SE448303B - Oxytocinanaloger med natriuretisk effekt - Google Patents

Description

20 ~ 25 30 35 dimetylamino eller nitro.

- CH2CO~Act'7 X-Ile+Gln¿Asn-NH-èH-COfPro-Leu-Gly~NH2 CH 448 303 2 çHz-f Si, .CI-Izf-'rí CH2-CO~X-Ile-Gln-Asn-NH-CH~CO~Pro-Leu-Gly-NH2 , I _ _ _ _ Q mapi amonosyrorna hör till L-serien och X betecknar aminosy- _ ran fenylalanin eller fenylalanin substituerad i para-ställ- a ning med en grupp, vald bland metyl, etyl, etoxi, amino, 'De~beskrivna nya oxytocinanalogerna (I) kan lämpligen framstälf las genom eyklisering mellan en_aminogrupp av en aminosyra X och karboxylgruppén på S-karboxietylhomocysteinresten på en V linjär pepbid med den allmänna formeln (II):.

GHz-_- S ----CH 2*-f*-“"*****CH2 I (II)_ vari X betecknar aminosyran fenylalanin eller fenylalanin sub- 'stituefad i parafställning_med en grupp, vald bland metyl, etyl,' I-etoxi, amino, dimetylamino eller nitro och Act betecknar enl aktivator föj: en karboxylgrupp såsom enaktiv estergrupp.

,Oxytocinanalogen med följande allmänna formeln (III): lsl ' CH ICHI 2A 2_ 2 èH2-CO-NH-CH#CO-Ile-Gln-AsnfNH-èH~COfPro-Leu-Gly-NH2 (III) ' n i .

