CS230315B1 - Analogy vasopresinu a způsob jejich výroby - Google Patents
Analogy vasopresinu a způsob jejich výroby Download PDFInfo
- Publication number
- CS230315B1 CS230315B1 CS822803A CS280382A CS230315B1 CS 230315 B1 CS230315 B1 CS 230315B1 CS 822803 A CS822803 A CS 822803A CS 280382 A CS280382 A CS 280382A CS 230315 B1 CS230315 B1 CS 230315B1
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- cys
- vasopressin
- tyr
- phe
- formula
- Prior art date
Links
- KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N argipressin Chemical class C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)=O)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)C1=CC=CC=C1 KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N 0.000 title claims abstract description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 13
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims abstract description 5
- 229930028154 D-arginine Natural products 0.000 claims abstract description 4
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 claims abstract description 4
- 125000002038 D-arginyl group Chemical group N[C@@H](C(=O)*)CCCNC(=N)N 0.000 claims abstract description 3
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical group NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims abstract description 3
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Chemical group NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Chemical group OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 13
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 10
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 abstract description 4
- BEBCJVAWIBVWNZ-UHFFFAOYSA-N glycinamide Chemical group NCC(N)=O BEBCJVAWIBVWNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 abstract description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 abstract description 4
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 abstract description 3
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 abstract description 3
- 239000005556 hormone Substances 0.000 abstract description 3
- HPZAJRPYUIHDIN-BZSNNMDCSA-N Cys-Tyr-Phe Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CC=C(C=C2)O)NC(=O)[C@H](CS)N HPZAJRPYUIHDIN-BZSNNMDCSA-N 0.000 abstract description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 abstract description 2
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 abstract 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- -1 2,4,6-trimethylbenzyl Chemical group 0.000 description 5
- GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N Vasopressin Natural products N1C(=O)C(CC=2C=C(O)C=CC=2)NC(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CC1=CC=CC=C1 GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108010004977 Vasopressins Proteins 0.000 description 5
- 102000002852 Vasopressins Human genes 0.000 description 5
- 229960003726 vasopressin Drugs 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- XVOYSCVBGLVSOL-UHFFFAOYSA-N cysteic acid Chemical compound OC(=O)C(N)CS(O)(=O)=O XVOYSCVBGLVSOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002523 gelfiltration Methods 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ODKSFYDXXFIFQN-SCSAIBSYSA-N D-arginine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002686 anti-diuretic effect Effects 0.000 description 2
- 229940124538 antidiuretic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000003160 antidiuretic agent Substances 0.000 description 2
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N heavy water Substances [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 2
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 2
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VSJVTIUBGGZOSC-VUWPPUDQSA-N (2s)-2,5-diamino-6-oxo-6-phenylmethoxyhexanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 VSJVTIUBGGZOSC-VUWPPUDQSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JQJPBYFTQAANLE-UHFFFAOYSA-N Butyl nitrite Chemical compound CCCCON=O JQJPBYFTQAANLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEVWYRKDKASIDU-QWWZWVQMSA-N D-cystine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CSSC[C@@H](N)C(O)=O LEVWYRKDKASIDU-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- 108010000437 Deamino Arginine Vasopressin Proteins 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N Formic acid Chemical compound OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 102000005320 Posterior Pituitary Hormones Human genes 0.000 description 1
- 108010070873 Posterior Pituitary Hormones Proteins 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 229960003067 cystine Drugs 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 230000007123 defense Effects 0.000 description 1
- 238000011033 desalting Methods 0.000 description 1
- NFLWUMRGJYTJIN-NXBWRCJVSA-N desmopressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSCCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(N)=O)=O)CCC(=O)N)C1=CC=CC=C1 NFLWUMRGJYTJIN-NXBWRCJVSA-N 0.000 description 1
- 229960004281 desmopressin Drugs 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- OJAGAAVUZKMVGX-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;pyridine Chemical compound CCOC(C)=O.C1=CC=NC=C1 OJAGAAVUZKMVGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- WHQSYGRFZMUQGQ-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylformamide;hydrate Chemical compound O.CN(C)C=O WHQSYGRFZMUQGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFLWUMRGJYTJIN-UHFFFAOYSA-N n-[1-[(2-amino-2-oxoethyl)amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]-1-[7-(2-amino-2-oxoethyl)-10-(3-amino-3-oxopropyl)-13-benzyl-16-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-6,9,12,15,18-pentaoxo-1,2-dithia-5,8,11,14,17-pentazacycloicosane-4-carbonyl]pyrrolidi Chemical compound N1C(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)CCSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(=O)N)NC(=O)C1CC1=CC=CC=C1 NFLWUMRGJYTJIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N ninhydrin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(O)(O)C(=O)C2=C1 FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 238000011302 passive avoidance test Methods 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Substances C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- HNKJADCVZUBCPG-UHFFFAOYSA-N thioanisole Chemical compound CSC1=CC=CC=C1 HNKJADCVZUBCPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003191 uterotonic effect Effects 0.000 description 1
Landscapes
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Vynález se týká analogů vasopresinu chemického
vzorce
2
Cys—Tyr—Phe—Gin—Asn—Cys—Pro—
(I)
kde
X značí D-arginin nebo ornithin a způsobu
jejich výroby.
