WO1999029713A1 - Separation et purification de l'aspartame et d'un derive d'aspartame - Google Patents

Separation et purification de l'aspartame et d'un derive d'aspartame Download PDF

Info

Publication number
WO1999029713A1
WO1999029713A1 PCT/JP1998/005533 JP9805533W WO9929713A1 WO 1999029713 A1 WO1999029713 A1 WO 1999029713A1 JP 9805533 W JP9805533 W JP 9805533W WO 9929713 A1 WO9929713 A1 WO 9929713A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
apm
dimethylbutyl
eluate
water
resin
Prior art date
Application number
PCT/JP1998/005533
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Kazutaka Nagashima
Akihiro Kishishita
Original Assignee
Ajinomoto Co., Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ajinomoto Co., Inc. filed Critical Ajinomoto Co., Inc.
Priority to BR9813522-8A priority Critical patent/BR9813522A/pt
Priority to EP98967091A priority patent/EP1048674A1/en
Priority to KR1020007006318A priority patent/KR20010032971A/ko
Publication of WO1999029713A1 publication Critical patent/WO1999029713A1/ja
Priority to US09/590,690 priority patent/US6613933B1/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06104—Dipeptides with the first amino acid being acidic
    • C07K5/06113—Asp- or Asn-amino acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
    • A23L27/00—Spices; Flavouring agents or condiments; Artificial sweetening agents; Table salts; Dietetic salt substitutes; Preparation or treatment thereof
    • A23L27/30—Artificial sweetening agents
    • A23L27/31—Artificial sweetening agents containing amino acids, nucleotides, peptides or derivatives
    • A23L27/32—Artificial sweetening agents containing amino acids, nucleotides, peptides or derivatives containing dipeptides or derivatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06104—Dipeptides with the first amino acid being acidic
    • C07K5/06113—Asp- or Asn-amino acid
    • C07K5/06121—Asp- or Asn-amino acid the second amino acid being aromatic or cycloaliphatic
    • C07K5/0613—Aspartame

