CZ20001496A3 - Zlepšený způsob čištění derivátu aspartamu - Google Patents

Abstract

Při dělení a čištění methylesteru N-[N-(3,3-dimethyl-butyl)-La-aspartyl]-L-fenylalaninu, připraveného reduktivní alkylací aspartamu (APM) 3,3-dimethylbutylaldehydem, je možné ve výchozím materiálu obsažený APM, který se obtížně odděluje pouhou rekrystalizací surových krystalů reakčního produktu, oddělit a odstranit ze zahuštěné reakční směsi reduktivní alkylace, nebo ze surových krystalů z této směsi, extrakcí specifickým organickým rozpouštědlem a dále se může oddělit N,N-di (3,3-dimethylbutyl)-APM jako vedlejší produkt, a to oddělením a odstraněním dělicími a čisticími postupy, kterými jsou krystalisace, chromatografie, extrakce, působení z aktivního uhlí. Výsledkemje možnost účinného vyčištění methylesteru N-[N-(3,3-dimethylbutyl)-L-a-aspartyl)-Lfenylalaninu, který je sladidlem s vysokým stupněm sladkosti, a možnost průmyslové výroby derivátu APM o vysoké čistotě.

Description

Zlepšený způsob čištění derivátu aspartamu

Oblast techniky

Předložený vynález se týká postupu čištění sladidla methylesteru Ν-[N-(3,3-dimethylbutyl)-L-a-aspartyl]-L-fenylalaninu, představeného následujícím vzorcem (1), který lze zkracovat jako N-(3,3-dimethylbutyl)-APM nebo derivát APM, a postupu pro výrobu vysoce čistého derivátu APM.

cooch₃

I

I

CH₃ ch₃ — c — ch₂ — ch₂ — NH

I ch₃

CO-NH—-C — H i <

'

C —H	ch2
ch2	A]
COOH	V	(1)

Dosavadní stav techniky

V posledních letech, kdy stravovací, zvyklosti dosáhly vysoké úrovně, získaly na významu tloušťka, zapříčiněná nadměrným příjmem cukru, a nemoci, doprovázené tloušťkou.' Vznikla proto potřeba vývoje nízkokalorického sladidla, které by nahradilo cukr. V současné době se jako sladidlo široce používá aspartam (APM), představený následujícím vzorcem (2), který je' vynikající jak co do bezpečnosti, tak co do kvality sladké chuti. Poněkud problematická je však jeho stabilita.

• ·

HoN'

CO NH μ_Η ch₂

I

COOH

COOCHj

U-H

I ch₂

(2)

V popisu francouzského patentu č. 2697844 je uvedeno, že jsou studovány deriváty, u kterých se alkylová skupina vnáší na aminoskupinu asparagové kyseliny vytvářející APM, a že N-(3,3-dimethylbutyl)-APM, představovaný svrchu uvedeným vzorcem (1), má značně zvýšenou sladivost. Pro výrobu N-(3,3-dimethylbutyl)-APM je znám postup reduktivní alkylace APM kyanoborohydridem sodným v methanolu za přítomnosti 3,3-dimethylbutylaldehydu (viz popis ve francouzském patentu 2697844) a postup pro reduktivní alkylaci APM za přítomnosti 3,3-dimethylbutylaldehydu s platinou na uhlí jako katalysátorem (uvedeno v popisu W095/30689). A ačkoliv se reakce provádí podle předpisů ve svrchu uvedených patentových specifikacích, jsou v reakčním roztoku (směsi) a v surových krystalech přimíšeny, a to v nikterak nepatrné míře, nezreagovaný 3,3-dimethylbuťylaldehyd a APM, anebo N,N-di(3,3-di- methylbutyl)-APM, do něhož byly vneseny 2 alkylové skupiny, znázorněný, následujícím vzorcem (3).