Tyto analogy vasopresinu, mající v poloze
8 nebílkovinnou bazickou aminokyselinu a
ve srovnání s přírodním hormonem odstraněný
glycinamidový zbytek z poloh]/ 9, zachovávají
si účinek na centrální nervový
systém při velmi nízké endokrinní aktivitě.
Podstata způsobu výroby těchto analogů
spočívá v tom, že lineární peptidy chemického
vzorce II
Η H
Cys-Tyr-Phe-Gln-Asn-Cys-Pro- (II)
kde
X má stejný význam jako uvedeno výše,
se oxidují za vzniku disulfidové vazby.
Description
(54) Analogy vasopresinu a způsob jejich výroby
Vynález se týká analogů vasopresinu chemického vzorce
Cys—Tyr—Phe—Gin—Asn—Cys—Pro— (I) kde
X značí D-arginin nebo ornithin a způsobu jejich výroby.
Tyto analogy vasopresinu, mající v poloze 8 nebílkovinnou bazickou aminokyselinu a ve srovnání s přírodním hormonem odstraněný glycinamidový zbytek z poloh]/ 9, zachovávají si účinek na centrální nervový systém při velmi nízké endokrinní aktivitě.
Podstata způsobu výroby těchto analogů spočívá v tom, že lineární peptidy chemického vzorce II
Η H
Cys-Tyr-Phe-Gln-Asn-Cys-Pro- (II) kde
X má stejný význam jako uvedeno výše, se oxidují za vzniku disulfidové vazby.
230313
Předmětem vynálezu jsou analogy vasopresinu s nebílkovinnou bazickou aminokyselinou v poloze 8 a s odstraněným glycinamidovým zbytkem v poloze 9 a způsob jejich výroby. Jedná se o látky, které mají významné účinky na centrální nervový systém.
Je známo, že neurohypofysární hormony a některé jejich analogy ovlivňují paměť, spánek a učení u pokusných zvířat. Je ovšem nutné, aby používané látky neměly endokrinní aktivity přírodních hormonů, které zejména u látek typu vasopresinu (antidiuretická a presorické aktivita) jsou vysoce nežádoucí (srovnej čs. autorské osvědčení číslo 217 633).
Nyní bylo zjištěno·, že vhodné disociace aktivit je možno dosáhnout zavedením nebílkovinné, bazické aminokyseliny do polohy 8 molekuly vasopresinu, při současném odstranění glycinamidového zbytku z polohy 9.
Podstatou vynálezu jsou analogy vasopresinu, mající obecný vzorec I kde všechny aminokyseliny jsou L-řady a
X značí D-arginin nebo· ornithim (nebílkovinnou, bazickou aminokyselinu L nebo D řady).
Podstatou způsobu výroby nových analogů vasopresinu vzorce I podle vynálezu je, že lineární peptid vzorce II
Η H
Cys-Tyr-Phe-Gln-Asn-Cys-Pro- (II) kde
X má stejný význam jako uvedeno výše, se oxiduje za vzniku disulfldové vazby známým způsobem.