Definitions

  • the present invention relates to a sweet substance aspartame (APM) and N- [N- (3,3-dimethylbutyl) -1-L-hyaspartyl] -1-L-phenylalanine methyl ester (hereinafter referred to as "N- (3,3 —Dimethylbutyl) —sometimes referred to as “APM” or “APM derivative.”
  • API sweet substance aspartame
  • N- [N- (3,3-dimethylbutyl) -1-L-hyaspartyl] -1-L-phenylalanine methyl ester hereinafter referred to as "N- (3,3 —Dimethylbutyl) —sometimes referred to as “APM” or “APM derivative.”
  • APM which is widely used as a sweetener
  • APM is excellent in terms of safety and sweetness quality, but has a problem in stability. Therefore, as one of the attempts to improve the sweetness intensity by slightly improving the stability, a compound in which an alkyl group was introduced into the amino group of aspartic acid constituting APM was examined. Among them, N- (3,3 —Dimethylbutyl) —The remarkably high sweetness factor of APM is described in French Patent 2697844.
  • N- (3,3-dimethylbutyl) -APM is produced by reductive alkylation of APM with sodium cyanoborohydride in methanol in the presence of 3,3-dimethylbutylyl aldehyde (see above). FR26 97844.) and APM can be reduced reductively using platinum carbon as a catalyst in the presence of 3,3-dimethylbutyraldehyde in a mixed solvent of water and methanol at pH 4.5-5.
  • An alkylation method (see WO 95/30689) is known, but when the reaction is carried out according to the method described in the above patent specification, unreacted 3 is not present in the reaction mixture or in the crude product crystals. , 3-Dimethylbutyraldehyde APM, or N, N-di (3,3-dimethylbutyl) -APM, in which two alkyl groups are introduced as by-products, are mixed in a small amount.
  • 3,3-dimethylbutyraldehyde is relatively easy to dry under reduced pressure or washed because it has a low boiling point or is soluble in poor solvents such as hexane and N- (3,3-dimethylbutyl) -APM.
  • APM and N, N-di (3, 3- APM is difficult to remove from the residue after removing the catalyst etc. by crystallization operation alone as described in the above patent specification, and N- (3,3-dimethylbutyl) with a satisfactory purity is obtained.
  • APM is accompanied by a significant decrease in yield.
  • N, N-di (3,3-dimethylbutyl) -APM cannot be recovered and used as a raw material, so it is desirable to minimize the production.
  • 3,3-dimethylbutyraldehyde has a problem with its odor. Therefore, it is desirable to consume as much as possible by the reaction.
  • One way to solve this problem is to react the 3,3-dimethylbutyl aldehyde used with excess APM, but in that case, the APM remains in the reaction solution. Therefore, it is important to establish a method to easily and efficiently separate and purify APM and N- (3,3-dimethylbutyl) -APM with high purity, and this is an issue in this field.
  • An object of the present invention is to convert APM and N- (3,3-dimethylbutyl) -APM easily and efficiently from an aqueous solution containing APM and N- (3,3-dimethylbutyl) -APM.
  • An object of the present invention is to provide a method for separating and purifying each compound with high purity.
  • the present inventors have conducted intensive studies to solve the above problems and achieve the object of the present invention. As a result, an aqueous solution containing APM and N- (3,3-dimethylbutyl) -APM has been developed. By passing the liquid through the non-polar high-porous polymer resin, the difference in affinity between the non-polar high-porous polymer resin and the APM and N-
  • the present invention relates to an aqueous solution or the like containing APM and N- [N- (3,3-dimethylbutyl) -l-h-spartyl] -l-l-phenylalanine methyl ester, and the like.
  • APM and N- (3,3-dimethylbutyl) -APM are separated by column chromatography using a single resin, and the respective compounds are separated and purified.
  • column chromatography for example, an aqueous solution containing the above two compounds is passed through a column filled with the above resin through a force ram. Then, the two may be separated and purified by a conventional method using the difference in affinity between the two compounds with respect to the resin, specifically, the fact that the APM is relatively weak.
  • the present invention further includes the following contents.
  • the above-mentioned aromatic polymer-based resin can be used as the non-polar high-porous polymer-based resin as all or a part of the non-polar high-porous polymer-based resin carrier to be used. Both are included in the method of the present invention.
  • aromatic polymer-based resin contains at least one of Diaion SP resin and Diaion HP resin.
  • Diaion SP resin contains at least one of Diaion SP850 and SP207.
  • Diaion HP resin comprises Diaion HP 20.
  • the diamond ion used as a carrier in the present invention is a trade name of Mitsubishi Chemical Co., Ltd., but has substantially the same structure or composition as this, and has substantially the same action.
  • the carrier having the above-mentioned trade name is included in the carrier having the above trade name used in the present invention even if it does not correspond to the above trade name.
  • N- (3,3-dimethylbutyl) -APM N- (3,3-dimethylbutyl) -APM.
  • the production method itself is not particularly limited, and examples of the production method include a method by a reductive alkylation reaction of APM with 3,3-dimethylbutyraldehyde.
  • APM or N- (3,3-dimethylbutyl) -APM produced by the separation and purification method of the present invention or by separation and purification using the same.
  • the present invention provides a method for separating and purifying APM and N— (3,3-dimethylbutyl) _APM from an aqueous solution or the like, particularly an aqueous solution containing APM and N— (3,3-dimethylbutyl) -APM.
  • separation and purification are performed using the difference in affinity for non-polar and porous polymer-based resins to obtain high-purity APM and N— (3,3-dimethylbutyl) _APM. is there.
  • the aqueous solution or the like used as the starting material of the present invention may be any solution that is substantially equivalent to the ⁇ solution and the column chromatography used in the present invention.
  • the aqueous solution include an aqueous solution, a solution using a water-soluble or water-soluble solvent such as methanol, ethanol, isopropyl alcohol, and tetrahydrofuran (a plurality of mixed solvents including a water-soluble or water-soluble mixed solvent); And a solution in a mixed solvent with a water-soluble solvent.
  • a column is filled with a nonpolar high-porous polymer resin, and then preferably, ⁇ and ⁇ — (3,3-dimethylbutyl) are used.
  • ⁇ and ⁇ — (3,3-dimethylbutyl) are used.
  • aqueous solution containing ⁇ and ⁇ — (3,3-dimethylbutyl) — ⁇ for example, a derivative of ⁇ or ⁇ (the carboxyl group at the /? Position of the As ⁇ residue of ⁇ is protected with a benzyl ester)
  • the method of the present invention can be applied to any aqueous solution containing APM and N- (3,3-dimethylbutyl) -APM. it can.
  • the non-polar hypoporous polymer-based resin used in the present invention is known as a non-polar hypoporous polymer-based resin, and may be any resin having substantially the same structure or function.
  • a resin based on styrene and divinylbenzene is preferred.
  • Diaion HP 20, HP 2K SP 206, SP 207, SP 825, SP 850 (trade name, manufactured by Mitsubishi Chemical Corporation) can be used. it can.
  • the amount of resin used is N- (3,3-dimethylbutyl) —about 0.1 times the amount of an aqueous solution with an APM concentration of about 1 g / d1. It is enough.
  • the elution solvent include water, alcohols (such as methanol, ethanol, and isopropyl alcohol), and a solvent in which water and alcohol are mixed at an arbitrary ratio.
  • a solution containing APM and N- (3,3-dimethylbutyl) -APM is adsorbed, a portion of APM is obtained as a flow-through solution during adsorption, and elution with water elutes APM. Subsequently, elution with alcohols or a mixture of water and alcohols results in N- (3,3-dimethylbutyl).
  • APM and N- (3,3-dimethylbutyl) -APM can be separated and purified by appropriately fractionating the eluate.
