JPH11171895A - アスパルテームとアスパルテーム誘導体の分離精製方法 - Google Patents
アスパルテームとアスパルテーム誘導体の分離精製方法Info
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 アスパルテームとＮ−［Ｎ−（３，３−ジメ
チルブチル）−Ｌ−α−アスパルチル］−Ｌ−フェニル
アラニンメチルエステルとを容易で効率よく、しかも高
純度に分離精製する。 【解決手段】 アスパルテームとＮ−［Ｎ−（３，３−
ジメチルブチル）−Ｌ−α−アスパルチル］−Ｌ−フェ
ニルアラニンメチルエステルとを含有する水性溶液を、
非極性ハイポーラスポリマー系樹脂を充填したカラムに
通液し、ＡＰＭとＮー（３，３−ジメチルブチル）ーＡ
ＰＭとを分離することを特徴とするＡＰＭとＮー（３，
３−ジメチルブチル）ーＡＰＭとの分離精製方法。
チルブチル）−Ｌ−α−アスパルチル］−Ｌ−フェニル
アラニンメチルエステルとを容易で効率よく、しかも高
純度に分離精製する。 【解決手段】 アスパルテームとＮ−［Ｎ−（３，３−
ジメチルブチル）−Ｌ−α−アスパルチル］−Ｌ−フェ
ニルアラニンメチルエステルとを含有する水性溶液を、
非極性ハイポーラスポリマー系樹脂を充填したカラムに
通液し、ＡＰＭとＮー（３，３−ジメチルブチル）ーＡ
ＰＭとを分離することを特徴とするＡＰＭとＮー（３，
３−ジメチルブチル）ーＡＰＭとの分離精製方法。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は甘味物質アスパルテ
ーム（以下「ＡＰＭ」と略記する。）とＮ−［Ｎ−
（３，３−ジメチルブチル）−Ｌ−α−アスパルチル］
−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（以下「Ｎ−
（３，３−ジメチルブチル）−ＡＰＭ」と略記する。）
との分離精製法に関する。
ーム（以下「ＡＰＭ」と略記する。）とＮ−［Ｎ−
（３，３−ジメチルブチル）−Ｌ−α−アスパルチル］
−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（以下「Ｎ−
（３，３−ジメチルブチル）−ＡＰＭ」と略記する。）
との分離精製法に関する。
【０００２】
【発明の背景】近年、食生活の高度化に伴い特に糖分の
摂取過多による肥満及びこれに伴う各種の疾病が問題と
なっており、砂糖に替わる低カロリー甘味剤の開発が望
まれている。現在、広汎に使用されている甘味剤とし
て、安全性と甘味の質の面で優れているＡＰＭがあるが
安定性に問題があった。そこで安定性を若干改善し甘味
強度を向上させる試みの１つとして、ＡＰＭのアスパラ
ギン酸アミノ基にアルキル基を導入した化合物が検討さ
れ、その中で、Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−ＡＰ
Ｍの甘味倍率が著しく高いことがフランス特許２６９７
８４４に記載されている。Ｎ−（３，３−ジメチルブチ
ル）−ＡＰＭの製造方法としては、メタノール中でＡＰ
Ｍを３，３−ジメチルブチルアルデヒドの共存下にナト
リウムシアノボロヒドリドで還元的にアルキル化する方
法（ＦＲ２６９７８４４）や、ｐＨ４．５から５の水−
メタノール混合溶媒中でＡＰＭを３，３−ジメチルブチ
ルアルデヒドの共存下にプラチナカーボンを触媒として
還元的にアルキル化する方法（ＷＯ９５／３０６８９）
が公知であるが、特許記載の方法に従って反応を行った
場合、反応混合液中或いは粗結晶中には未反応の３，３
−ジメチルブチルアルデヒドやＡＰＭ或いはアルキル基
が２つ導入されたＮ，Ｎ−ジ（３，３−ジメチルブチ
ル）−ＡＰＭが少なからざる量混在する。
摂取過多による肥満及びこれに伴う各種の疾病が問題と
なっており、砂糖に替わる低カロリー甘味剤の開発が望
まれている。現在、広汎に使用されている甘味剤とし
て、安全性と甘味の質の面で優れているＡＰＭがあるが
安定性に問題があった。そこで安定性を若干改善し甘味
強度を向上させる試みの１つとして、ＡＰＭのアスパラ
ギン酸アミノ基にアルキル基を導入した化合物が検討さ
れ、その中で、Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−ＡＰ
Ｍの甘味倍率が著しく高いことがフランス特許２６９７
８４４に記載されている。Ｎ−（３，３−ジメチルブチ
ル）−ＡＰＭの製造方法としては、メタノール中でＡＰ
Ｍを３，３−ジメチルブチルアルデヒドの共存下にナト
リウムシアノボロヒドリドで還元的にアルキル化する方
法（ＦＲ２６９７８４４）や、ｐＨ４．５から５の水−
メタノール混合溶媒中でＡＰＭを３，３−ジメチルブチ
ルアルデヒドの共存下にプラチナカーボンを触媒として
還元的にアルキル化する方法（ＷＯ９５／３０６８９）
が公知であるが、特許記載の方法に従って反応を行った
場合、反応混合液中或いは粗結晶中には未反応の３，３
−ジメチルブチルアルデヒドやＡＰＭ或いはアルキル基
が２つ導入されたＮ，Ｎ−ジ（３，３−ジメチルブチ
ル）−ＡＰＭが少なからざる量混在する。
【０００３】これらの内、３，３−ジメチルブチルアル
デヒドは低沸点のため、或いはヘキサン等のＮ−（３，
３−ジメチルブチル）−ＡＰＭの貧溶媒に可溶なため減
圧乾燥や洗浄によって比較的容易に除去されるが、ＡＰ
ＭやＮ，Ｎ−ジ（３，３−ジメチルブチル）−ＡＰＭは
前述の特許に記載されているように触媒等を除いた残渣
から晶析操作だけで除去することが難しく、満足できる
純度のＮ−（３，３−ジメチルブチル）−ＡＰＭを得る