.CH _ _ . , IJ I á s Nnzn kan lämpligenlframställas anfingen genom I , (a) reduktion av Åšlpfnitrofenylalaniä7-deamino-6-karba-oxy- toçin med natrium i šätskeformig ammoniak eller 7 (b) från Lí-Vpz-bensyloxi-karbonyl-aminofenylalaniljj-deamino-6-* -karba-okytocin Qenom àpaltning av skyddsgruppen med vätebro- mia i ättnáksypa. I I ih 7 Vissa biologiska aktivifieter hos oxytocinanalogerna med den allmänna formeln I ges I tabell I i jämförelse med oxytocin.' 10 15 20 25 30 35 -448 303 3 Tabëi1'I' An¿10g.I N Biologisk aktivitet (på råttor) X K, _ 'e "Uterus- Mjölk- Blod- Natri- * f samman- drívan- trycks- ure- dragan- de ökande tisk de (a) (a) (a) (b) go-gytocin i 450» 1150 5,0 010.0 NH-0H(cH2f06H5)-co g ~- 70 170 0,9 lflš -NH+0H(0n2-cönu-0H5)co a 0 M5 55 1 326 NH+cH(0H2-06H¿~c2H5)-co 27 1' 1,» (0,2 25H gNH-0H(cH2-cónu-oc¿H5)-co < 0,001 5,6 (0,2 31 _NH-cficcngfcöfiu-NH2)~0o 15 7 40,2 - 87 NH-cH(cn2-cénu-N(0H3)2)-co < 0,1u~ u,5 (0,2 75 NHscH(cH2-c6HuéNH-co2cH2. 1 V I 0:07 (052 10 NH-cH<0H2-cöflu-No¿>~co0 0 < 0,001 1,1 a<0,2 66 (al Internationella enheter_per mg, (b) procent oxytocinakti- Vitét Förfarandet för framställning av analogerna av oxytocin be- skrivas vidare i följande utföringsexempel.> Exemgel I ”Detta exempel beskriver framställningen av ¿š-p-nitrofenylala- nin7-deamino-6-karba-oxytbcin} För igångsättningen av fram- ställningen därav framställdes en oktapeptid med formeln II på följande sätf= ' 1 0,29 g 214,5-trikloröfeno] oeb 0,33 g dicyklohexylkarbodíimid sattes till en lösning av_orto-nitrobensensulfeny1-p-nitro-fe- nylalanin (0,53 9).i en blandning av 15 ml diklormetan och 15 -ml dimetylförmamid,.kyld till -10°C. Den erhållna blandningen omrördes under 1 timme vid -10oC och sedan 12 timmar vid rums- temperatur; Därefter kóncentrerades blandningen i vakuum,_vil- ket resulterade i bildning av kristaller, som filtrerades ge- iï44š sosd"d 10 15 20 25 30 "nom sug. Den så framställda filterkakan tvåttades därefter med diklorometan, och filtratet_indunstadeS till torrhet (vid 20°C.badtemperatnr). Den gula resterande oljan revs därefter _ É flera gånger med petroleumeter och.upplöstes i'12 ml dimetyl- formamid. Därefter snspenderades amiden av isoleucyl-glutami- _ ® ^nyl-asparaginyl-S?(2-karbomietyl)~homocyšteinyl+propyl-leucyl- -glycin (0,8 g) i denna lösning, och efter omröring av den erhållna lösningen under 135 timmar vid rumstemperatur indune~ 'tades den till torrhet (badtemperatur 35°C). Den erhållna ol- jiga prodnkten kristalliserade efter rivning med petroleumeter och tvâttades därefter successivt på_glasfritta med vatten, 0,05 M svavelsyra, vatten och eter, vilket gav 720 mg av en oktapeptid med en smältpunkt inom 215-219°C, med de egenska- ” per som visas i_tabell II nedan: 7 7 I tabell II och III nedan betecknar S1 2-putanol-98%»myrsyra-vatten 