Některé endokrinní biologické účinky jsou uvedeny v tabulce 1.
Cys—Tyr—Phe—Gin—Asn—Cys—Pro— (I)
TABULKA 1
Látka Biologická aktivita a
| Uterotonická Galaktogogická | Presorické | Antidiuretická | ||
| anesthetizo- | neanestheti- | |||
| váná | zovaná | |||
| krysa | krysa | |||
| I, X = D-Arg | 0,07 0,12 | < 0,2 | 4,5 | 0,004 b |
| I, X = Orn | 0,09 0,02 | < 0,2 | 0,29 | 0,001b |
a Stanovená na krysách a vyjádřená v mezinárodních jednotkách na 1 mg; b vyjádřeno jako % účinku [8-D-arginin]deamino-vasopresinu (DDAVP) na hladině prahové účinnosti.
Připravené analogy byly zkoušeny v· testu pasivní obranné reakce, tzv. pasivním vyhýbání, v němž byly prokázány příznivé účinky přírodního; vasopresinu na paměťové procesy. Podstata testu spočívá v tom, že se krysy vyhýbají prostoru, v němž obdržely mírný elektrický šok do tlapek. Hodnotí se časová délka tohoto; vyhýbání. Jestliže podaná látka prodlouží tuto reakci, je možno interpretovat účinek jako posílení paměťové stopy související s toto experimentální situací. Látky byly podávány v dávce 5 ug. . kg”1 podkožně bud okamžitě potom, co zvířata obdržela šok do tlapek, nebo 20 hodin před testem retence vyhýbavé reakce. Okolnost, že se účinek projevil ještě za 20 hodin po aplikaci, svědčí pro· dlouhodobý účinek analogů, který je v tomto ohledu velmi žádoucí.
Způsob výroby analogů vasopresinu se dále objasňuje v příkladech provedení. Metody použité v příkladech provedení:
Analýzy· aminokyselin byly prováděny na automatickém dvoukolonovém přístroji (Vývojové dílny, Československá akademie věd, typ 6020). Vzorky peptidů byly hydrolyzovány 20 hodin v 6M-HCL při 105 qC ve vakuu 160 Pa. Chromatograf ie v tenké vrstvě byla prováděna na silikagelových deskách (Silufol, Kavalier) v systémech:
Sl: 2-butanol — 98 % HCOOH — HaO (75 : 13,5 : 11,5),
S2: 2-butanol — 25 % NHOH — HzO (85 : 7,5 : 7,5),
S3: 1-butanol — CHsCOOH — H2O (40 : 10 : 10),
S4: 1-butanol — CH3COOH — pyridin — — H2O (15 : 3 : 10:6),
S13: 1-butanol — CH3COOH — H2O (50 :15 : 40),
S23: ethylacetát — pyridin — CHsCOOH — — H2O (5:5:1: 3).
Elektronická analýza byla prováděna na papíru Whatman 3MM ve vlhké komůrce při potenciálovém spádu 20 V/cm. Látky byly detekovány ninhydrinem nebo chlorační metodou.