ためには大幅な収率低下を伴う。また、Ｎ，Ｎ−ジ
（３，３−ジメチルブチル）−ＡＰＭは原料等として回
収利用できないため、生成を極力抑えることが望まし
く、更に３，３−ジメチルブチルアルデヒドはその臭気
に問題があるため、反応によりできるだけ消費してしま
うことが望ましい。この問題を解決する1つの方法とし
て、使用する３，３−ジメチルブチルアルデヒドに対
し、ＡＰＭを過剰にして反応する方法が考えられるが、
その場合、ＡＰＭが反応液中に残存することになるた
め、ＡＰＭとＮ−（３，３−ジメチルブチル）−ＡＰＭ
とを容易で効率よく、しかも高純度に分離精製する方法
の確立が重要である。
デヒドは低沸点のため、或いはヘキサン等のＮ−（３，
３−ジメチルブチル）−ＡＰＭの貧溶媒に可溶なため減
圧乾燥や洗浄によって比較的容易に除去されるが、ＡＰ
ＭやＮ，Ｎ−ジ（３，３−ジメチルブチル）−ＡＰＭは
前述の特許に記載されているように触媒等を除いた残渣
から晶析操作だけで除去することが難しく、満足できる
純度のＮ−（３，３−ジメチルブチル）−ＡＰＭを得る
ためには大幅な収率低下を伴う。また、Ｎ，Ｎ−ジ
（３，３−ジメチルブチル）−ＡＰＭは原料等として回
収利用できないため、生成を極力抑えることが望まし
く、更に３，３−ジメチルブチルアルデヒドはその臭気
に問題があるため、反応によりできるだけ消費してしま
うことが望ましい。この問題を解決する1つの方法とし
て、使用する３，３−ジメチルブチルアルデヒドに対
し、ＡＰＭを過剰にして反応する方法が考えられるが、
その場合、ＡＰＭが反応液中に残存することになるた
め、ＡＰＭとＮ−（３，３−ジメチルブチル）−ＡＰＭ
とを容易で効率よく、しかも高純度に分離精製する方法
の確立が重要である。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、ＡＰ
ＭとＮ−（３，３−ジメチルブチル）−ＡＰＭとを含有
する水性溶液から、ＡＰＭとＮ−（３，３−ジメチルブ
チル）−ＡＰＭとを容易で効率よく、しかも高純度に分
離精製する方法を提供することである。
ＭとＮ−（３，３−ジメチルブチル）−ＡＰＭとを含有
する水性溶液から、ＡＰＭとＮ−（３，３−ジメチルブ
チル）−ＡＰＭとを容易で効率よく、しかも高純度に分
離精製する方法を提供することである。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明者等は、上記課題
を解決するために鋭意検討した結果、ＡＰＭとＮ−
（３，３−ジメチルブチル）−ＡＰＭとを含有する水性
溶液を、非極性ハイポーラスポリマー系樹脂に通液する
ことにより、非極性ハイポーラスポリマー系樹脂に対す
るアフィニティーの差を利用して、ＡＰＭとＮ−（３，
３−ジメチルブチル）−ＡＰＭとを容易効率よく、しか
も高純度に分離精製できることを見いだした。
を解決するために鋭意検討した結果、ＡＰＭとＮ−
（３，３−ジメチルブチル）−ＡＰＭとを含有する水性
溶液を、非極性ハイポーラスポリマー系樹脂に通液する
ことにより、非極性ハイポーラスポリマー系樹脂に対す
るアフィニティーの差を利用して、ＡＰＭとＮ−（３，
３−ジメチルブチル）−ＡＰＭとを容易効率よく、しか
も高純度に分離精製できることを見いだした。
【０００６】
【発明実施の形態】本発明は、ＡＰＭとＮ−（３，３−
ジメチルブチル）−ＡＰＭとを含有する水性溶液から、
ＡＰＭとＮ−（３，３−ジメチルブチル）−ＡＰＭとを
分離精製するに際し、非極性ハイポーラスポリマー系樹
脂で分離精製して高純度のＡＰＭとＮ−（３，３−ジメ
チルブチル）−ＡＰＭとを得る方法である。
ジメチルブチル）−ＡＰＭとを含有する水性溶液から、
ＡＰＭとＮ−（３，３−ジメチルブチル）−ＡＰＭとを
分離精製するに際し、非極性ハイポーラスポリマー系樹
脂で分離精製して高純度のＡＰＭとＮ−（３，３−ジメ
チルブチル）−ＡＰＭとを得る方法である。
【０００7】本発明の分離精製法は、カラムクロマトグ
ラフィーの常法に従って実施することが好ましく、例え
ば非極性ハイポーラスポリマー系樹脂をカラムに充填
し、次いでＡＰＭとＮ−（３，３−ジメチルブチル）−
ＡＰＭとを含有する水性溶液を通液することにより一部
ＡＰＭを貫流液として得た後、更に適当な溶出溶媒を流
して順次ＡＰＭ及びＮ−（３，３−ジメチルブチル）−
ＡＰＭを溶出させることにより好適に実施できる。
ラフィーの常法に従って実施することが好ましく、例え
ば非極性ハイポーラスポリマー系樹脂をカラムに充填
し、次いでＡＰＭとＮ−（３，３−ジメチルブチル）−
ＡＰＭとを含有する水性溶液を通液することにより一部
ＡＰＭを貫流液として得た後、更に適当な溶出溶媒を流
して順次ＡＰＭ及びＮ−（３，３−ジメチルブチル）−
ＡＰＭを溶出させることにより好適に実施できる。
【０００８】ＡＰＭとＮ−（３，３−ジメチルブチル）
−ＡＰＭとを含有する水性溶液としては、例えばＡＰＭ
或いはＡＰＭ誘導体を還元的にアルキル化してＮ−
（３，３−ジメチルブチル）ＡＰＭした際の反応混合液
を水置換した水溶液、その反応混合溶液より取得した粗
結晶を溶解した水溶液或いはその母液等をあげることが
できるが、この他にもＡＰＭとＮ−（３，３−ジメチル
ブチル）−ＡＰＭとを含有する水性溶液であればいかな
るものでも本発明方法を適用できる。
−ＡＰＭとを含有する水性溶液としては、例えばＡＰＭ
或いはＡＰＭ誘導体を還元的にアルキル化してＮ−
（３，３−ジメチルブチル）ＡＰＭした際の反応混合液
を水置換した水溶液、その反応混合溶液より取得した粗
結晶を溶解した水溶液或いはその母液等をあげることが
できるが、この他にもＡＰＭとＮ−（３，３−ジメチル