ΟΗ, ch,

I

C-0¼ ch₃ ch₂ \

Ν'

CH, ch₃ •c— /

ch₂ •CH,

-ΒcoI

I c—

I ch₂

COOH

NH'

COOCH3

Ž —H

I ch₂

(3)

CH,

Z výše uvedených látek se. 3,3-dimethylbut.ylaldehyd odstraní poměrně snadno sušením za sníženého tlaku nebo promytím, protože má nízký bod varu nebo je rozpustný v nevhodném rozpouštědle, jako je hexan. Naproti tomu je obtížné odstranit . APM a N,N-di(3,3-dimethylbutyl) -APM jednoduchou .nebo. dvojnásobnou rekrystalisací zbytku po odstranění katalysátoru, jak je popsáno ve výše uvedeném patentovém popisu a není proto možné získat N-(3,3-dimethylbutyl)-APM ve vyhovující čistotě. Zvláště, obtížné je odstranit krystalisací APM, jestliže je tam obsažen. Protože 3,3-dimethylbutylaldehyd má problematický pach (páchne), je při reakci žádoucí spotřebovat co nejvíce aldehydu použitím přebytku APM. V takovém případě zůstává APM (nezreagovaný) v reakčním roztoku a je proto důležité vyvinout metodu k jeho důkladnému odstranění.

Podstata vynálezu

Problém, řešený vynálezem, je nalézt při reduktivní alkylaci aspartamu (APM) 3,3-dimethylbutylaldehydem k výrobě N-(3,3-dimethylbutyl)-APM postup pro účinné oddělení nebo tf% • ·

- 4 odstranění APM, který zůstal v reakčním roztoku nebo v surových krystalech produktu, nebo N,N-di(3,3-dimethylbutyl)-APM, vznikajícího přitom jako vedlejší produkt.

K vyřešení tohoto problému vynálezci důkladně studovali postup k čištění N-(3,3-dimethylbutyl)-APM a zjistili, že N-(3, 3-dimethylbutyl)-APM se snadno vyčistí využitím rozdílů v rozpustnosti mezi APM a N-(3,3-dimethylbutyl)-APM v různých rozpouštědlech, rozdílů - mezi N- (3,3-dimethylbutyl)-APM a N,N-di(3,3-dimethylbutyl)-APM ve schopnosti krystalovat v různých krystalisačních rozpouštědlech a rozdílů v afinitě k nosičům, užívaným v chromatografií. Na základě těchto nálezů byl vypracován předložený vynález.

Předložený vynález je tedy zaměřen, ve způsobu oddělení a vyčištění methylesteru Ν-[N-(3,3-dimethylbutyl)-α-L-aspartyl]-L-fenylalaninu, obsahujícího kroky redukční alkylace APM 3,3-dimethylbutylaldehydem k vytvoření derivátu APM, představovaného Uvedeným vzorcem (1), t.j. methylesteru Ν- [N-(3, 3-dimethylbutyl)-α-L-aspartyl]-L-fenylalaninu a oddělení derivátu APM z reakčního roztoku za účelem jeho vyčištění, na zlepšení, obsahující tyto kroky :

extrakci řečeného derivátu APM organickým rozpouštědlem z uvedené zahuštěné reakční směsi nebo ze surových krystalů produktu, získaných z uvedené reakční směsi, nebo promytí řečené zahuštěné reakční směsi nebo uvedených krystalů organickým rozpouštědlem tak, aby se derivát APM v něm rozpustil a oddělil se tak APM, který v uvedené reakční směsi zbyl po dokončeni redukční alkylace, a «· ·· • · * • · ·

oddělení nečistoty, obsažené v organickém rozpouštědle, t.j. ,Ň,N-di(3,3-dimethylbutyl)-APM, představovaného svrchu uvedeným vzorcem (3), který má být odstraněn alespoň jedním postupem, vybraným z následujících postupů A - D :

Postup A: postup pro krystalisaci zmíněného derivátu APM, s cílem oddělit a odstranit od něj N,N-di(3,3-dimethylbutyl) -APM, rozpuštěný v matečném louhu.

