CH649090A5 - Analoga von oxytocin und ihr herstellungsverfahren. - Google Patents
Analoga von oxytocin und ihr herstellungsverfahren. Download PDFInfo
- Publication number
- CH649090A5 CH649090A5 CH4086/81A CH408681A CH649090A5 CH 649090 A5 CH649090 A5 CH 649090A5 CH 4086/81 A CH4086/81 A CH 4086/81A CH 408681 A CH408681 A CH 408681A CH 649090 A5 CH649090 A5 CH 649090A5
- Authority
- CH
- Switzerland
- Prior art keywords
- oxytocin
- phe
- deamino
- carba
- substance
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
- C07K7/16—Oxytocins; Vasopressins; Related peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
649 090 2
PATENTANSPRÜCHE 1. Analoga von Oxytocin der allgemeinen Formel (1)
CHÎ S CH 2 CHi
I I
CH2-CO-X-Ile-Gln-Asn-NH-CH-CO-Pro-Leu-Gly-NH2
(Ï)
wobei alle Aminosäuren zur L-Reihe gehören und X Phenylalanin oder in p-Stellung durch Alkyl-, Äthoxy-, Amino-, substituierte Amino- oder Nitrogruppen substituiertes Phenylalanin bedeutet.
CH2 S
I
Cm-CO-Akt io 2. Herstellungsverfahren von Analoga des Oxytocins der allgemeinen Formel (I) gemäss Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man das lineare Peptid der Formel (II)
(II)
cm cm
I
X-Ile-Gln-Asn-NH-CH-CO-Pro-Leu-Gly-Nm wobei X die Aminosäure Phenylalanin, in p-Stellung durch 20 rung zwischen der Aminogruppe der Aminosäure X und der die Alkyl-, Äthoxy, Amino-, substituierte Amino- oder Nitro- Carboxylgruppe des S-Carboxyäthylhomocysteinrestes gruppen substituiertes Phenylalanin, und Akt die die Carb- unterwirft.
oxylgruppe aktivierende Gruppierung bedeuten, der Zyklisie- 3. Herstellungsverfahren der Verbindung der Formel III
cm s cm cm
I I
Cm-CO-NH-CH-CO-Ile-Gln-Asn-NH-CH-CO-Pro-Leu-Gly-Nm (III)
I
cm
Nm nach dem Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man das [2-p-NitrophenylaIanin] deamino-6-carba-oxytocin in flüssigem Ammoniak mit Natrium reduziert.
4. Herstellungsverfahren der Verbindung der Formel III nach dem Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die schützende Gruppe aus dem [2-p-Benzyloxycarbonylami-nophenylalanin] deamino-6-carba-oxytocin durch Wirkung des Bromwasserstoffs in Essigsäure abgespaltet wird.
5. Verfahren nach dem Patentanspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die die Carboxylgruppe aktivierende Gruppe den aktivierten Ester darstellt.
Den Gegenstand der Erfindung bilden Analoga von Oxytocin, konkret von Deamino-6-carba-oxytocin mit modifizierter Aminosäure in der Stellung 2 und ihre Herstellungsverfahren.
Es handelt sich um Analoga, welche eine hohe und selektive natriuretische Wirkung aufweisen.
Durch chemische Modifikation des Moleküls von neuro-hypophysärem Hormon Oxytocin kann man einige von seinen häufigen Aktivitäten entweder erhöhen oder unterdrücken. Das Erreichen solcher Dissoziation ist Bedingung für erfolgreiche klinische Verwendung. Es wurde jetzt festgestellt, dass wenn man in dem Molekül von Deamino-6-carba-
cm s cm—cm
I I
Cm-CO-X-Ile-Gln-Asn-NH-CH-CO-Pro-Leu-Gly-NH
oxytocin durch geeignete Weise das Tyrosin in der Stellung 2 gegen das Phenylalanin selbst oder in p-Stellung substitu-40 iertes Phenylalanin austauscht, die in der Medizin potentiell ausnützbaren Substanzen mit hoher und spezifischer natriuretischer Wirkung gewonnen werden können.