ブチル）−ＡＰＭとを含有する水性溶液であればいかな
るものでも本発明方法を適用できる。
【０００９】水性溶液中のＡＰＭ或いは／及びＮ−
（３，３−ジメチルブチル）−ＡＰＭ濃度は特に限定な
いが、０．１〜１．５ｇ／ｄｌ程度の水性溶液が分離精
製に好都合である。また、本発明で使用する非極性ハイ
ポーラスポリマー系樹脂は、芳香族ポリマー系樹脂が好
ましく、スチレンとジビニルベンゼンのポリマーよりな
るものであり、例えばダイヤイオンＨＰ２０、ＨＰ２
１、ＳＰ２０６、ＳＰ２０７、ＳＰ８２５、ＳＰ８５０
（商品名、三菱化学社製）等が用利用できる。使用する
樹脂量は、例えばダイヤイオンＳＰ２０７、ＳＰ８５０
の場合には、Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−ＡＰＭ
濃度として１ｇ／ｄｌ程度の水性溶液量の約0.1倍量程
度で充分である。溶出溶媒としては、水、アルコール類
（メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール
等）、或いは水とアルコール類を任意の比率で混合した
溶媒等を例示することができる。例えばＡＰＭとＮ−
（３，３−ジメチルブチル）−ＡＰＭとを含有する水性
溶液の吸着時に一部ＡＰＭを貫流液として得た後、水で
溶出すればＡＰＭが溶出し、続いてアルコール類或いは
水とアルコール類を混合した溶媒で溶出すればＮ−
（３，３−ジメチルブチル）−ＡＰＭが溶出してくるの
で、溶出液を適当に分画することによりＡＰＭとＮ−
（３，３−ジメチルブチル）−ＡＰＭとを分離精製する
ことができる。
（３，３−ジメチルブチル）−ＡＰＭ濃度は特に限定な
いが、０．１〜１．５ｇ／ｄｌ程度の水性溶液が分離精
製に好都合である。また、本発明で使用する非極性ハイ
ポーラスポリマー系樹脂は、芳香族ポリマー系樹脂が好
ましく、スチレンとジビニルベンゼンのポリマーよりな
るものであり、例えばダイヤイオンＨＰ２０、ＨＰ２
１、ＳＰ２０６、ＳＰ２０７、ＳＰ８２５、ＳＰ８５０
（商品名、三菱化学社製）等が用利用できる。使用する
樹脂量は、例えばダイヤイオンＳＰ２０７、ＳＰ８５０
の場合には、Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−ＡＰＭ
濃度として１ｇ／ｄｌ程度の水性溶液量の約0.1倍量程
度で充分である。溶出溶媒としては、水、アルコール類
（メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール
等）、或いは水とアルコール類を任意の比率で混合した
溶媒等を例示することができる。例えばＡＰＭとＮ−
（３，３−ジメチルブチル）−ＡＰＭとを含有する水性
溶液の吸着時に一部ＡＰＭを貫流液として得た後、水で
溶出すればＡＰＭが溶出し、続いてアルコール類或いは
水とアルコール類を混合した溶媒で溶出すればＮ−
（３，３−ジメチルブチル）−ＡＰＭが溶出してくるの
で、溶出液を適当に分画することによりＡＰＭとＮ−
（３，３−ジメチルブチル）−ＡＰＭとを分離精製する
ことができる。
【００１０】ＡＰＭ或いはＮ−（３，３−ジメチルブチ
ル）−ＡＰＭを含有する溶出液は、それぞれそのまま溶
液として回収利用することもできるし、必要に応じて公
知の手段、例えば濃縮、晶析等により高純度の結晶を得
ることも可能である。
ル）−ＡＰＭを含有する溶出液は、それぞれそのまま溶
液として回収利用することもできるし、必要に応じて公
知の手段、例えば濃縮、晶析等により高純度の結晶を得
ることも可能である。
【００１１】尚、非極性ハイポーラスポリマー系樹脂
は、約30回の分離操作を行うとその吸着力が低下するた
め、再生操作が必要となる。再生は例えば５０容量％の
含水アルコール１容と１ｍｏｌ／ｌ苛性ソーダ水溶液１
容との等量混合液で樹脂を洗浄すればよい。このように
すれば、繰り返し樹脂を使用することができる。
は、約30回の分離操作を行うとその吸着力が低下するた
め、再生操作が必要となる。再生は例えば５０容量％の
含水アルコール１容と１ｍｏｌ／ｌ苛性ソーダ水溶液１
容との等量混合液で樹脂を洗浄すればよい。このように
すれば、繰り返し樹脂を使用することができる。
【００１２】以下、実施例及び比較例により本発明を更
に詳細に説明するが、本発明はその要旨を越えない限り
以下の実施例により限定されるものではない。
に詳細に説明するが、本発明はその要旨を越えない限り
以下の実施例により限定されるものではない。
【００１３】（実施例１）ＡＰＭ１．５７ｇとＮ−
（３，３−ジメチルブチル）−ＡＰＭ１．５８ｇを水に
溶解して２００ｍｌとした溶液を、ダイヤイオンＳＰ２
０７を水中体積で２０ｍｌ充填したカラム（直径１．６
ｃｍ、高さ２０ｃｍ）に通液してＡＰＭとＮ−（３，３
−ジメチルブチル）−ＡＰＭを吸着させた。この時、Ａ
ＰＭの一部は貫流液に溶出してきた。次いで溶出溶媒と
して水１４０ｍｌを用いてＡＰＭを溶出させた。更に３
０容量％のメタノール水３００ｍｌ及び引き続きメタノ
ール１００ｍｌを用いてＮ−（３，３−ジメチルブチ
ル）−ＡＰＭを溶出させた。尚、吸着時及び溶出時の空
間速度はＳＶ＝２で実施した。一連の操作で貫流液量１
００〜２００ｍｌの分画部及び水溶出液の全量を、ＡＰ
Ｍ溶出液として採取した。また、３０容量％のメタノー
ル水溶出液量１００〜３００ｍｌの分画部及びメタノー
ル溶出液の全量を、Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−
ＡＰＭ溶出液として採取した。高速液体クロマトグラフ
ィーでそれぞれの溶出液を分析した結果、ＡＰＭ溶出液
