po 7 min' stání byla směs zředěna etherem . (100 m), Vyloučená' sraženina hydro «chloridu látky vzorce II byla odsáta, promyta etherem a vysušena ve vakuu.
Cyykisece pro vytvoření peptidové vazby se provede následovně: HyldooУh.oгid ' látky vzorce II tyl . rozpuštěn v dimeUhll0oomamidu . (7. o.) a přidán rych-Odtí 2 ml za hodinu do intensivně míchané směai pyridinu (200' m.) a N-ethylpeperidinu (50^u1) prcbubLávané . dusíkem a zatonvané na 50 °C· Po . Ukončení . přidávání b^í^a re^ční směs zahřívána ‘ ještě. 4 h na .50 °C a pak stála 12 . h při teplotě dstno^!. Roztok byl . 4 * .
zahuš^n na malý objem ^plota' íLázró 3° °C) a produkt tyl vltoážen etherem. Bylo získáno 170 mg . mikroCkolSut-ické. hroty. Část produktu (100 mg) tyla rozpuštěna v 3 mol/1 . kyselině octové (4 ml) . a . nanesena na kolonu. s náplní typu polltkoll.tmidl (Bio-gel P-2.100x1. cm)..LylOflizací . cdpooíddtjcích . frakcí tylo získáno 70 mg látky, která byla znovu rozpuštěna v·.3 nol/1 kyselině octové . (3 ο.) a nanesena na kolonu a náplní téhož. typu (Bio-gel P-4 100x1 ' cm).-- Οφο^^^οί frakce llcfiliztcí posI^IIi 42 mg látky, ' Část. (15 . m?) ^^oduk^u. ' tyla ' rozpuštěna ve soOsí methirnol-voda 2 : 3 (2 m.) a ooztak tyl naneseny kolonu s náplní! . s . mo^fikoviným silitageleo (Separ^ SI C18 15x0,6 . cm). Eluce tyla prlvedent soOsí methanl-voda .v poměru 44 : 56 (tlak 20 UPaL Frakce. o . . k'= 8,2 byla zá^iš^na ve. vakuu .a . llcřlllcovánt. Bylo získáš 6,3 mg . l·^^ vyka^uící Уhιaraatuerβtikl uvedené v tabulce III.
2X6 722
Příklad 2 £2-p-Ethoxyfenylalaniň|deamino-6-karba-oxytocin
Výchozí látka vzorce II byla připravena obdobná jako v příkladě 1. Suspenze dicyklohexyl amonné soli o-nitrobenzensulfenyl-p-ethoxyfenylalaninu (0,23 g) v ethylacetátu (50 ml) byla protřepána 0,05 molA kyselinou sírovou a, vzniklý roztok byl po vysušení síranem sodným odpařen do sucha· Vzniklý olej byl rozpuštěn v dichlormethanu a aktivní ester byl připraven stejným způsobem jako v příkladu 1* Stejným způsobem byla provedena i kondenzace s heptapeptidém (0,25 g). Bylo získáno 200 mg látky o b.tě 215 až 218 °C, jejíž charakteristiky jsou uvedeny v tabulce II.
Cyklisace byla provedena stejně jako v příkladu 1· Z 200 mg chráněného peptidu bylo získáno 196 mg produktu cyklisace· Část této směsi (30 mg) byla čištěna opakovanou gelovou filtrací· Bylo získáno 8,3 mg čisté látky, jejíž charakteristiky jspu uvedeny v tabulce Ш.
Příklad 3 de amino-6-kar ba-oxyt oc in
Výchozí látka vzorce II byla připravena obdobně jako v příkladě 1. К Suspenzi volného heptapeptidu (0,8 mg) (viz příklad 1) v dimethylformamidu (15 ml) byl přidán
2,4,5-trichlorfenylester o-nitrobenzensulfenylfenylalaninu a po 96 h míchání při teplotě místnosti byla reakční směs zpracována jako v příkladu 1. Bylo získáno 1 g (85 %) látky o b.t. 223 až 225 °C, Jejíž charakteristiky jsou uvedeny v tabulce II.
Cyklisace byla provedena stejně jako v příkladu 1· Vzhledem к tomu, že produkt obsahoval část ninhydrin-positivní látky, byl rozpuštěn ve směsi methanol-voda 1 : 1 a přefiltrován přes kolonu sulfonátového katexu (Dowex 50-H* cyklus, 5 ml). Po zahuštění a lyofilizaci bylo získáno 125 mg látky, která byla dále čištěna gelovou filtrací· Část takto získaného materiálu (15 mg) byla chromátografována ne koloně s modifikovaným silikegelem (Seperon SI C , 15x0,6 cm) ve směsi methanol-voda 3 * 2. Po zahuštění frakce о к*= 7,0 e lyofilisacl bylo získáno 4,2 mg látky, jejíž charakteristiky jsou uvedeny v tabulce III.
Příklad 4
deamino-6-karba-oxytocin