Es wurde schon früher ermittelt (Fraser A.M.: J. Phar-macol. Exp. Therap. 60,89/1937/), dass auch das Oxytocin 45 selbst einen natriuretischen Effekt aufweist, der aber sehr schwach ist und in der Mehrheit durch eine starke antidiuretische Einwirkung übergedeckt wird. Wesentlich stärkere natriuretische Wirkung weist das Deamino-6-carba-oxy tocin auf (Machovâ A., Jost K.: Endocrinologia Exper. 9, so 269/1975/). Selbst in diesem Fall ist allerdings dieser Effekt mit sehr hohen Werten von weiteren biologischen Aktivitäten verbunden, wie z.B. oxytocinischen, galaktogogischen und präsorischen, welche das Ausnützen des natriuretischen Effekts dieser Substanz in der klinischen Praxis verhindern, ss Bei den hergestellten Analoga handelt es sich nicht bloss um die absolute Grösse der natriuretischen Wirkung, sondern wichtig ist auch die Spezifität dieser Wirkung (d.h. das Verhältnis von verschiedenen Aktivitäten). Es ist überdies a priori nicht ausgeschlossen, dass bei verschiedenen Tier-60 arten, auch den Menschen mit einbezogen, der Wert und die Spezifität der natriuretischen Wirkung verschieden sein kann.
Das Wesen der Erfindung bilden Analoga des Oxytocins, welche die allgemeine Formel I
(I)
3
haben, wo alle Aminosäuren der L-Reihe gehören und X die Aminosäure Phenylalanin oder in der p-Stellung durch Alkyl-, Äthoxy-, Amino-, substituierte Amino- oder Nitro-gruppen substituiertes Phenylalanin darstellt.
CHa S —
I
CRh-CO-Akt wo X bedeutet die Aminosäure Phenylalanin oder Phenylalanin, welches in der p-Stellung durch die Alkylgruppe, Äthoxy-, Amino- oder substituierte Aminogruppe und Nitro-gruppe substituiert wird, und AkT die die Carboxylgruppe aktivierende Gruppierung, vorteilhaft aktivierte Ester, durch kann man mit Vorteil durch zwei weitere Verfahren, und zwar entweder durch Reduktion von [2-p-Nitrophenylalanin] deamino-6-carba-oxytocin mit Natrium in flüssigem Ammoniak oder aus [2-p-Benzyloxycarbonylaminophenylalanin] deamino-6-carba-oxytocin durch Abspaltung der Schutz649 090
Das Wesen des Herstellungsverfahrens von neuen Analoga des Oxytocins der Formel I nach der Erfindung liegt darin, dass das lineare Peptid der Formel II
(II)
Zyklisierung zwischen der Aminogruppe der Aminosäure und der Carboxylgruppe des S-Carboxyäthylhomocystein-Restes cyclisiert wird.
Das Analog des Oxytocins nach der Erfindung gemäss der Formel III
(III)
gruppe durch Wirkung von Brom wasserstoff in Essigsäure herstellen.
Einige biologischen Aktivitäten der Analoga von Oxytocin der allgemeinen Formel I sind in der Tabelle I angegeben.
-CH2-
X-Ue-Gln-Asn-NH-CH-CO-Pro-Leu-Gly-NHî
CH2 S CH2 CH2
I I
CH2-CO-NH-CH-CO-Ile-Gln-Asn-NH-CH-CO-Pro-Leu-Gly-NH2
I
CH2
NH2
Tabelle I
Analogem I Biologische Aktivität uterotonische galaktogogische präsorische natriuretische
(a) (a) (a) (b)
oxytocin
450
450
3,0
100
NH-CH(CH2-C6Hs)-CO
70
170
0,9
143
NH-CH(CH2-C6H4-CH3)CO
45
35
1
326
NH-CH(CH2-C6H4-C2H5)-CO
27
1,4
<0,2
254
NH-CH(CH2-C6H4-OC2HS)-CO
< 0,001
5,6
<0,2
31
NH-CH(CH2-C6H4-NH2)-C0
15
7
<0,2
87
NH-CH[CH2-C6H4-N(CH3)2]-CO
< 0,14
4,5
<0,2
75
NH-CH(CH2-C6H4-N02)-C0
< 0,001
1,4
<0,2
66
(a) internationale Einheiten/mg;
(b) % Aktivität von Oxytocin
■ Das Herstellungsverfahren der Analoga von Oxytocin wird ferner in den Durchführungsbeispielen erklärt. ss
Beispiel 1
[2-p-Nitrophenylalanin] deamino-6-carba-oxytocin
Zuerst muss man die Ausgangsverbindung der Formel II 60 herstellen.