はＡＰＭ１．４３ｇ（収率９１％）を含有しており、Ｎ
−（３，３−ジメチルブチル）−ＡＰＭは含有していな
かった。また、Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−ＡＰ
Ｍ溶出液はＮ−（３，３−ジメチルブチル）−ＡＰＭ
１．３５ｇ（収率８６％）を含有しており、ＡＰＭは含
有していなかった。
（３，３−ジメチルブチル）−ＡＰＭ１．５８ｇを水に
溶解して２００ｍｌとした溶液を、ダイヤイオンＳＰ２
０７を水中体積で２０ｍｌ充填したカラム（直径１．６
ｃｍ、高さ２０ｃｍ）に通液してＡＰＭとＮ−（３，３
−ジメチルブチル）−ＡＰＭを吸着させた。この時、Ａ
ＰＭの一部は貫流液に溶出してきた。次いで溶出溶媒と
して水１４０ｍｌを用いてＡＰＭを溶出させた。更に３
０容量％のメタノール水３００ｍｌ及び引き続きメタノ
ール１００ｍｌを用いてＮ−（３，３−ジメチルブチ
ル）−ＡＰＭを溶出させた。尚、吸着時及び溶出時の空
間速度はＳＶ＝２で実施した。一連の操作で貫流液量１
００〜２００ｍｌの分画部及び水溶出液の全量を、ＡＰ
Ｍ溶出液として採取した。また、３０容量％のメタノー
ル水溶出液量１００〜３００ｍｌの分画部及びメタノー
ル溶出液の全量を、Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−
ＡＰＭ溶出液として採取した。高速液体クロマトグラフ
ィーでそれぞれの溶出液を分析した結果、ＡＰＭ溶出液
はＡＰＭ１．４３ｇ（収率９１％）を含有しており、Ｎ
−（３，３−ジメチルブチル）−ＡＰＭは含有していな
かった。また、Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−ＡＰ
Ｍ溶出液はＮ−（３，３−ジメチルブチル）−ＡＰＭ
１．３５ｇ（収率８６％）を含有しており、ＡＰＭは含
有していなかった。
【００１４】（実施例２）Ｎ−（３，３−ジメチルブチ
ル）−ＡＰＭ溶出液として、３０容量％のメタノール水
溶出液及びメタノール溶出液の全量を採取した以外は、
実施例１と全く同様の操作を実施してＮ−（３，３−ジ
メチルブチル）−ＡＰＭ溶出液を得た。高速液体クロマ
トグラフィーで分析した結果、この溶出液はＮ−（３，
３−ジメチルブチル）−ＡＰＭ１．５８ｇ（収率１００
％）及び微量のＡＰＭ（Ｎ−（３，３−ジメチルブチ
ル）−ＡＰＭの重量に対して９．３重量％）を含有して
いた。
ル）−ＡＰＭ溶出液として、３０容量％のメタノール水
溶出液及びメタノール溶出液の全量を採取した以外は、
実施例１と全く同様の操作を実施してＮ−（３，３−ジ
メチルブチル）−ＡＰＭ溶出液を得た。高速液体クロマ
トグラフィーで分析した結果、この溶出液はＮ−（３，
３−ジメチルブチル）−ＡＰＭ１．５８ｇ（収率１００
％）及び微量のＡＰＭ（Ｎ−（３，３−ジメチルブチ
ル）−ＡＰＭの重量に対して９．３重量％）を含有して
いた。
【００１５】得られたＮ−（３，３−ジメチルブチル）
−ＡＰＭ溶出液を、減圧下で濃縮乾固させた。この残渣
に水１５ｍｌ及び微量のメタノールを加えて溶解させ、
次いで溶液を５゜Ｃで一夜晶析した後、結晶を濾過、減
圧乾燥して乾燥結晶１．２４ｇを得た。高速液体クロマ
トグラフィーで分析した結果、この結晶はＮ−（３，３
−ジメチルブチル）−ＡＰＭ１．２２ｇ（収率７７％）
を含有しており、純度は９９．０％であった。また、カ
ールフィッシャーで分析した結果、この結晶の水分含量
は１．６重量％であった。
−ＡＰＭ溶出液を、減圧下で濃縮乾固させた。この残渣
に水１５ｍｌ及び微量のメタノールを加えて溶解させ、
次いで溶液を５゜Ｃで一夜晶析した後、結晶を濾過、減
圧乾燥して乾燥結晶１．２４ｇを得た。高速液体クロマ
トグラフィーで分析した結果、この結晶はＮ−（３，３
−ジメチルブチル）−ＡＰＭ１．２２ｇ（収率７７％）
を含有しており、純度は９９．０％であった。また、カ
ールフィッシャーで分析した結果、この結晶の水分含量
は１．６重量％であった。
【００１６】（比較例１）ＡＰＭ１．５１ｇとＮ−
（３，３−ジメチルブチル）−ＡＰＭ１．５４ｇに水５
０ｍｌを加えて溶解させ、次いで溶液を５゜Ｃで一夜晶
析した後、結晶を濾過、水５０ｍｌで洗浄、減圧乾燥し
て乾燥結晶１．８３ｇを得た。高速液体クロマトグラフ
ィーで分析した結果、この結晶はＡＰＭ０．７８ｇ及び
Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−ＡＰＭ０．９８ｇを
含有していた。また、カールフィッシャーで分析した結
果、この結晶の水分含量は３．９重量％であった。
（３，３−ジメチルブチル）−ＡＰＭ１．５４ｇに水５
０ｍｌを加えて溶解させ、次いで溶液を５゜Ｃで一夜晶
析した後、結晶を濾過、水５０ｍｌで洗浄、減圧乾燥し
て乾燥結晶１．８３ｇを得た。高速液体クロマトグラフ
ィーで分析した結果、この結晶はＡＰＭ０．７８ｇ及び
Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−ＡＰＭ０．９８ｇを
含有していた。また、カールフィッシャーで分析した結
果、この結晶の水分含量は３．９重量％であった。
【００１７】（実施例３）ＡＰＭ３．４５ｇとＮ−
（３，３−ジメチルブチル）−ＡＰＭ１．７０ｇを水に
溶解して４００ｍｌとした溶液を、ダイヤイオンＳＰ２
０７を水中体積で２０ｍｌ充填したカラム（実施例１に
同じ）に通液してＡＰＭとＮ−（３，３−ジメチルブチ
ル）−ＡＰＭを吸着させた。この時、ＡＰＭの一部は貫
流液に溶出してきた。次いで溶出溶媒として水１6０ｍ
ｌを用いてＡＰＭを溶出させた。更に6０容量％のメタ