Postup B: postup pro oddělení a odstranění

N,N-di(3,3-dimethylbutyl)-APM chromatografií.

Postup C: postup pro oddělení a odstranění

N, N-di(3,3-dimethylbutyl)-APM extrakcí.

Postup D: postup pro oddělení a odstranění N,N-di(3,3-dimethylbutyl) -APM jeho adsorpcí na aktivní uhlí tím, že se na něj působí aktivním uhlím.

Předkládaný vynález obsahuje následující body :

1. .Výše uvedený postup, kde organickým rozpouštědlem, použitým pro rozpuštění derivátu APM při extrakci žádané látky z roztoku, získaného zahuštěním reakčního roztoku, nebo promytím surových krystalů produktu, je jedno rozpouštědlo, nebo směs více než jednoho rozpouštědla, vybraného ze skupiny, sestávající z ethylacetátu, methylacetátu, toluenu, hexanu, tetrahydrofuranu, . acetonitrilu, dimethoxyethanu, ethanu, ethyléteru, isopropylalkoholu, ethylalkoholu, methylalkoholu, dichlormethanu, chloroformu, acetonu a methylethylketonu.

2. Výše uvedený postup, kde organickým rozpouštědlem, použitým pro krystalisaci uvedeného derivátu APM, je jedno rozpouštědlo, nebo směs více než jednoho rozpouštědla, vybraného ze skupiny, sestávající z ethylacetátu, methylacetátu, toluenu, hexanu, tetrahydrofuranu, acetonitrilu, dimethoxyethanu, ethyléteru, isopropylalkoholu, ethylalkoholu, methylalkoholu, dichlormethanu, chloroformu, acetonu a methylethylketonu, nebo směsné rozpouštědlo, složené z vody a alespoň jednoho rozpouštědla, vybraného ze skupiny, sestávající z tetrahydrofuranu, . acetonitrilu, isopropylalkoholu, ethylalkoholu, methylalkoholu, acetonu a methylethylketonu.

3. Výše uvedený postup, kde chromatografií představuj-e alespoň jedna sloupcová chromatografie se silikagelem jako nosičem a sloupcová chromatografie s aktivním uhlím jako nosičem.

4. V postupu pro výrobu methylesteru Ν-[N-(3,3-dimethylbutyl)-L-a-aspartyl]-L-fenylalaninu nebo pro výrobu methylesteru Ν-[N-(3,3-dimethylbutyl)-Lα-aspartyl]-L-fenylalaninu a N,N-di (3, 3-dime.thylbutyl) -APM, zahrnujícím ' krok pro vzájemné oddělení methylesteru Ν-[N-(dimethylbutyl)-L-a-aspartyl]-L-fenylalaninu a N,N-di(3,3-dimethylbutyl)-APM ze směsi, obsahující nejméně obě řečené sloučeniny, zlepšení zahrnuje krok, který podrobuje řečenou směs alespoň jednomu postupu, vybranému z následujících postupů A - D :

Postup A: postup pro krystalisaci uvedeného derivátu APM k oddělení a odstranění N,N-di (3, 3-dimethylbutyl)-APM, rozpuštěného v matečném louhu.

Postup B: postup pro oddělení a odstranění N,N-di(3,3-dimethylbutyl)-APM chromatografií.

Postup C: postup pro oddělení a odstranění dimethylbutyl)-APM extrakcí.

N,N-di(3,3Postup D: postup pro oddělení a odstranění N,N-di(3,3dimethylbutyl)-APM jeho adsorpcí na aktivní uhlí působením aktivního uhlí.