Zur Lösung des o-Nitrobenzensulfenyl-p-nitrophenylala-nins (0,53 g) im Gemisch von Dichlormethan ( 15 ml) und Dimethylformamid(15 ml), welches auf — 10°C abgekühlt wurde, wurde 2,4,5-Trichlorphenol (0,29 g) und Dicyclo- 65 hexylcarbodiimid (0,33 g) zugegeben. Nach einstündigem Rühren bei -10°C wurde das Gemisch noch 12 Stunden bei der Raumtemperatur gerührt. Danach wurde es im Vakuum eingeengt, die entstandenen Kristalle wurden abgesaugt, der Filterkuchen mit Dichlormethan und das Filtrat zum Trocken abgedampft (bei der Badtemperatur 20°C). Das entstandene gelbe Öl wurde einige Mal mit Petroläther zerrieben und in Dimethylformamid (12 ml) aufgelöst. In dieser Lösung wurde das Amid von Isoleucyl-glutaminyl-aspara-ginyl-S-(2-carboxyäthyl) homocystenyl-prolyl-leucyl-glycin (0,8 g) (Jost K., Sorm F.: Collect. Czech. Chem. Commun. 35, 234/1971/) suspendiert und nach 135stündigem Rühren bei der Raumtemperatur wurde entstandene Lösung zum Trocknen abgedampft (Badtemperatur 35°C). Das entstandene ölige Produkt kristallisierte beim Zerreiben mit Petroläther und Äther aus und wurde auf der Fritte schrittweise mit Wasser, 0,05 M Schwefelsäure, Wasser und Äther durchgewaschen und es wurden 220 mg (63%) Oktapeptid vom
649090
4
Schmp. 215 bis 219°C gewonnen, dessen Charakteristiken in der Tabelle II angeführt werden.
Zu der mit Stickstoff ausbarbotierten Lösung der auf oben beschriebene Weise hergestellten Substanz (220 mg) im Gemisch von Dimethylformamid (7 ml) und Pyridin (7 ml) wurde bis- (p-Nitrophenyl)sulfit (0,7 g) zugegeben. Nach neunstündigem Rühren bei der Raumtemperatur wurde der weitere Teil des Sulfits (0,7 g) und nach weiterem zwölfstün-digem Stehen noch der letzte Teil des Sulfits (0,35 g) zugegeben. Nach vier Stunden wurde das Reaktionsgemisch im Vakuum eingeengt und das Produkt mit Äther ausgefällt, abgesaugt und gründlich mit Äther durchgewaschen. Nach Austrocknen wurde es in Dimethylformamid (7 ml) aufgelöst und zu der entstandenen Lösung wurde 2,26 Mol Chlorwasserstoff in Äther (0,52 ml) zugefügt und nach 7 Minuten Stehen wurde das Gemisch mit Äther (100 ml) verdünnt. Der ausgeschiedene Niederschlag von Hydrochlorid der Substanz der Formel II wurde abgesaugt, mit Äther durchgewaschen und im Vakuum ausgetrocknet.
Zyklisierung zur Bindung der Peptidbindung wurde auf folgende Weise durchgeführt: Hydrochlorid der Substanz der Formel II wurde in Dimethylformamid (7 ml) aufgelöst und mit der Geschwindigkeit 2 ml pro Stunde in das intensive gerührte Gemisch aus Pyridin (200 ml) und N-Äthylpiperidin (50 p.1), welches mit Stickstoff barbotiert und auf 50°C erhitzt wurde, zugegeben. Nach Beendigung der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch noch innerhalb von 4 Stunden auf 50°C erwärmt und danach innerhalb von 12 Stunden bei der Raumtemperatur stehen gelassen. Die Lösung wurde auf kleines Volumen eingeengt (Badtemperatur 30°C) und das Produkt wurde mit Äther ausgefällt. Es wurden 170 mg mikrokristallinische Masse gewonnen. Ein Teil (170 mg) des Produktes wurde in 3 M Essigsäure (4 ml) aufgelöst und in die Kolonne mit der Füllung des Typs von Polyacrylamid (Bio-gel P-2 100 x 1 cm) eingetragen. Durch Lyophilisierung der entsprechenden Fraktionen wurden 70 mg Substanz gewonnen, welche erneut in 3 M Essigsäure (3 ml) gelöst wurde und in die Kolonne mit der Füllung von demselben Typ [Bio-gel P-4 (100 x 1 cm)] eingetragen. Die entsprechenden Fraktionen lieferten durch Lyophilisierung 42 mg Substanz. Ein Teil des Produktes (15 mg) wurde im Gemisch Methanol-Wasser 2:3 (2 ml) aufgelöst und die Lösung wurde in die Kolonne mit der Füllung von modifiziertem Silikagel (Separon SI C'815 x 0,6 cm) eingetragen. Die Elution wurde mit dem Gemisch Methanol-Wasser im Verhältnis 44:56 (Druck 20 MPa) durchgeführt. Die Fraktion von k' = 8,2 wurde im Vakuum eingeengt und lyophilisiert. Es wurden 6,3 mg Substanz gewonnen, welche die in der Tabelle III angeführten Charakteristiken aufweist.