ノール水４００ｍｌを用いてＮ−（３，３−ジメチルブ
チル）−ＡＰＭを溶出させた。尚、吸着時及び溶出時の
空間速度はＳＶ＝１．５で実施した。一連の操作で貫流
液量１３０〜４００ｍｌの分画部及び水溶出液の全量
を、ＡＰＭ溶出液として採取した。また、６０容量％の
メタノール水溶出液の全量を、Ｎ−（３，３−ジメチル
ブチル）−ＡＰＭ溶出液として採取した。高速液体クロ
マトグラフィーでそれぞれの溶出液を分析した結果、Ａ
ＰＭ溶出液はＡＰＭ３．３８ｇ（収率９８％）を含有し
ており、Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−ＡＰＭは含
有していなかった。また、Ｎ−（３，３−ジメチルブチ
ル）−ＡＰＭ溶出液はＮ−（３，３−ジメチルブチル）
−ＡＰＭ１．７０ｇ（収率１００％）及び微量のＡＰＭ
（Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−ＡＰＭの重量に対
して４．１重量％）を含有していた。
（３，３−ジメチルブチル）−ＡＰＭ１．７０ｇを水に
溶解して４００ｍｌとした溶液を、ダイヤイオンＳＰ２
０７を水中体積で２０ｍｌ充填したカラム（実施例１に
同じ）に通液してＡＰＭとＮ−（３，３−ジメチルブチ
ル）−ＡＰＭを吸着させた。この時、ＡＰＭの一部は貫
流液に溶出してきた。次いで溶出溶媒として水１6０ｍ
ｌを用いてＡＰＭを溶出させた。更に6０容量％のメタ
ノール水４００ｍｌを用いてＮ−（３，３−ジメチルブ
チル）−ＡＰＭを溶出させた。尚、吸着時及び溶出時の
空間速度はＳＶ＝１．５で実施した。一連の操作で貫流
液量１３０〜４００ｍｌの分画部及び水溶出液の全量
を、ＡＰＭ溶出液として採取した。また、６０容量％の
メタノール水溶出液の全量を、Ｎ−（３，３−ジメチル
ブチル）−ＡＰＭ溶出液として採取した。高速液体クロ
マトグラフィーでそれぞれの溶出液を分析した結果、Ａ
ＰＭ溶出液はＡＰＭ３．３８ｇ（収率９８％）を含有し
ており、Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−ＡＰＭは含
有していなかった。また、Ｎ−（３，３−ジメチルブチ
ル）−ＡＰＭ溶出液はＮ−（３，３−ジメチルブチル）
−ＡＰＭ１．７０ｇ（収率１００％）及び微量のＡＰＭ
（Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−ＡＰＭの重量に対
して４．１重量％）を含有していた。
【００１８】（実施例４）ＡＰＭ１．01ｇとＮ−（３，
３−ジメチルブチル）−ＡＰＭ１．９３ｇを水に溶解し
て２３０ｍｌとした溶液を、ダイヤイオンＳＰ８５０を
水中体積で２０ｍｌ充填したカラム（実施例１に同じ）
に通液してＡＰＭとＮ−（３，３−ジメチルブチル）−
ＡＰＭを吸着させた。この時、ＡＰＭの一部は貫流液に
溶出してきた。次いで溶出溶媒として水１6０ｍｌを用
いてＡＰＭを溶出させた。更に３０容量％のイソプロピ
ルアルコール水３００ｍｌを用いてＮ−（３，３−ジメ
チルブチル）−ＡＰＭを溶出させた。尚、吸着時及び溶
出時の空間速度はＳＶ＝２で実施した。一連の操作で貫
流液量１３０〜２３０ｍｌの分画部及び水溶出液の全量
を、ＡＰＭ溶出液として採取した。また、３０容量％の
イソプロピルアルコール水溶出液の全量を、Ｎ−（３，
３−ジメチルブチル）−ＡＰＭ溶出液として採取した。
高速液体クロマトグラフィーでそれぞれの溶出液を分析
した結果、ＡＰＭ溶出液はＡＰＭ０．８７３ｇ（収率８
６％）を含有しており、Ｎ−（３，３−ジメチルブチ
ル）−ＡＰＭを含有していなかった。また、Ｎ−（３，
３−ジメチルブチル）−ＡＰＭ溶出液はＮ−（３，３−
ジメチルブチル）−ＡＰＭ１．９３ｇ（収率１００％）
及び微量のＡＰＭ（Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−
ＡＰＭの重量に対して７．１重量％）を含有していた。
３−ジメチルブチル）−ＡＰＭ１．９３ｇを水に溶解し
て２３０ｍｌとした溶液を、ダイヤイオンＳＰ８５０を
水中体積で２０ｍｌ充填したカラム（実施例１に同じ）
に通液してＡＰＭとＮ−（３，３−ジメチルブチル）−
ＡＰＭを吸着させた。この時、ＡＰＭの一部は貫流液に
溶出してきた。次いで溶出溶媒として水１6０ｍｌを用
いてＡＰＭを溶出させた。更に３０容量％のイソプロピ
ルアルコール水３００ｍｌを用いてＮ−（３，３−ジメ
チルブチル）−ＡＰＭを溶出させた。尚、吸着時及び溶
出時の空間速度はＳＶ＝２で実施した。一連の操作で貫
流液量１３０〜２３０ｍｌの分画部及び水溶出液の全量
を、ＡＰＭ溶出液として採取した。また、３０容量％の
イソプロピルアルコール水溶出液の全量を、Ｎ−（３，
３−ジメチルブチル）−ＡＰＭ溶出液として採取した。
高速液体クロマトグラフィーでそれぞれの溶出液を分析
した結果、ＡＰＭ溶出液はＡＰＭ０．８７３ｇ（収率８
６％）を含有しており、Ｎ−（３，３−ジメチルブチ
ル）−ＡＰＭを含有していなかった。また、Ｎ−（３，
３−ジメチルブチル）−ＡＰＭ溶出液はＮ−（３，３−
ジメチルブチル）−ＡＰＭ１．９３ｇ（収率１００％）
及び微量のＡＰＭ（Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−
ＡＰＭの重量に対して７．１重量％）を含有していた。
【００１９】（実施例５）ＡＰＭ２．０６ｇとＮ−
（３，３−ジメチルブチル）−ＡＰＭ１．９９ｇを水に
溶解して２３０ｍｌとした溶液を、ダイヤイオンＳＰ８
５０を水中体積で２０ｍｌ充填したカラム（実施例１と
同じ）に通液してＡＰＭとＮ−（３，３−ジメチルブチ
