CN1251107A - 一种n－烷基化天冬甜素衍生物的制备与纯化方法 - Google Patents
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Abstract
公开了一种制备和纯化N－[N－(3,3－二甲基丁基)－ L－α－天冬氨酰]－L－苯丙氨酸1－甲酯的方法,该法包括将天冬甜素和3,3－二甲基丁醛在有机溶剂中氢化,随后形成水/有机溶剂溶液,其中的有机溶剂含量为水/有机溶剂溶液重量的约17－30%。
Description
发明背景
发明领域
本发明涉及一种改进的制备与纯化N-烷基化天冬甜素衍生物的方法，该衍生物特别适合作为甜味剂使用。
有关的背景技术
已知各种N-取代的天冬甜素衍生物，例如美国专利5,480,668中公开的，适合作为甜味剂使用。特别是，已知N-烷基化的天冬甜素衍生物N-[N-(3，3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨酰]-L-苯丙氨酸1-甲酯是极其有效的甜味剂，因为据报道，它的增甜效力按重量计至少是天冬甜素的50倍和蔗糖的约10000倍。
因为甜味剂主要用于人类消耗的食品中，所以用能得到高纯产品的方法制备这些甜味剂极其重要。这些方法还必须是工业上可行的，即，能够在工业规模上使用并且经济有效。
美国专利5,510,508描述了一种制备下式的N-[N-(3，3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨酰]-L-苯丙氨酸1-甲酯的方法。
其中包括在室温下用压力小于或等于1巴(0.1兆帕)的氢气于铂或钯基催化剂存在下处理天冬甜素和3，3-二甲基丁醛的含水乙酸/醇溶液。在减压除去溶剂中的醇之后通过沉淀和过滤将产物纯化。
但是，需要制备纯度比现有技术已知的纯度更高的N-[N-(3，3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨酰]-L-苯丙氨酸1-甲酯，尤其是作为供人类消耗的甜味剂使用。
发明概要
本发明涉及一种用于提供可作为甜味剂使用的高度纯化的N-烷基化天冬甜素衍生物的方法。具体地说，本发明涉及制备下式的N-[N-(3，3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨酰]-L-苯丙氨酸1-甲酯的方法该方法的步骤包括：(i)在有机溶剂中和氢化催化剂存在下用氢气处理天冬甜素和3，3-二甲基丁醛的混合物，反应的温度和压力应能有效地形成N-[N-(3，3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨酰]-L-苯丙氨酸1-甲酯的有机溶剂溶液；(ii)将该有机溶剂溶液过滤，除去氢化催化剂；和(iii)由该有机溶剂溶液形成水/有机溶剂溶液，以便从水/有机溶剂溶液中沉淀出N-[N-(3，3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨酰]-L-苯丙氨酸1-甲酯。重要的是，该水/有机溶剂溶液中有机溶剂的含量为约17-30％重量。一种特别优选用于此方法的有机溶剂是甲醇。用标准的过滤方法回收沉淀物以得到高度纯化的N-[N-(3，3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨酰]-L-苯丙氨酸1-甲酯。
本发明的另一实施方案涉及一种纯化N-[N-(3，3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨酰]-L-苯丙氨酸1-甲酯的方法，该方法的步骤包括制备N-[N-(3，3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨酰]-L-苯丙氨酸1-甲酯的有机溶剂溶液，随后由该有机溶剂溶液形成水/有机溶剂溶液以便从水/有机溶剂溶液中沉淀出N-[N-(3，3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨酰]-L-苯丙氨酸1-甲酯。同样，该水/有机溶剂溶液中的有机溶剂含量为约17-30％重量。本发明的纯化方法使得可以用沉淀过滤法回收高度纯化的N-[N-(3，3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨酰]-L-苯丙氨酸1-甲酯，而杂质留在水/有机溶剂溶液中。
发明详述
本发明涉及一种改进的制备和纯化N-烷基化天冬甜素衍生物，即N-[N-(3，3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨酰]-L-苯丙氨酸1-甲酯的方法。这种N-烷基化的天冬甜素衍生物是高效甜味剂。
N-[N-(3，3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨酰]-L-苯丙氨酸1-甲酯的制备方法是，先用氢在氢化催化剂存在下处理天冬甜素和3，3-二甲基丁醛在有机溶剂中的混合物。天冬甜素和3，3-二甲基丁醛是容易得到的原料，它们通常按基本上等摩尔比混合，例如约1∶1。醛的摩尔量较高更有可能导致杂质形成，而过剩摩尔量的天冬甜素则由于浪费和成本而不可取。
