CH653345A5 - Analoga des vasopressins. - Google Patents
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Description
653 345
PATENTANSPRUCH Analoga des Vasopressins nach der Formel
CH R2 CH
1 I 1
R -CH-CO-Tyr-Phe-Gln-Asn-NH-CH-CO-Pro-R
worin R1 H, R2 CH2-S und R3 D-Arg, oder worin R1 NH2, R2 S-S und R3 D-Arg, oder worin R1 NH2, R2 S-S und R3 L-Orn darstellt und worin alle anderen chiralen Aminosäuren der L-Reihe angehören.
Tabelle I Biologische Aktivitäten
Sub
Uteroto
Galaktogo
Pressorische
Antidiuretische stanz nische gische
a b
Ia
0,09
_
Inhibition
0,8 0,2
Ib
0,07
0,12
0,2
4,5 0,4
Ic
0,09
0,02
0,2
0,3 0,1
AVPC
17
69
465
465 20
aAnästhetisierte Ratte; bnicht anästhetisierte Ratte; die Aktivität ist in % der Wirkung von [8-D-Arginin] deamino-vaso-pressin auf dem Niveau der Schwellendosis ausgedrückt; 15c [8-Arginin]-Vasopressin.
Den Gegenstand der Erfindung bilden Analoga des Vasopressins. Es handelt sich um die gegenüber der enzymatischen Spaltung stabilisierten und mit dem beseitigten glycinamidi-schen Rest in der Stellung 9 hergestellten Analoga, welche bedeutende Wirkung auf das zentrale Nervensystem ausüben.
Es ist bekannt, dass neurohypophysere Hormone und einige ihrer Analoga das Gedächtnis, den Schlaf und das Lernen bei den experimentellen Tieren beeinflussen [D. de Wied: Proc. Roy. Soc. B 210, 183 (1980)]. Für die praktische Anwendung ist es aber notwendig, damit die verwendeten Substanzen einesteils keine endokrine Aktivitäten der Naturhormone aufweisen, andererteils gegenüber der enzymatischen Spaltung geschützt werden.
Es wurde derzeit festgestellt, dass die Analoga nach dieser Erfindung, welche im Vergleich zu dem Naturhormon in der Stellung 9 den beseitigten Glycinamidrest haben, den angeführten Anforderungen gerecht werden. L-Arginin wird in der Stellung 8 gegen die stereoisomere Form oder den Ornithin-rest ausgetauscht. Bei einer von diesen Substanzen wird die disulfidische Bindung gegen die Thioätherbindung ausgetauscht.
Das Wesen der Erfindung bilden die Analoga des Vasopressins nach der Formel I
CH. r2 CH_
1 1 I
R-CH-CO-Tyr-Phe-Gln-Asn-NH-CH-CO-Pro-R
Uterotonische, galaktogogische und pressorische Aktivitäten erreichen Werte, welche sich mindestens um 3 Ordnungen niedriger, antidiuretische mindestens um 2 Ordnungen niedri-20 ger béwegen als die entsprechenden Aktivitäten des Naturhormons.