  • Eluate containing ⁇ (3,3-dimethylbutyl) -APM can be collected and used as a solution, or can be used as required by known means, such as concentration and crystallization. It is also possible to obtain high-purity crystals by the method described above.
  • the non-polar hypoporous polymer resin requires a regeneration operation because the adsorption force decreases when the separation operation is performed about 30 times.
  • the resin may be washed, for example, with an equal volume mixture of 1 volume of 50% by volume aqueous alcohol and 1 volume of 1 mo 1/1 aqueous solution of caustic soda. In this way, the resin can be reused repeatedly.
  • APM (aspartame) 1.57 and 1 ⁇ -(3,3-dimethylbutyl)-A solution of 1.58 g of APM dissolved in water to make 20 Oml was Diaion SP 207 (manufactured by Mitsubishi Chemical Corporation).
  • Diaion SP 207 manufactured by Mitsubishi Chemical Corporation.
  • part of the APM eluted into the flow-through liquid.
  • APM was eluted using 140 ml of water as an elution solvent.
  • N- (3,3-dimethylbutyl) -APM was eluted using 300 ml of 30% by volume methanol water and subsequently 100 ml of methanol.
  • the space velocity at the time of adsorption and elution was performed with SV22.
  • the fractions with a flow-through volume of 100 to 200 ml and the entire amount of the water eluate were collected as the APM eluate.
  • the fractions with 100 to 300 ml of 30% by volume methanol water eluate and the entire amount of methanol eluate were collected as N- (3,3-dimethylbutyl) -APM eluate.
  • the APM eluate contained 1.43 g of APM (yield: 91%) but contained N- (3,3-dimethylbutyl) -APM I didn't.
  • the eluate of N- (3,3-dimethylbutyl) -APM contains 1.35 g of N- (3,3-dimethylbutyl) -APM (86% yield), but not APM. I didn't.
  • Example 2 Exactly the same as in Example 1 except that the entire volume of 30% by volume of the water eluate and the solvent eluate was collected as N- (3,3-dimethylbutyl) -APM eluate. The same operation was performed to obtain an N- (3,3-dimethylbutyl) -APM eluate. As a result of analysis by high performance liquid chromatography, this eluate was found to contain N- (3,3-dimethylbutyl) -APM1.58 g (100% yield) and a small amount of APM (N- (3,3-dimethylbutyl) -one. 9.3% by weight based on the weight of APM).
  • the obtained N- (3,3-dimethylbutyl) -APM eluate was concentrated to dryness under reduced pressure. 15 ml of water and a trace amount of methanol are added to the residue to dissolve it. After crystallization of the solution at 5 ° C overnight, the crystals were filtered and dried under reduced pressure to obtain 1.24 g of dry crystals. As a result of analysis by high-performance liquid chromatography, the crystals contained 1.22 g of N- (3,3-dimethylbutyl) -APM (77% yield) and had a purity of 99.0%. Further, as a result of analysis by Karl Fischer, the water content of the crystals was 1.6% by weight.
  • APM1.51 and 1 ⁇ — (3,3-dimethylbutyl) — Dissolve 50 g of APM in 50 ml of water, then crystallize the solution at 5 ° C overnight, filter the crystals, wash with 50 ml of water, The crystals were dried under reduced pressure to obtain 1.83 g of dried crystals.
  • the crystals contained 0.78 g of APM and 0.98 g of N- (3,3-dimethylbutyl) -APM. Further, as a result of analysis by Karl Fischer, the water content of the crystals was 3.9% by weight.
  • APM and N— (3,3-dimethylbutyl) —APM were adsorbed. At this time, part of the APM eluted into the flow-through liquid. Next, APM was eluted using 160 ml of water as an elution solvent. Further, N- (3,3-dimethylbutyl) -APM was eluted using 400 ml of 60% by volume methanol water.
  • the fractionation part having a flow-through volume of 130 to 400 ml and the entire amount of the aqueous eluate were collected as the APM eluate.
  • the total volume of the 60% by volume methanol aqueous eluate was collected as N- (3,3-dimethylbutyl) -APM eluate.
  • the APM eluate contained 3.38 g of APM (98% yield), but contained N- (3,3-dimethylbutyl) -APM I didn't.
  • N— (3,3-dimethylbutyl) —APM N— (3,3-dimethylbutyl) —1.70 g of APM (100% yield) and a small amount of APM (N— (3,3— Dimethylbutyl) (4.1% by weight based on the weight of APM).
  • APM1 Olg and N- (3,3-dimethylbutyl) -A solution of 1.93 g of APM in water to 23 Oml was filled with Diaion SP 850 (manufactured by Mitsubishi Chemical Corporation) in a volume of 2 Oml in water. The solution was passed through a column (same as in Example 1) to adsorb APM and N- (3,3-dimethylbutyl) -APM. At this time, part of the APM eluted into the flow-through. Then, APM was eluted using 160 ml of water as an elution solvent.
  • N- (3,3-dimethylbutyl) -APM was eluted using 30 Oml of 30% by volume of isopropyl alcohol water.
  • the fractionated portion with a flow-through volume of 130 to 230 ml and the entire amount of the water eluate were collected as the APM eluate.
  • the entire amount of a 30% by volume isopropyl alcohol aqueous eluate was collected as an N- (3,3-dimethylbutyl) -APM eluate.
  • Diaion SP 850 (manufactured by Mitsubishi Chemical Corporation) was dissolved in water.
  • APM and N— (3,3-dimethylbutyl) —APM were adsorbed by passing through a packed column (same as in Example 1). At this time, part of the APM eluted into the flow-through liquid. Next, APM was eluted using 20 Oml of water as an elution solvent.
  • N- (3,3-dimethylbutyl) -APM was eluted with 20 Oml of 20% by volume methanol water and 10 Oml of bow I followed by methanol.
  • the fractions with a flow-through volume of 120 to 23 Oml and the entire amount of the water eluate were collected as the APM eluate.
  • the total volume of the fraction and the solvent eluate of 60-200 ml of 20% by volume of methanol water eluate was used as N- (3,3-dimethylbutyl) -APM eluate. Collected.
  • N- (3,3-dimethylbutyl) -APM was eluted with 20 Oml of 20% by volume methanol water and 10 Oml of bow I followed by methanol.
  • the APM eluate contained 2.02 g of APM (98% yield), but did not contain N- (3,3-dimethylbutyl) -APM.
  • the eluate containing N— (3,3-dimethylbutyl) —APM contains N— (3,3-dimethylbutyl) —1.83 g of APM (yield 92%), but does not contain APM. Did not.
  • N- (3,3-dimethylbutyl) Example 5 (except for the manuscript Example 6 except that the entire volume of 20% by volume methanol water eluate and methanol eluate was collected as the APM eluate) The operation was performed in exactly the same manner as in) to obtain an N- (3,3-dimethylbutyl) -APM eluate.
  • this eluate showed N- (3,3-dimethylbutyl) -APM 1.99 g (100% yield) and a small amount of APM (N- (3,3-dimethylbutyl). Butyl) —2.3% by weight based on the weight of APM).
  • the APM eluate contained 16.9 g of APM (98% yield), but contained N- (3,3-dimethylbutyl) -APM I didn't.
  • the eluate containing N- (3,3-dimethylbutyl) -APM contains 18.8 g of N- (3,3-dimethylbutyl) -APM (94% yield), but contains no APM. I didn't.
  • the N- (3,3-dimethylbutyl) -APM eluate obtained in Example 7 was concentrated to dryness under reduced pressure. 180 ml of water and a small amount of methanol were added to the residue to dissolve it. Then, the solution was crystallized at 5 ° C overnight, and the crystals were filtered and dried under reduced pressure to obtain 14.3 g of dry crystals. As a result of analysis by high-performance liquid chromatography, the crystals contained N- (3,3-dimethylbutyl) -APM14.1 (yield 75%) and had a purity of 99.5%. As a result of analysis by Karl Fischer, the water content of the crystals was 1.1% by weight.
  • Example 7 The APM eluate obtained in Example 7 was concentrated under reduced pressure to a liquid volume of 470 ml, and partially precipitated crystals were heated and dissolved.Then, the solution was allowed to stand overnight at 5 ° C. The crystals were filtered and dried under reduced pressure to obtain 14.3 g of dry crystals. Analysis by high performance liquid chromatography revealed that the crystals contained 13.9 g of APM (yield 82%) and had a purity of 99.8%. Further, as a result of analysis by Karl Fischer, the water content of the crystals was 3.0% by weight.
  • an APM and an N- (3,3-dimethylbutyl) -APM-containing aqueous solution or the like containing APM and N- (3,3-dimethylbutyl) -APM are subjected to column chromatography using the nonpolar high-porous polymer-based resin.
  • (3,3-dimethylbutyl) APM can be easily and efficiently separated and purified with high purity.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