Beispiel 2
[2-p-Äthoxyphenylalaninj deamino-6-carba-oxytocin
Der Ausgangsstoff der Formel II wurde in analoger Weise wie im Beispiel 1 hergestellt. Suspension des Dicyclohexyl-ammoniumsalzes von o-Nitrobenzolsulphenyl-p-äthoxyphe-nylalanin (0,23 mg) in Äthylacetat (50 ml) wurde mit 0,05 M Schwefelsäure durchgeschüttelt und die entstandene Lösung wurde nach Austrocknen mit Natriumsulfat zum Trocknen abgedampft. Das entstandene Öl wurde in Dichlormethan aufgelöst und der aktive Ester wurde auf dieselbe Weise wie im Beispiel 1 hergestellt. Auf dieselbe Weise wurde auch die Kondensation mit Heptapeptid (0,25 g) durchgeführt. Es wurden 200 mg Substanz vom Schmp. 215 bis 218°C gewonnen, deren Charakteristiken in der Tabelle II angeführt werden.
Die Zyklisierung wurde ähnlich wie im Beispiel 1 durchgeführt. Aus 200 mg geschütztes Peptid wurden 195 mg Produkt der Zyklisierung gewonnen. Ein Teil dieses Gemisches (30 mg) wurde mit wiederholter Gelfiltration gereinigt. Es wurden 8,3 mg reine Verbindung gewonnen, deren Charakteristiken in der Tabelle III angeführt werden.
5
Beispiel 3
[2-Phenylalanin] deamino-6-carba-oxytocin
Die Ausgangsverbindung der Formel II wurde auf ähnliche Weise wie im Beispiel 1 hergestellt. Zur Suspension von io freiem Heptapeptid (0,8 mg) (siehe Beispiel 1) in Dimethylformamid (15 ml) wurde das 2,4,5-Trichlorphenylester o-Nitrobenzolsulfenylphenylalanin zugegeben und nach 96stündigem Rühren bei der Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch wie im Beispiel 1 verarbeitet. Es wurde 1 g i5 (85%) Verbindung vom Schmp. 223 bis 225°C gewonnen, deren Charakteristiken in der Tabelle II angeführt werden.
Zyklisierung wurde auf dieselbe Weise wie im Beispiel 1 durchgeführt. In bezug darauf, dass das Produkt einen Teil von Ninhydrin-positiver Verbindung enthielt, wurde es im 20 Gemisch Methanol-Wasser 1:1 aufgelöst und über die Kolonne mit Sulfonatkatex (Dowex 50-H+ Zyklus, 5 ml) filtriert. Nach Einengen und Lyophilisierung wurden 125 mg Substanz gewonnen, welche weiter mit der Gelfiltration gereinigt wurde. Ein Teil des auf solche Weise gewonnene 2s Materials (15 mg) wurde auf der Kolonne mit modifiziertem Silikagel (Separon SI Cia, 15 x 0,6 cm) im Gemisch Methanol-Wasser 3:2 chromatographiert. Nach Einengen der Fraktion von k' = 7,0 und Lyophilisierung wurden 4,2 mg Substanz gewonnen, deren Charakteristiken in der Tabelle 30 III angeführt werden.