75í13,5:l1,57vo1~% S2 7.2-bntanol-25% vattenlösning av ammoniak-vatten 85:7,5: 7 :7,5 vol-% " S3 _ 1-butanol-ättiksyra~vatten 4:1:1 vol-% -ZS4 _ 1-butanol-pyridineättiksyra-vatten 15:10:3:6 vol-% Eglâ avser den relativa mobiliteten för föreningen ifråga i för- , . _ 'hållande till hiatidins mobilitet i pyridin-acetatbuffert pH 7 Z V I 31% avser den relativa mobiliteten för föreningen ifråga i för- , c hållande till glycins rörlighet i 1M ättiksyra, pH 2,4 k' betyder vätskekromatografikonstanten beräknad enligt formeln t _c k| :__ 'X 'tO"' . ” *t O där tx är elueringstiden för föreningen ifråga och to är elueringstiden för icke adsorberad förening, ^'.;.'. f» _ |o@o~m@mm@@~N .Hmflflflflwflflfi EOW nwgflflwvfißffi CQÜ MÜÜEWPWÖQ . .Åumovwsm møcmflflmnwccfl .Hmmwsficwmmm .Hæm mmm Aumovmnm + .ÄB Gmfissm m s. 4. _ _ _ n: f . - . . 0 _ . f u n za . _ _ »V L I if! w a oo m0.H nflbfl Ho.fl wo.fl ßo.mH mß.w m@.Hm .fmwfofifzßßzwmo @o.@ fl.o ~N.o ,Nmxz»w;1 MW «m.@ oo.~ HQ1~ om.o flm.mH om.@ w«,Nm Ammflflv GN: ~ m@.o. fl«.o H@.o_ fl0.H mm.ø No.fl oo.H mo.«~_ @ß.@ «m.~m .vwwfiowflzmßïnmu ofi.o @«.o m0.o_ Hpmvflßm m@.@ mo.H _m0.~ flm.o @w.«H ßw.w _ m>.mm Aflwfiflw QNI @@.o m«.o ww.o _ w@.~ ßm.o o~.fl vø.fl ßv.«H øm.m _ «ß.Nm .~m«.oNH_<ß;Hmu ß0.ø mm.o flH.0 flmxvwgm mw.o_ mw.Q ;ofl.fl mw.0 mo. m@.H mm.0 @o.~ ßo.fl _mw.n~ @m.w oo.mm .fimmflnvflzøßïwmo mfl.o ß«.o flfl.o fiwmzvwfm mm.@ mm.ø No1~_ _mw.o ~m.<fi mm@@ mw.om _ ^mmA~V_oN: m wm.n w«.0 _ mm.0_ :_ «Q.H flo.fl fiø.~ mo.fl mH. mw.o @m.o ßo.~ ~m@o _mm.NH mm.@_ ßw;~m __ ßomwflv ON: m.A Nw.o w«.o wmfo w@_. _ mo.H ß@.fl No.fl >oJfl _oo.«fl mm.@ mo.~m _ .«@mf@0.z@ß:~mu _ßo,o .@n.n_ vd.o.. ^»wøvwCm _Nm.O mm,ø ßo»fl___M@.o___flN.mfi_ m~.@ oflflflm ^«ßHHv wm.o m«»o_._ßw.o w«~ mh .__ _ ul al. )\l. 1.1. u n _ .auf nLÛ. ) .I a_ _n.. _ w._.. ._ no . mn F vc _ mo _ fm mfl mo @ W rm_ »wLHovHzf>IomL_ ßo 0 nn 0 «H o._ hwoyymfim _ _ _ _ w _m__ .. . _ WIUQU 0 _ Ü __ _ .w w_ mflwm _ I _ _ J __ _ _ _ 1 .TNUV xfuï GX __ _ UAH 2% __ _ __ Tïm Ovm. _ .Apkflbflwmüåv Nw Hw_ nu Pi _ nam, _am_< _ _. .Qmnszm _ __ _ amëhow _ ß._m_ _ _ __ __ _ _ _ _ _ _ pmcxmhmmf _ .Tnxmfloå m. mflIm x_ __ _~:z»>~@«:@410@@«oo«Iu-Izfcm<-=Ho|@flHfxwwqz _ . _ . _ _ _ _ Thooowzum_.___omm_._u :w _ fiflwafiow mcsmsflflw :mv vms huøfipawmwmxo men wmmmxwcwmm Mßmmz HH flflwßma à .Ö ._ å» 1 10 15¿f 20' 25 50 35; ....., ..-... ...a-__ __. bl-.- -av 20 MPa; Fraktionen.för kf: 8,2 koncentrerades i vakuum ocha ieflzos i¶0,7 g av bis-(p-nitrofenyl)-sulfit sattes därefter till en lösning av 200 mg av den så framställda oktapeptiden i 7 ml' dimetylformamid och 7 ml pyridin genom vilken kväve hade bubblats. Efter omrörning under 9 timmar-vid rumstemperatur fr: * tillsattes ytterligare 0,7 g sulfit och_efter omrörning ytterligare 12 timmar_tillsattes~ytterligare 0,35 g sulfit.