Příklad 1
Benzylester N-benzyloxykarbonyl-S- (2,4,6-trimethylbenzyl) cysteinyl-tyrosýl-f enylalanyl-glutaminyl-asparaginyl-S- (2,4,6-trimethylbenzyl) cysteiny 1-proly l-N5-benzyloxykarbonylornithinu
K roztoku hydrazidu N-benzyloxykarbonyl-S-(2,4,6-trimethylbenzyl )cysteinyl-tyrosyl-fenylalanyl-glutamlnyl-asparaginyl-S-(2,4,6-trimethylbenzyl)cysteinu (238 mg) v dimethylformamidu (2 ml) byl za míchání přidán 3M-HC1 v dioxanu (130 μΐ), roztok byl ochlazen na — 20 °C a byl k němu přidán butylnitrit (21 mg) v dimethylformamidu (0,5 ml). Reakčni směs byla míchána 20 minut, ochlazena na —40 °C, neutralizována N-ethylpiperidinem (pH 7, vlhký pH-papírek) a byl k ní přidán roztok připravený následujícím způsobem:
Benzylester o-nitrobenzensulfenylprolyl-N5-benzyloxykarbonylornithinu (182ml) byl rozpuštěn v dimethylformamidu (lml)ak roztoku byla přidána 3M-HC1 v etheru (0,5 ml). Po 5 min. byla reakčni směs zředěna etherem, vyloučená sraženina byla izolována dekantací a promyta etherem. Získaný hydrochlorid byl rozpuštěn v dimethylformamidu (2 ml), pH roztoku bylo upraveno N-ethylpiperidinem na hodnotu 10 a takto získaný roztok byl přidán k roztoku azidu, jehož příprava je popsána výše. Reakčni směs byla po 60 hodinách při 0°C odpařena, odparek byl rozetřen postupně s 0,5M-HC1, vodou, nasyceným roztokem NaHCCb a opět vodou. Produkt byl čištěn krystalizací ze směsi dimethylformamid — voda a gelovou filtrací v dimethylformamidu. Bylo získáno 300 mg (93 %) produktu o t. t. 238 až 240°C, [ia]D —27,6° (c 0,15, dimethylformamid). Rf 0,86, (Sl), 0,67 (S2), 0,82 (S3), 0,91 (S4).
Pro C86H103N11O16S2.2H2O (1617) vypočteno:
63,88 % C, 6,67 %- H, 9,53 % N, 3,97 % S; nalezeno:
64,00 % C, 6,38 % H, 9,57 % N, 3,95 % S.
Výše popsaný chráněný oktapeptid (100 miligramů) byl rozpuštěn v kyselině trifluoroctové (1,25 ml), k roztoku byl přidán thioanisol (100 μΐ) a roztok byl ochlazen na 0 °C. K reakčni směsi byla přidána kyselina trifluormethansulfoinová (1 ml) ochlazená na stejnou teplotu. Po 30 minutách při 0 CC byla směs zředěna etherem, vyloučená sraženina byla odfiltrována a odfiltrovaný podíl byl rozpuštěn ve vodě (300 mlj.pH roztoku bylo upraveno 0,lH-NaOH na hodnotu 6,8 a reakčni směs byla oxidována vzdušným kyslíkem jednu hodinu. pH bylo upraveno kyselinou octovou na hodnotu 3,9 a roztok byl filtrován přes sloupec slabě bazického iontoměniče v acetátovém cyklu. Efluenty byly lyofilizovány (89 mg) a lyofilizát rozpuštěn v 50% vodné kyselině octové a produkt byl čištěn gelovou filtrací. Bylo získáno 15,3 mg (24 % j látky o [a]D — —15,1° (c 0,2, 1M kyselina octová); E24GIy 0,89, E57His 0,34; RF 0,37 (S4), 0,43 (SÍ3), 0,89 (S23).
Analýza aminokyselin:
Phe 1,01, Tyr 0,92, Glu 1,00, Asp 1,00, Pro 1,03, Orm 0,99. Množství cystinu bylo stanoveno v separátním vzorku po oxidaci kyselinou permravenčí a byl stanoven jako kyselina cysteová: 1,92.
Pro C45H59NÍ1O12S2.2 CH3CO2H . 2 H2O (1142) vypočteno:
49,42 % C, 6,26 % H, 13,48 % N;
nalezeno:
49,18 % C, 5,95 % H, 13,30 % N.
Příklad 2
Benzylester N-benzyloxykarbonyl-S- (2,4,6-trimethýlbenzyl) cystein yl-tyrosyl-f enylalanyl-glutaminyl-aspar aginyl-S- (2,4,6-trimethylbenzyl ) cysteiny 1-pr opyl-NG-p-toluensulfonyl-D-argininu
Roztok azidu chráněného hexapeptidu byl připraven stejným způsobem jako je popsáno v příkladu 1.