氢化反应是在有机溶剂中进行，优选在醇中进行，最优选甲醇。如果需要，反应混合物中可以有水存在，只要有机溶剂的存在量大于水和有机溶剂总重量的约30％。重要的是，有机溶剂的浓度必须大得足以将N-[N-(3，3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨酰]-L-苯丙氨酸1-甲酯溶解，以避免它与过滤时要除掉的催化剂聚结。其它的有机溶剂的实例包括四氢呋喃、乙酸乙酯等。
氢化催化剂可以选自铂或钯基催化剂，例如载在活性碳上的铂，载在活性炭上的钯，铂黑或钯黑。其它的氢化催化剂包括但不限于：镍/二氧化硅，镍/二氧化硅和氧化铝，Raney镍，钌黑，钌/碳，氢氧化钯/碳，氧化钯，铑黑，铑/碳和铑/氧化铝。基于钯或铂的氢化催化剂是最优选的。催化剂的用量应是能以可接受的产率得到N-烷基化天冬甜素衍生物的数量。通常，催化剂与天冬甜素的重量比约为0.01∶1至0.25∶1，最优选为约0.02∶1。
反应混合物的pH一般在约4.0至6.5之间，最优选约5.0-5.5。如果需要，可以通过加入普通的酸或碱调节反应混合物的pH。
反应混合物的组分在氢化催化剂存在和氢气氛下氢化。通常氢的压力保持约5-100psi，最优选约30-35psi。
氢化反应的进行是先将天冬甜素、3，3-二甲基丁醛、有机溶剂和催化剂混合形成浆体，然后在约20-30℃、优选约22-26℃下氢化约2-48小时，最好是12-16小时。
随后将所形成的含有N-[N-(3，3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨酰]-L-苯丙氨酸1-甲酯的有机溶剂溶液过滤以除去氢化催化剂。可以使用标准的过滤方法。优选加入助滤剂，例如硅藻土，并用sparkle过滤器过滤溶液。
过滤之后，形成有机溶剂含量为约17-30％重量的水/有机溶剂溶液。这种水/有机溶剂溶液可以以能生成含上述数量有机溶剂的溶液的任何方式形成。例如，可以先用例如旋转蒸发法或蒸馏法将含有N-[N-(3，3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨酰]-L-苯丙氨酸1-甲酯的有机溶剂溶液中的有机溶剂减少，然后用水代替以达到所要的有机溶剂含量。或者更为可取地，在加水之后通过蒸馏进一步减少有机溶剂以达到所要的有机溶剂含量。也可以向有机溶剂溶液中加水，然后将其有机溶剂含量减小到水/有机溶剂溶液重量的约17-30％，更优选约17-25％。如果愿意，另一种可能性是加水和除去有机溶剂同时进行。如果有机溶剂被减少到小于17％，则也可以再回加有机溶剂以便形成有机溶剂含量为约17-30％的有机溶剂溶液。
在形成了具有特定的有机溶剂含量的水/有机溶剂溶液之后，将溶液在约5-25℃、最优选约10-15℃的温度下保持约2-24小时，最好是至少约12小时。此放置时间使N-[N-(3，3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨酰]-L-苯丙氨酸1-甲酯基本上沉淀出来，然后用标准的过滤方法回收。
所得的滤液可能含10-15％的N-烷基化天冬甜素衍生物，如果需要，可将其再循环到反应过程中。回收的固体优选用水洗后干燥，它是高度纯化的N-[N-(3，3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨酰]-L-苯丙氨酸1-甲酯。
如上所述，本发明的另一实施方案涉及一种纯化N-[N-(3，3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨酰]-L-苯丙氨酸1-甲酯的方法，不管它是怎样制备的。在这一纯化方法中，N-[N-(3，3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨酰]-L-苯丙氨酸1-甲酯可以是在有机溶剂中形成，或是加到有机溶剂中。如上所述，有机溶剂溶液中可以含水，只要N-[N-(3，3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨酰]-L-苯丙氨酸1-甲酯是被增溶在有机溶剂溶液中。用于此纯化方法中的水/有机溶剂溶液的形成与上面对制备N-[N-(3，3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨酰]-L-苯丙氨酸1-甲酯的方法所述的相同。
以下实施例是用来作为本发明某些优选实施方案的示例说明，而不意味着对本发明的限制。
实施例1
α-天冬甜素a(29.43g，0.1mol)和3，3-二甲基丁醛(10g，0.1mol)在甲醇(500ml)中形成浆体。向此浆体中加入钯催化剂Pd/C(4％，50％湿度，1.2g)。将混合物在30psi和室温下氢化约12-16小时。氢化后的混合物经硅藻土床过滤，用甲醇(50ml)洗滤床。在旋转蒸发仪上减压将甲醇减少到约一半体积(250ml)，然后向其中加水(250ml)。蒸馏剩余的甲醇直到所得到的水/甲醇溶液中甲醇含量为约17-25％。将此水/甲醇溶液在10-15℃下搅拌2-12小时。滤出沉淀的固体，用水(50ml)洗，在真空烘箱中于40℃干燥16小时，得到19.65-24.57g N-[N-(3，3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨酰]-L-苯丙氨酸1-甲酯(52-65％)，为白色固体(用HPLC测定，纯度＞97％)。
对照实施例1