Výchozí látka vzorce II byla připravena obdobně jako v příkladě 1. o-Nitrobenzensulfenyl-p-benzyloxykarbonylaminofenylalanin byl uvolněn z dicyklohexyl amonné solí (1,05 g) stejným způsobem jako v příkladu 2« Obdobným způsobem jako v příkladu 1 byl rovněž převeden na aktivní ester· Po rozetření s petroletherem bylo získáno 1,0 g krystalické látky o b.t· 54 až 57 °C. К suspenzi heptapeptidu (0,6 g) v dimethylformamidu (15 ml) bylo přidáno 0,8 g aktivního esteru a dále bylo postupováno dle
216 722 příkladu 1. Bylo získáno 0,53 g (55 %) látky o b.t. 220 až 222 °C, jejíž charakteristlky jsou uvedeny v tabiúce II.
Cyklisace byla provedena stejně jako v příkladu 1 (z 200 mg)· Bylo získáno 156 mg produktu, jehož část (30 mg) byla čištěna opakovanou gelovou filtrací. Další čištění bylo provedeno chromatografií na koloně a obrácenou fází (modifikovaný silikagel Separon SI C18, 15x0,6 cm) ve směsi methanol-trifluoracetátový pufr (3 : 2) pH 4,4. Lyofilizací frakce obsahující látku o k'= 3,56 byle získáno 4,2 mg látky jejíž charakteristiky jsou uvedeny v tabulce III.
Příklad 5 [2-p-Aminofenylalanln] deamino-6-kar ba-oxyt oc in
К roztoku [2-p-nitrofenylalanin|deamino-6-karba-oxytoclnu (3,6 mg) v kapalném amoniaku (5 ml) byl přidán sodík do vzniku modrého zabarvení stálého po 30 sekund.
Poté byl roztok odbarven přídavkem kyseliny octové a po odpaření amoniaku byl odparek čištěn gelovou filtrací· Lyofilizací odpovídajících frakcí bylo získáno 2,1 mg látky, jejíž charakteristiky viz tabulka III·
Příklad 6
К suspenzi ^2-p-benzyloxykarbonylaminofenylalaninJdeamino-6-karba-oxytocinu (30 mg) v acetonu (1 ml) byl přidán roztok bromovodíku v kyselině octové (35 %, 1 ml) a vzniklý roztok stál 1 h při teplotě místnosti· Po opakovaném odpaření z acetonu a pře srážení z methanolu etherem byl produkt rozpuštěn v 3M kyselině octové (3 ml) a čištěn gelovou filtrací· Lyofilizací bylo získáno 8,7 mg látky odpovídající vlastnost-* mi produktu dle příkladu 5.
Příklad 7 jj2-p-Methylfenylalanin|deamino-6-karba-oxytocin
Aktivní ester o-nitrobenzensulfenyl-p-methylfenylalaninu byl připraven z příslušné dicyklohexylamonné soli (0,7 g) stejným způsobem jako v příkladu 4· Bylo získáno
0,58 g látky o b.t· 127 až 133 °C. Tento aktivní ester byl přidán к suspenzi hepta peptidu (0,65 g) v dimethylf oř mam Idu (13 ml) a stejným postupem jako v příkladu 1 bylo získáno 0,83 g látky o b.t· 220 až 226 °C, Jehož charakteristiky lze nalézt v tabulce II.
Cyklizace 200 mg peptidu byla provedena stejným způsobem jako v příkladu 1. Bylo získáno 180 mg produktu, jehož část (50 mg) byla čištěna gelovou filtrací a chromato18 grafií na koloně (Separonu SI C ) ve směsi methanol-voda 3:: 2. Lyofilizací frakce o k*= 5,03 bylo získáno 13,6 mg látky, jejíž vlastnosti jsou uvedeny v tabulce III.
216 722
Chráněný oktapeptid byl připraven analogicky příkladu 1 z o-nitrobenzenaulfenyl-p-ethylfenylalaninu (0,4 g) a volného heptapeptidu (0,3 g)· Bylo získáno 0,23 g látky o b.t. 218 až 224 °C, Jejíž vlastnosti jsou uvedeny v tabulce II·
Cyklisace a čištění oktapeptidu bylo provedeno stejně jako v příkladů 7. Bylo získáno 8,3 mg látky (k*= 7,4 methanol-voda 3 ·’ 2) mající vlastnosti uvedené v tabulce
III.
Příklad 9 deamino-6-karba-oxytocin
Aktivní ester o-nitrobenzensulfenyl-p-dimethylaminofenylalaninu byl připraven z dicyklohexylamonné soli (0,5 g) stejným způsobem jako v příkladu 4. Bylo získáno 405 mg látky o ЬЛ. 113 až 117 °C* Tento aktivní ester byl přidán к suspenzi heptapeptidu (0,3 g) v dimethylformamidu a stejným postupem (s vynecháním promytí roztokem kyseliny sírové) jako v příkladu 1 bylo získáno 0,43 g látky o b.t. 201 až 204 °C, jehož vlastnosti jsou uvedeny v tabulce II.