Efter H timmar koncentrerades reaktionsblandningen i vakuum; ” *oçh produkten utfälldes med eter, filtrerades genom.sug.och etvättades grundligt med eter. Produkten tqrkades därefter, } íílöstes i 7 ml dimetylformamid och 2,É6-M-väteklorid i 0;52 ml eter tillsattes. Den så erhållna blandningen fick stå 7 min. och späddes med_1oo mi eter.iHydrokioridfäilningen av före- ningen med formeln Il filtrerades därefter genom sug, tvätta-7 des med eter och torkades i vakuum.

Cyklisering för framställning av en peptidbindning utföres på oföljande sätt: Hydrokloriden, framställd med ovanstående för- 'farande, löstes i 7 ml dimetylformamid och försattes med en hastighet av 2 ml/timme med en kraftigt omrörd blandning av 200 ml pyridin och 50 mikroliter N~etylpiperidin, genom vilken .ekväve bubblades, och som hade värmts till 5000. Efter fulländad tillsats värmdes blandningen till 5000 under H timmar och fick stå vid rumstemperatur 12 timmar. Därefter koncentrera- des lösningen till en liten volym (badtemperatur 3000), ooh 7 produkten.utfälldes med eter. 170 mg av ett mikrokristallint material erhölls, 100 mg-av produkten löstes därefter i M mi 3M ättiksyra ooh anbringades på en kolonn, packad med poly- akrylamidgel ¿fBiofgel?P-U (100 x l cm)_7. Frystorkning av motsvarande fraktioner gav 70 mg av en förening, som åter- igen löstes i 3 mltš M ättiksyra och anbringades på en kolonn, packad såsom beskrivits ovan. Frystorkning av motsvarande t fraktioner gav H2 mg av en_förening. 15 mg av denna produkt _ löstes i 2 ml av en metanol-vattenblandning_(?:5), och lös- ningen anbringades på en kolonn, packad med modifierad silika-~ 0 gel (Setaron SI-01~;.15 x 0,6 cm). Elueríng utfördes där- ii å efter med en metanol-vattenblandningf(HH:56) vid ett tryck I frystorkades; vilket gav 6,3 mg av den förening, vars egen- - skaper visas i den efterföljande tabellen llI.'¶ 10- 7l~ , in 443 so: jl Exempel 2' ' Detta exemoel beskriver framställningen av ¿f2-p-etoxifenyl- alanin;74deàmíno-6-karba-oxytocin; Utgångsföreningen med formeln Il framställdes på det sätt, som beskrevs i exempel 1. 0,25 g av en suspension av dicyklohexylammoniumsalset av o-nitrobensen-sulfinyl-p-etoxifenylalanin i 50 ml etylacetafi skakades därefter med 0,05 M svavelsyra, och den erhållna lös- _ ningen torkades över natriumsulfat och indunstades till torr- : hets Den så bildade oljan löstes därefter i diklorometan, och den aktiva esfiern framställdes på det sätt, som beskrevs i. exempel'l, Kondensation.med O,25¿g_heptapeptíd utfördes på ll"Åsamma:sätt, vilket gav 200 mg av en förening med en smältpunkt 15 20 -=av*215§218°C och visade-egenskaper av det slag, som framgår av nabe11*11; aDärefser"ntfördes den cyklisering, som beskrives i exempel 1.

Utbytet, resulterande från 200 mg skyddad peptíd, var 196 mg Älav cvkliseringsprodukten- En del av reaktionsblandningen renades genom upprepad gelfíltrering¿ vilket gav 8,3 mg av en_ren förening, som hade de egenskaper, som visas i följande duabeiigïïl.

IO å.. ha. , wm.o mo{H oo.~;~m.oHH@o.mH _mm.ß Hmowww H~.mmwvHowIHm.o _oß.o Hwwwo H H ß"mH «.« H _ H .H 1 ._ H HH HH Hß mv H H H . :u@LmHH=@ row: om.v mm.o wo.H oo.H oo.H w<@mH m~.ß Nw.mm .mH 0 2 I U wH.o ß~.o HHH~wvm;mH H om.o mo.H mo.H @m.o mß.«H mH.ßH mm.Hw H< _ Nßm «.v H . . H H H HHH HH mm mw H H mnnnmwwaßfmomz mH Q mo H vm.o Ho.H mo.H m>.wH m<.ßH mß.Hm .m Ho z : .U wH.o ww.o HH@z~w;u _ HH N Hd H 0o.H Nw»oHoo.HHNm.o_ om.«H Nm.@ mm.flm _HHHwHHv ou: m ~w.ø H~.ø _ HH ~"mHH~.< . >. _ ;,“..H« .. . _ _ . mH NH wß NmH. H HH ; HH H :@»Lm»+;D»:o@z mm m. Hwo H mm.o.oo.H mo H Hmn. _ H H HH Ho.HHHHQ.H @n.H ß@HoH @~HmHHHmm.@ o@.wmH _HH~H«mmv UNI N M~w.u HmH.0 NflmHoN:»:uwzHoo.ß >m.o wo»HHHo1H mm.oHHøm.mH Ho~.ß_HmH«mw H_.mHHoHHz~w: .. H H QQHH mw«o.«offi ßm«oHHwß.mH HwN.ß _m~.mm HN~HHvwo«:~uHw Hmw.oH wN.oH _ HHN"n ~.v H t. @ H~>. H _ . HHH H NH HH Hß mv H . H .HH _ :Qp~»»w;n|:o@z ßwflw.. oo.H «m.oH«o»H ßo.H wß.wH °oH.ßH Hw.mm .m o 2 IHHQ ~H.c» HwH.o ^Hwo~@;u H Hmm.o Hmw.oH«o,HHmm.o ow.