ル）−ＡＰＭを吸着させた。この時、ＡＰＭの一部は貫
流液に溶出してきた。次いで溶出溶媒として水２００ｍ
ｌを用いてＡＰＭを溶出させた。更に２０容量％のメタ
ノール水２００ｍｌ及び引き続きメタノール１００ｍｌ
を用いてＮ−（３，３−ジメチルブチル）−ＡＰＭを溶
出させた。尚、吸着時及び溶出時の空間速度はＳＶ＝２
で実施した。一連の操作で貫流液量１２０〜２３０ｍｌ
の分画部及び水溶出液の全量を、ＡＰＭ溶出液として採
取した。また、２０容量％のメタノール水溶出液量６０
〜２００ｍｌの分画部及びメタノール溶出液の全量を、
Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−ＡＰＭ溶出液として
採取した。高速液体クロマトグラフィーでそれぞれの溶
出液を分析した結果、ＡＰＭ溶出液はＡＰＭ２．０２ｇ
（収率９８％）を含有しており、Ｎ−（３，３−ジメチ
ルブチル）−ＡＰＭは含有していなかった。また、Ｎ−
（３，３−ジメチルブチル）−ＡＰＭ溶出液はＮ−
（３，３−ジメチルブチル）−ＡＰＭ１．８３ｇ（収率
９２％）を含有しており、ＡＰＭは含有していなかっ
た。
（３，３−ジメチルブチル）−ＡＰＭ１．９９ｇを水に
溶解して２３０ｍｌとした溶液を、ダイヤイオンＳＰ８
５０を水中体積で２０ｍｌ充填したカラム（実施例１と
同じ）に通液してＡＰＭとＮ−（３，３−ジメチルブチ
ル）−ＡＰＭを吸着させた。この時、ＡＰＭの一部は貫
流液に溶出してきた。次いで溶出溶媒として水２００ｍ
ｌを用いてＡＰＭを溶出させた。更に２０容量％のメタ
ノール水２００ｍｌ及び引き続きメタノール１００ｍｌ
を用いてＮ−（３，３−ジメチルブチル）−ＡＰＭを溶
出させた。尚、吸着時及び溶出時の空間速度はＳＶ＝２
で実施した。一連の操作で貫流液量１２０〜２３０ｍｌ
の分画部及び水溶出液の全量を、ＡＰＭ溶出液として採
取した。また、２０容量％のメタノール水溶出液量６０
〜２００ｍｌの分画部及びメタノール溶出液の全量を、
Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−ＡＰＭ溶出液として
採取した。高速液体クロマトグラフィーでそれぞれの溶
出液を分析した結果、ＡＰＭ溶出液はＡＰＭ２．０２ｇ
（収率９８％）を含有しており、Ｎ−（３，３−ジメチ
ルブチル）−ＡＰＭは含有していなかった。また、Ｎ−
（３，３−ジメチルブチル）−ＡＰＭ溶出液はＮ−
（３，３−ジメチルブチル）−ＡＰＭ１．８３ｇ（収率
９２％）を含有しており、ＡＰＭは含有していなかっ
た。
【００２０】（実施例６）Ｎ−（３，３−ジメチルブチ
ル）−ＡＰＭ溶出液として、２０容量％のメタノール水
溶出液及びメタノール溶出液の全量を採取した以外は、
実施例６と全く同様の操作を実施してＮ−（３，３−ジ
メチルブチル）−ＡＰＭ溶出液を得た。高速液体クロマ
トグラフィーで分析した結果、この溶出液はＮ−（３，
３−ジメチルブチル）−ＡＰＭ１．９９ｇ（収率１００
％）及び微量のＡＰＭ（Ｎ−（３，３−ジメチルブチ
ル）−ＡＰＭの重量に対して２．３重量％）を含有して
いた。
ル）−ＡＰＭ溶出液として、２０容量％のメタノール水
溶出液及びメタノール溶出液の全量を採取した以外は、
実施例６と全く同様の操作を実施してＮ−（３，３−ジ
メチルブチル）−ＡＰＭ溶出液を得た。高速液体クロマ
トグラフィーで分析した結果、この溶出液はＮ−（３，
３−ジメチルブチル）−ＡＰＭ１．９９ｇ（収率１００
％）及び微量のＡＰＭ（Ｎ−（３，３−ジメチルブチ
ル）−ＡＰＭの重量に対して２．３重量％）を含有して
いた。
【００２１】（実施例７）水分を３．９％含むＡＰＭ６
７．４ｇ（０．２２０ｍｏｌ）、３，３−ジメチルブチ
ルアルデヒド２５ｍｌ（０．１９９ｍｏｌ）、５％パラ
ジウム炭素２０ｇを、メタノール３００ｍｌ−０．１Ｍ
酢酸水溶液４００ｍｌの混合溶媒中で水素気流下に室温
で４時間反応させた。反応液を薄層クロマトグラフィー
で分析するとＮ，Ｎ−ジ（３，３−ジメチルブチル）−
ＡＰＭは検出されなかった。続いて反応液を加温して未
溶解結晶を溶解した後、触媒を濾過して除き、反応液９
２２ｍｌを得た。高速液体クロマトグラフィーで分析し
た結果、ＡＰＭ３０．６ｇ及びＮ−（３，３−ジメチル
ブチル）−ＡＰＭ３５．４ｇを含有していた。
７．４ｇ（０．２２０ｍｏｌ）、３，３−ジメチルブチ
ルアルデヒド２５ｍｌ（０．１９９ｍｏｌ）、５％パラ
ジウム炭素２０ｇを、メタノール３００ｍｌ−０．１Ｍ
酢酸水溶液４００ｍｌの混合溶媒中で水素気流下に室温
で４時間反応させた。反応液を薄層クロマトグラフィー
で分析するとＮ，Ｎ−ジ（３，３−ジメチルブチル）−
ＡＰＭは検出されなかった。続いて反応液を加温して未
溶解結晶を溶解した後、触媒を濾過して除き、反応液９
２２ｍｌを得た。高速液体クロマトグラフィーで分析し
た結果、ＡＰＭ３０．６ｇ及びＮ−（３，３−ジメチル
ブチル）−ＡＰＭ３５．４ｇを含有していた。
【００２２】得られた反応液５２０ｍｌを減圧濃縮し
て、メタノールを除去した後、水に溶解して２０００ｍ
ｌとした溶液を、ダイヤイオンＳＰ８５０を水中体積で
２００ｍｌ充填したカラム（直径５．０ｃｍ、高さ３０
ｃｍ）に通液してＡＰＭとＮ−（３，３−ジメチルブチ
ル）−ＡＰＭを吸着させた。この時、ＡＰＭの一部は貫
流液に溶出してきた。次いで溶出溶媒として水２０００
ｍｌを用いてＡＰＭを溶出させた。更に２０容量％のメ
タノール水７００ｍｌ及び引き続きメタノール１０００
ｍｌを用いてＮ−（３，３−ジメチルブチル）−ＡＰＭ
を溶出させた。尚、吸着時及び溶出時の空間速度はＳＶ
＝２で実施した。一連の操作で貫流液量１２００〜２０
