CS216722B1 - Oxytocine analogues and method of making the same - Google Patents
Oxytocine analogues and method of making the same Download PDFInfo
- Publication number
- CS216722B1 CS216722B1 CS804465A CS446580A CS216722B1 CS 216722 B1 CS216722 B1 CS 216722B1 CS 804465 A CS804465 A CS 804465A CS 446580 A CS446580 A CS 446580A CS 216722 B1 CS216722 B1 CS 216722B1
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- amino
- oxytocin
- deamino
- formula
- phenylalanine
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
- C07K7/16—Oxytocins; Vasopressins; Related peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Předmětem vynálezu jsou analogy oxytocinu, konkrétně deamlno-6-karba-oxytocinu s modifikovanou aminokyselinou v poloze 2 a způsob Jejich výroby.
Jedná ее o analogy, které mají vysoký a selektivní natriuretický účinek.
Chemickou modifikací molekuly neurohypofysárního hormonu oxytocinu lze některé z Jeho četných aktivit bud zvýšit, nebo potlačit. Dosažení takové disociace Je podmínkc pro úspěšné klinické používání. Nyní bylo zjištěno, že Jestliže V molekule deamino-6*karba-oxytoclnu zaměníme vhodným způsobem tyrosin v poloze 2 za fenylalanin samotný nebo substituovaný v p-poloze, získáme látky s vysokým a specifickým natriuretickým účinkem, potenciálně využitelné v lékařství.
Již dříve bylo zjištěno (Freser A.M.:J.Riarmacol.Exp.Therap. '60. 89 (1937), že i samotný oxytocin má natriuretický efekt, který Je však yelmi slabý a Je většinou překryt silným antidiuretickým účinkem. Podstatně silnější natriuretický efekt má deamino-6-karbs-oxytocin (Machová A., Joět K,: Endocrinologia Exper. 2, 269 (1975)). I v tomto případě Je ověem tento účinek spojen á velmi vysokými hodnotami ostatních biologických aktivit, Jako například oxytocičkou, galaktúgogiokou a presorickou, které znemožňují využití natriuretického efektu této látky v klinické praxi.
Podstatou vynálezu jsou analogy oxytocinu mající obecný vzorec
CHO---S —— CHOCH~
II
CH2-CO-X-Ile-Gln-Asn-NH-CH-CO-PrO-Leu-Gly-NH2(I) kde všechny aminokyseliny jsou L-ředy а X značí fenylalanin nebo fenylalanin substituovaný v p-poloze alkylovou skupinou s 1 až 2 uhlíkovými atomy, ethoxyskupinou nebo nitroskupinou nebo aminoskupinou nebo aminoskupinou substituovanou dvěma methylovými skupinami nebo benzyloxykarbonylovou skupinou.
«
Podstatou způsobu výrobu nových analogů oxytocinu vzorce I podle vynálezu Je, že se lineární peptid vzorce II
CH2-C0-Akt X-Ile-Gln-Asn-NH-CH-CO-ňro-leu-Gly-NHg (II) kde X značí aminokyselinu fenylalnin nebo fenylalanin substituovaný v p-poloze alkylovou skupinou в 1 až 2 uhlíkovými atomy, ethoxyskupinou nebo nitroskupinou nebo aminoskupinou substituovanou dvěma metylovými skupinami nebo benzyloxykarbonylovou skupinou a Akt znamená skupinu aktivující karboxylovou skupinu, s výhodou aktivovaný ester, podrobí cyklisaci mezi aminoskupinou aminokyseliny X a karboxylovou skupinou
S-karboxyethylhomocysteinového zbytku.
Analog oxytocinu podle vynálezu vzorce III
216 722
Analog oxytocinu podle vyn&ezu vzorce III
CH,-----S — CH------------CL
Г 2 Г
C^-CO-NH-O-CO-IleGln-Ann-ira-^-CO-Pro-Leii-Gly-^ (III) gh2
nh2 je možno připravit výhodně daLšími dvěma postupy, a to bu3 ředicí aLaninj ďeam^ooó-kkerto-o^tocinu aodíkem v kapalném amoniaku nebo o^ykiOPlbH^le^nofe^laaiMiin^ deammno-6-k^a?ba-o:χrtociou oW-těpením
Q2-p-nitrofenyln z ^2-p-benny1“ ctorárácí akupLni působením bromovotdíku v kyselině octové.
Některé biologické irtivity aniHogů oxytocinu obecného vzorce jaou uvedeny v Tabt&ce I.