H H . .., . n H. H oH H. H.. Hc. s H n.H . o H HaH .H H0 . .o u. HH H _ .H H,. . H ul H. ....

H HHo~:-:u@z.m~ w. Hmß.HH mu Q ^:oouv:NoVHHßH. H ; H Hp, _H»H HHH _H._w. rr. H. - HH H.x, HH _H>u:H. mxn H=mH H @HH; ma, Hmæ. uæH HHHH H H vw. HmmH _ HH .Ö H. EwumSmH ~ . >flo cum. 30. am< _ pwcflsmH H H H HÛBHHMÉUQEV Nm .Hm _ HHnu. n HH HH . _ H _ umcxmnmm. Hfimšnowfißxmfloz H Hua _ HMWH ~Iz|>Hw-:NH«0L1|oo-Iu|:z|=m<|cHwfwHH|»Lou|N:% »wa H . HH Nmp H NH»H .>HH N . L IC 0 cflmšnom mcnmšfiflm Sov wmš nw©finQmmoHxæo_moQ hwmmxmcomw mnwwz HHH.fl@nwkH 448 303 .pmwmowasflppmc : mfi@.@ LW :A1 ma wme cwppwwwøfl _ _ mnflëmfimvmflmv >m mvmmfiHwp_umE_mhämxfi»»mModHwflm@ >m Cwwsficwwfi mmfincwoonanfi amd äm_m“: mm øwë Suvmmmwsm _: n WLÜ .fifiUDmflP ECM Gwflüfifmnvwßflflëdw I N mm.o_ mß.o _N~.A__wo»~ oß.mH _mm_@ om.om _ Amvoflv o¶I_<__~mmo_ mu.o _ _ _ _ Nqm «.w _ _ _ _ HH wfi wo ww _ _ _ __ N _ __ IQ»@w$»=@|Iowz ~ß.o_ ~o1~ mm.o oH.H @m.o mo«m~_ @m.m_ ßm.øm .m o z__: _ mo.o_ mo.o_ ^ Izvmæa f ___, _ ___ _ _Hw»o_ mw.o_ wo.fi__>@.o_ Hw.m~_ øwJ@_ mw.ww ~^ßm@Hv o~I_N H@«o_ m.o __ _ __ w”m__v1w _ __ _; __. _ _ .N . __ ___ .»_ _ _ _ _fl~ NH Nß_wv _ _ _ ~_ _ 1Q@&mm»=ß»Io»z N@.~. «o.H_ mo-H _wo.~__mo.fl _-.@H _oo.ß w~.mm_ .w o 2 : _0_;~m.o _ofi1o ß @z2v»;@__ _ ^.m@»o~V_.HHH Hflwnmæ ...h F.. a? lO 15 20 25 30' . 35 '15 ml dimetylformamid. Efter omröring 96-timmar vid rums- i5üf570C. Den aktiva estern_(O,8 g) sattes till en suspen- s sion av 0,6 g'av heptapeptid i 15 ml dimetylformamíd, ocn 448 305 i i piloten Exempel 5 _ 7 _ .

Detta exempel beskriver framställningen avf¿f2-fenylalanin_7- -deamino~öëkarba-oxytoein. Utgångsföreníngen med formeln Il p _ _ framställdes på det sätt, som visas i exempel 1. Därefter _ 1 É tillsattes_2,4,5-triklorofenylestern av o-nitrobensensulfenyl- 1 fenylalanin till 0,8 g av en suspension av fri heptapeptid i .temperatnr_behandlades*reaktionsblandningen såsom beskrives i exempel 1,^1 g (85%)]av en förening med en smältpunkt av W223~225°C-erhölls, vars egenskaper-visas i tabell II. 7Cyklíseringen utfördes därefter som beskrives i exempel 1. lProdukten, som innehöll ninhydrin-positivt material, löstesep ípen 151 metanol-vattenblandning.och_filtrerades genom en 1 kolonn av snlfonatkatjonbytare (Dowex _ Sd i H+ form, 5 ml).