００ｍｌの分画部及び水溶出液の全量を、ＡＰＭ溶出液
として採取した。また、メタノール溶出液の全量を、Ｎ
−（３，３−ジメチルブチル）−ＡＰＭ溶出液として採
取した。高速液体クロマトグラフィーでそれぞれの溶出
液を分析した結果、ＡＰＭ溶出液はＡＰＭ１６．９ｇ
（収率９８％）を含有しており、Ｎ−（３，３−ジメチ
ルブチル）−ＡＰＭは含有していなかった。また、Ｎ−
（３，３−ジメチルブチル）−ＡＰＭ溶出液はＮ−
（３，３−ジメチルブチル）−ＡＰＭ１８．８ｇ（収率
９４％）を含有しており、ＡＰＭは含有していなかっ
た。
て、メタノールを除去した後、水に溶解して２０００ｍ
ｌとした溶液を、ダイヤイオンＳＰ８５０を水中体積で
２００ｍｌ充填したカラム（直径５．０ｃｍ、高さ３０
ｃｍ）に通液してＡＰＭとＮ−（３，３−ジメチルブチ
ル）−ＡＰＭを吸着させた。この時、ＡＰＭの一部は貫
流液に溶出してきた。次いで溶出溶媒として水２０００
ｍｌを用いてＡＰＭを溶出させた。更に２０容量％のメ
タノール水７００ｍｌ及び引き続きメタノール１０００
ｍｌを用いてＮ−（３，３−ジメチルブチル）−ＡＰＭ
を溶出させた。尚、吸着時及び溶出時の空間速度はＳＶ
＝２で実施した。一連の操作で貫流液量１２００〜２０
００ｍｌの分画部及び水溶出液の全量を、ＡＰＭ溶出液
として採取した。また、メタノール溶出液の全量を、Ｎ
−（３，３−ジメチルブチル）−ＡＰＭ溶出液として採
取した。高速液体クロマトグラフィーでそれぞれの溶出
液を分析した結果、ＡＰＭ溶出液はＡＰＭ１６．９ｇ
（収率９８％）を含有しており、Ｎ−（３，３−ジメチ
ルブチル）−ＡＰＭは含有していなかった。また、Ｎ−
（３，３−ジメチルブチル）−ＡＰＭ溶出液はＮ−
（３，３−ジメチルブチル）−ＡＰＭ１８．８ｇ（収率
９４％）を含有しており、ＡＰＭは含有していなかっ
た。
【００２３】（実施例８）実施例７で得られたＮ−
（３，３−ジメチルブチル）−ＡＰＭ溶出液を、減圧下
で濃縮乾固させた。この残渣に水１８０ｍｌ及び少量の
メタノールを加えて溶解させ、次いで溶液を５゜Ｃで一
夜晶析した後、結晶を濾過、減圧乾燥して乾燥結晶１
４．３ｇを得た。高速液体クロマトグラフィーで分析し
た結果、この結晶はＮ−（３，３−ジメチルブチル）−
ＡＰＭ１４．１ｇ（収率７５％）を含有しており、純度
は９９．５％であった。また、カールフィッシャーで分
析した結果、この結晶の水分含量は１．１重量％であっ
た。
（３，３−ジメチルブチル）−ＡＰＭ溶出液を、減圧下
で濃縮乾固させた。この残渣に水１８０ｍｌ及び少量の
メタノールを加えて溶解させ、次いで溶液を５゜Ｃで一
夜晶析した後、結晶を濾過、減圧乾燥して乾燥結晶１
４．３ｇを得た。高速液体クロマトグラフィーで分析し
た結果、この結晶はＮ−（３，３−ジメチルブチル）−
ＡＰＭ１４．１ｇ（収率７５％）を含有しており、純度
は９９．５％であった。また、カールフィッシャーで分
析した結果、この結晶の水分含量は１．１重量％であっ
た。
【００２４】（実施例９）実施例７で得られたＡＰＭ溶
出液を、減圧濃縮して液量４７０ｍｌとした後、一部析
出した結晶を加温して溶解させ、次いで溶液を５゜Ｃで
一夜静置晶析した後、結晶を濾過、減圧乾燥して乾燥結
晶１４．３ｇを得た。高速液体クロマトグラフィーで分
析した結果、この結晶はＡＰＭ１３．９ｇ（収率８２
％）を含有しており、純度は９９．８％であった。ま
た、カールフィッシャーで分析した結果、この結晶の水
分含量は３．０重量％であった。
出液を、減圧濃縮して液量４７０ｍｌとした後、一部析
出した結晶を加温して溶解させ、次いで溶液を５゜Ｃで
一夜静置晶析した後、結晶を濾過、減圧乾燥して乾燥結
晶１４．３ｇを得た。高速液体クロマトグラフィーで分
析した結果、この結晶はＡＰＭ１３．９ｇ（収率８２
％）を含有しており、純度は９９．８％であった。ま
た、カールフィッシャーで分析した結果、この結晶の水
分含量は３．０重量％であった。
【００２５】
【発明の効果】本発明方法により、ＡＰＭとＮ−（３，
３−ジメチルブチル）−ＡＰＭとを含有する水性溶液か
ら、ＡＰＭとＮ−（３，３−ジメチルブチル）−ＡＰＭ
とを容易で効率よく、しかも高純度に分離精製すること
ができる。
３−ジメチルブチル）−ＡＰＭとを含有する水性溶液か
ら、ＡＰＭとＮ−（３，３−ジメチルブチル）−ＡＰＭ
とを容易で効率よく、しかも高純度に分離精製すること
ができる。
Claims (6)
- 【請求項１】 アスパルテームとＮ−［Ｎ−（３，３−
ジメチルブチル）−Ｌ−α−アスパルチル］−Ｌ−フェ
ニルアラニンメチルエステルとを含有する水性溶液を、
非極性ハイポーラスポリマー系樹脂を充填したカラムに
通液し、アスパルテームとＮ−［Ｎ−（３，３−ジメチ
ルブチル）−Ｌ−α−アスパルチル］−Ｌ−フェニルア
ラニンメチルエステルとを分離することを特徴とするア
スパルテームとＮ−［Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）
−Ｌ−α−アスパルチル］−Ｌ−フェニルアラニンメチ
ルエステルＡＰＭとの分離精製方法。 - 【請求項２】 非極性ハイポーラスポリマー系樹脂が芳
香族ポリマー系樹脂である請求項１記載の方法。 - 【請求項３】 芳香族ポリマー系樹脂がダイヤイオンＳ
Ｐ樹脂またはダイヤイオンＨＰ樹脂である請求項２記載
の方法。 - 【請求項４】 ダイヤイオンＳＰ樹脂がダイヤイオンＳ
Ｐ８５０もしくはＳＰ２０７である請求項３記載の方
法。 - 【請求項５】 ダイヤイオンＨＰ樹脂がダイヤイオンＨ
Ｐ２０である請求項３記載の方法。 - 【請求項６】 アスパルテームを原料としてＮ−［Ｎ−