明 細 アスパルテームとアスパルテーム誘導体の分離精製方法
技術分野
本発明は、 甘味物質アスパルテーム （APM) と N— [N- (3, 3—ジメチ ルブチル）一 L—ひ—ァスパルチル]一 Lーフェニルァラニンメチルエステル（以 下、 「N— (3, 3—ジメチルプチル） —APM」 または 「APM誘導体」 と称 することがある。 ） との分離精製法に関する。
背景技術
近年、 食生活の高度化に伴い特に糖分の摂取過多による肥満及びこれに伴う各 種の疾病が問題となっており、 砂糖に替わる低カロリー甘味剤の開発が望まれて いる。 現在、 広汎に使用されている甘味剤として、 安全性と甘味の質の面で優れ ている APMがあるが安定性に問題があった。 そこで、 安定性を若干改善し甘味 強度を向上させる試みの 1つとして、 A PMを構成するァスパラギン酸のアミノ 基にアルキル基を導入した化合物が検討され、 その中で、 N— (3, 3—ジメチ ルプチル） — A PMの甘味倍率が著しく高いことがフランス特許 2697844 明細書に記載されている。 N— (3, 3—ジメチルブチル） 一 APMの製造方法 としては、 メタノール中で APMを 3， 3—ジメチルプチルアルデヒドの共存下 にナトリウムシァノボロヒドリ ドで還元的にアルキル化する方法 （前記 FR26 97844明細書参照。 ） や、 pH4. 5〜 5の水—メ夕ノ一ル混合溶媒中で A PMを 3, 3—ジメチルブチルアルデヒドの共存下にプラチナカーボンを触媒と して還元的にアルキル化する方法 （WO 95/30689明細書参照。 ） が公知 であるが、 上記特許明細書記載の方法に従って反応を行った場合、 反応混合液中 或いは生成物粗結晶中には未反応の 3， 3—ジメチルブチルアルデヒドゃ APM、 或いは副生物としてアルキル基が 2つ導入された N, N—ジ （3， 3—ジメチル プチル） —APMが少なからざる量混在する。
これらのうち、 3, 3—ジメチルプチルアルデヒドは低沸点のため、 或いはへ キサン等の N— （3, 3—ジメチルプチル） —APMの貧溶媒に可溶なため減圧 乾燥や洗浄によって比較的容易に除去されるが、 APMや N, N—ジ （3, 3— ジメチルブチル） — A P Mは前記特許明細書に記載されているように触媒等を除 いた残渣から晶析操作だけで除去することが難しく、満足できる純度の N— (3， 3—ジメチルブチル）—APMを得るためには大幅な収率低下を伴う。 また、 N， N—ジ （3， 3—ジメチルブチル） 一 APMは原料等として回収利用できないた め、 生成を極力抑えることが望ましく、 更に 3， 3—ジメチルブチルアルデヒド はその臭気に問題があるため、 反応によりできるだけ消費してしまうことが望ま しい。 この問題を解決する 1つの方法として、使用する 3， 3—ジメチルブチルァ ルデヒドに対し、 APMを過剰に使用して反応させる方法が考えられるが、 その 場合には、 APMが反応液中に残存することになるため、 APMと N— (3， 3 ージメチルプチル） —APMとを容易に効率良く、 しかも高純度に分離精製する 方法の確立が重要であり、 この分野における課題となっている。
発明の目的
本発明の目的は、 APMと N— (3, 3—ジメチルブチル） — APMとを含有 する水性溶液から、 APMと N— (3, 3—ジメチルブチル） —APMとを容易 に効率良く相互に分離し、 しかも高純度にそれぞれの化合物を分離精製する方法 を提供することにある。
発明の開示
本発明者等は、 上記課題を解決し、 本発明の目的を達成するために鋭意検討し た結果、 APMと N— (3, 3—ジメチルブチル） 一APMとを含有する水性溶 液等を、 非極性ハイポーラスポリマー系樹脂に通液することにより、 非極性ハイ ポーラスポリマ一系樹脂に対するァフィ二ティ一の差を利用して、 A P Mと N—
(3， 3—ジメチルブチル） —APMとを容易に効率良く、 しかも高純度に分離 精製できることを見い出し、 本発明を完成するに到った。
即ち、 本発明は APMと N— [N— (3, 3—ジメチルブチル） 一 L—ひーァ スパルチル] 一 L一フエ二ルァラニンメチルエステルとを含有する水性溶液等を 非極性ハイポーラスポリマ一系樹脂によるカラムクロマトグラフィーに付して、 APMと N— （3， 3—ジメチルブチル） — APMとを分離して、 それぞれの化 合物を分離精製する方法である。 カラムクロマトグラフィーを行う場合には、 例 えば上記樹脂を充填したカラムに上記 2種化合物を含む水性溶液を力ラムに通液 し、 当該樹脂に対する上記 2つの化合物のァフィ二ティ一の差、 具体的には相対 的に A P Mが弱いことを利用して常法により両者を分離精製すればよい。
尚、 上記樹脂が力ラム中に使用されてカラムクロマトグラフィーにより両混合 物の分離効果を奏する限り、 他の担体と混合または併用された形態で使用されて も当然本発明の方法に含まれる。
本発明には、 更に下記の内容も含まれる。
1. 非極性ハイポ一ラスポリマ一系樹脂が、 芳香族ポリマー系樹脂を含む、 ま たは芳香族ポリマー系樹脂である上記の方法。
この場合、 非極性ハイポーラスポリマー系樹脂として、 上記芳香族ポリマー系 樹脂を、 使用する非極性ハイポーラスポリマ一系樹脂担体の全てまたはその一部 として使用することができる。 何れも本発明方法に含まれる。
2. 芳香族ポリマー系樹脂がダイャイオン S P樹脂及びダイャイオン H P樹脂 の少なくとも 1種を含む上記の方法。
3. ダイャイオン S P樹脂がダイヤイオン SP850及び SP207の少なく とも 1種を含む上記の方法。
4. ダイヤイオン HP樹脂がダイヤイオン HP 20を含む上記の方法。
尚、 上記本発明において担体として使用するダイヤイオンについては何れも三 菱化学社製の商品名であるが、 これと構成または組成物として実質的に同一であ り、 また実質的に同一の作用を有する担体については、 上記商品名に該当しなく とも本発明で使用する上記商品名の担体に含まれる。
5. APMを原料として N— (3, 3—ジメチルブチル） — APMを製造する に際し、 上記本発明の方法で分離精製された A PMまたは APM含有分画部を、 当該原料の A PMまたはその一部として使用する当該 A PM誘導体、即ち N—（ 3， 3—ジメチルプチル） 一 A PMの製造方法。
この場合の製造方法自体は特に制限されないが、 その製造方法としては APM と 3 , 3—ジメチルブチルアルデヒドとの還元的アルキル化反応による方法が挙 げられる。
6. 上記本発明の分離精製方法により、 またはこれを使用して分離精製されて 製造された APMまたは N— （3， 3—ジメチルブチル） — APM。 7. 前記 APM誘導体、 必要によりこれと甘味料用担体を含有する甘味料また はこれを食品等甘味を要求されるものに使用する甘味付与方法。
実施の形態
本発明は、 APMとN— （3, 3—ジメチルプチル） 一 APMとを含有する水 性溶液等、 特に水性溶液から、 APMと N— (3， 3—ジメチルブチル） _AP Mとを分離精製するに際し、 非極性ノ、イポーラスポリマ一系樹脂に対するァフィ 二ティーの差を利用して分離精製を行い高純度の APMと N— （3, 3—ジメチ ルプチル） _ A PMとを得る方法である。
本発明の出発物質に使用する水性溶液等は、 τΚ性溶液及び本発明で使用する力 ラムクロマトグラフィーに適用する上でこれと実質的に同等の溶液であればよい。 上記水性溶液としては、 水溶液、 メタノール、 エタノール、 イソプロピルアル コール、 テトラヒドロフラン等の水溶性または水可溶性溶媒 （複数の混合溶媒で 水溶性または水可溶性混合溶媒を含む。 ） による溶液、 及び水と当該水溶性また は水可溶性溶媒との混合溶媒による溶液を挙げることができる。