Beispiel 4
[2-p-Aminophenylalanin]deamino-6-carba-oxytocin
Zur Lösung von 2-p-Nitrophenylalanin deamino-6-carba-35 xytocins (3,6 mg) in flüssigem Ammoniak (5 ml) wurde Natrium bis zur Entstehung blauer innerhalb von 30 Sekunden ständiger Färbung zugegeben. Danach wurde die Lösung durch Zugabe von Essigsäure entfärbt und nach Abdampfen des Ammoniaks wurde der Trockenrest durch 40 Gelfiltration gereinigt. Durch Lyophilisierung der entsprechenden Fraktionen wurden 2,1 mg Substanz gewonnen, deren Charakteristiken in der Tabelle III angeführt werden.
Beispiel 5
45 Zur Suspension von [2-p-BenzyloxycarbonyIaminophenyI-alanin] deamino-6-carba-oxytocin (30 mg) in Aceton (1 ml) wurde die Lösung von Bromwasserstoff in Essigsäure (35%, 1:1) zugegeben und entstandene Lösung stand eine Stunde bei der Raumtemperatur. Nach wiederholtem Abdampfen so aus Aceton und Umfällen aus Methanol durch Äther wurde das Produkt in 3 M Essigsäure (3 ml) aufgelöst und durch Gelfiltration gereinigt. Durch Lyophilisierung wurden 8,7 mg Substanz gewonnen, welche den Eigenschaften des Produktes nach dem Beispiel 5 entsprechen.
55
Beispiel 6
[2-p-Methylphenylalanin] deamino-6-carba-oxytocin
Aktive Ester von o-Nitrobenzolsulfenyl-p-methylphenyl-alanin wurde aus entsprechendem Dicyclohexylammonium-60 salz (0,7 g) auf dieselbe Weise wie im Beispiel 4 hergestellt. Es wurden 0,58 g Verbindung vom Schmp. 127 bis 133°C gewonnen. Dieser aktive Ester wurde zur Suspension des Heptapeptids (0,65 g) in Dimethylformamid (13 ml) zugegeben und es wurden auf dieselbe Weise wie im Beispiel 1 65 0,83 g Substanz vom Schmp. 220 bis 226°C gewonnen, deren Charakteristiken in der Tabelle II gefunden werden können.
Zyklisierung von 200 mg Peptid wurde auf dieselbe Weise wie im Beispiel 1 durchgeführt. Es wurden 180 mg Produkt
649090
gewonnen, dessen Teil (50 mg) durch die Gelfiltration und Chromatographie auf der Kolonne (Separon SI C18) im Gemisch Methanol-Wasser 3:2 gereinigt wurde. Durch Lyophilisierung der Fraktion vom k' = 5,03 wurden 13,6 mg Verbindung gewonnen, deren Eigenschaften in der Tabelle III angeführt werden.
Beispiel 7
[2-p-Äthylphenylalanin] deamino-6-carba-oxytocin
Geschütztes Oktapeptid wurde auf analoge Weise wie im Beispiel 1 aus o-Nitrobenzolsulfenyl-p-äthylphenylalanin (0,4 g) und freiem Heptapeptid (0,3 g) hergestellt. Es wurden 0,23 g Verbindung vom Schmp. 218 bis 224°C gewonnen, deren Eigenschaften in der Tabelle II angeführt werden.
Zyklisierung und Reinigung des Oktapeptids wurde auf dieselbe Weise wie im Beispiel 7 durchgeführt. Es wurden 8,3 mg Substanz (k' = 7,4 Methanol-Wasser 3:2) gewonnen, welche die in der Tabelle III angeführten Eigenschaften aufweist.
Beispiel 8
[2-p-Dimethylaminophenylalanin]deamino-6-carba-oxy-tocin
Aktiver Ester von o-NitrobenzolsuIfenyl-p-dimethylami-s nophenylalanin wurde aus dem Dicyclohexylammoniumsalz (0,5 g) auf diesselbe Weise wie im Beispiel 4 hergestellt. Es wurden 405 mg Verbindung vom Schmp. 113 bis 117°C gewonnen. Dieser aktive Ester wurde zur Suspension des Heptapeptids (0,3 g) in Dimethylformamid zugegeben und io auf dieselbe Weise wie im Beispiel 1 (mit Ausfall des Durch-waschens mit der Schwefelsäurelösung) wurden 0,43 g Substanz vom Schmp. 201 bis 204°C gewonnen, deren Eigenschaften in der Tabelle II angeführt werden.