Pokud jde o výchozí materiál v celém procesu, připočítávají se ke směsi pouze dvou výše uvedených sloučenin i reakční směs z uvedené redukční alkylace, hrubě vyčištěný materiál po odstranění nezreagovaného'APM jako výchozí látky a podobně. Proto je separační metoda, využívající kteréhokoliv z uvedených postupů A - D , podle kterého se provádí dělení a výroba kteréhokoliv z obou svrchu uvedených látek v čisté formě ze směsi nejméně dvou výše uvedených látek, pokryta způsobem (zlepšením) podle tohoto vynálezu.

5. Derivát APM, připravený kterýmkoliv postupem z těch, které jsou uvedeny v tomto vynálezu.

6. Sladidlo, obsahující derivát APM, které může obsahovat, pokud je to nezbytné, nejméně jeden nosič pro sladidlo (sladící činidlo), nebo postup pro vnesení nebo zprostředkování sladkosti, zahrnující stupeň, využívající • ft nebo dodávající derivát pro materiál, který má být sladký,jako jsou potraviny, které mají vykazovat sladkost.

V procesu reduktivní alkylace APM nebo derivátu APM s lehce odstranitelnou chránící skupinou, jako je methylester N-benzyloxycarbonyl-β-O-benzyl-a-L-aspartyl-L-fenylalaninu, methylester β-O-benzyl-ot-L-aspartyl-L-f enylalaninu, k přípravě N-(3,3-dimethylbutyl)-APM,. lze získat roztok N-(3,3-di-methylbutyl)-APM, obsahující málo APM, extrakcí nebo promytím materiálu, získaného zahuštěním reakčního roztoku nebo surových krystalů produktu (derivátu APM) z tohoto roztoku, organickým rozpouštědlem, které je schopno rozpustit N-(3,3-dimethylbutyl)-APM, neboť APM, zbylý v reakčním roztoku nebo v surových krystalech derivátu APM, se velmi obtížně rozpouští ve většině organických rozpouštědel.

Jestliže se reakční směs zahustí k vyloučení krystalů, :může se koncentrovaný roztok, obsahující krystaly, extrahovat organickým rozpouštědlem, nebo se může extrahovat organickým rozpouštědlem zahuštěný roztok, získaný po oddělení surových krystalů a takto oddělené surové krystaly se mohou rozpustit nebo promýt organickým rozpouštědlem odděleně.

Jako organické rozpouštědlo (rozpouštědla) k extrakci žádané sloučeniny nebo k promytí surových krystalů za účelem rozpuštění žádané sloučeniny lze použít jednoho rozpouštědla nebo směsi více než jednoho rozpouštědla, vybraného ze skupiny, skládající se z ethylacetátu, methylacetátu, toluenu, hexanu, tetrahydrofuranu, acetonitrilu, dimethoxyethanu, ethyléteru, isopropylalkoholu, ethylalkoholu, methylalkoholu, dichlormethanu, chloroformu, acetonu a methylethylketonu. A dále, aby se APM odstranil co nejvíce, se přednostně používá organického rozpouštědla, které se málo mísí homogenně s vodou, jako je ethylacetát, methylacetát, toluen, dimethoxyethan, dichlormethan a chloroform. Aby se úplněji odstranil APM, je účinné promýt organickou vrstvu, získanou extrakcí takovýmto organickým rozpouštědlem, vodou, nebo vodným roztokem, který je neutrální, slabě kyselý nebo slabě alkalický.

Takto získaná organická vrstva se vysuší sušidlem, jako je bezvodý síran hořečnatý, nebo se odvodní azeotropickou destilací, aby se co nejvíce odstranila voda, a pak se zahustí.. Z takto získaného zbytku se N-(3,3-dimethylbutyl)-APM krystalisuje jedním rozpouštědlem nebo směsí více než jednoho rozpouštědla, vybraného ze skupiny, sestávající zethylacetátu, methylacetátu, toluenu, hexanu, tetrahydrofuranu, acetonitrilu, dimethoxyethanu, ethyléteru, isopropylalkoholu, ethylalkoholu, methylalkoholu, dichlormethanu, chloroformu, acetonu a methylethylketonu, a to za účelem oddělení a odstranění N,N-di(3, 3-dimethylbutyl)-APM, rozpuštěného v matečném louhu, protože N, N-di(3,3-dimethylbutyl)-APM je olej ovitý viskosní materiál, který špatně krystaluje (má nepříznivou krystalisční schopnost).