TabiuLka I
AneLog i | Biologická akkivita | |||
X | ká (a) | Galaktogogická (a) | Rresorická (a) | Naatrureická (b) |
NH-CH( CHg-CgHj )-CO | 70 | 170 | 0,9 | 143 |
KH-CH( C^-CgH^nC^-CO | 45 | 35 | 1 | 326 |
NH-CHC CHg-Cg^-CgHj )-CO | 27 | 1,4 | <0,2 | 254 |
NH-CH(C^-Cg^-O^^)-CO | < 0,001 | 5,6 | <0,2 | 31 |
NH-CHC CH2-CgH4-NH2 )-CO | 15 | 7 | <0,2 | 87 |
nh-chc ch2-c6h4-n( ch3)2)-co | <0,14 | 4,5 ' | <0,2 | 75 |
NH-CH(CHg-CgH^NH-^CH^ | ||||
.CgH5)-CO | 0,07 | <0,2 | 10 | |
NH-CH(CH2--CgH4-N02) -CO | < 0,001 | 1,4 | < 0,2 | 66 |
(a) meeinárodní jednotky/mg- (b) % akivlty oxytocinu
Způsob 'výroby analogů oxytocinu ae déle objasňuje v příkladech provedení:
Příklad 1 £2-ρ*-Ν^γ°^ο ι 111ιο10| deaImnooб-kεlЪbaOLχУocio
Nejdříve nutno připravit výchozí sloučeninu vzorce H.
K roztoku o-oitrobettδen6vU.eeoylnp·noitrofeoylalaninu (0,35 g) ve směsi dichLor methanu
216 722 (15 ο.) a dlmethylforniBmidu. (15 m), ochlazeném na .-10 .°C, by přidán 2,4,5-trichlorfenol (0,29 . g) a dlcyklohexylkaobodlimld (0,33 - g). Po 1 h míchání při -10 °C byla směs míchána ještě 12 h při teplotě míatnooti. Poté byla aměs zahuštěna vé vakuu, vzniklé krystaly Ьфу odsáty, filtrační koláč byl promyt dichlormethaiem a filtrát byl odpařen do sucha (při teplotě lázně 20 °C). Vznild.ý žluty olej tyl . ooze^třen několikrát s petooletherem a rozpuštěn v dlmathyioormamidu (12 m)· V tomto roztoku byl suspendován amid - isoleucyl~ilutminyl-aapaoaginyl-S-(-kkffl?bíiaysthyl)homcyettinyi···· -prolyl-leucyl-glycinu (0,8 g) (Jošt K, šorm P: Colleut.CzecC.(Лlem.CoImun. 36. 234 (1971)) a po 135 h - míchání při teplotě místnooti vzniký roztok tyl odpařen do - sucha (teplota - lázně 35 . °C). VznikLý dejov^ý produkt při roztírání s petroletherem a etherem ztaOfataLovaL a byl na fritě promyt postupně - vodou, 0,05U kyselinou sírovou, vodou a etherem . a tylo zíekátao 720 mg (63 %) oktapeptidu 0 b.t. 215 až 219 °C jehož chιи,аttuei6tlky jsou uvedeny v tabUce II. '
K roztoku látky připravené výše popsaným postupem (200 mg) ve soOsí dimetylformamidu (7 mi) a pyridinu (7 m), vybublimémudušíkem, byl přidán bis-(p-nLUrcfelιnrlLβιU.fit (0,7 g), Po 9 h míchán při teplotě místno^i byla přidána delší část aiufitu (0,7 g) a po dalších 12 h stání ještě poslední podíl . sufitu (0,35 g). Po 4 hodinách byla oeakční směs zahuštěna ve vakuu a produkt byl vysoážen etherem, odsát a probyt důkladně etherem. Po vysušení byl rozpuštěn v dimathllforπαmidu . (7 ml) a ke. vzniklému roztoku tyl přidán 2,26 moL·/! yhLcocvcdSk 'v etheru (0,52 ml) a po 7 min' stání byla směs zředěna etherem . (100 m), Vyloučená' sraženina hydro «chloridu látky vzorce II byla odsáta, promyta etherem a vysušena ve vakuu.