Die hergestellten Analoga wurden im Test der passiven Abwehrreaktion, dem sogenannten passiven Ausweichen («passive avoidance») geprüft, in welchem günstige Wirkun-25 gen des natürlichen Vasopressins auf Gedächtnisprozesse bewiesen wurden. Das Wesen des Tests besteht darin, dass die Ratten jenem Raum ausweichen, in welchem sie einen mässigen elektrischen Schock in die Pfötchen erlitten haben. Es wird die Zeitdauer von diesem Ausweichen bewertet. Ver-30 längert die dosierte Substanz diese Reaktion, so kann man die Wirkung als Verstärkung der Gedächtnisspur interpretieren, welche mit dieser experimentellen Situation in Verbindung steht. Die Substanzen wurden in der Menge 5 (ig-kg-1 subkutan entweder sofort nachdem die Tiere den Schock in die 35 Pfötchen erlitten haben oder 20 Stunden vor dem Retentions-test der Ausweichreaktion dosiert. Der Umstand, dass sich die Wirkung noch nach 20 Stunden nach der Applikation bemerkbar machte, deutet auf eine langfristige Wirkung der Analoga hin, welche in dieser Hinsicht sehr erwünscht ist. 40 Die in dem Ausführungsbeispiel verwendeten analytischen Methoden: Die Analysen der Aminosäuren wurden auf automatischem Apparat (Entwicklungswerke, Tschechoslowakische Akademie der Wissenschaften, Typ 6020) durchgeführt. Die Peptidproben wurden innerhalb von 20 Stunden im 45 6M-HC1 bei 105°C im Vakuum 150 Pa hydrolysiert. Die Dünnschichtchromatographie wurde auf den Silikagelplatten (Trade Mark Silufol-Kavalier) in folgenden Systemen durchgeführt:
wo R'H, R2 CH2-S und R3 D-Arg, oder wo R1 NH2, R2 S-S und R3 D-Arg, oder wo R1 NH2, R2 S-S und R3 L-Orn darstellt und wo alle anderen chiralen Aminosäuren aus der L-Reihe stammen. In der angeführten Formel I bedeuten Tyr Tyrosyl, Phe Phenylalanyl, Gin Glutaminyl, Asn Asparaginyl, Pro Prolyl, D-Arg D-Arginin, L-Orn L-Ornithin.
Im weiteren wird die Substanz nach der Formel I, wo R1 H, R2 CH2-S und R3 D-Arg bedeutet, als die Substanz Ia bezeichnet; die Substanz nach der Formel I, wo R1 NH2, R2 S-S und R3 D-Arg bedeutet, als die Substanz Ib bezeichnet; die Substanz nach der Formel I, wo R1 NH2, R2 S-S und R3 L-Orn bedeutet, wird als Substanz Ic bezeichnet.
Die auf den Ratten bestimmten endokrinen biologischen Aktivitäten (in I.U./mg - Internationale Unit - siehe «Handbook of Expérimental Pharmacology», Vol. XXIII: Neuro-hypophysial hormones and similar polypeptides (B. Berde, Ed.), Seite 131, Springer-Verlag, Berlin 1968) sind in der Tabelle I angeführt. Zum Vergleich sind auch die Werte des Naturhormons Arginin-Vasopressins angegeben.
50 Sl: 2-Butanol - 98% HCOOH - H2O (75:13,5:11,5)
S2 : 2-Butanol - 25% NH4OH - H2O (85:7,5:7,5)
S3: 1-Butanol - CH3COOH - H2O (40:10:10)
S4: 1-Butanol -CH3COOH - Pyridin - H2O (15:3:10:6)
S9 : Benzol mit 20% Methanol
55 S13: 1 -Butanol - CHaCOOH - H2O (50:15:40)
S23: Äthylacetat - Pyridin - CH3COOH - H2O (5:5:1:3)
Elektroforetische Analyse wurde auf dem Papier What-man 3 MM in angefeuchteter Kammer mit Potentialgefälle 60 20 V/cm durchgeführt. Die Substanzen wurden mit Ninhy-drin oder Chlorierungsmethode nachgewiesen.
Das Herstellungsverfahren des Analogs nach der Erfindung ist in dem Durchführungsbeispiel erklärt.