本発明の分離精製方法は、 カラムクロマトグラフィ一を常法に従って実施する ことが好ましく、 例えば非極性ハイポーラスポリマー系樹脂をカラムに充填し、 次いで、 好ましくは ΑΡΜと Ν— (3, 3—ジメチルブチル） 一ΑΡΜとを含有 する水性溶液を通液することにより一部 ΑΡΜを貫流液として得た後、 更に適当 な溶出溶媒を流して、 順次 ΑΡΜ及び Ν— （3, 3—ジメチルブチル） —ΑΡΜ を溶出させることにより好適に実施できる。
ΑΡΜと Ν— (3, 3—ジメチルブチル） —ΑΡΜとを含有する水性溶液とし ては、 例えば ΑΡΜ或いは ΑΡΜの誘導体 （ΑΡΜの As ρ残基の/?位カルボキ シル基がベンジルエステルで保護された化合物等。 ） を還元的にアルキル化して N- (3, 3—ジメチルプチル） 一 APMを製造した際の反応混合液を水置換し た水溶液、 その反応混合溶液より取得した生成物粗結晶を溶解した水溶液或いは その母液等を挙げることができるが、 この他にも APMと N— （3, 3—ジメチ ルブチル） — A P Mとを含有する水性溶液であれば如何なるものでも本発明方法 を適用できる。
水性溶液中の A PM或いは/及び N— (3, 3—ジメチルブチル） — APM濃 度は特に制限されないが、 0. 1〜1. 5 g/dl程度の水性溶液が分離精製に 好都合である。 また、 本発明で使用する非極性ハイポ一ラスポリマ一系樹脂は非 極性ハイポ一ラスポリマー系樹脂として知られ、 また実質的に同じ構造、 或いは 機能を有する樹脂であればよいが、 中でも芳香族ポリマー系樹脂が好ましく、 ス チレンとジビニルベンゼンのポリマ一より成るもので、 例えばダイヤイオン H P 20、 HP 2 K SP 206、 SP 207、 SP 825、 SP 850 (商品名、 三菱化学社製） 等が利用できる。
使用する樹脂量は、 例えばダイヤイオン SP 207、 SP 850の場合には、 N- (3, 3—ジメチルプチル） — APM濃度として 1 g/d 1程度の水性溶液 量の約 0.1倍量程度で十分である。溶出溶媒としては、 水、 アルコール類（メタノ ール、 エタノール、 イソプロピルアルコール等） 、 或いは水とアルコール類を任 意の比率で混合した溶媒等を例示することができる。例えば、 A P Mと N—（ 3 , 3—ジメチルブチル） — APMとを含有する水^ ^溶液の吸着時に一部 APMを貫 流液として得た後、 水で溶出すれば A PMが溶出し、 続いてアルコール類或いは 水とアルコール類を混合した溶媒で溶出すれば N— （3， 3—ジメチルブチル）
— APMが溶出してくるので、 溶出液を適当に分画することにより APMと N— (3， 3—ジメチルプチル） 一 APMとを分離精製することができる。
八 ^或ぃは?^_ (3， 3—ジメチルブチル） —APMを含有する溶出液は、 それぞれそのまま溶液として回収利用することもできるし、 必要に応じて公知の 手段、 例えば濃縮、 晶析等により高純度の結晶を得ることも可能である。
尚、 非極性ハイポ一ラスポリマー系樹脂は、 約 30回の分離操作を行うとその吸 着力が低下するため、 再生操作が必要となる。 再生する場合には、 例えば 50容 量％の含水アルコール 1容と 1 mo 1/1苛性ソーダ水溶液 1容との等量混合液 で樹脂を洗浄すればよい。 このようにすれば、 繰り返し樹脂を再使用することが できる。
本発明の方法により分離精製または製造された N—（3， 3—ジメチルブチル）
— APMを甘味料として製造、 使用する場合には特に困難はなく、 甘味料製造ま たは使用法として公知の方法を利用して行うことができる。
好適な実施の形態 以下、 実施例及び比較例により本発明を更に詳細に説明するが、 本発明はその 要旨を超えない限り以下の実施例により制限されるものではない。
(実施例 1 )
APM (アスパルテーム） 1. 57 と1^ー （3, 3—ジメチルプチル） 一 A PM 1. 58 gを水に溶解して 20 Omlとした溶液を、 ダイヤイオン SP 20 7 (三菱化学社製） を水中体積で 20ml充填したカラム （直径 1. 6cm、 高 さ 20 cm) に通液して APMと N— (3, 3—ジメチルプチル） —APMを吸 着させた。 この時、 APMの一部は貫流液に溶出してきた。 次いで、 溶出溶媒と して水 140mlを用いて APMを溶出させた。 更に、 30容量％のメタノール 水 300ml及び引き続きメタノール 100mlを用いて N— (3, 3—ジメチ ルブチル） 一 APMを溶出させた。 尚、 吸着時及び溶出時の空間速度は SV二 2 で実施した。 一連の操作で貫流液量 100〜200 m 1の分画部及び水溶出液の 全量を、 APM溶出液として採取した。 また、 30容量％のメタノール水溶出液 量 100〜300mlの分画部及びメタノール溶出液の全量を、 N— (3, 3 - ジメチルプチル） 一APM溶出液として採取した。 高速液体クロマトグラフィー でそれぞれの溶出液を分析した結果、 APM溶出液は APM1. 43 g (収率 9 1%) を含有しているが、 N— (3, 3—ジメチルプチル） 一 APMは含有して いなかった。 また、 N— (3, 3—ジメチルブチル） 一 APM溶出液は N— (3, 3—ジメチルブチル） — APM1. 35 g (収率 86%) を含有しているが、 A PMは含有していなかった。
(実施例 2 )
N— (3, 3—ジメチルブチル） 一APM溶出液として、 30容量％のメ夕ノ 一ル水溶出液及びメ夕ノ一ル溶出液の全量を採取した以外は、 実施例 1と全く同 様の操作を実施して、 N— (3， 3—ジメチルブチル） 一 A PM溶出液を得た。 高速液体クロマトグラフィーで分析した結果、 この溶出液は N— (3, 3—ジメ チルプチル） — APM1. 58 g (収率 100%)及び微量の APM (N— (3, 3—ジメチルプチル） 一 APMの重量に対して 9. 3重量％) を含有していた。 得られた N— (3, 3—ジメチルブチル） 一 APM溶出液を、 減圧下で濃縮乾 固した。 この残渣に水 15 ml及び微量のメタノールを加えて溶解させ、 次いで 溶液を 5 °Cで一夜晶析した後、 結晶を濾過、 減圧乾燥して乾燥結晶 1. 24gを 得た。 高速液体クロマトグラフィーで分析した結果、 この結晶は N— (3， 3- ジメチルブチル） — APM1. 22 g (収率 77%) を含有しており、 純度は 9 9. 0%であった。 また、 カールフィッシャーで分析した結果、 この結晶の水分 含量は 1. 6重量％であった。
(比較例 1 )
APM1. 51 と1^— (3， 3—ジメチルプチル） — APM1. 54gに水 50mlを加えて溶解させ、 次いで溶液を 5 °Cで一夜晶析した後、 結晶を濾過、 水 50mlで洗浄、 減圧乾燥して乾燥結晶 1. 83 gを得た。 高速液体クロマト グラフィ一で分析した結果、 この結晶は APM0. 78g及びN— (3, 3—ジ メチルプチル） — APM0. 98 gを含有していた。 また、 カールフィッシャー で分析した結果、 この結晶の水分含量は 3. 9重量％であった。
(実施例 3)
APM3. 45gと N— (3, 3—ジメチルブチル） 一 APM1. 70 gを水 に溶解して 400mlとした溶液を、 ダイヤイオン SP 207 (三菱化学社製） を水中体積で 20ml充填したカラム （実施例 1に同じ） に通液して APMと N — (3, 3—ジメチルプチル） — APMを吸着させた。 この時、 APMの一部は 貫流液に溶出してきた。次いで、溶出溶媒として水 160mlを用いて A PMを溶 出させた。更に 60容量％のメタノール水 400mlを用いて N— (3, 3—ジメ チルブチル） — APMを溶出させた。 尚、 吸着時及び溶出時の空間速度は SV = 1. 5で実施した。 一連の操作で貫流液量 130〜 400mlの分画部及び水溶 出液の全量を、 APM溶出液として採取した。 また、 60容量％のメタノール水 溶出液の全量を、 N— （3， 3—ジメチルブチル） —APM溶出液として採取し た。 高速液体クロマトグラフィーでそれぞれの溶出液を分析した結果、 APM溶 出液は APM3. 38 g (収率 98%) を含有しているが、 N— (3, 3—ジメ チルプチル） —APMは含有していなかった。 また、 N— (3, 3—ジメチルプ チル） — APM溶出液は N— (3, 3—ジメチルプチル） — APM1. 70 g (収 率 100%)及び微量の APM (N— （3, 3—ジメチルプチル） —APMの重 量に対して 4. 1重量％) を含有していた。 (実施例 4)