（３，３−ジメチルブチル）−Ｌ−α−アスパルチル］
−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルを製造するに際
し、請求項１記載の方法で分離精製されたアスパルテー
ム含有分画部を、原料の一部として使用する方法。
Priority Applications (7)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP9340939A JPH11171895A (ja) | 1997-12-11 | 1997-12-11 | アスパルテームとアスパルテーム誘導体の分離精製方法 |
| CN98813582A CN1284964A (zh) | 1997-12-11 | 1998-12-07 | 天冬甜素与天冬甜素衍生物的分离纯化方法 |
| BR9813522-8A BR9813522A (pt) | 1997-12-11 | 1998-12-07 | Processos para separar e purificar apm e metil éster de n-[n-(3,3-dimetilbutil)-l-alfa-aspartil]-l-fenilalanina e para a produção do derivado de apm, apm ou derivado de apm, e, adoçante |
| EP98967091A EP1048674A1 (en) | 1997-12-11 | 1998-12-07 | Method for separating and purifying aspartame and aspartame derivative |
| KR1020007006318A KR20010032971A (ko) | 1997-12-11 | 1998-12-07 | 아스파르탐과 아스파르탐 유도체의 분리 정제방법 |
| PCT/JP1998/005533 WO1999029713A1 (fr) | 1997-12-11 | 1998-12-07 | Separation et purification de l'aspartame et d'un derive d'aspartame |
| US09/590,690 US6613933B1 (en) | 1997-12-11 | 2000-06-09 | Process for separating and purifying aspartame and a derivative thereof |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP9340939A JPH11171895A (ja) | 1997-12-11 | 1997-12-11 | アスパルテームとアスパルテーム誘導体の分離精製方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH11171895A true JPH11171895A (ja) | 1999-06-29 |
Family
ID=18341698
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP9340939A Pending JPH11171895A (ja) | 1997-12-11 | 1997-12-11 | アスパルテームとアスパルテーム誘導体の分離精製方法 |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6613933B1 (ja) |
| EP (1) | EP1048674A1 (ja) |
| JP (1) | JPH11171895A (ja) |
| KR (1) | KR20010032971A (ja) |
| CN (1) | CN1284964A (ja) |
| BR (1) | BR9813522A (ja) |
| WO (1) | WO1999029713A1 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005001105A1 (ja) * | 2003-06-26 | 2005-01-06 | Ajinomoto Co., Inc. | モナティンの製造方法 |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2348021A1 (en) | 1998-10-30 | 2000-05-11 | Ajinomoto Co., Inc. | Crystallization processes for the formation of stable crystals of aspartame derivative |
| AU2158700A (en) * | 1998-11-25 | 2000-06-19 | Nutrasweet Company, The | Process for purification of N- (N-(3,3-dimethylbutyl) -l-alpha-aspartyl) -l-phenylalanine 1-methyl ester |
| JP4046708B2 (ja) * | 2004-06-04 | 2008-02-13 | 明治製菓株式会社 | ３−アルケニルセフェム化合物の製造方法 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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