Koncentration och frystorkning av 125 mg av en förening, som sedan renades genom gelfiltrering. 15 mg av den så erhållna produkten kromatograferades därefter på en kolonn med modi~l fierad-siiikagei (sepafon s: C18; 1.5 x 0,6 cm) Vi en metanol- =vattenblandning~3:2. Kóncentrationen av k^=7,0 fraktionen oeh frystorkning gav.h,2 mg av en förening, vars egenskaper visas tabell in. i Exempel Å' _ vi _ 7 , Z Detta exempel beskriver framställningen av 1f2?p-bensyloxi- _karbonylaminofenylalanin_74deamino+6~karba-oxytocin. Ûtgångsföreningen framställdes (formeln II) på samma sätt som beskrives i exempel 1. o-nitrobensensulfonyl-p-bensyloxi- karbonylaminofenylalanin frigjordes från 1,05 g av dess di- cyklohexylammoniumsalt på det sätt, som beskrevs i exempel >2, och det överfördes till den aktiva estern på det sätt, som ibeskrives i exempel 1. Efter rivning med petroleumeter er~ hölls 1,0 g av en kristallin förening¿ med en smältpunkt av Û!! bearbetades såsom beskrevs i exempel 1. 0,53 g (55%).av.en förening som smälter vid 220-222°C erhölls med de egenskaper, som visats i tabell II.= Å” iv I 101 15 20 25 50 s_f55' Mod - Exempel 5 111- 448 305 'Cykliseringen utfördes såsom beskrevs i exempel 1 utgående från 200 mg, 155 mg av en produkt erhölls, aan 3o.mg därav ' renades genom upprepad gelfiltrering. Ytterligare rening ut- fördes genom kromatografi på en kolonn med omvänd fas 18 (modifierad silikagel Separon SI C 15 x 0,6 cm) i en olandning av metanol med trifluoroacetatbuffert (3:2) med pH Ä,ü2_Den fraktion, som innehöll föreningen-k'=3,56, frys- torkades, och 432_mg av en produkt erhölls, vars egenskaper visas 1 tabell Illlg I d I 'Detta exempel beskriver framställningen av L_2-p-aminofenyl- alanin_7+deamino-6-karta-oxytocin.~ 'Natrinmïsattes till šgo mg av en lösning av ¿_2-p-nitrofenyl- alanin_7-deamino-6-karba-oxytocin i vätskeformig ammoniak (5 mlÉ,itilkåen blå färgning, som var stabil under 50 7 sekunder, uppträdde. Därefter avfärgades lösningen genom tillsats.av ättiksyra, och återstoden, efter indunstning av ammoniak, renades genom gelfiltrering¿ De motsvarande upp- samlade fraktionerna gav vid frystorkning 2,1 mg av en före- _ning¿ som karakteriseras i tabell III.