APM1. Olgと N— (3, 3—ジメチルブチル） 一 APM1. 93 gを水に 溶解して 23 Omlとした溶液を、 ダイヤイオン SP 850 (三菱化学社製） を 水中体積で 2 Oml充填したカラム （実施例 1に同じ） に通液して APMと N— (3， 3—ジメチルブチル） — APMを吸着させた。 この時、 APMの一部は貫 流液に溶出してきた。次いで、溶出溶媒として水 160mlを用いて A P Mを溶出 させた。更に 30容量％のイソプロピルアルコール水 30 Omlを用いて N— (3, 3—ジメチルブチル） — APMを溶出させた。 尚、 吸着時及び溶出時の空間速度 は S V = 2で実施した。 一連の操作で貫流液量 130〜 230mlの分画部及び 水溶出液の全量を、 APM溶出液として採取した。 また、 30容量％のイソプロ ピルアルコール水溶出液の全量を、 N— (3, 3—ジメチルブチル） — APM溶 出液として採取した。 高速液体クロマトグラフィ一でそれぞれの溶出液を分析し た結果、 APM溶出液は APM0. 873 g (収率 86%) を含有しているが、 N—（3， 3—ジメチルブチル） 一APMは含有していなかった。 また、 N— (3， 3—ジメチルブチル） — APM溶出液は N— (3， 3—ジメチルブチル） — AP Ml. 93 g (収率 100%)及び微量の APM (N— （3, 3—ジメチルブチ ル） 一 APMの重量に対して 7. 1重量％) を含有していた。
(実施例 5 )
APM2. 06 と^^ー （3， 3—ジメチルブチル） 一 APM1. 99gを水 に溶解して 23 Omlとした溶液を、 ダイヤイオン SP 850 (三菱化学社製） を水中^!貴で 2 Oml充填したカラム （実施例 1と同じ） に通液して APMと N — (3, 3—ジメチルプチル） — APMを吸着させた。 この時、 APMの一部は 貫流液に溶出してきた。 次いで、 溶出溶媒として水 20 Omlを用いて APMを 溶出させた。 更に 20容量％のメタノール水 20 Oml及び、 弓 Iき続きメタノー ル 10 Omlを用いて N— (3, 3—ジメチルプチル） —APMを溶出させた。 尚、 吸着時及び溶出時の空間速度は SV= 2で実施した。 一連の操作で貫流液量 120〜23 Omlの分画部及び水溶出液の全量を、 APM溶出液として採取し た。 また、 20容量％のメ夕ノ一ル水溶出液量 60〜 200mlの分画部及びメ 夕ノール溶出液の全量を、 N— (3, 3—ジメチルブチル） — APM溶出液とし て採取した。 高速液体クロマトグラフィ一でそれぞれの溶出液を分析した結果、
APM溶出液は APM2. 02 g (収率 98%) を含有しているが、 N— (3, 3—ジメチルブチル） —APMは含有していなかった。 また、 N— （3, 3—ジ メチルプチル） — APM溶出液は N— (3, 3—ジメチルブチル） — APM1. 83 g (収率 92%) を含有しているが、 APMは含有していなかった。
(実施例 6)
N— （3， 3—ジメチルブチル） 一APM溶出液として、 20容量％のメタノ —ル水溶出液及びメタノール溶出液の全量を採取した以外は、 実施例 5 (原稿で は実施例 6となっておりました。 ご確認下さい。 ） と全く同様の操作を実施して N— （3， 3—ジメチルブチル） — APM溶出液を得た。 高速液体クロマトグラ フィ一で分析した結果、 この溶出液は N— (3, 3—ジメチルブチル） 一 APM 1. 99 g (収率 100%)及び微量の APM (N— （3, 3—ジメチルブチル） — A PMの重量に対して 2. 3重量％) を含有していた。
(実施例 7)
水分を 3. 9%含む APM67. 4 g (0. 220mo l) 、 3， 3—ジメチ ルブチルアルデヒド 25ml (0. 199mo 1)及び 5%パラジウム炭素 20 gを、 メタノール 300ml— 0. 1 M酢酸水溶液 400mlの混合溶媒中で水 素気流下に室温で 4時間反応させた。 反応液を薄層クロマトグラフィーで分析す ると N， N—ジ （3， 3—ジメチルプチル） 一APMは検出されなかった。 続い て、 反応液を加温して未溶解結晶を溶解した後、 触媒を濾過して除き、 反応液 9 22 mlを得た。 高速液体クロマトグラフィーで分析した結果、 APM30. 6 g及び N— (3, 3—ジメチルブチル） — APM35. 4 gを含有していた。 得られた反応液 520mlを減圧濃縮して、 メタノールを除去した後、 水に溶 解して 2000mlとした溶液を、 ダイヤイオン SP 850 (三菱化学社製） を 水中体積で 200ml充填したカラム （直径 5. 0cm、 高さ 30 c m) に通液 して APMと N— （3, 3—ジメチルブチル） — APMを吸着させた。 この時、 APMの一部は貫流液に溶出してきた。 次いで、 溶出溶媒として水 2000ml を用いて APMを溶出させた。更に、 20容量％のメタノール水 700ml及び、 引き続きメタノール 1000mlを用いて N— (3， 3—ジメチルブチル） 一 A PMを溶出させた。 尚、 吸着時及び溶出時の空間速度は SV= 2で実施した。 一 連の操作で貫流液量 1200〜 2000mlの分画部及び水溶出液の全量を、 A PM溶出液として採取した。 また、 メタノール溶出液の全量を、 N— （3， 3— ジメチルブチル） 一APM溶出液として採取した。 高速液体クロマトグラフィー でそれぞれの溶出液を分析した結果、 APM溶出液は APM16. 9 g (収率 9 8%) を含有しているが、 N— (3， 3—ジメチルブチル） — APMを含有して いなかった。 また、 N—（3， 3—ジメチルブチル） — APM溶出液は N— (3， 3—ジメチルプチル） 一 APM18. 8 g (収率 94%) を含有しているが、 A PMは含有していなかった。
(実施例 8)
実施例 7で得られた N— (3, 3—ジメチルプチル） —APM溶出液を、 減圧 下で濃縮乾固させた。 この残渣に水 180ml及び少量のメタノールを加えて溶 解させ、 次いで溶液を 5 °Cで一夜晶析した後、 結晶を濾過、 減圧乾燥して乾燥結 晶 14. 3 gを得た。 高速液体クロマトグラフィーで分析した結果、 この結晶は N- (3, 3—ジメチルプチル） — APM14. 1 (収率 75%) を含有して おり、 純度は 99. 5%であった。 また、 カールフィッシャーで分析した結果、 この結晶の水分含量は 1. 1重量％であった。
(実施例 9)
実施例 7で得られた APM溶出液を、 減圧濃縮して液量 470mlとした後、 一部析出した結晶を加温して溶解させ、次いで溶液を 5°Cで一夜静置晶祈した後、 結晶を濾過、 減圧乾燥して乾燥結晶 14. 3gを得た。 高速液体クロマトグラフ ィ一で分析した結果、 この結晶は APM13. 9 g (収率 82%) を含有してお り、 純度は 99. 8%であった。 また、 カールフィッシャーで分析した結果、 こ の結晶の水分含量は 3. 0重量％であった。
発明の効果
本発明の方法により、 APMと N— (3, 3—ジメチルブチル） 一 APMとを 含有する水性溶液等を前記非極性ハイポーラスポリマ一系樹脂によるカラムクロ マトグラフィ一に付すことにより、 APM及びN— (3， 3—ジメチルブチル） 一 APMを、 それぞれ容易に効率良く、 しかも高純度に分離精製することができ
eesso/86dr/iDd zn z Ο

