JPS6163694A - α−アスバルチル−フエニルアラニンエステルの製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明はα−アスパルチル−フェニルアラニンアルキル
エステルの製造方法、より詳細にはアミン末端（以下、
Ｎ−末端と略記）を保護基により保護したアスパラギン
酸無水物と、フェニルアラニンアルキルエステルを縮合
させる方法によるα−７スバルチルーフエニルアラニン
の改良サレタ製造方法に関するものである。

α−アスハルチルーフェニルアラニンアルキルエステル
は優れた甘味を呈する甘味剤として広（賞月されている
ジペプチドである。光学異性体混合物であるｄＡ一体も
甘味剤として使用出来るが、通常はぎ一体の組合せによ
るジペプチドが多用される。

（従来の技術） α−アスパルチル−フェニルアラニンアルキルエステル
を製造する方法としては、Ｎ−末端およびβ−カルボキ
シル基（以下、Ｃ−末端と略記）を保護基を用いて保護
し、α−カルボキシル基を活性エステルとしたＮ−カル
ボベンゾキシ−アスパラキン酸−β−ベンジルエステル
−α−２，４，５−トリクロロフェニルエステル誘導体
とＬ−フェニルアラニンアルキルエステルをアミンを触
媒として反応させる方法（Ｊ、　Ａｍ、　Ｃｈｅｍ、　
Ｓｏｃ、　。

旦、　２６８４　（１９６９）　）　　がある。また、
保護基を全く用（・ずにアスパラギン酸無水物の強酸性
塩をフェニルアラニンエステルと縮合させる方法（特公
昭４９−１４２１８　）、また、アスパラギン酸無水物
のＮ−末端のみを保護基で保護して同様にフェニルアラ
ニンエステルと縮合させる方法（特公昭５７−２５５３
８　）も知られている。

（発明が解決しようとする問題点） 上述の既存製造法で、Ｎ−末端およびＣ−末端の両方を
保護基で保護し、活性エステル化法により反応させるも
のは、α一体のみを選択的に製造出来るが、行程が極め
て繁雑となり、保護基に用（・る試薬も高価であって、
実験室的製法に過ぎない。

また、保護基を全く使用せずにアスパラギン酸無水物の
強酸性塩を用いて反応させるものは、行程が短縮されて
、高価な副原料も必要としない優れた反応方法であるが
、全収率も若干像いうえに、甘味料には使用し得なし・
β一体が５０％前後も副生ずる欠点がある。β一体を大
量に含有する混合ジペプチドからα一体を高純度で単離
するのは操作が繁雑で効率も悪い。

アスパラギン酸無水物のＮ−末端のみを保護し　　　　
　−て反応させる方法は、行程も比較的短（、工業的に
実施可能な程度に操作を簡略化出来るが、収率的に充分
でなく、α一体とβ一体の分離も改良の余地を残してい
る。

本発明の目的とするところは、以上のような欠点の無い
α−アスパルチル−フェニル７ラニンエステルの製造法
を提供するところにある。

（問題点を解決するための手段） 本発明者らは、Ｎ−末端を保護した無水アスパラギン酸
とフェニルアラニンエステルの反応を種々研究した結果
、該縮合反応を実施する際の反応温度を１０℃乃至−２
０°Ｃの範囲に保つことにより、反応の収率が向上し、
更にα一体とβ一体の生成率も若干ながら向上すること
を見出した。また、得られたジペプチドから保護基を脱
離後、α一体と副生ずるβ一体の混合物を有機酸水溶液
に溶解させた後、アルカリで中和することによりα一体
を効率よく析出出来ることを見出し、本発明を完成する
に至った。

すなわち、本発明の要旨とするところは、Ｎ−末端を保
護したアスパラギン酸無水物とフェニルアラニンアル、
キルエステルを有機溶媒中で１０°Ｃ乃至−２０°Ｃの
範囲で縮合反応させ、次いで、保護基を脱離後のα−ア
スパルチルーフェニルアラニンエステルオヨヒβ−アス
パルチル−フエニルアラニンエステル混合物を有機酸水
溶液に溶解させ、次いで中和して、α一体のアスパルチ
ルフェニルアラニンエステルを析出単離するところにあ
る。