Cyklizace byla provedena stejně jako v příkladu 1. Bylo získáno 190 mg produktu, který byl čištěn gelovou filtrací. Získaný lyofibsát (100 mg) byl rozpuštěn v 20% kyselině octové a podroben čištění beznosičovou elektroforézou. Bylo získáno 54 mg látky, která byla znovu čištěna gelovou filtrací. Vlastnosti produktu (28 mg) Jsou uvedeny v tabulce Ш.
•216 722
CHgCHgSCHgCHgCOOH
Některé charakteristiky oktapeptiďů obecného vzorce NpB-X-ne-Gln-Aan“NH-CH-C0-B?o-Leu-Gly-NH2 (u látky obsahující Ihe(OMe) je Nps skupina zaměněna skupinou Boc)
Tabulka П
!ElHia 0 E5,7 S1 S2 Analýza
X S, S. Sumární vzorec Vypočteno %C %H %N Aep Glu й?о Gly
3 4 Malezeno %C «Н %N Ho Leu Xе HcyCC^COOI
řheCNOg) 0,14 0,37 0,07 C50H71B13°16S2· 51,14 6,09 15,51 1,05 1,04 1,05 1,07
0,57 Ó,49 0,62 (1174) 51,10 6,29 15,21 0,91 1,07 0,95 0,92
Phs(CEt) 0,14 0,36 0,07 C52H76N12°15S2· 52,03 6,63 14,00 1,07 1,02 1,07 1,03
0,56 0,48 0,62 .1,5 H20 (1200) 51,97 6,55 13,98 0,92 1,07 0,96 0,85
Phe 0,10 0,40 0,17 50,72 6,64 14,19 1,05 1,01 1,01 1,04
0,66 0,49 0,65 3 H20 (1183) 50,69 6,38 14,31 0,93 1,02 0,95 0,99
Phe(NHZ) 0,11 0,47 0,19 C58K79lí13°16S2· 53,00 6,36 13,85 1,07 1,06 0,98 1,08
0,65 . 0,57 0,69 2 H20 (1315) 53,03 6,45 14,09 0,93 1,10 0,86 0,89
Hie(Be) 0,11 0,35 0,07 °51H74N12°14S2· 52,74 6,60 14,47 1,04 1,10 0,87 1,06
0,68 0,49 0,66 HjO (1161) 52,75 6,67 14,66 0,91 1,05 1,03 0,95
Ihe(Et) 0,09 0,48 0,10 C52H76N12<\4S2· 52,34 6,76 14,08 1,00 1,02 0,99 1,01
0,061 0,41 0,69 2 H20 (1193) 52,48 6,50 13,81 0,90 1,01 1,00 0,84
Rie(NMe2) 0,21 0,11 0,06 C52H77N13°14S2· 51,69 6,75 15,07 1,08 1,01 1,10 1,06
0,96 0,10 0,66 2 H20 (1208) 51,81 6,56 14,98 1,00 1,07 0,74 0,84
®V případS látky obsahující Phe(CEt) jde o sumu Туг + Hie(CEt); v případě látky a Rie (miZ) je stanoven Rie(NHg) в
216 722
Tabulka III
CH------S-----ОН,----CH,
L 1
Některé charakteristiky cyklopeptidů vzorce C^CO-X-IleHjln-Asn-NHCHCO-Pro-Leu-Gly-N^
1
X SI S2 Sumární vzorec Vypočteno %C %H %N Aap Gl.u Pro Gly Soustava^
S3 S4 (M.h.) Nalezeno %C %H %N Ile ' Leu xa Hey k'
(c2h4cooh)
Phe(NO2) 0,19 0,13 c44h66n12o13s. 47,56 7,07 15,12 1,06 1,04 0,99 1,05 4,23 MeOH-HgO 1:1
0,24 0,65 6 H20 (1111) 47,58 6,63 14-,80 0,95 1,04 0,89 0,95
Phe(CEt) 0,18 0,12 C46H71Ni;lO12S. 53,51 7,10 13,73 l,O7;l,04 0,94 1,00 2,27 MeOH-pufr pH 4,2 3:2
0,22 0,63 2 C2H4O2 (1122) 53,25 7,22 13,75 0,97 1,07 0,89 1,00
Rie 0,15 0,07 C^Hg^O^S. 53,15 7,20 15,50 0,96'1,01 1,02 0,97 7,00 MeOH-HgO 3:2
0,15 0,62 2 H20 (994,2) 52,90 6,95 15,26 0,97 1,06 1,01 1,01
Phe(NHZ) 0,33 0,12 θ^2^74^12θ13^* 53,79 6,43 14,48 1,08 1,00 0,95 1,04 3,56 MeOH-pufr pH 4,2 3:2
0,21 0,62 3 H20 (1161) 53,95 6,32 14,30 0,92 1,00 0,82 1,00
Ihe(Me) 0,28 0,14 C^Hg^^S. 51,76 7,43 14,75’ 1,03 1,01 0,94 1,03 4,15 MeOH-pufr pH 4,4 3:2
0,23 0,69 4 H20 (1044) 51,89 7,15 14,73 0,96 1,05 1,08 0,90
Ptie(Et) 0,27 0,14 C^H^N^O^. 55,52 7,29 15,48 1,00 1,00 1,04 0,99 4,50 MeOH-pufr pH 4,4 13:7
0,22 p,70 0,5 H20 (995,2) 56,03 7,33 15,08 0,97 1,00 1,09 0,96
Phe(NMe2) 0,10 0,32 C46H72N12011S. 53,28 7,00 16,21 1,09 1,04 1,09 1,04 2,62 MeOH-pufr při 4,4 3:2
0,05 0,61 2 H20 (1037) 52,89 6,80 15,81 0,97 1,08 0,83 0,81
Phe(NH2) 0,08 0,05 C44HggNi2QiiS. 50,57 6,56 16,09 0,96 1,10 0,96 1,02 0,71 MeOH-pufr pH 4,4 3:2
0,05 0,57 4 H20 (1045) 50,90 6,39 15,70 v, 1,03 1,12’ 0,79 0,95
a - má stejný význam Jako v tabulce II b - Pufr pH 4,2 Je 1% roztok kyseliny trifluoroctové s přídavkem triethylaminu; pufr pH 4,4 Je 0,015 mol/1 fosforečnan sodný·