65 Beispiel 1 - Herstellung der Substanz Ia
Herstellung der Ausgangssubstanzen (Zwischenprodukte) Herstellung des Benzylesters von o-Nitrobenzensulfenylpro-lyl-NG-p-toluolsulfonyl-D-arginin
3
653 345
Die Lösung aus 2,4,5-Trichlorphenylester des o-Nitroben-zensulfenyl-prolins (2,5 g) und Hydrobromid von Benzylester des NG-p-Toluolsulfenyl-D-Arginin (2,5 g) in Dimethylformamid (5 ml) wurde innerhalb von 40 Stunden bei der Raumtemperatur gemischt. Dimethylformamid wurde im Vakuum verdampft, der Trockenrest in Äthylacetat aufgelöst, die Äthylacetatlösung mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-lösung, Wasser. Lösung aus KHSO4/K2SO4 vom pH 2 und mit Wasser extrahiert. Nach Austrocknen mit MgSCU, Abdampfen des Äthylacetats und Kristallisation aus Äthylacetat und Petroläther wurden 3 g (90%) Produkt vom Schmp. 90-92% C, [a]D — 40,4° (c 0,4 Methanol) gewonnen. RF 0,88 (Sl), 0,75 (S2), 0,75 (S3), 0,83 (S4), 0,60 (S9). Für Cs.HjôNôOSz (668,8) berechnet: 55,67% C, 5,43% H, 12,56% N, 9,59% S ; gefunden 55,92% C, 5,38% H, 12,68% N, 9,38% S. Herstellung von Benzylester des Lactams von Tyrosyl-phenyl-alanyl-glutaminyl-asparaginyl-S-y-carboxypropyl)cysteinyl-prolyl-NG-p-toluol-sulfonyl-D-arginin.
Zur Lösung des geschützten Benzylesters, welches oben beschrieben wurde (177 mg), in Dimethylformamid (1 ml) wurde 2,6M Chlorwasserstoff in Äther (1 ml) zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde innerhalb von 4 Minuten bei Raumtemperatur stehengelassen, das entstandene Hydrochlo-rid wurde mit Äther ausgefällt und ausgetrocknet (E?^ = 0,96, E$s = 0,70).
Zur Lösung des Hydrochlorids in Dimethylformamid (1 ml) wurde N-Äthylpiperidin so zugefügt, dass pH ungefähr 10 wurde, und dazu die Lösung der 1-Deamino-l-carba-pres-sinsäure (Brtnik F., Barth, T., Jost K.: Collect. Czechoslovak. Chem. Commun. 46, 278 (1981)] (100 mg) und des N-Hydroxybenztriazols (23 mg) in Dimethylformamid (1,5 ml) zugegossen. Das Reaktionsgemisch wurde auf — 30° C abgekühlt, Dicyclohexylcarbodiimid (31 mg) in Dimethylformamid (0,5 ml) zugegeben und das Gemisch wurde innerhalb von 4 Stunden bei — 5°C und innerhalb von 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der Dicyclohexylharnstoff wurde abfiltriert, Dimethylformamid abgedampft, der Abdampfrückstand wurde mit der Salzsäure (pH 2) durchgerieben,auf dem Filter mit Wasser, gesättigter Lösung von Natriumhydro-gencarbonat, Wasser und Äther durchgewaschen. Es wurden 160 mg Rohprodukt gewonnen, welches durch Gelfiltration in Dimethylformamid gereinigt wurde. Die reine Substanz enthaltenden Effluensmittel wurden abgedampft und der Trok-kenrest aus Dimethylformamid und Wasser kristallisiert. Es wurden 100 mg (60%) Produkt vom Schmp. 152-154° C, [a]D — 34,0° (c0,46, Dimethylformamid) gewonnen, RF0,50(Sl), 0,54 (S3), 0,66 (S4). Aminosäurenanalyse: Pro 0,98, Arg (0,97, Cys (CsHsCChH) 0,94, Glu 1,05, Asp 1,04, Tyr 0,92, Phe 1,08. Für C59H74Ni20i4S2*H20 (1257) berechnet: 56,36% C, 6,09% H, 13,37% N, 5,10% S; gefunden: 56,26% C, 6,13% H, 13,27% N, 5,09% S.
