DE1931199B2

DE1931199B2 - Verfahren zur Herstellung von alpha Alkylmercaptolysinen

Info

Publication number: DE1931199B2
Application number: DE19691931199
Authority: DE
Inventors: Yasuo Fujimoto; Shinsuke Koshimoto
Original assignee: Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd
Current assignee: KH Neochem Co Ltd
Priority date: 1968-06-21
Filing date: 1969-06-19
Publication date: 1973-10-04
Also published as: GB1224677A; DE1931199C3; DE1931199A1; FR2011391A1

Description

in der R einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt, oder deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß y-Chlorlysin oder dessen Salze mit einem entsprechenden Alkylmercaptan oder deren Alkali- oder Erdalkalisalzen in einem gemischten Lösungsmittel umgesetzt werden, das aus Wasser und wenigstens einem der folgenden Lösungsmittel: Organische Säureamide sowie deren N,N-Dialkylderivate, Dialkylsulfoxyde, Glycerin, Alkylenglykole oder deren Ätheroder Esterderivate, besteht, v/obei die Alkylreste diese Lösungsmittel jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion bei einer Temperatur von etwa O bis 8O⁰C durchgeführt wird.

3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als y-Chlorlysinsalz das Ammoniumsalz, Dihydrochlorid oder Sulfat verwendet.

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von y-Alkylmercaptolysinen der allgemeinen Formel:

CH₂ — CH₂ — CH — CH₂ — CH — COOH

NH,

SR

NH,

in der R einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt, oder deren Salzen, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß y-Chlorlysin oder dessen Salze mit einem entsprechenden Alkylmercaptan oder deren Alkali- oder Erdalkalisalzen in einem gemischten Lösungsmittel umgesetzt werden, das aus Wasser und wenigstens einem der folgenden Lösungsmittel: Organische Säureamide sowie deren N,N-Dialkylderivate, Dialkylsulfoxyde, Glycerin, Alkylenglykole oder deren Äther- oder Esterderivate, besteht, wobei die Alkylreste dieser Lösungsmittel jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten.

y-AlkyLmercaptolysine sind neue Aminosäuren, die 1967 synthetisiert wurden und die geeignet und wirksam als Antioxydantien und als Arzneimittel zur Beschleunigung des Heilungsprozesses von Wunden, Verbrennungen u. dgl. sind.

Bisher wurden Aminosäuren dieses Typs in einer wäßrigen Lösung oder in einem gemischten Lösungsmittel aus Alkoholen oder Äthern und Wasser bei erhöhter Temperatur hergestellt. Ein dei artiges Verfahren ist stets von der Bildung von Verunreinigungen, wie z. B. gefärbten Stoffen, tue kaum oder praktisch unmöglich zu entfernen sind, begleitet. Als Ergebnis der Untersuchungen bezüglich eines Verfahrens zur größtmöglichen Beseitigung gefärbter Stoffe aus den Produkten wurde gefunden, daß, wenn die Reaktion in einem gemischten Lösungsmittel aus Wasser und wenigstens einem inerten organischen Lösungsmittel, wie im folgenden im einzelnen beschrieben, durchgeführt wird, die Reaktion selbst bei einer niedrigen Temperatur rasch fortschreiten kann. Daher ist es möglich, die gewünschten y-Alkylmercaptolysine in

ίο höherer Ausbeute ohne anfallende Nebenprodukte, wie z. B. gefärbte Verunreinigungen, zu erhalten.

Eine Aufgabe der Erfindung besteht in einem Verfahren zur Herstellung von y-Alkylmercaptolysinen. welches die Nachteile und Unzulänglichkeiten bisheriger Verfahren beseitigt.

Ferner liefe die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von v-Alkylmercaptolysinen, da«- in vorteilhafter Weise -unter Erzielung hoher Ausbeute an praktisch reinem Produkt, ohne die Bildung unerwünschter Nebenprodukte, durchgeführt werden kann.