Claims (3)

1· Analogy o xyto cínu obecného vzorce I
CHO----------CHO----CH0 | 2 2 ' | 2 (I)
CH2-CO-X-He-Gln-Asn-NH-CO-I¥o-Leu-Gly-NH2 kde všechny aminokyseliny jsou L-řady а X značí fenylalanin nebo fenylalanin substituovaný v p-poloze alkylovou skupinou s 1 až 2 uhlíkovými atomy, ethoxyskupinou nebo nitroskupinou nebo aminoskupinou nebo aminoskupínou substituovanou dvěma methylovými skupinami nebo benzyloxykarbonylovou skupinou·
2. Způsob výroby analogů oxytocinu obecného vzorce I podle bodu 1, vyznačený tím, že se lineární peptid vzorce II
3·
CH2-------S-----CH2‘--------ch2
CH2-CO-Akt X-Не -Gln-Asn-NH-CH-GO-Pro-Le u-Gly-NH2 kde X značí aminokyselinu fenylalanin nebo fenylalanin substiuovaný v p-poloze alkylovou skupinou s 1 až 2 uhlíkovými atomy, ethoxyskupinou nebo nitroskupinou nebo aminoskupinou substituovanou dvěma methylovými skupinami nebo benzyloxykarbonylovou skupinou a Akt znamená skupinu aktivující karboxylovou skupinu, s výhodou aktivovaný ester, podrobí cyklisaci mezi aminoskupinou aminokyseliny X a kyrboxylovou skupinou S-karboxyethylhomo cystě lnového zbytku.
Způsob přípravy ^2-p-amlnofenylalant^ deamino-6-karba-oxytocinu vzorce III
CH2------S-------ch2-------ch2
CH2-GO-NHr-CH-CO-Ile-Gln-Asn-NH-CH2-CO-Pro-Leu-Gly-NH2 (II) podle bodu 1, vyznačený tím, že se zredukuje £2-p-nitrofenylalanin]deamino-6-karba-oxytocin sodíkem v kapalném amoniaku·
Způsob přípravy ^2-p-aminofenylalaninjdeamino-6-karba-oxytocinu vzorce III podle bodu 1, vyznačený tím, že z Jj2-p-benzyloxykarbonylaminofenylalaniiíj-deamino-6-karba-oxytocinu odštěpí se chránící skupina působením brómovodíku v kyselině octové.
CS804465A 1980-06-24 1980-06-24 Oxytocine analogues and method of making the same CS216722B1 (en)