Zyklisierung wurde auf gleiche Weise wie im Beispiel 1 is durchgeführt. Es wurden 190 mg Produkt gewonnen, welches durch Gelfiltration gereinigt wurde. Das gewonnene Lyophilisat (100 mg) wurde in 20%iger Essigsäure aufgelöst und durch Elektrophorese ohne Träger gereinigt. Es wurden 54 mg Verbindung gewonnen, welche erneut durch Gelfiltra-2o tion gereinigt wurde. Die Eigenschaften des Produktes sind in der Tabelle III angeführt.
Tabelle II
Einige Charakteristiken von Octapeptiden der allgemeinen Formel
CH2CH2SCH2COOH
I
Nps-X-Ile-Cln-Asn-NH-CH-CO-Pro-Leu-Gly-NFh
(bei der die Phe(OMe) Gruppe enthaltenden Verbindung wird Nps Gruppierung gegen die Boc Gruppe umgetauscht)
phis fc5,7
pCly h2A
s,
s3
Rf
S2 s4
Summenformel
Analyse: Berechnet Gefunden C %
H %
N %
Asp Ile
Glu Leu
Pro Xa
Gly
Hey (CaHs COOH)
Phe(NC>2)
0,14
0,37
0,07
C50H71N13O16S2.
51,15
6,09
15,51
1,05
1,04
1,05
1,07
0,57
0,49
0,62
(1174)
51,10
6,29
15,21
0,91
1,07
0,95
0,92
Phe(OAet)
0,14
0,36
0,07
C52H76N12O15S2.
52,03
6,63
14,00
1,07
1,02
1,07
1,03
0,56
0,48
0,62
1,5 H2OO2OO)
51,97
6,55
12,98
0,92
1,07
0,96
0,85
Phe
0,10
0,40
0,17
C50H72N12O14S2.
50,72
6,64
14,19
1,05
1,01
1,01
1,04
0,66
0,49
0,65
3 H20(1183)
50,69
6,38
14,31
0,93
1,02
0,95
0,99
Phe(NHZ)
0,11
0,47
0,19
C58H79N13O16S2.
53,00
6,36
13,85
1,07
1,06
0,98
1,08
0,65
0,57
0,69
2 H20 (1315)
53,03
6,45
14,09
0,93
1,10
0,86
0,89
Phe(Me)
0,11
0,35
0,07
C51H74N12O14S2.
52,74
6,60
14,47
1,04
1,10
0,87
1,06
0,68
0,49
0,66
H2O (1161)
52,75
6,67
14,66
0,91
1,05
1,03
0,95
Phe(Aet)
0,09
0,48
0,10
Cs2H7óN]20l4S2.
52,34
6,76
14,08
1,00
1,02
0,99
1,01
0,61
0,41
0,69
2H20(1193)
52,48
6,50
13,81
0,90
1,01
1,00
0,84
Phe(NMea)
0,21
0,11
0,06
C52H77N13O14S2.
51,69
6,75
15,07
1,08
1,01
1,10
1,06
0,96
0,10
0,66
2H20(1208)
51,81
6,56
14,98
1,00
1,07
0,74
0,84
■' Im Falle der die Phe(OAet) Gruppen enthaltenden Verbindung handelt es sich um die Summe Tyr + Phe(OAet); im Falle der Verbindung mit Phe(NHZ) ist Phe(NHj) bestimmt; Z bedeutet Benzyloxycarbonyl, d.i. CöHsCHzOCC-
Tabelle III
CH2 S CH2 CH2
I I
Einige Charakteristiken von Cyclopeptiden der Formel CH2-CO-X-lle-Gln-Asn-NH-CH-CO-Pro-Leu-Gly-NH2
X Rf Summenformel Analyse:
Berechnet
S1 S3
S2 S4
Gefunden
C %
H %
N %
Asp Ile
Giù Leu
Pro
X'1
Cly k' Systemb Hey
(C2H4COOH)
Phe(NCh)
0,19
0,13
C44H66N12O13S.
47,56
7,07
15,12
1,06
1,04
0,99
1,05
4,23 MeCH-HhO 1:1
0,24
0,65
6H20(1111)
47,58
6,63
14,80
0,95
1,04
0,89
0,95
Phe(OAet)
0,18
0,12
C46H71N11O12S.