Herstellung des Endproduktes :
Lactam vom Tyrosyl-phenylalanyl-glutaminyl-asparaginyl-S-(y-carboxypropyl)cysteinyl-prolyl-D-arginin
Die Lösung der oben beschriebenen Substanz (30 mg) in Trifluoressigsäure (300 ul) wurde auf 0° C abgekühlt, es wurden Trifluormethansulfonsäure (200 u.1) und Thioanisol (20 ul) zugegeben und bei derselben Temperatur innerhalb von 30 Minuten stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wurde mit Äther ausgefällt, das freie Rohlactam wurde abfiltriert, mit Äther durchgewaschen und durch Säule vom Anionenaustau-scher im Acetatzyklus filtriert. Die Effluensmittel wurden lyophilisiert und das Lyophilisat mittels der trägerfreien Hochspannungselektrophorese (2500 V, 135 mA) gereinigt. Es wurden 6 mg Produkt gewonnen von [a]n —47° (c 0,1, IM Essigsäure): RF 0,34 (Sl), 0,57 (S4), 0,74 (S23); E?^ 0,80. Zusammensetzung von Aminosäuren: Arg 1,01, Pro 1,04, Glu
1,01, Asp 1,02, Phe 0,97, Tyr 0,94, CystCsHeCChH) 0,98. Für C45H62Ni20i2S-CH3CC0H - 3H20 (1109) berechnet: 50,89% C. 6,54% N, 15,15% N; gefunden 50,68% C, 6,45% H, 14,92% N.
Beispiel 2 - Herstellung der Substanz Ic Herstellung von Ausgangsstoffen
Benzylester vom N-Benzyloxycarbonyl-S-(2,4,6-trimethylben-zyl)cysteinyl-tyrosyl-phenylalanyl-glutaminyl-asparaginyl-S-(2,4,6-trimethyl-benzyl)cysteinyI-prolyl-N8-benzyloxycarbo-nylornithin
Zur Lösung des Hydrazids vom N-Benzyloxycarbonyl-S-(2,4,6-trimethylbenzyl)cysteinyl-tyrosyl-phenylalanyl-glutami-nyl-asparaginyl-S-(2,4,6-trimethylbenzyl)cystein (Brtnik F., Barth T., Krejci I., Jost K. : Collection Czechoslovak Chemical Commun., im Druck) (238 mg) in Dimethylformamid (2 ml) wurde unter Rührung 3M-HC1 in Dioxan (130|il) zugegeben, die Lösung wurde auf -20°C abgekühlt und es wurden zu ihr Butylnitrit (21 mg) in Dimethylformamid (0,5 ml) zugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde innerhalb von 20 Minuten gerührt, auf — 40° C abgekühlt, mit N-Äthylpiperi-din (pH 7, feuchtes pH-Papier) neutralisiert und es wurde zu ihm die auf folgende Weise dargestellte Lösung zugegeben.
Benzylester vom o-NitrobenzensuIfenylprolyl-N3-benzy-loxy-carbonylornithin (Brtnik F., Barth T., Krejci I., Jost K.: Coli. Czechoslovak Chemical Communication, im Druck) (182 mg) in Dimethylformamid aufgelöst (1 ml) und zu der Lösung wurde 3M-HC1 in Äther (0,5 ml) zugegeben. Nach 5 Minuten wurde das Reaktionsgemisch mit Äther verdünnt, der ausgeschiedene Niederschlag wurde durch Dekantation isoliert und mit Äther durchgewaschen. Das gewonnen Hydrochlorid wurde in Dimethylformamid (2 ml) gelöst, pH der Lösung wurde mit N-Äthylpiperidin auf den Wert 10 eingestellt und die auf solche Weise gewonnene Lösung wurde zu der Azidlösung, deren Herstellung oben beschrieben ist, zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde nach 60 Stunden bei 0°C abgedampft, der Trockenrest wurde stufenweise mit 0,5M-HC1, Wasser, gesättigter Natriumhydrogencarbonatlö-sung und wieder Wasser durchgerieben. Das Produkt wurde durch Kristallisation aus dem Gemisch Dimethylformamid-Wasser und durch Gelfiltration in Dimethylformamid gereinigt. Es wurden 300 mg (93%) Produkt vom Schmp. 238-240° C, [a]D -27,6° (c 0,15, Dimethylformamid) gewonnen. Rf 0,86 (Sl), 0,67 (S2), 0,82 (S3), 0,91 (S4). Für Cs6Hi03NnOi6S2-2H2O (1617) berechnet 63,88% C, 6,67% H, 9,53% N, 3,97% S; gefunden 64,00% C, 6,38% H, 9,57 N, 3,95% S.