Benzylester o-nitrobenzensulfenylprolyl-NG-p-toluensulfonyl-D-argininu byl připraven podle čs. autorského osvědčení číslo 217 633. K roztoku této látky (200 mg) v dimethylformamidu (1 ml) byl přidán 2 M-HC1 v etheru (0,5 ml). Po 5 minutách při teplotě místnosti byla reakčni směs zředěna etherem, vyloučený hydrochlorid byl odsát, promyt etherem, rozpuštěn v dimethylformamidu (2 ml) a pH roztoku bylo upraveno N-ethýlpiperidinem na hodnotu 10. Tento roztok byl přidán k roztoku azidu a reakčni směs ponechána 60 hodin při 0 °C. Dimethylformamid byl odpařen, odparek byl zpraco[ 8-Ornithin, 9-desglycinamid ] vasopresin ván a čištěn stejným způsobem jako je uvedeno v příkladu 1. Bílo získáno 310 mg (93 procent) produktu a t. t. 230 až 232 °C, [.a]D —28,6° (c Ó,5, dimethylformamid). R, 0,94 (Sl), 0,75 (S2), 0,90 (S3), 0,96 (S4). Pro C8SH105N13O16S3 . H2O (1961) vypočteno:
61,08 % C, 6,26 °/o H, 10,77 % N, 5,69 % S; nalezeno *
60,89 % C, 6,23 % H, 10,57 % N, 5,42 % S.
[8-D-Arginin, 9-desglycinamid] vasopresin
Z výše popsaného chráněného oktapeptidu (100 mg) byly chránící skupiny odštěpeny a oxidace provedena stejným způsobem jako popsáno v příkladu 1. Obdobně bylo též provedeno odsolení a gelová filtrace. Bylo získáno 14 mg (23 %) produktu o [ia]D — —17,7° (c 0,27, 1M kyselina octová); E2 ?Iis 0,56, E57His 0,32; RF 0,34 (S4), 0,42 (S13), 0.91 (S23).
Aminokyselinová analýza:
Phe 1,02, Tyr 0,91, Asp 1,02, Glu 1,04, Pro
1,02, Arg 1,00; Cys (O3H) 1,92 (hodnota pro cysteovou kyselinu byla získána v separátním vzorku po oxidací kyselinou permravenčí).
Pro C41H6iN13O12S2.2CH3CO2H.2H2O (1124) vypočteno:
49,14 % C, 6,19 % H, 16,20 % N; nalezeno:
49,02 θ/o C, 5,98 % H, 15,94 % N.
Claims (2)
- předmEt1. Analogy vasopresinu obecného vzorce ICys—Tyr—Phe—Gin—Asn—Cys—Pro— (I) kde všechny aminokyseliny jsou L-řady a X značí D-arginin nebo ornithin.vynalezu
- 2. Způsob výroby nových analogů vasopresinu obecného vzorce I, vyznačený tím, že lineární peptid vzorce IIΗ HI ICys-Tyr-Phe-Gln-Asn-Cys-Pro- (II) kde X má stejný význam jak uvedeno výše, se oxiduje za vzniku disulfidové vazby.