Cyykisece pro vytvoření peptidové vazby se provede následovně: HyldooУh.oгid ' látky vzorce II tyl . rozpuštěn v dimeUhll0oomamidu . (7. o.) a přidán rych-Odtí 2 ml za hodinu do intensivně míchané směai pyridinu (200' m.) a N-ethylpeperidinu (50^u1) prcbubLávané . dusíkem a zatonvané na 50 °C· Po . Ukončení . přidávání b^í^a re^ční směs zahřívána ‘ ještě. 4 h na .50 °C a pak stála 12 . h při teplotě dstno^!. Roztok byl . 4 * .
zahuš^n na malý objem ^plota' íLázró 3° °C) a produkt tyl vltoážen etherem. Bylo získáno 170 mg . mikroCkolSut-ické. hroty. Část produktu (100 mg) tyla rozpuštěna v 3 mol/1 . kyselině octové (4 ml) . a . nanesena na kolonu. s náplní typu polltkoll.tmidl (Bio-gel P-2.100x1. cm)..LylOflizací . cdpooíddtjcích . frakcí tylo získáno 70 mg látky, která byla znovu rozpuštěna v·.3 nol/1 kyselině octové . (3 ο.) a nanesena na kolonu a náplní téhož. typu (Bio-gel P-4 100x1 ' cm).-- Οφο^^^οί frakce llcfiliztcí posI^IIi 42 mg látky, ' Část. (15 . m?) ^^oduk^u. ' tyla ' rozpuštěna ve soOsí methirnol-voda 2 : 3 (2 m.) a ooztak tyl naneseny kolonu s náplní! . s . mo^fikoviným silitageleo (Separ^ SI C18 15x0,6 . cm). Eluce tyla prlvedent soOsí methanl-voda .v poměru 44 : 56 (tlak 20 UPaL Frakce. o . . k'= 8,2 byla zá^iš^na ve. vakuu .a . llcřlllcovánt. Bylo získáš 6,3 mg . l·^^ vyka^uící Уhιaraatuerβtikl uvedené v tabulce III.
2X6 722
Příklad 2 £2-p-Ethoxyfenylalaniň|deamino-6-karba-oxytocin
Výchozí látka vzorce II byla připravena obdobná jako v příkladě 1. Suspenze dicyklohexyl amonné soli o-nitrobenzensulfenyl-p-ethoxyfenylalaninu (0,23 g) v ethylacetátu (50 ml) byla protřepána 0,05 molA kyselinou sírovou a, vzniklý roztok byl po vysušení síranem sodným odpařen do sucha· Vzniklý olej byl rozpuštěn v dichlormethanu a aktivní ester byl připraven stejným způsobem jako v příkladu 1* Stejným způsobem byla provedena i kondenzace s heptapeptidém (0,25 g). Bylo získáno 200 mg látky o b.tě 215 až 218 °C, jejíž charakteristiky jsou uvedeny v tabulce II.
Cyklisace byla provedena stejně jako v příkladu 1· Z 200 mg chráněného peptidu bylo získáno 196 mg produktu cyklisace· Část této směsi (30 mg) byla čištěna opakovanou gelovou filtrací· Bylo získáno 8,3 mg čisté látky, jejíž charakteristiky jspu uvedeny v tabulce Ш.
Příklad 3 de amino-6-kar ba-oxyt oc in
Výchozí látka vzorce II byla připravena obdobně jako v příkladě 1. К Suspenzi volného heptapeptidu (0,8 mg) (viz příklad 1) v dimethylformamidu (15 ml) byl přidán
2,4,5-trichlorfenylester o-nitrobenzensulfenylfenylalaninu a po 96 h míchání při teplotě místnosti byla reakční směs zpracována jako v příkladu 1. Bylo získáno 1 g (85 %) látky o b.t. 223 až 225 °C, Jejíž charakteristiky jsou uvedeny v tabulce II.
Cyklisace byla provedena stejně jako v příkladu 1· Vzhledem к tomu, že produkt obsahoval část ninhydrin-positivní látky, byl rozpuštěn ve směsi methanol-voda 1 : 1 a přefiltrován přes kolonu sulfonátového katexu (Dowex 50-H* cyklus, 5 ml). Po zahuštění a lyofilizaci bylo získáno 125 mg látky, která byla dále čištěna gelovou filtrací· Část takto získaného materiálu (15 mg) byla chromátografována ne koloně s modifikovaným silikegelem (Seperon SI C , 15x0,6 cm) ve směsi methanol-voda 3 * 2. Po zahuštění frakce о к*= 7,0 e lyofilisacl bylo získáno 4,2 mg látky, jejíž charakteristiky jsou uvedeny v tabulce III.