53,51
7,10
13,73
1,07
1,04
0,94
1,00
2,27 MeOH-buffer pH
0,22
0,63
2C2H402(1122)
53,25
7,22
13,75
0,97
1,07
0,89
1,00
4,2 3:2
Phe
0,15
0,07
C44H67N11OHS.
53,15
7,20
15,50
0,96
1,01
1,02
0,97
7,0 MeCH-mO 3:2
0,15
0,62
2 H2O (994,2)
52,90
6,95
15,26
0,97
1,06
1,01
1,01
Phe(Me)
0,28
0,14
C45H69N11O11S.
51,76
7,43
14,75
1,03
1,01
0,94
1,03
4,15 MeOH-buffer pH
0,23
0,69
4 H2O (1044)
51,89
7,15
14,73
0,96
1,05
1,08
0,90
4,4 3:2
Phe(Aet)
0,27
0,14
C46H71N.1O11S.
55,52
7,29
15,48
1,00
1,00
1,04
0,99
4,50 MeOH-buffer pH
0,22
0,70
0,5 H2O (995,2)
56,03
7,33
15,08
0,97
1,00
1,09
0,96
4,4 13:7
Phe(NMe2)
0,10
0,32
C46H72N12O11S.
53,28
7,00
16,21
1,09
1,04
1,09
1,04
2,62 MeOH-buffer pH
0,5
0,61
2 H2O (1017)
52,89
6,80
15,21
0,97
1,08
0,93
0,81
4,4 3:2
Phe(CH2)
0,08
0,05
C44H58N12O11S.
50,57
6,56
16,00
0,96
1,10
0,96
1,02
0,71 MeOH-buffer pH
0,05
0,57
4 H2O (1045)
50,90
6,39
15,70
1,03
1,12
0,79
0,95
4,4 3:2
a Mit derselben Bedeutung wie in derTabelle II
b Puffer pH 4,2 ist einprozentige Lösung von Trifluoressigsäure mit Zugabe des Triäthylamins; Puffer pH 4,4 ist 0,014 H tert. Natriumphosphat.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CS804465A CS216722B1 (en) | 1980-06-24 | 1980-06-24 | Oxytocine analogues and method of making the same |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CH649090A5 true CH649090A5 (de) | 1985-04-30 |
Family
ID=5387463
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CH4086/81A CH649090A5 (de) | 1980-06-24 | 1981-06-19 | Analoga von oxytocin und ihr herstellungsverfahren. |
Country Status (9)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS5753448A (de) |
CA (1) | CA1179328A (de) |
CH (1) | CH649090A5 (de) |
CS (1) | CS216722B1 (de) |
DE (1) | DE3124818A1 (de) |
FR (1) | FR2485527B1 (de) |
GB (1) | GB2078755B (de) |
IT (1) | IT1136670B (de) |
SE (1) | SE448303B (de) |
Families Citing this family (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DK199983A (da) * | 1982-05-10 | 1983-11-11 | Ceskoslovenska Akademie Ved | Analoge til neurohypofysiske hormoner med haemmende egenskaber |
JPS60198113A (ja) * | 1984-03-21 | 1985-10-07 | 松下電器産業株式会社 | 柑橘類の果汁絞り器 |
JPS60166706U (ja) * | 1984-04-13 | 1985-11-06 | ナショナル住宅産業株式会社 | 外壁パネルの固定構造 |
PT84118B (en) * | 1986-01-16 | 1989-01-24 | Smithkline Beckman Corp | Polypeptide compounds |
AT398767B (de) * | 1988-05-26 | 1995-01-25 | Gebro Broschek Gmbh | Verfahren zur reinigung eines rohpeptids mittels präparativer mitteldruckflüssigkeitschromatographie |
US5225528A (en) * | 1990-02-27 | 1993-07-06 | Merck & Co., Inc. | Cyclic hexapeptide oxytocin antagonists |
TWI463990B (zh) * | 2009-09-21 | 2014-12-11 | Ferring Bv | 催產素受體促進劑 |
CN111454333B (zh) * | 2019-01-22 | 2023-06-27 | 南京济群医药科技股份有限公司 | 一种高纯度缩宫素的制备方法 |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CS194980B1 (en) * | 1976-07-16 | 1979-12-31 | Joseph H Cort | Agent for current induction,fertilization facilitating and milkability increasing at mammals,especially at utility cattle |
-
1980
- 1980-06-24 CS CS804465A patent/CS216722B1/cs unknown
-
1981
- 1981-06-16 SE SE8103778A patent/SE448303B/sv not_active IP Right Cessation
- 1981-06-17 IT IT22390/81A patent/IT1136670B/it active
- 1981-06-18 GB GB8118815A patent/GB2078755B/en not_active Expired