Jako jiná vhodná krystalisační metoda je možný následující postup :

Organická vrstva, získaná extrakcí reakční směsi, zvláště pak z ní získaný zahuštěný roztok, nebo mycí roztok surových krystalů produktu, se může přímo zahustit k ·· ····

odstranění přítomného organického rozpouštědla, a rozpouštědlo se nahradí rozpouštědlem, které se mísí homogeně s vodou, jako je tetrahydrofuran, acetonitril, isopropylalkohol, ethylalkohol, methylalkohol, aceton a methylethylketon, nebo směsí rozpouštědel, vybraných z jednoho nebo několika rozpouštědel ze skupiny těchto rozpouštědel, a dále se k tomu může přidat voda. Takto získaný roztok se může zahustit ke sražení N,N-di(3,3dimethylbutyl)-APM v krystalické formě.

V případě,že se krystalisace provádí za použití směsi vody a methanolu jako krystalisačního roztoku, N,N-di(3,3-dimethylbutyl)-APM se oddělí nebo odstraní tím, že se rozpustí v matečném louhu, pokud je v něm poměr methanolu dostatečně vysoký, a to proto, že nesnadno krystaluje, ačkoliv rozpustnost v takové směsi rozpouštědel je u N,N-di(3,3-dimethylbutyl)-APM menší, než u N-(3,3-dimethylbutyl) -APM.

Aby se podpořila krystalisace N-(3,3-dimethylbutyl)-APM, je účinné upravit hodnotu pH roztoku do blízkosti jeho isoelektrického bodu, nebo přidat jeho očkovací krystaly.

Pro postup k oddělení nebo odstranění c je účinný rovněž chromatografický 'separační postup. Zbytek se například vloží na silikagel a eluce se provádí za použití ethalacetátu, směsného rozpouštědla tvořeného ethylacetátem a chloroformem, směsného rozpouštědla tvořeného ethylacetátem a methanolem, nebo směsného rozpouštědla tvořeného ethylacetátem, chloroformem a methanolem jako elučního roztoku ke snadnému oddělení Ν-(3,3-dimethylbutyl)-APM a N,N-di(3,3-dimethylbutyl)-APM.

K výhodnějšímu způsobemu k odstranění N,N-di(3,3-dimethylbutyl)-APM- je účinné podrobit roztok N-(3,3-dimethylbutyl)-APM extrakci, po níž následuje promytí rozpouštědlem, které se s vodou nemísí homogenně. N-(3,.3-dimethylbutyl)-APM se například rozpustí ve směsném rozpouštědle tvořeném vodou a. methanolem a roztok se podrobí extrakci směsným rozpouštědlem tvořeným ethylacetátem a ethyletherem, ethylacetátm a hexanem nebo podobným k oddělení a odstranění N,N-di(3,3-dimethylbutyl)-APM.

K oddělení a odstranění N,N-di(3,3-dimethylbutyl)-APM je rovněž účinná metoda adsorpce na aktivní uhlí. Při použití aktivního uhlí se může postupovat po dávkách nebo se zbytek nanese na aktivní uhlí, naplněné do sloupce a pak se eluuje N-(3,3-dimethylbutyl)-APM methanolem, nebo směsí methanolu a vody.

V případě, že derivát APM, podrobený dělení za účelem vyčištění nebo vyráběný v předkládaném vynálezu, má být využit jako sladidlo nebo jako surovina pro jeho výrobu, nedochází k potížím a v předkládaném vynálezu mohou být snadněji aplikovány nebo využity známé metody výroby sladících prostředků (sladidel) nebo metody jejich používání.