Příklad 4
deamino-6-karba-oxytocin
Výchozí látka vzorce II byla připravena obdobně jako v příkladě 1. o-Nitrobenzensulfenyl-p-benzyloxykarbonylaminofenylalanin byl uvolněn z dicyklohexyl amonné solí (1,05 g) stejným způsobem jako v příkladu 2« Obdobným způsobem jako v příkladu 1 byl rovněž převeden na aktivní ester· Po rozetření s petroletherem bylo získáno 1,0 g krystalické látky o b.t· 54 až 57 °C. К suspenzi heptapeptidu (0,6 g) v dimethylformamidu (15 ml) bylo přidáno 0,8 g aktivního esteru a dále bylo postupováno dle
216 722 příkladu 1. Bylo získáno 0,53 g (55 %) látky o b.t. 220 až 222 °C, jejíž charakteristlky jsou uvedeny v tabiúce II.
Cyklisace byla provedena stejně jako v příkladu 1 (z 200 mg)· Bylo získáno 156 mg produktu, jehož část (30 mg) byla čištěna opakovanou gelovou filtrací. Další čištění bylo provedeno chromatografií na koloně a obrácenou fází (modifikovaný silikagel Separon SI C18, 15x0,6 cm) ve směsi methanol-trifluoracetátový pufr (3 : 2) pH 4,4. Lyofilizací frakce obsahující látku o k'= 3,56 byle získáno 4,2 mg látky jejíž charakteristiky jsou uvedeny v tabulce III.
Příklad 5 [2-p-Aminofenylalanln] deamino-6-kar ba-oxyt oc in
К roztoku [2-p-nitrofenylalanin|deamino-6-karba-oxytoclnu (3,6 mg) v kapalném amoniaku (5 ml) byl přidán sodík do vzniku modrého zabarvení stálého po 30 sekund.
Poté byl roztok odbarven přídavkem kyseliny octové a po odpaření amoniaku byl odparek čištěn gelovou filtrací· Lyofilizací odpovídajících frakcí bylo získáno 2,1 mg látky, jejíž charakteristiky viz tabulka III·
Příklad 6
К suspenzi ^2-p-benzyloxykarbonylaminofenylalaninJdeamino-6-karba-oxytocinu (30 mg) v acetonu (1 ml) byl přidán roztok bromovodíku v kyselině octové (35 %, 1 ml) a vzniklý roztok stál 1 h při teplotě místnosti· Po opakovaném odpaření z acetonu a pře srážení z methanolu etherem byl produkt rozpuštěn v 3M kyselině octové (3 ml) a čištěn gelovou filtrací· Lyofilizací bylo získáno 8,7 mg látky odpovídající vlastnost-* mi produktu dle příkladu 5.
Příklad 7 jj2-p-Methylfenylalanin|deamino-6-karba-oxytocin
Aktivní ester o-nitrobenzensulfenyl-p-methylfenylalaninu byl připraven z příslušné dicyklohexylamonné soli (0,7 g) stejným způsobem jako v příkladu 4· Bylo získáno
0,58 g látky o b.t· 127 až 133 °C. Tento aktivní ester byl přidán к suspenzi hepta peptidu (0,65 g) v dimethylf oř mam Idu (13 ml) a stejným postupem jako v příkladu 1 bylo získáno 0,83 g látky o b.t· 220 až 226 °C, Jehož charakteristiky lze nalézt v tabulce II.
Cyklizace 200 mg peptidu byla provedena stejným způsobem jako v příkladu 1. Bylo získáno 180 mg produktu, jehož část (50 mg) byla čištěna gelovou filtrací a chromato18 grafií na koloně (Separonu SI C ) ve směsi methanol-voda 3:: 2. Lyofilizací frakce o k*= 5,03 bylo získáno 13,6 mg látky, jejíž vlastnosti jsou uvedeny v tabulce III.
216 722
Chráněný oktapeptid byl připraven analogicky příkladu 1 z o-nitrobenzenaulfenyl-p-ethylfenylalaninu (0,4 g) a volného heptapeptidu (0,3 g)· Bylo získáno 0,23 g látky o b.t. 218 až 224 °C, Jejíž vlastnosti jsou uvedeny v tabulce II·
Cyklisace a čištění oktapeptidu bylo provedeno stejně jako v příkladů 7. Bylo získáno 8,3 mg látky (k*= 7,4 methanol-voda 3 ·’ 2) mající vlastnosti uvedené v tabulce
III.
Příklad 9 deamino-6-karba-oxytocin
Aktivní ester o-nitrobenzensulfenyl-p-dimethylaminofenylalaninu byl připraven z dicyklohexylamonné soli (0,5 g) stejným způsobem jako v příkladu 4. Bylo získáno 405 mg látky o ЬЛ. 113 až 117 °C* Tento aktivní ester byl přidán к suspenzi heptapeptidu (0,3 g) v dimethylformamidu a stejným postupem (s vynecháním promytí roztokem kyseliny sírové) jako v příkladu 1 bylo získáno 0,43 g látky o b.t. 201 až 204 °C, jehož vlastnosti jsou uvedeny v tabulce II.