Claims

請求の範囲
1. APMと N— [N- (3, 3—ジメチルブチル） 一L—ひ一ァスパルチ ル] —L—フエ二ルァラニンメチルエステルとを含有する水性溶液等を、 非極性 ハイポ一ラスポリマー系樹脂によるカラムクロマトグラフィーに付して、 APM と当該 APM誘導体とを分離することを特徴とする A PMと A PM誘導体の分離 精製方法。
2. 非極性ハイポーラスポリマ一系樹脂が芳香族ポリマー系樹脂である請求 項 1記載の方法。
3. 芳香族ポリマ一系樹脂がダイャイオン S P樹脂及びダイャイオン H P樹 脂の少なくとも 1種を含む請求項 2記載の方法。
4. ダイヤイオン SP樹脂がダイヤイオン SP 850及び SP 207の少な くとも 1種を含む請求項 3記載の方法。
5. ダイヤイオン H P樹脂がダイャイオン HP20を含む請求項 3記載の方 法。
6. APMを原料として N— [N- (3, 3—ジメチルブチル） —L— α— ァスパルチル] —L—フエ二ルァラニンメチルエステルを製造するに際し、 請求 項 1記載の方法で分離精製された A Ρ Mまたは A P M含有分画部を、 当該原料ま たはその一部として使用することを特徴とする A P M誘導体の製造方法。
7. 請求項 1記載の方法を使用して製造されたことを特徴とする APMまた は APM誘導体。
8. 請求項 7記載の APM誘導体及び甘味料用担体を含有することを特徴と する甘味料。
PCT/JP1998/005533 1997-12-11 1998-12-07 Separation et purification de l'aspartame et d'un derive d'aspartame WO1999029713A1 (fr)

Priority Applications (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
BR9813522-8A BR9813522A (pt) 1997-12-11 1998-12-07 Processos para separar e purificar apm e metil éster de n-[n-(3,3-dimetilbutil)-l-alfa-aspartil]-l-fenilalanina e para a produção do derivado de apm, apm ou derivado de apm, e, adoçante
EP98967091A EP1048674A1 (en) 1997-12-11 1998-12-07 Method for separating and purifying aspartame and aspartame derivative
KR1020007006318A KR20010032971A (ko) 1997-12-11 1998-12-07 아스파르탐과 아스파르탐 유도체의 분리 정제방법
US09/590,690 US6613933B1 (en) 1997-12-11 2000-06-09 Process for separating and purifying aspartame and a derivative thereof

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP9340939A JPH11171895A (ja) 1997-12-11 1997-12-11 アスパルテームとアスパルテーム誘導体の分離精製方法
JP9/340939 1997-12-11

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
US09/590,690 Continuation US6613933B1 (en) 1997-12-11 2000-06-09 Process for separating and purifying aspartame and a derivative thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO1999029713A1 true WO1999029713A1 (fr) 1999-06-17

Family

ID=18341698

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP1998/005533 WO1999029713A1 (fr) 1997-12-11 1998-12-07 Separation et purification de l'aspartame et d'un derive d'aspartame