Příklady provedení vynálezu

Předložený vynález je specificky ozřejměn na následujících příkladech.

····

Příklad 1

Podle popisu ve francouzském patentu č. 2697844 bylo

10,6 g APM (aspartamu), 5 ml 3,3-dimethylbutylaldehydu a 1,6 g kyanoborohydridu podrobeno reakci v methanolu a výsledný roztok byl zahuštěn za sníženého tlaku. Ke směsi se.přidala voda a neutralisací vodným roztokem 1N-HC1 se vytvořila olejovitá sraženina. Ta se extrahovala dvakrát 100 ml ethylacetátu. Takto získaná organická vrstva se promyla dvakrát 50 ml vody, potom jednou 50 ml nasyceného roztoku chloridu sodného a pak se vysušila nad bezvodým síranem horečnatým. Síran hořečnatý se odstranil filtrací a filtrát byl zahuštěn. Výsledný materiál byl analysován tenkovrštvou chromatografií a bylo zjištěno, že neobsahuje APM. Byly však detegovány N-(3,3-dimethylbutyl)-APM, N,N-di(3, 3-dimethylbutyl)-APM a neznámá sloučenina o nízké polaritě. Zbytek byl nanesen na kolonu, naplněnou 170 ml silikagelu a eluován -elučním roztokem ethylacetátu a chloroformu v poměru 3:1 a elučním roztokem ethylacetátu, chloroformu a. methanolu v poměru 3:1:1. Byl tak získán N-(3,3-dimethylbutyl)-APM jako viskosní olejovitá látka. Nato bylo přidáno 20 ml rozpouštědla z vody a methanolu a výsledná směs byla zahuštěna k získání krystalů. Takto získané krystaly byly odfiltrovány a vysušeny s výtěžkem 2,58 g

N-(3, 3-dimethylbutyl)-APM.

Příklad 2

Podle popisu v patentu WO 95/30689 bylo 67,4 g APM, 25 ml 3,3-dimethylbutylaldehydu a 15 g 5 % palladia na uhlí podrobeno reakci ve směsi methanolu - 0,lM vodné kyseliny ·· • · • ·

- 13 octové po 3 hodiny v proudu vodíku. Katalysátor se odstranil filtrací a promyl methanolem. Filtrát a methanol z promytí se spojily a takto získaný ..roztok. se zahustil přibližně na 1/3 objemu a nato. se přidalo 100 ml vody. Tato směs se dále zahustila až se srazily krystaly. Krystaly se zfiltrovaly a analysovaly tenkovrstvou chromatografií. Byly detegovány APM a N-(3,3-dimethylbutyl)-APM, jakož i stopa N,N-di(3,3-dimethylbutyl) -APM. Naproti tomu byly v matečném louhu, nadále označovaném jako matečný louh 1 detegovány APM, N-(3,3dimethylbutyl)-APM a N,N-di (3, 3-dimethylbutyl)-APM.

K takto získaným krystalům se přidalo 200 ml ethylacetátu a malé množství vody, směs se míchala 30.minut a zfiltrovala. K takto získanému nerozpustnému materiálu se přidalo 200 ml ethylacetátu, směs se míchala 3.0 minut a opět zfiltrovala. Oba filtráty se spojily a směs se ponechala, až se vytvořily dvě vrstvy. Organická vrstva se promyla 100 ml vody a zahustila za sníženého tlaku. Byla provedena analysa tenkovrstvou chromatografií a bylo zjištěno, že se takřka veškerý APM oddělil a odstranil. Přidání methanolu (50 ml) a zahuštění roztoku se opakovalo třikrát a pak se třikrát opakoval postup přidání vody (50 ml) a zahuštění roztoku za sníženého, tlaku k částečnému sražení krystalů. Obdržený roztok byl ponechán přes noc v lednici. Vyloučené krystaly byly zfiltrovány, promyty malým množstvím vody a usušeny. Bylo získáno 36,8 g N-(3,3-dimethylbutyl)-APM o čistotě 99,5% podle analysy HPLC (vysokoúčinná kapalinová chromatografie).