Cyklizace byla provedena stejně jako v příkladu 1. Bylo získáno 190 mg produktu, který byl čištěn gelovou filtrací. Získaný lyofibsát (100 mg) byl rozpuštěn v 20% kyselině octové a podroben čištění beznosičovou elektroforézou. Bylo získáno 54 mg látky, která byla znovu čištěna gelovou filtrací. Vlastnosti produktu (28 mg) Jsou uvedeny v tabulce Ш.
•216 722
CHgCHgSCHgCHgCOOH
Některé charakteristiky oktapeptiďů obecného vzorce NpB-X-ne-Gln-Aan“NH-CH-C0-B?o-Leu-Gly-NH2 (u látky obsahující Ihe(OMe) je Nps skupina zaměněna skupinou Boc)
Tabulka П
!ElHia 0 E5,7 S1 | S2 | Analýza | ||||
X | S, | S. | Sumární vzorec | Vypočteno | %C %H %N | Aep Glu й?о Gly |
3 | 4 | Malezeno | %C «Н %N | Ho Leu Xе HcyCC^COOI | ||
řheCNOg) | 0,14 0,37 | 0,07 | C50H71B13°16S2· | 51,14 | 6,09 15,51 | 1,05 1,04 1,05 1,07 |
0,57 Ó,49 | 0,62 | (1174) | 51,10 | 6,29 15,21 | 0,91 1,07 0,95 0,92 | |
Phs(CEt) | 0,14 0,36 | 0,07 | C52H76N12°15S2· | 52,03 | 6,63 14,00 | 1,07 1,02 1,07 1,03 |
0,56 0,48 | 0,62 | .1,5 H20 (1200) | 51,97 | 6,55 13,98 | 0,92 1,07 0,96 0,85 | |
Phe | 0,10 0,40 | 0,17 | 50,72 | 6,64 14,19 | 1,05 1,01 1,01 1,04 | |
0,66 0,49 | 0,65 | 3 H20 (1183) | 50,69 | 6,38 14,31 | 0,93 1,02 0,95 0,99 | |
Phe(NHZ) | 0,11 0,47 | 0,19 | C58K79lí13°16S2· | 53,00 | 6,36 13,85 | 1,07 1,06 0,98 1,08 |
0,65 . 0,57 | 0,69 | 2 H20 (1315) | 53,03 | 6,45 14,09 | 0,93 1,10 0,86 0,89 | |
Hie(Be) | 0,11 0,35 | 0,07 | °51H74N12°14S2· | 52,74 | 6,60 14,47 | 1,04 1,10 0,87 1,06 |
0,68 0,49 | 0,66 | HjO (1161) | 52,75 | 6,67 14,66 | 0,91 1,05 1,03 0,95 | |
Ihe(Et) | 0,09 0,48 | 0,10 | C52H76N12<\4S2· | 52,34 | 6,76 14,08 | 1,00 1,02 0,99 1,01 |
0,061 0,41 | 0,69 | 2 H20 (1193) | 52,48 | 6,50 13,81 | 0,90 1,01 1,00 0,84 | |
Rie(NMe2) | 0,21 0,11 | 0,06 | C52H77N13°14S2· | 51,69 | 6,75 15,07 | 1,08 1,01 1,10 1,06 |
0,96 0,10 | 0,66 | 2 H20 (1208) | 51,81 | 6,56 14,98 | 1,00 1,07 0,74 0,84 |
®V případS látky obsahující Phe(CEt) jde o sumu Туг + Hie(CEt); v případě látky a Rie (miZ) je stanoven Rie(NHg) в
216 722
Tabulka III
CH------S-----ОН,----CH,
L 1
Některé charakteristiky cyklopeptidů vzorce C^CO-X-IleHjln-Asn-NHCHCO-Pro-Leu-Gly-N^
1 | |||||||||
X | SI S2 Sumární vzorec | Vypočteno %C %H %N | Aap | Gl.u | Pro | Gly | Soustava^ | ||
S3 S4 (M.h.) | Nalezeno %C %H %N | Ile | ' Leu | xa | Hey | k' | |||
(c2h4cooh) | |||||||||
Phe(NO2) | 0,19 0,13 c44h66n12o13s. | 47,56 | 7,07 | 15,12 | 1,06 1,04 | 0,99 | 1,05 | 4,23 MeOH-HgO 1:1 | |
0,24 0,65 6 H20 (1111) | 47,58 | 6,63 | 14-,80 | 0,95 | 1,04 | 0,89 | 0,95 | ||