Priority Applications (13)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS822803A CS230315B1 (cs) | 1982-04-20 | 1982-04-20 | Analogy vasopresinu a způsob jejich výroby |
| DK153883A DK153883A (da) | 1982-04-20 | 1983-04-07 | Vasopressin-analoge |
| GB08309736A GB2121049B (en) | 1982-04-20 | 1983-04-11 | Analogues of vasopressin |
| SE8302075A SE460050B (sv) | 1982-04-20 | 1983-04-14 | Vasopressinanaloger med effekter paa det centrala nervsystemet |
| NL8301320A NL8301320A (nl) | 1982-04-20 | 1983-04-15 | Analogen van vasopressine. |
| IT20677/83A IT1164189B (it) | 1982-04-20 | 1983-04-19 | Analoghi della vasologhi della vasopressina |
| JP58067891A JPS58222059A (ja) | 1982-04-20 | 1983-04-19 | バソプレシン類似体 |
| BE0/210584A BE896504A (fr) | 1982-04-20 | 1983-04-19 | Analogues de la vasopressine |
| CH2098/83A CH653345A5 (de) | 1982-04-20 | 1983-04-19 | Analoga des vasopressins. |
| FR8306357A FR2525215B1 (fr) | 1982-04-20 | 1983-04-19 | Analogues de la vasopressine |
| US06/486,863 US4482486A (en) | 1982-04-20 | 1983-04-20 | Analogs of vasopressin |
| DE19833314357 DE3314357A1 (de) | 1982-04-20 | 1983-04-20 | Vasopressin-analoga, ihre herstellung und pharmazeutische mittel |
| JP63145941A JPS6485999A (en) | 1982-04-20 | 1988-06-15 | Vasopressin analogue |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS822803A CS230315B1 (cs) | 1982-04-20 | 1982-04-20 | Analogy vasopresinu a způsob jejich výroby |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS230315B1 true CS230315B1 (cs) | 1984-08-13 |
Family
ID=5366184
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS822803A CS230315B1 (cs) | 1982-04-20 | 1982-04-20 | Analogy vasopresinu a způsob jejich výroby |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS58222059A (cs) |
| CS (1) | CS230315B1 (cs) |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL167323C (nl) * | 1970-09-26 | 1981-12-16 | Organon Nv | Werkwijze ter bereiding van een psychofarmacologisch preparaat. |
-
1982
- 1982-04-20 CS CS822803A patent/CS230315B1/cs unknown
-
1983
- 1983-04-19 JP JP58067891A patent/JPS58222059A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS58222059A (ja) | 1983-12-23 |
| JPH0121160B2 (cs) | 1989-04-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SU910116A3 (ru) | Способ получени полипептидов или их солей | |
| US3479333A (en) | D-phe**7-alpha**1-10-a.c.t.h. and derivatives and complexes thereof | |
| EP0832900B1 (en) | Peptide and method of obtaining it | |
| US4003884A (en) | Peptides having LH-RH/FSH-RH activity | |
| US4470926A (en) | Medicaments containing thymosin alpha 1 fragments and having an immunostimulant action, and fragments of thymosin alpha 1 | |
| EP0000330B1 (de) | Lipopeptide, Verfahren zu deren Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate | |
| US3817973A (en) | Process for the preparation of cyclopeptides derived from polymyxins | |
| US3842064A (en) | Psychopharmacologically active tetra-,penta-,hexa-,and hepta-peptides | |
| JP2710653B2 (ja) | 新規ポリペプチド及びその製造法 | |
| EP3650457B1 (en) | Method for producing a recombinant peptide and resultant peptide | |
| JPS6345398B2 (cs) | ||
| NZ193077A (en) | Peptides with ubiquitin-like activity; and pharmaceutical compositions | |
| JPS5811941B2 (ja) | ブラディキニン環状類似体 | |
| DE3040825A1 (de) | Neues tridekapeptid, verfahren zu seiner herstellung und verwendung | |
| JPH06128287A (ja) | ペプチドおよびその製造方法 | |
| CN118373886A (zh) | 一种耐蛋白酶水解的抗菌脂肽cfh及其制备方法和应用 | |
| Valerio et al. | Synthesis of O-Phosphotyrosine-Containing Peptides. II. Solution-Phase Synthesis of Asn-Glu-PTyr-Thr-Ala Through Methyl Phosphate Protection | |
| US3364193A (en) | Undeca- and dodecapeptides related to methionyl-lysyl-bradykinin | |
| CS230315B1 (cs) | Analogy vasopresinu a způsob jejich výroby | |
| JPS6330318B2 (cs) | ||
| EP0004394B1 (en) | Psychopharmacological peptides, process for their preparation and their pharmaceutical formulations | |
| CH639941A5 (en) | Polypeptides, process for their preparation and their use | |
| EP0354820B1 (en) | Novel peptide derivatives and anti-dementia agents | |
| HU192962B (en) | Process for producing analogues with strong gonadotripic activity of factor the general formula /i/ of hormone releasing luteinizing and estron-stimulating hormones | |
| US3093627A (en) | Polypeptides and process for their manufacture |