本発明の方法で使用する出発物質はＮ−末端を保護した
アスパラギン酸無水物である。Ｎ−末端を保護するため
に、カルボベンゾキシクロライドが多用され、このカル
ボベンゾキシクロライドはベンジルアルコールとホスゲ
ンから容易に得うレる。Ｎ−カルボベンゾキシ−アスパ
ラギン酸を無水酢酸中で加熱することにより、Ｎ−カル
ボベンゾキシ−アスパラギン酸無水物を得る。他のアミ
ノ酸成分であるフェニルアラニンアルキルエステルは、
アルキルとしてメチル、エチノペグロピルヤフチル等の
フェニルアラニンアルキルエステルであり、通常、フェ
ニルアラニンのメチルエステルが多用される。

Ｎ−カルボキシ−α−アスパルチルフェニルアラニンエ
ステルを生成させるには、フェニルアラニンのアルキル
エステルをアルコール類やエステル類、例えば、メタノ
ーノペエタノール、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソ
プロピル等の有機溶媒中に溶解量が５乃至２０　ｗｔ％
の範囲で溶解後、液温を１０〜−２０℃に保って、フェ
ニルアラニンアルキルエステルと当量のＮ−カルボベン
ゾキシ−アスパラギン酸無水物を少量づつ添加し、よ（
攪拌する。全量を３０分乃至１時間かけて添加し、添加
終了後、更に３０分乃至３時間攪拌を続行する。反応終
了後、反応混合物をそのまま、あるいは溶媒を減圧下に
留去し、５〜１０％の酢酸を含有するメタノール、エタ
ノール等の低級脂肪族アルコールに溶解する。溶解濃度
は５〜１０ｗｔ％の範囲が好ましく・。上記溶液にパラ
ジウム、白金等の貴金属触媒を添加し常圧乃至数ｋｇ／
ｄの水素ガスで、常温近傍乃至６０℃以下で接触還元す
ることにより保護基の脱離を実施する。使用する触媒は
通常の接触還元に使用するパラジウムまたは白金触媒で
、金属単独あるいは炭素、アルミナ、硫酸カルシウム等
に担持したものが使用される。触媒の使用量は、基質に
対し１乃至２０　ｗｔ％の範囲が好ましい。接触還元終
了後の溶液に窒素ガスを吹込み溶存水素を除去してから
、触媒を戸別し、減圧下に溶媒を留去し、５〜２０　ｗ
ｔ％の有機酸水溶液を添加溶解させる。使用する有機酸
は酢酸、プロピオン酸、酪酸等の通常の脂肪酸、グリコ
ール酸、ジグリコール酸等のオキシ酸を用いる。通常、
脂肪酸で良し・が、オキシ酸でも好結果を得ることが出
来る。有機酸の量は、得られたペプチドと当量以上必要
であるが通常は当量の１．１倍量乃至２倍量を用いる。

有機酸水溶液の量は該ペプチドが溶解するに必要充分な
量を用いるが、あまり多量使用するのは好ましくない。

飽和溶解度の５０〜８０％が適当な範囲となる。

ジペプチドを溶解した上記の有機酸水溶液を水冷しなが
らよく攪拌し、塩基を加えて中和すると、α−アスパル
チル−フエニルアラニンエステルが固体として析出して
来る。β−アスパルチル−フエニルアラニンエステルは
水溶液相に溶存する。

中和に使用する塩基（ま水酸化アルカリ、炭酸ソーダ、
重炭酸ンーダまたはアンモニア等であって、その使用量
は用いた有機酸と当量であることが好ましい。

（作用および発明の効果） 本発明の方法によれば、収率よくジペプチド結合反応を
実施できる。α一体の分離効率も高い。

また、有機酸に溶解して、アルカリで中和、析出させる
α一体の析出物は濾過性が侵れているっしたがって、本
発明の方法はα−アスパルチルフェニルアラニンエステ
ルを工業的規模で有利に製造する方法を提供するもので
ある。