Herstellung des Endproduktes (8-Ornithin, 9-desglycinamid)vasopressin
Das oben beschriebene geschützte Octapeptid (100 mg) wurde in Trifluoressigsäure (1,25 ml) gelöst, zu der Lösung wurde Thioanisol (100 ml) zugegeben und die Lösung wurde auf 0°C abgekühlt. Zu dem Reaktionsgemisch wurde die auf dieselbe Temperatur abgekühlte Trifluormethansulfonsäure (1 ml) zugefügt. Nach 30 Minuten bei 0°C wurde das Gemisch mit Äther verdünnt, der ausgeschiedene Niederschlag wurde abfiltriert und der abfiltrierte Anteil wurde in Wasser (300 ml) gelöst. Der pH-Wert wurde durch 0,1M-NaOH auf den Wert 6,8 eingestellt und das Reaktionsgemisch wurde innerhalb einer Stunde mit dem Luftsauerstoff oxi-diert. Der pH-Wert wurde auf den Wert 3,9 mit Essigsäure eingestellt und die Lösung wurde durch Säule des schwach anionischen Austauschers im Acetatzyklus filtriert. Die Effluensmittel wurden lyophilisiert (89 mg) und das Lyophilisat wurde in 50%-wässriger Essigsäure gelöst und das Produkt durch die Gelfiltration gereinigt. Es wurden 15,3 mg (24%) der Substanz vom [a]D— 15,1° (c 0,2, IM Essigsäure) gewon5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
653 345
nen; E?>v 0,89, E$s 0,34; RF 0,37 (S4), 0,45 (S 13), 0,89 (S23). Analyse der Aminosäuren: Phe 1,01, Tyr 0,92, Glu 1,00, Asp 1,00, Pro 1,03, Orn 0,99. Die Menge des Cystins wurde in einer Sonderprobe nach Oxidation durch Ameisenpersäure bestimmt und als Cysteinsäure 1,92 festgestellt. Für C43H59Nn0i2S2-2CH3C02H-2H20 (1142) berechnet: 49,42% C, 6,26% H, 13,48% N; gefunden 49,18% C, 5,95% H, 13,48% N.
Beispiel 3 - Herstellung der Substanz Ib Herstellung der Ausgangsverbindung
Benzylester von N-Benzyloxycarbonyl-S-(2,4,6-trimethyl-benzyl)-cysteinyl-tyrosyl-phenylalanyl-glutaminyl-asparagi-nyl-S-(2,4,6-trimethylbenzyl)cysteinyl-prolyl-NG-p-toluensul-fonyl-D-arginin.
Die Azidlösung des geschützten Hexapeptids wurde auf dieselbe Weise wie im Beispiel 1 hergestellt.
Benzylester vom o-Nitrobenzensulfenylprolyl-NG-p-toluol-sulfonyl-D-arginin wurde nach dem Urheberschein Nr. (PV 2099-81) hergestellt. Zur Lösung dieser Substanz (200 mg) in Dimethylformamid (1 ml) wurde 2M-HC1 in Äther (0,5 ml) zugegeben. Nach 5 Minuten bei der Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch mit Äther verdünnt, das ausgeschiedene Hydrochlorid wurde abgesaugt, mit Äther durchgewaschen, in Dimethylformamid (2 ml) aufgelöst und der pH-Wert wurde mit N-Äthylpiperidin auf den Wert 10 eingestellt.
Diese Lösung wurde zu der Azidlösung zugefügt und das Reaktionsgemisch wurde innerhalb von 60 Stunden bei 0°C stehengelassen. Dimethylformamid wurde abgedampft, der Trockenrest wurde auf dieselbe Weise wie in Beispiel 1 verar-5 beitet und gereinigt. Es wurden 310 mg (93%) des Produktes von Schmp. 230 bis 232° C, [cc]D -28,6° (c0,5, Dimethylformamid) gewonnen. RF 0,94 (Sl), 0,75 (S2), 0,90 (S3), 0,96 (S4). Für C86H105N13O16S3 • H2O (1691) berechnet: 61,08% C, 6,26%
H, 10,77% N, 5,69% S; gefunden: 60,89% C, 6,23% H, 10,75% 10 N, 5,42% S.