Příklad 3 ··«· • · · φ · ·φ φφ ·*

I Φ · « • φ φ « φφφ ' • · φ

- 14 Matečný louh 1, získaný podle příkladu 2, byl upraven na pH 5 přidáním vodného IN NaOH a zahuštěn na přibližně 100 ml.

Tato směs byla dvakrát extrahována 100 ml ethylacetátu a organická vrstva promyta 50 ml vody. Organická vrstva byla analysována tenkovrstvou chromatografií s tím, že obsahovala trochu APM. Podobně jako v příkladu 2 bylo rozpouštědlo nahrazeno směsným rozpouštědlem vody a methanolu a roztok byl dále zahuštěn, až se srazil olejovitý materiál. Ten byl analysován tenkovrstvou chromatografií a bylo zjištěno, že jde o N,N-di(3,3-dimethylbutyl)-APM. Roztok byl promýt dvakrát 50 ml směsi ethylacetátu a ethyléteru v poměru 1:3 a zahuštěn, až se srazily krystaly. Krystaly byly zfiltrovány a poskytly 4,0 g N-(3,3-dimethylbutyl)-APM. Analysou bylo zjištěno, že obsahují malé množství N,N-di (·3,3-dimethylbutyl) -APM.

Příklad 4

Rozpouštědlo matečného louhu 1, získané stejným způsobem, jako v příkladu 2, bylo nahrazeno směsí vody a methanolu ve stejném postupu, jako v příkladu 3. Když se srazilo malé množství olejovitého materiálu, bylo přidáno 5 g aktivního uhlí a směs se po nějakou dobu míchala. Aktivní uhlí se odfiltrovalo a filtrát se zahustil. Sražené krystaly se zfiltrovaly, usušily a poskytly 2,5 g N-(3,3-dimethylbutyl)-APM. Analysou bylo zjištěno, že neobsahují N,N-di(dimethylbutyl)-APM.

V předloženém vynálezu se při výrobě N-(3,3-dímethylbutyl)-APM reakcí reduktivní alkylace APM

- 15 3, 3-dimethylbutylaldehydem mohou účinně oddělit a odstranit nezreagovaný APM či vedlejší produkt N,N-di(3,3-dimethylbutyl)-APM, které zůstávají v reakční směsi nebo v surových krystalech získaného produktu.

Claims (7)

1. Zlepšený způsob dělení a čištění methylesteru Ν-[N-(3,3-dimethylbutyl)-L-a-aspartyl]-L-fenylalaninu, zahrnující kroky reduktivní alkylace APM 3,3-dimethylbutylaldehydem k výrobě methylesteru N-[N-(3,3-dimethylbutyl)-L-a-aspartyl]-L-fenylalaninu a oddělení derivátu APM z reakční směsi za účelem jeho vyčištění, v y značuj ícíse tím, že obsahuje kroky :

extrakce uvedeného derivátu APM organickým rozpouštědlem z uvedené zahuštěné reakční směsi nebo ze surových krystalů produktu, získaných z řečené reakční směsi; nebo promytí uvedené zahuštěné reakční směsi nebo uvedených surových krystalů organickým rozpouštědlem, k rozpuštění uvedeného derivátu APM k oddělení a odstranění APM, zbylého v reakční směsi, a oddělení N,N-di(3,3-dimethylbutyl)-APM, který má být odstraněn, použitím nejméně jednoho postupu, vybraného z následujících postupů A - D :

postup A : postup pro krystalisaci řečeného derivátu APM, který má být oddělen, odstraněním N,N-di(3,3-dimethylbutyl) -APM, který je rozpuštěn v matečním louhu, postup B : postup pro oddělení a odstranění N,N-di(3,3-dimethylbutyl)-APM chromatografií, postup C : postup pro oddělení a odstranění N,N-di(3,3-dimethylbutyl)-APM jeho extrakcí, postup D : postup pro oddělení a odstranění N,N-di(3,3-dimethylbutyl)-APM jeho adsorpcí na aktivní uhlí působením aktivního uhlí.