Phe(CEt) | 0,18 0,12 C46H71Ni;lO12S. | 53,51 | 7,10 | 13,73 | l,O7;l,04 | 0,94 | 1,00 | 2,27 MeOH-pufr pH 4,2 3:2 | |
0,22 0,63 2 C2H4O2 (1122) | 53,25 | 7,22 | 13,75 | 0,97 1,07 | 0,89 | 1,00 | |||
Rie | 0,15 0,07 C^Hg^O^S. | 53,15 | 7,20 | 15,50 | 0,96'1,01 | 1,02 | 0,97 | 7,00 MeOH-HgO 3:2 | |
0,15 0,62 2 H20 (994,2) | 52,90 | 6,95 | 15,26 | 0,97 | 1,06 | 1,01 | 1,01 | ||
Phe(NHZ) | 0,33 0,12 θ^2^74^12θ13^* | 53,79 | 6,43 | 14,48 | 1,08 | 1,00 | 0,95 | 1,04 | 3,56 MeOH-pufr pH 4,2 3:2 |
0,21 0,62 3 H20 (1161) | 53,95 | 6,32 | 14,30 | 0,92 | 1,00 | 0,82 | 1,00 | ||
Ihe(Me) | 0,28 0,14 C^Hg^^S. | 51,76 | 7,43 | 14,75’ | 1,03 | 1,01 | 0,94 | 1,03 | 4,15 MeOH-pufr pH 4,4 3:2 |
0,23 0,69 4 H20 (1044) | 51,89 | 7,15 | 14,73 | 0,96 | 1,05 | 1,08 | 0,90 | ||
Ptie(Et) | 0,27 0,14 C^H^N^O^. | 55,52 | 7,29 | 15,48 | 1,00 | 1,00 | 1,04 | 0,99 | 4,50 MeOH-pufr pH 4,4 13:7 |
0,22 p,70 0,5 H20 (995,2) | 56,03 | 7,33 | 15,08 | 0,97 | 1,00 | 1,09 | 0,96 | ||
Phe(NMe2) | 0,10 0,32 C46H72N12011S. | 53,28 | 7,00 | 16,21 | 1,09 | 1,04 | 1,09 | 1,04 | 2,62 MeOH-pufr při 4,4 3:2 |
0,05 0,61 2 H20 (1037) | 52,89 | 6,80 | 15,81 | 0,97 | 1,08 | 0,83 | 0,81 | ||
Phe(NH2) | 0,08 0,05 C44HggNi2QiiS. | 50,57 | 6,56 | 16,09 | 0,96 | 1,10 | 0,96 | 1,02 | 0,71 MeOH-pufr pH 4,4 3:2 |
0,05 0,57 4 H20 (1045) | 50,90 | 6,39 | 15,70 v, | 1,03 | 1,12’ | 0,79 | 0,95 |
a - má stejný význam Jako v tabulce II b - Pufr pH 4,2 Je 1% roztok kyseliny trifluoroctové s přídavkem triethylaminu; pufr pH 4,4 Je 0,015 mol/1 fosforečnan sodný·
Claims (3)
1· Analogy o xyto cínu obecného vzorce I
CHO----------CHO----CH0 | 2 2 ' | 2 (I)
CH2-CO-X-He-Gln-Asn-NH-CO-I¥o-Leu-Gly-NH2 kde všechny aminokyseliny jsou L-řady а X značí fenylalanin nebo fenylalanin substituovaný v p-poloze alkylovou skupinou s 1 až 2 uhlíkovými atomy, ethoxyskupinou nebo nitroskupinou nebo aminoskupinou nebo aminoskupínou substituovanou dvěma methylovými skupinami nebo benzyloxykarbonylovou skupinou·
2. Způsob výroby analogů oxytocinu obecného vzorce I podle bodu 1, vyznačený tím, že se lineární peptid vzorce II
3·
CH2-------S-----CH2‘--------ch2
CH2-CO-Akt X-Не -Gln-Asn-NH-CH-GO-Pro-Le u-Gly-NH2 kde X značí aminokyselinu fenylalanin nebo fenylalanin substiuovaný v p-poloze alkylovou skupinou s 1 až 2 uhlíkovými atomy, ethoxyskupinou nebo nitroskupinou nebo aminoskupinou substituovanou dvěma methylovými skupinami nebo benzyloxykarbonylovou skupinou a Akt znamená skupinu aktivující karboxylovou skupinu, s výhodou aktivovaný ester, podrobí cyklisaci mezi aminoskupinou aminokyseliny X a kyrboxylovou skupinou S-karboxyethylhomo cystě lnového zbytku.