Priority Applications (9)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CS804465A CS216722B1 (en) 1980-06-24 1980-06-24 Oxytocine analogues and method of making the same
SE8103778A SE448303B (sv) 1980-06-24 1981-06-16 Oxytocinanaloger med natriuretisk effekt
IT22390/81A IT1136670B (it) 1980-06-24 1981-06-17 Analoghi di ossitocina e metodo per la loro preparazione
GB8118815A GB2078755B (en) 1980-06-24 1981-06-18 Oxytocin analogues and method for preparation thereof
CH4086/81A CH649090A5 (de) 1980-06-24 1981-06-19 Analoga von oxytocin und ihr herstellungsverfahren.
FR8112293A FR2485527B1 (fr) 1980-06-24 1981-06-23 Analogues de l'ocytocine et procede de leur preparation
CA000380428A CA1179328A (en) 1980-06-24 1981-06-23 Oxytocin analogs and method for preparation thereof
DE19813124818 DE3124818A1 (de) 1980-06-24 1981-06-24 Oxytocin-analoga, ihre herstellung und pharmazeutische mittel
JP56098125A JPS5753448A (en) 1980-06-24 1981-06-24 Oxytocin analogue and manufacture

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CS804465A CS216722B1 (en) 1980-06-24 1980-06-24 Oxytocine analogues and method of making the same

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS216722B1 true CS216722B1 (en) 1982-11-26

Family

ID=5387463

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS804465A CS216722B1 (en) 1980-06-24 1980-06-24 Oxytocine analogues and method of making the same

Country Status (9)

Country Link
JP (1) JPS5753448A (cs)
CA (1) CA1179328A (cs)
CH (1) CH649090A5 (cs)
CS (1) CS216722B1 (cs)
DE (1) DE3124818A1 (cs)
FR (1) FR2485527B1 (cs)
GB (1) GB2078755B (cs)
IT (1) IT1136670B (cs)
SE (1) SE448303B (cs)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK199983A (da) * 1982-05-10 1983-11-11 Ceskoslovenska Akademie Ved Analoge til neurohypofysiske hormoner med haemmende egenskaber
JPS60198113A (ja) * 1984-03-21 1985-10-07 松下電器産業株式会社 柑橘類の果汁絞り器
JPS60166706U (ja) * 1984-04-13 1985-11-06 ナショナル住宅産業株式会社 外壁パネルの固定構造
PT84118B (en) * 1986-01-16 1989-01-24 Smithkline Beckman Corp Polypeptide compounds
AT398767B (de) * 1988-05-26 1995-01-25 Gebro Broschek Gmbh Verfahren zur reinigung eines rohpeptids mittels präparativer mitteldruckflüssigkeitschromatographie
US5225528A (en) * 1990-02-27 1993-07-06 Merck & Co., Inc. Cyclic hexapeptide oxytocin antagonists
TWI463990B (zh) * 2009-09-21 2014-12-11 Ferring Bv 催產素受體促進劑
CN111454333B (zh) * 2019-01-22 2023-06-27 南京济群医药科技股份有限公司 一种高纯度缩宫素的制备方法