Country Status (7)

Country Link
US (1) US6613933B1 (ja)
EP (1) EP1048674A1 (ja)
JP (1) JPH11171895A (ja)
KR (1) KR20010032971A (ja)
CN (1) CN1284964A (ja)
BR (1) BR9813522A (ja)
WO (1) WO1999029713A1 (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000032621A1 (en) * 1998-11-25 2000-06-08 The Nutrasweet Company PROCESS FOR PURIFICATION OF N- [N-(3,3-DIMETHYLBUTYL) -L-α-ASPARTYL] -L-PHENYLALANINE 1-METHYL ESTER

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1317012A (zh) 1998-10-30 2001-10-10 味之素株式会社 稳定性优良的天冬甜素衍生物晶体的结晶方法
WO2005001105A1 (ja) 2003-06-26 2005-01-06 Ajinomoto Co., Inc. モナティンの製造方法
JP4046708B2 (ja) * 2004-06-04 2008-02-13 明治製菓株式会社 ３−アルケニルセフェム化合物の製造方法

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS497245A (ja) * 1972-05-25 1974-01-22
WO1995030689A1 (fr) * 1994-05-09 1995-11-16 Claude Nofre Procede perfectionne de preparation d'un compose derive de l'aspartame utile comme agent edulcorant
JPH08503206A (ja) * 1992-11-12 1996-04-09 ノフレ，クロウド 甘味料として有用な新規化合物、およびその製造方法
WO1998032767A1 (en) * 1997-01-29 1998-07-30 The Nutrasweet Company Method for preparing and purifying an n-alkylated aspartame derivative
WO1998039979A1 (fr) * 1997-03-10 1998-09-17 Ajinomoto Co., Inc. Composition d'edulcorant au goût ameliore

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3733198A1 (de) * 1987-10-01 1989-04-13 Kernforschungsanlage Juelich Enzymatisches verfahren zur herstellung von dipeptiden
JP3651161B2 (ja) 1997-03-10 2005-05-25 味の素株式会社 改善された呈味を有する甘味料組成物
JP3651162B2 (ja) 1997-03-10 2005-05-25 味の素株式会社 甘味料組成物

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS497245A (ja) * 1972-05-25 1974-01-22
JPH08503206A (ja) * 1992-11-12 1996-04-09 ノフレ，クロウド 甘味料として有用な新規化合物、およびその製造方法
WO1995030689A1 (fr) * 1994-05-09 1995-11-16 Claude Nofre Procede perfectionne de preparation d'un compose derive de l'aspartame utile comme agent edulcorant
WO1998032767A1 (en) * 1997-01-29 1998-07-30 The Nutrasweet Company Method for preparing and purifying an n-alkylated aspartame derivative
WO1998039979A1 (fr) * 1997-03-10 1998-09-17 Ajinomoto Co., Inc. Composition d'edulcorant au goût ameliore

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
GOODMAN M. et al., "X-Ray Structures of New Dipeptide Taste Ligands", J. PEPTIDE SCI., (Jun. 1998), Vol. 4, No. 4, p. 229-238. *
MATTERN R.H. et al., "Conformational Analysis of Potent Sweet Taste Ligands by Nuclear Magnetic Resonance, Computer Stimulations and X-Ray Diffraction Studies", J. PEPTIDE RES., (Oct. 1997), Vol. 50, No. 4, p. 286-299. *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000032621A1 (en) * 1998-11-25 2000-06-08 The Nutrasweet Company PROCESS FOR PURIFICATION OF N- [N-(3,3-DIMETHYLBUTYL) -L-α-ASPARTYL] -L-PHENYLALANINE 1-METHYL ESTER

Also Published As

Publication number Publication date
EP1048674A1 (en) 2000-11-02
CN1284964A (zh) 2001-02-21
KR20010032971A (ko) 2001-04-25
BR9813522A (pt) 2000-10-03
US6613933B1 (en) 2003-09-02
JPH11171895A (ja) 1999-06-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1114615C (zh) 一种制备作为甜味剂的糖精衍生物的改进方法
HU197917B (en) Process for cleaning glycosides with anthracyclinone skeleton by selective adsorption on resins
WO2009140394A1 (en) Separation of rebaudioside a from stevia glycosides using chromatography
JP2009538293A (ja) トリクロロガラクトスクロース製造のプロセスストリームからのジメチルホルムアミド及び他の溶媒の回収
CZ296888B6 (cs) Zlepsení zpusobu prípravy a purifikace N­alkylovaných derivátu aspartamu
EP1245573A1 (en) Aspartame derivative crystals
US6335461B1 (en) Process for purification of aspartame derivative
WO1999029713A1 (fr) Separation et purification de l'aspartame et d'un derive d'aspartame
JP3992497B2 (ja) 高純度アカルボース製造方法
US4309341A (en) Method for purifying α- L-aspartyl-L-phenylalanine lower alkyl ester
JP3507528B2 (ja) シクロデキストリンの回収方法
WO2000032621A1 (en) PROCESS FOR PURIFICATION OF N- [N-(3,3-DIMETHYLBUTYL) -L-α-ASPARTYL] -L-PHENYLALANINE 1-METHYL ESTER
JPS61249961A (ja) トリプトフアンの精製法
MXPA96005244A (en) Improved procedure for the preparation of a compact derived from aspartame, which is useful as a edulcorative agent
MXPA00003292A (es) Proceso para la purificacion de derivado de aspartame
CZ20001496A3 (cs) Zlepšený způsob čištění derivátu aspartamu
JPS6121219B2 (ja)
JPS63177764A (ja) 甘味物質の分離生成方法
JPH0632797A (ja) チャートルシンの精製方法
JPH0774233B2 (ja) グルタチオンの精製法
JPH10114785A (ja) ネオマイシンｂとｃの分離方法
JP2001106697A (ja) 高純度アスパルテーム誘導体の製造方法及びその結晶

Legal Events

Date Code Title Description
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 98813582.5

Country of ref document: CN

AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): BR CA CN CZ HU KR MX RU SK US

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): BE CH DE FR GB IT NL

DFPE Request for preliminary examination filed prior to expiration of 19th month from priority date (pct application filed before 20040101)
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 1020007006318

Country of ref document: KR

Ref document number: 09590690

Country of ref document: US

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 1998967091

Country of ref document: EP

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 1998967091

Country of ref document: EP

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 1020007006318

Country of ref document: KR

WWW Wipo information: withdrawn in national office

Ref document number: 1998967091

Country of ref document: EP

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: CA

WWW Wipo information: withdrawn in national office

Ref document number: 1020007006318

Country of ref document: KR