Způsob přípravy ^2-p-amlnofenylalant^ deamino-6-karba-oxytocinu vzorce III
CH2------S-------ch2-------ch2
CH2-GO-NHr-CH-CO-Ile-Gln-Asn-NH-CH2-CO-Pro-Leu-Gly-NH2 (II) podle bodu 1, vyznačený tím, že se zredukuje £2-p-nitrofenylalanin]deamino-6-karba-oxytocin sodíkem v kapalném amoniaku·
Způsob přípravy ^2-p-aminofenylalaninjdeamino-6-karba-oxytocinu vzorce III podle bodu 1, vyznačený tím, že z Jj2-p-benzyloxykarbonylaminofenylalaniiíj-deamino-6-karba-oxytocinu odštěpí se chránící skupina působením brómovodíku v kyselině octové.
Priority Applications (9)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CS804465A CS216722B1 (en) | 1980-06-24 | 1980-06-24 | Oxytocine analogues and method of making the same |
SE8103778A SE448303B (sv) | 1980-06-24 | 1981-06-16 | Oxytocinanaloger med natriuretisk effekt |
IT22390/81A IT1136670B (it) | 1980-06-24 | 1981-06-17 | Analoghi di ossitocina e metodo per la loro preparazione |
GB8118815A GB2078755B (en) | 1980-06-24 | 1981-06-18 | Oxytocin analogues and method for preparation thereof |
CH4086/81A CH649090A5 (de) | 1980-06-24 | 1981-06-19 | Analoga von oxytocin und ihr herstellungsverfahren. |
FR8112293A FR2485527B1 (fr) | 1980-06-24 | 1981-06-23 | Analogues de l'ocytocine et procede de leur preparation |
CA000380428A CA1179328A (en) | 1980-06-24 | 1981-06-23 | Oxytocin analogs and method for preparation thereof |
DE19813124818 DE3124818A1 (de) | 1980-06-24 | 1981-06-24 | Oxytocin-analoga, ihre herstellung und pharmazeutische mittel |
JP56098125A JPS5753448A (en) | 1980-06-24 | 1981-06-24 | Oxytocin analogue and manufacture |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CS804465A CS216722B1 (en) | 1980-06-24 | 1980-06-24 | Oxytocine analogues and method of making the same |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CS216722B1 true CS216722B1 (en) | 1982-11-26 |
Family
ID=5387463
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CS804465A CS216722B1 (en) | 1980-06-24 | 1980-06-24 | Oxytocine analogues and method of making the same |
Country Status (9)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS5753448A (cs) |
CA (1) | CA1179328A (cs) |
CH (1) | CH649090A5 (cs) |
CS (1) | CS216722B1 (cs) |
DE (1) | DE3124818A1 (cs) |
FR (1) | FR2485527B1 (cs) |
GB (1) | GB2078755B (cs) |
IT (1) | IT1136670B (cs) |
SE (1) | SE448303B (cs) |
Families Citing this family (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DK199983A (da) * | 1982-05-10 | 1983-11-11 | Ceskoslovenska Akademie Ved | Analoge til neurohypofysiske hormoner med haemmende egenskaber |
JPS60198113A (ja) * | 1984-03-21 | 1985-10-07 | 松下電器産業株式会社 | 柑橘類の果汁絞り器 |
JPS60166706U (ja) * | 1984-04-13 | 1985-11-06 | ナショナル住宅産業株式会社 | 外壁パネルの固定構造 |
PT84118B (en) * | 1986-01-16 | 1989-01-24 | Smithkline Beckman Corp | Polypeptide compounds |
AT398767B (de) * | 1988-05-26 | 1995-01-25 | Gebro Broschek Gmbh | Verfahren zur reinigung eines rohpeptids mittels präparativer mitteldruckflüssigkeitschromatographie |
US5225528A (en) * | 1990-02-27 | 1993-07-06 | Merck & Co., Inc. | Cyclic hexapeptide oxytocin antagonists |
TWI463990B (zh) * | 2009-09-21 | 2014-12-11 | Ferring Bv | 催產素受體促進劑 |
CN111454333B (zh) * | 2019-01-22 | 2023-06-27 | 南京济群医药科技股份有限公司 | 一种高纯度缩宫素的制备方法 |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CS194980B1 (en) * | 1976-07-16 | 1979-12-31 | Joseph H Cort | Agent for current induction,fertilization facilitating and milkability increasing at mammals,especially at utility cattle |