Exempel 6 IV» ; . ~ - I En löaniag av.vatabramia 1 äetikayra (35%, 1 ml) sattes till »en.suspensíon av¿¿f2-p-bensyloxikarbonylaminofenylalanín_7- o-deamino-6-karba-oxytocin (50 mg) i aceton (1 ml), och den bildade lösningen fick stå 1 timme vid rumstemperatur. Efter upprepad indunstning från aceton och återutfällning från- metanol med eter upplöstes produkten i 3 M ättiksyra (3 ml) loch raffinerades genom gelfiltrering¿ Frystorkning gav 8,7 'mg av den förening¿ som med sina egenskaper motsvarar pro- dukten enligt exempel 5.Å_ Exempel 7H'¿ _ 4 D Detta exempel beskriver framställningen av Åf2-p-metylfenyl- alanin;7-deamino-6-karba-oxytocin. Den aktiva estern av_i I.o-nítrobensensulfenyl-p-metylfenylalanin framställdes som 'motsvarande dicyklohexylammoniumsalt (0,7 g) på samma sätt som i exempel 4. 0,58 g av en förening, som smälter vid 10 lä 20 30 55 _U0 o,44s ànsjd ¿ , ,,: _ hl? ~ 12? -l135°C¿ erhölls. Denna aktiva ester.sattes till en sus~ _ pension av hepcapepfiia* (o,65 g) i aímety1f0rmamid~ (13 cmš) och 0,85 g av en förening med smältpunkt 220 - 226°C erhölls på samma sätt som tabell iI ; j “ 'EJ i exempel 1. Egenskaperna återfinns i Cyklisering av 200 mg peptid utfördes på samma sätt som i ge3empel,1. Produkten erhölls i en mängd av 180 mg, och en delfll därav (50 mg) renades genom gelfiltrering.oeh kolonnkromato- grafi (Éeparon SI_C ) iden blandning av metanol-vatten (3:2).Wi Fraktionen med k' #f5,D3 gav.genom frystorkning 13,6 mg av föreningen, som karakteriseras i tabell III. ¿f2-p-etylfenyl-' a1anin7-deamino~64karbašoxytocin. Den.skyddade oktapeptiden_ Detta exempel beskriver framställningen av framställdes såsom beskrivas i exempel l från ofnitrobensen- sulfenylfp4etylfenylalanin (0,4 g) och den fria heptapeptiden (0,3 g). En förening med en smältpunkt av 218 Ä 22400 erhölls i en mängd av 0,25 g, och dess egenskaper återges i tabell II.

-Cyklisering och raffinering av oktapeptiden utfördes nå samma sätt som i.eXempel 7. Man erhö1l.8,3 g av föreningen [kf ; 7,H metanol-vatten (5:2fl som har de egenskaper, som visas i etabell III. .Z Exempelfä ”Detta exempel heskriver framställningen av_1fÉ-pFdimetylamino-1* fenylalanin7-deaminoÅ6Ékarba-oxytocin. Den aktiva estern avg o-nitrobensensulíenvl-nfdimetylaminofenylalanin framställdes" från dioyklohexylammoninmsaltet (0,5 g) på samma sätt som i exempel 4. En förening med smältpunkt 113-f 11700 erhölls i en mängd av'Ä05 mg; Denna aktiva ester sattes till en suspen-r sion av heptapentid_(0;3 gl i dimetylformamid och O,Ä3 g av en förening; som smälter i intervallet 201 ~ 20üoC erhöllsi med samma_förfarande som i exempel 1.(tvätt med utspädd sva-. velsyra ntelamnades).'Dess egenskaper återges i tabell II. é Öykliserïng ntfördes på samma sätt som i exempel-1 ooh gav 190 mg_av en produkt,_som_raffinerades med gelfiltrering. Den j? 1)- 1¿ 448 :os ïprodukt; som erhölls genbm frystorkníng (100 mg) löstes i 20 %, äfitiksyra, och ütsattes för rening geñomlfyitt flö- dande elektrofores. Föreningen, erhållen i en mängd av SÅ mg, I renades ytterligare genom gelfiltrering. Produktens (28 mg) egenskaper återges i tabell III.

Claims (1)

1. % 443 30¶3 Å Patentkrav Oxyfocingnaioåér, _k"ä n ñ¶é t e c kïn á,d e av att de har den ¶allmänna formeln.¶ 'fHz ' s f E' 'çHzi 2 _ ¶ _ _ __ ónz-co-x-Ile-çln-Asn-NH-ca-cofpro-Leu-sly-NH2 CH" vari de utritádeTamin§syrorna hör till L-sepien och X betecknar¶ fenylalanifi eller fenylalanin subsflitueraå i parafställning med en gpupp vald bland (ä) métylgrupp, (b) ètylgïnpp, (Å) etoxi- grupp, (d)-amiñogrupp,(e)1dimetylaminogrfipp och (f) en nitro- grupp- ' ' I ' í x hñz. . ' *WA