（実施例） 以下、実施例により本発明を説明する。

実施例−１ Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩】３１を酢
酸エチルｔｏｏｍｌと水５０ｍ１の混合物中に懸濁させ
、重炭酸ソーダ４．２？を加え中和溶解させる。次いで
、混合水溶液を酢酸エチルで連続抽出し酢酸エチル相を
芒硝で乾燥し、酢酸エチルを留去しＬ−フェニルアラニ
ンメチルエステルを得た。これを全量１００ｍ１の酢酸
エチルに溶解後、外部より冷却し一２°Ｃに保った。次
し・で、Ｎ−カルボベンゾキシ−Ｌ−アスパラギン酸無
水物１１．５１を溶液をよく攪拌しながら、３０分間を
要して添加した。添加終了後更に２時間攪拌を続行した
。

反応終了後、酢酸エチルを減圧下留去した残査をエチル
アルコール１５０ｍｇに溶解し氷酢酸５ｍｌを加え、２
ｗｔ％パラジウムアルミナ粉末触媒０．８ｒを添加し、
室温上常圧水素を約３０分間吹込み保護基の脱離を行な
った。脱離反応終了後、窒素ガスを吹込み水素を除去し
て、触媒を戸別し、溶媒を減圧下に留去した。残査を水
２００ｍ１ＶＣ懸濁させ、グリコール酸の７０％水溶液
６ｙ−を添加、攪拌し。

残査を溶解させる。次いで溶液をよく攪拌しなから希ア
ンモニア水を添加し中和すると白色の沈殿が析出する。

析出沈殿を戸別し氷水で洗滌後、ふたたびグリコール酸
水溶液に溶解し、活性炭１．５？で処理し、活性炭を戸
別する。Ｐ液を同様にしてアンモニア水で中和し、析出
した沈殿を冷水で水洗し、減圧下に６０℃で乾燥して、
白色粉末８．１ｙ−を得た。本品の融点は２４３〜２４
５℃でその元素分析値およびＮＭＲスペクトルからα−
Ｌ−アスパルチルーＬ−フェニルアラニンメチルエステ
ルと同定された。本品の１規定塩酸水溶液中での比旋光
度〔α］２２＝＋　１．２°　（Ｃ＝ｔ、ＨＣｌａｑ　
）であり、希薄水溶液でも充分な甘味を呈した。

実施例−２ 実施例−１と同様の方法で酢酸メチルを溶媒としＮ−カ
ルボベンゾキシ−ｄｌ−アスパラギン酸無水物トｄ７−
フェニルアラニンメチルエステルの縮合反応を反応温度
を種々に変へて実施し、反応収率ト、α−ｄｌ−アスパ
ルチルーｄ７−フエニルアラ二ノメナノメチルエステル
ｄｌ−アスパルチル−ｄｅ−フェニルアラニンメチルエ
ステルの生成量の割　。

合を、高速液体クロマトグラフィーで追跡した。

結果を表−１に示す。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. １）Ｎ−カルボベンゾキシ−アスパラギン酸無水物とフ
   エニルアラニンアルキルエステルを有機溶媒中、−２０
   〜１０℃の温度で縮合してＮ−カルボベンゾキシ−α−
   アスパルチル−フエニルアラニンエステルを生成させ、
   次いで保護基を脱離後のα−アスパルチル−フエニルア
   ラニンエステルおよびβ−アスパルチル−フエニルアラ
   ニンエステル混合物を有機酸水溶液に溶解させ、中和す
   ることにより、α−アスパルチル−フエニルアラニンエ
   ステルを析出させることを特徴とするα−アスパルチル
   −フエニルアラニンエステルの製法。