将天冬甜素(50-60g/L)、3，3-二甲基丁醛(20-30g/L)、甲醇(30ml)和0.1M乙酸水溶液(60ml)与钯催化剂Pd/C(10％，1g)混合。将混合物在室温和14.5psi(0.1兆帕)下氢化约2小时。然后蒸发除去甲醇，回收白色的固体沉淀物。此反应仅完成60-70％。在滤出产物后，干燥并用己烷洗，所得到的N-[N-(3，3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨酰]-L-苯丙氨酸1-甲酯用HPLC检测含有约20-30％天冬甜素(0％甲醇)，1-2％N，N-二新己基天冬甜素和1-2％的据信是二新己基内酯的后洗脱物。当甲醇被蒸馏到在所形成的水/甲醇溶液中含约5-10％甲醇时，最终分离出的物质中天冬甜素的百分含量降至3-5％。
实施例2
按照与对照实施例1类似的方式制备N-[N-(3，3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨酰]-L-苯丙氨酸1-甲酯，但是不完全蒸馏出甲醇，而是留下至少占氢化的水/甲醇溶液重量20-24％的甲醇。过滤回收沉淀物，用水洗并且干燥。所得的N-[N-(3，3-二甲基丁基)-L-天冬氨酰]-L-苯丙氨酸1-甲酯的HPLC纯度＞99％。
本发明的其它变动和修改对于本领域技术人员是显而易见的。除了以下权利要求中陈述的以外，本发明不受它们的限制。
Claims (21)
1.一种纯化下式的N-[N-(3，3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨酰]-L-苯丙氨酸1-甲酯的方法
该方法的步骤包括：
(i)制备N-[N-(3，3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨酰]-L-苯丙氨酸1-甲酯的有机溶剂溶液，和(ii)随后由该有机溶剂溶液形成水/有机溶剂溶液，以便从水/有机溶剂溶液中沉淀出N-[N-(3，3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨酰]-L-苯丙氨酸1-甲酯，其中该水/有机溶剂溶液中的有机溶剂的含量为水/有机溶剂溶液重量的约17-30％。
2.根据权利要求1的方法，其中的有机溶剂是甲醇。
3.根据权利要求1的方法，其中有机溶剂溶液的pH为约5.0-5.5。
4.根据权利要求2的方法，其中还包括从水/甲醇溶液中滤出N-[N-(3，3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨酰]-L-苯丙氨酸1-甲酯沉淀的步骤。
5.根据权利要求4的方法，其中过滤沉淀物的步骤是在形成水/甲醇溶液至少12小时之后进行。
6.根据权利要求5的方法，其中的含水甲醇溶液在过滤沉淀物之前于10-15℃的温度下保存。
7.一种制备下式的N-[N-(3，3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨酰]-L-苯丙氨酸1-甲酯的方法
该方法的步骤包括：(i)用氢在氢化催化剂存在下处理天冬甜素和3，3-二甲基丁醛在有机溶剂中的混合物，处理时的温度和压力应能有效地形成N-[N-(3，3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨酰]-L-苯丙氨酸1-甲酯的有机溶剂溶液；(ii)将该有机溶剂溶液过滤以除去氢化催化剂；和(iii)由该有机溶剂溶液形成水/有机溶剂溶液，以便从水/有机溶剂溶液中沉淀出N-[N-(3，3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨酰]-L-苯丙氨酸1-甲酯，其中该水/有机溶剂溶液中的有机溶剂含量为水/有机溶剂溶液重量的约17-30％。
8.根据权利要求7的方法，其中的有机溶剂是甲醇。
9.根据权利要求7的方法，其中有机溶剂溶液的pH为约5.0-5.5。
10.根据权利要求8的方法，其中天冬甜素和3，3-二甲基丁醛以基本上等摩尔比存在。
11.根据权利要求10的方法，其中的氢化催化剂是钯或铂基催化剂。
12.根据权利要求11的方法，其中氢化催化剂与天冬甜素的重量比约为0.02∶1。
13.根据权利要求8的方法，其中氢的压力保持为约5-100psi。
14.根据权利要求8的方法，其中温度保持为约20-30℃。
15.根据权利要求8的方法，其中水/甲醇溶液中甲醇含量为水/甲醇溶液重量的约17-25％。
16.根据权利要求8的方法，其中的形成水/甲醇溶液的步骤包括将甲醇溶液的甲醇含量部分地减少，加水并将甲醇含量进一步减小到水/甲醇溶液重量的约17-25％。
17.根据权利要求8的方法，其中形成水/甲醇溶液的步骤包括向甲醇溶液中加水，随后将甲醇含量减少到水/甲醇溶液重量的约17-25％。
18.根据权利要求15、16或17中任一项的方法，其中还包括从水/甲醇溶液中过滤出N-[N-(3，3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨酰]-L-苯丙氨酸1-甲酯的步骤。
19.根据权利要求18的方法，其中的过滤沉淀的步骤在水/甲醇溶液形成后至少12小时进行。
20.根据权利要求19的方法，其中的含水甲醇溶液在过滤沉淀之前于10-15℃的温度下放置。
21.根据权利要求19的方法，其中用水洗所述的沉淀。
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