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CS194980B1 (en) * 1976-07-16 1979-12-31 Joseph H Cort Agent for current induction,fertilization facilitating and milkability increasing at mammals,especially at utility cattle

Also Published As

Publication number Publication date
JPS6330318B2 (cs) 1988-06-17
JPS5753448A (en) 1982-03-30
FR2485527A1 (fr) 1981-12-31
SE8103778L (sv) 1981-12-25
SE448303B (sv) 1987-02-09
GB2078755A (en) 1982-01-13
IT1136670B (it) 1986-09-03
IT8122390A0 (it) 1981-06-17
GB2078755B (en) 1984-01-18
FR2485527B1 (fr) 1985-08-02
DE3124818A1 (de) 1982-04-08
CH649090A5 (de) 1985-04-30
CA1179328A (en) 1984-12-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2540780C2 (cs)
CS216722B1 (en) Oxytocine analogues and method of making the same
DE2905502C2 (de) Verfahren zur Herstellung von LH-RH bzw. LH-RH-Analoga und Pyroglutamyl-N&amp;uarr;i&amp;uarr;m&amp;uarr;-dinitrophenyl-histidin
CH425812A (de) Verfahren zur Herstellung von arginylgruppenhaltigen Peptiden
US4187217A (en) Bradykinin cyclic analog-cyclo-[(N.sup.ε -1-L-lysine, 6-glycine)-bradykinin]
DE2315271B2 (de) L- Norleucin-13-Motllln, Verfahren zu dessen Herstellung und dasselbe enthaltendes Mittel
EP0010587B1 (de) Adamantylalkyloxycarbonylderivate, deren Herstellung und Verwendung zur Darstellung von Peptiden
DE2730549A1 (de) Peptidderivate und deren herstellung
AT394727B (de) Verfahren zur herstellung von neuen gonadoliberin-derivaten
DE3040825A1 (de) Neues tridekapeptid, verfahren zu seiner herstellung und verwendung
DE3340208A1 (de) Neue biologisch aktive peptide, verfahren zu deren herstellung und veterinaerpraeparate, welche diese enthalten
Verdini et al. Synthesis, resolution, and assignment of configuration of potent hypotensive retro-inverso bradykinin potentiating peptide 5a (BPP 5a) analogues
DE2601820A1 (de) Kathepsin d-inhibitoren
US3280098A (en) Process of producing peptides and products obtained thereby
DE2324239A1 (de) Verfahren zur herstellung von asparaginylgruppen enthaltenden biologisch aktiven polypeptiden
DE3886656T2 (de) Lösungssynthese eines Oktapeptids.
DE68914544T2 (de) Peptid und Wirkstoff gegen Dementia.
DE1954794B2 (de) Peptide mit adrenocorticotroper wirkung und verfahren zu ihrer herstellung
US3352844A (en) Nleu4-lys17-lys18-alpha1-25-acth-val25-amide
DE3886655T2 (de) Verfahren zur Herstellung eines Oktapeptids.
CH499497A (de) Verfahren zur Herstellung neuer Polypeptide
DE68913936T2 (de) Retro-Inverso-Thrymopentin-Analoge, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung für die Zubereitung von pharmazeutischen Zusammensetzungen.
CH628323A5 (de) Verfahren zur herstellung von cholecystokinin-pancreozymin-octapeptidamid-sulfatester.
DE2244689C3 (de) Dekapeptid mit der Aminosäuresequenz des Gonadotropin freigebenden Hormons GnRH
HRP920779A2 (hr) Poboljšani postupak za dobivanje tripeptidnih aldehida