Herstellung des Endprodukts (8-D-Arginin, 9-desglycinamid)vasopressin
Aus dem beschriebenen geschützten Octapeptid (100 mg) 15 wurden die Schutzgruppen abgespaltet und die Oxidation wurde auf dieselbe im Beispiel 1 beschriebene Weise durchgeführt. Auf ähnliche Weise wurde auch das Entsalzen und die Gelfiltration durchgeführt. Es wurden 14 mg (23%) des Produktes vom [a]D — 17,7° (c 0,27, IM Essigsäure) gewon-20 nen; EPf 0,56, E$s 0,32; RF 0,34 (S4), 0,42 (S13), 0,91 (S23). Analyse von Aminosäuren: Phe 1,02, Tyr 0,91 Asp. 1,02, Glu
I,04, Pro 1,02 Arg. 1,00, Cys(OsH) 1,92 (der Wert für Cysteinsäure wurde in der Sonderprobe nach Oxidation durch Ameisenpersäure gewonnen). Für C44H61Ni30|2S2-
25 2CH3C02H-2H20 (1124) berechnet: 49,14% C, 6,19% H, 16,20% N; gefunden: 49,02% C, 5,98% H, 15,94% N.
G
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Families Citing this family (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4714696A (en) * | 1984-01-26 | 1987-12-22 | Medical College Of Ohio | Novel derivatives of arginine vasopressin antagonists |
CA1249397A (en) * | 1984-03-07 | 1989-01-24 | Fadia E. Ali | Process for preparing des-proline vasopressin antagonists |
US4661472A (en) * | 1985-05-09 | 1987-04-28 | The Salk Institute For Biological Studies | GnRH antagonists IX |
US4711877A (en) * | 1985-09-18 | 1987-12-08 | Smithkline Beckman Corporation | 6-pen-vasopressin compounds |
US4760052A (en) * | 1986-01-16 | 1988-07-26 | Smithkline Beckman Corporation | 1,6-dicarba-vasopressin compounds |
US6028168A (en) | 1991-08-09 | 2000-02-22 | Winfried Kolbeck | Lanthionine bridged peptides |
US5562812A (en) * | 1995-04-03 | 1996-10-08 | The Penn State Research Foundation | Free flow electrophoresis device for biomolecule purification and separation in zero and one G |
US6903075B1 (en) | 1997-05-29 | 2005-06-07 | Merck & Co., Inc. | Heterocyclic amide compounds as cell adhesion inhibitors |
AU8059598A (en) * | 1998-06-11 | 1999-12-30 | Merck & Co., Inc. | Heterocyclic amide compounds as cell adhesion inhibitors |
JO3371B1 (ar) | 2013-07-26 | 2019-03-13 | Ferring Bv | ناهضات مستقبل فاسوبريسين 2 |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NL6509712A (de) * | 1964-07-27 | 1966-01-28 | ||
CH495957A (de) * | 1966-09-15 | 1970-09-15 | Ceskoslovenska Akademie Ved | Verfahren zur Herstellung eines antidiuretisch wirksamen Polypeptids |
NL167323C (nl) * | 1970-09-26 | 1981-12-16 | Organon Nv | Werkwijze ter bereiding van een psychofarmacologisch preparaat. |
US4261980A (en) * | 1980-05-16 | 1981-04-14 | Vega Laboratories, Inc. | Method for prophylaxis and/or treatment of sickle cell disease |
US4399125A (en) * | 1981-03-24 | 1983-08-16 | Maurice Manning | Novel antagonists of the antidiuretic action of arginine vasopressin |
-
1983
- 1983-04-07 DK DK153883A patent/DK153883A/da not_active Application Discontinuation
- 1983-04-11 GB GB08309736A patent/GB2121049B/en not_active Expired
- 1983-04-14 SE SE8302075A patent/SE460050B/sv not_active IP Right Cessation
- 1983-04-15 NL NL8301320A patent/NL8301320A/nl not_active Application Discontinuation
- 1983-04-19 IT IT20677/83A patent/IT1164189B/it active
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