- 1981-06-19 CH CH4086/81A patent/CH649090A5/de not_active IP Right Cessation
- 1981-06-23 CA CA000380428A patent/CA1179328A/en not_active Expired
- 1981-06-23 FR FR8112293A patent/FR2485527B1/fr not_active Expired
- 1981-06-24 DE DE19813124818 patent/DE3124818A1/de not_active Withdrawn
- 1981-06-24 JP JP56098125A patent/JPS5753448A/ja active Granted
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPS6330318B2 (de) | 1988-06-17 |
JPS5753448A (en) | 1982-03-30 |
FR2485527A1 (fr) | 1981-12-31 |
SE8103778L (sv) | 1981-12-25 |
SE448303B (sv) | 1987-02-09 |
GB2078755A (en) | 1982-01-13 |
IT1136670B (it) | 1986-09-03 |
IT8122390A0 (it) | 1981-06-17 |
GB2078755B (en) | 1984-01-18 |
FR2485527B1 (fr) | 1985-08-02 |
DE3124818A1 (de) | 1982-04-08 |
CS216722B1 (en) | 1982-11-26 |
CA1179328A (en) | 1984-12-11 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE2540780C2 (de) | ||
EP0019115B1 (de) | Pankreozymin-Cholezystokinin aktive Peptide, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel | |
DE2452279A1 (de) | Neue analoga des deamino-vasopressins mit modifizierter disulfidischer bruecke und ihr herstellungsverfahren | |
DE2705514B2 (de) | Nonapeptide und diese enthaltende Arzneimittel | |
CH649090A5 (de) | Analoga von oxytocin und ihr herstellungsverfahren. | |
DE2853840C2 (de) | Cyclo-[(N epsilon -1L-lysin, 6-glycin) bradykinin] | |
DE4119544C1 (de) | ||
AT394727B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen gonadoliberin-derivaten | |
DE2463205C2 (de) | Octapeptid und Verfahren zu dessen Herstellung | |
CH653345A5 (de) | Analoga des vasopressins. | |
DE3631662C2 (de) | ||
CH637916A5 (de) | Neue, in der 1-stellung eine alpha-hydroxysaeure enthaltende, angiotensin-ii-antagonistisch wirkende peptide und verfahren zur herstellung dieser verbindungen. | |
CH637915A5 (de) | Angiotensin-2-antagonistisch wirkende peptide und verfahren zur herstellung dieser verbindungen. | |
EP0095557B1 (de) | Polypeptide mit antagonistischen Eigenschaften gegenüber der Substanz P, Verfahren zu ihrer Herstellung, deren Verwendung und Verfahren zum Reinigen von Polypeptiden | |
DE1954794A1 (de) | Peptide mit adrenocorticotroper Wirkung und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
DE1205546B (de) | Verfahren zur Herstellung neuer Dekapeptide | |
DE2807403C2 (de) | ||
DE2244689C3 (de) | Dekapeptid mit der Aminosäuresequenz des Gonadotropin freigebenden Hormons GnRH | |
DE1965101A1 (de) | Pentadekapeptide mit adrenocorticotroper Wirkung und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
CH499497A (de) | Verfahren zur Herstellung neuer Polypeptide | |
DE1965102A1 (de) | Neue Tridekapeptide mit hoher adrenocorticotroper Wirkung und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
DE3886655T2 (de) | Verfahren zur Herstellung eines Oktapeptids. | |
AT249282B (de) | Verfahren zur Herstellung neuer Heneikosapeptide | |
CH653346A5 (de) | Analoga der neurohypophysaeren hormone oxytocin und vasopressin mit inhibierungseigenschaften gegenueber der aktivitaet dieser natuerlichen hormone. | |
DE2244689A1 (de) | Peptide und verfahren zu ihrer herstellung |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PL | Patent ceased |