-
1980
- 1980-06-24 CS CS804465A patent/CS216722B1/cs unknown
-
1981
- 1981-06-16 SE SE8103778A patent/SE448303B/sv not_active IP Right Cessation
- 1981-06-17 IT IT22390/81A patent/IT1136670B/it active
- 1981-06-18 GB GB8118815A patent/GB2078755B/en not_active Expired
- 1981-06-19 CH CH4086/81A patent/CH649090A5/de not_active IP Right Cessation
- 1981-06-23 CA CA000380428A patent/CA1179328A/en not_active Expired
- 1981-06-23 FR FR8112293A patent/FR2485527B1/fr not_active Expired
- 1981-06-24 DE DE19813124818 patent/DE3124818A1/de not_active Withdrawn
- 1981-06-24 JP JP56098125A patent/JPS5753448A/ja active Granted
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPS6330318B2 (cs) | 1988-06-17 |
JPS5753448A (en) | 1982-03-30 |
FR2485527A1 (fr) | 1981-12-31 |
SE8103778L (sv) | 1981-12-25 |
SE448303B (sv) | 1987-02-09 |
GB2078755A (en) | 1982-01-13 |
IT1136670B (it) | 1986-09-03 |
IT8122390A0 (it) | 1981-06-17 |
GB2078755B (en) | 1984-01-18 |
FR2485527B1 (fr) | 1985-08-02 |
DE3124818A1 (de) | 1982-04-08 |
CH649090A5 (de) | 1985-04-30 |
CA1179328A (en) | 1984-12-11 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE2540780C2 (cs) | ||
CS216722B1 (en) | Oxytocine analogues and method of making the same | |
DE2905502C2 (de) | Verfahren zur Herstellung von LH-RH bzw. LH-RH-Analoga und Pyroglutamyl-N&uarr;i&uarr;m&uarr;-dinitrophenyl-histidin | |
CH425812A (de) | Verfahren zur Herstellung von arginylgruppenhaltigen Peptiden | |
US4187217A (en) | Bradykinin cyclic analog-cyclo-[(N.sup.ε -1-L-lysine, 6-glycine)-bradykinin] | |
DE2315271B2 (de) | L- Norleucin-13-Motllln, Verfahren zu dessen Herstellung und dasselbe enthaltendes Mittel | |
EP0010587B1 (de) | Adamantylalkyloxycarbonylderivate, deren Herstellung und Verwendung zur Darstellung von Peptiden | |
DE2730549A1 (de) | Peptidderivate und deren herstellung | |
AT394727B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen gonadoliberin-derivaten | |
DE3040825A1 (de) | Neues tridekapeptid, verfahren zu seiner herstellung und verwendung | |
DE3340208A1 (de) | Neue biologisch aktive peptide, verfahren zu deren herstellung und veterinaerpraeparate, welche diese enthalten | |
Verdini et al. | Synthesis, resolution, and assignment of configuration of potent hypotensive retro-inverso bradykinin potentiating peptide 5a (BPP 5a) analogues | |
DE2601820A1 (de) | Kathepsin d-inhibitoren | |
US3280098A (en) | Process of producing peptides and products obtained thereby | |
DE2324239A1 (de) | Verfahren zur herstellung von asparaginylgruppen enthaltenden biologisch aktiven polypeptiden | |
DE3886656T2 (de) | Lösungssynthese eines Oktapeptids. | |
DE68914544T2 (de) | Peptid und Wirkstoff gegen Dementia. | |
DE1954794B2 (de) | Peptide mit adrenocorticotroper wirkung und verfahren zu ihrer herstellung | |
US3352844A (en) | Nleu4-lys17-lys18-alpha1-25-acth-val25-amide | |
DE3886655T2 (de) | Verfahren zur Herstellung eines Oktapeptids. | |
CH499497A (de) | Verfahren zur Herstellung neuer Polypeptide | |
DE68913936T2 (de) | Retro-Inverso-Thrymopentin-Analoge, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung für die Zubereitung von pharmazeutischen Zusammensetzungen. | |
CH628323A5 (de) | Verfahren zur herstellung von cholecystokinin-pancreozymin-octapeptidamid-sulfatester. | |
DE2244689C3 (de) | Dekapeptid mit der Aminosäuresequenz des Gonadotropin freigebenden Hormons GnRH | |
HRP920779A2 (hr) | Poboljšani postupak za dobivanje tripeptidnih aldehida |