2. Zlepšený působ podle nároku 1, vyznačuj ící se t í m , že organické rozpouštědlo, použité pro uvedený »*.···:

- 17 reakční krok, nebo uvedený promývací krok za účelem rozpuštění uvedeného derivátu APM, je jedno rozpouštědlo, nebo směsné rozpouštědlo tvořené více než jedním rozpouštědlem, vybraným ze skupiny, zahrnující ethylacetát, methylacetát, toluen, hexan, tetrahydrofuran, acetonitril, dimethoxyethan/ ethyléter, isopropylalkohol, ethylalkohol, methylalkohol, dichlormethan, chloroform a methylethylketon.

3. Zlepšený působ podle nároku 1, vyznačuj ící se tím, že rozpouštědlo, použité pro krystalisaci uvedeného derivátu APM, je jedno rozpouštědlo, nebo směs rozpouštědel z více než jednoho organického, rozpouštědla, vybraného ze skupiny, zahrnující ethylacetát, methylacetát, toluen, hexan, tetrahydrofuran, acetonitril, dimethoxyethan, ethyléter, . isopropylalkohol, ethylalkohol, methylalkohol, dichlormethan, aceton a methyletylketon, nebo směsné rozpouštědlo, složené z vody a alespoň jednoho organického rozpouštědla, vybraného ze skupiny,. zahrnující tetrahydrofuran, acetonitril, isopropylalkohol, ethylalkohol, methylalkohol, aceton a methylethylketon.

4. Zlepšený působ podle nároku·1, vyznačuj ící se t i m , že uvedenou chromatografii je alespoň jedna ze sloupcové chromtografie se silikagelem jako nosičem a sloupcové chromatografie s aktivním uhlím jako nosičem.

5. Zlepšený působ pro přípravu.methylesteru N-[N-(3,3-dimethylbutyl)-L-a-aspartyl]-L-fenylalaninu nebo pro přípravu methylesteru N-[N-(3,3-dimethylbutyl)-L-a-aspartyl]-L-fenylalaninu a N,N-di(3,3-dimethylbutyl)-APM, obsahující krok pro - vzájemné oddělení methylesteru <··♦ • ····

- 18 Ν-[Ν-(3,3-dimethylbutyl)-L-čx-aspartyl) -L-fenylaláninu a

Λ

N, N-di(3,3-dimethylbutyl)-APM, a to ze směsi, obsahující nejméně dvě uvedené sloučeniny, vyznačující se tím, zahrnuje tíyto stupně :

podrobení uvedené směsi alespoň jednomu postupu, vybranému z následujících postupů A - D :

postup A : postup pro krystalisaci uvedeného de.rivátu APM k oddělení a odstranění N,N-di(3,3-dimethylbutyl)-APM, rozpuštěného v matečném louhu, _ti *»* postup B : postup pro oddělení a odstranění N,N-di(3,3— -dimethylbutyl)-APM chromatografií, · postup C : postup pro oddělení a odstranění N,N-di(3,3-dimethylbutyl)-APM jeho extrakcíΛ postup D : postup pro oddělení a odstranění N,N-di(3,3-dimethylbutyl)-APM jeho adsorpcí na aktivní uhlí, působením aktivního uhlí.

6. Derivát APM, vyznačující se tím, že byl získán způsobem, definovaným v kterémkoliv nároku 1 až 5.

7. Sladidlo, vyznačující se tím, že obsahuje derivát APM a nejméně jeden nosič, použitelný pro sladidla.