Die Erfindung wird in folgender Weise durchgeführt: y-Chlorlysin oder ein Salz davon wird in einem gemischten Lösungsmittel aus Wasser und wenigstens einem der oben angegebenen inerten organischen Lösungsmittel gelöst. Ein entsprechendes Alkylmercaptan oder ein Alkali- oder Erdalkalisalz davon (z. B. das Natrium-, Kalium-, Calciumsalz u. dgl.) wird zu der Lösung zugegeben, und die Reaktion wird bei einer wirksamen Temperatur durchgeführt. Nach Beendigung der Reaktion wird das erhaltene y-Alkylmercaptolysin nach üblichen Methoden isoliert. Als ein Beispiel für eine dieser Methoden kann das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt werden, an einem basischen Ionenaustauschharz absortiert werden und mit einer Säure oder einer Base eluiert werden. Andererseits kann das Reaktionsgemisch zur Trockene eingeengt werden, wieder in Wasser unter Bildung einer wäßrigen Lösung gelöst werden, an einem basischen oder sauren Ionenaustauschharz adsorbiert werden und dann mit einer Säure oder einer Base eluiert werden. Nach einem anderen verwendbaren Verfahren wird das Produkt an seinem isoelektrischen Punkt ausgefällt.

Das y-Chlorlysin-Ausgangsmaterial kann sowohl in seiner optisch aktiven als auch seiner inaktiven Form angewendet werden. Salze von y-Chlorlysin können als Ausgangsmaterial eingesetzt werden, beispielsweise das Natrium-, Kalium-, Lithium-, Calcium-, Magnesium- und Ammoniumsalz, das Kupferkomplexsalz, Dihydrochlorid, Monohydrochlorid, Sulfat, Sulfat (1/2), Phosphat (2/3), Acetat, Formiat u. dgl. Folglich kann das so hergestellte y-Alkylmercaptolysin auch in einer Salzform, 7. B. als Natrium-, Kalium-, Lithium-, Calcium-, Magnesium- und Ammoniumsalz sowie als Dihydrochlorid, Monohydrochlorid, Dihydrobromid, Monohydrobromid, Sulfat, Phosphat, u. dgl., isoliert werden.

Die in dem erfindungsgemäßen Verfahren angewendete Reaktionstemperatur soll zwischen etwa O und 8O⁰C liegen. Das Verfahren kann selbst bei einer Temperatur unterhalb von O⁰C durchgeführt werden, wenn sich nicht das angewendete Lösungsmittel bei dieser tiefen Temperatur verfestigt. Jedoch wird eine herabgesetzte Reaktionsgeschwindigkeit erhalten. Andererseits schreitet die Reaktion rasch bis zur Beendigung fort, wenn sie bei einer erhöhten Temperatur durchgeführt wird, obgleich in diesem Fall das Ausmaß der Verfärbung im Endprodukt ansteigt.

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Es kann ein weiter Bereich des Mischungsverhältnisses von Wasser und organischem Lösungsmittel angewendet werden. Ein bevorzugter Bereich des Verhältnisses liegt bei 1:0,1 bis l:lo. Unter den organischen Lösungsmitteln werden die folgenden bevorzugt: zu den verwendeten RN-Dialkylsäureamiden gehören beispielsweise Dimethylformamid, Diäthylformamid, N-Methyl-N-äthylformamid, Dimethylacetamid, Diäthylacetamid, N-Methyl-N-äthyl-acetamid, N-Methyl-N-äthyl-acetamid, Dimethylpropionsäureamid, Diäthylpropionsäureamid u. dgl. Zu den Dialkylsulfoxyden gehören Dimethylsuffoxyd, Diäthylsulfoxyd u. dgl. Zu den Alkylcnglykolen und deren Derivaten gehören z. B. Ätherderivate dieser Glykole, wie beispielsweise Methyl-, Äthyl-, Propyl- (n- und i-), Butyl- (einschließlich der verschiedenen Isomeren), Dimethyl-, Diäthyl-, Dipropyl- und Dibutylätherderivate sowie Esterderivate dieser Glykole, wie beispielsweise das Monoacetat, Diacetat, Monomethyläthermonoaceiat, Monoäthyläthermonoacetat, Monopropylätheracetat, Monobutyläthermonoacetat und ähnliche Derivate.

Zu den als Ausgangsmaterial verwendeten Alkylmercaptanen gehören beispielsweise Methylmercaptan, Äthylmercaptan, n-Propylmercaptan, i-Propylmercaptan. Butyl mercaptane, A my !mercaptane und Hexylmercaptane.

Es ist also allgemein ersichtlich, daß niedere Alkylverbindungen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in den Alkylresten (um'· deren Dialkylderivate) entweder als Ausgangsreaktionsteilnehmer c^Jer als organisches Lösungsmittel in der R^aktionslösung verwendet werden.

Der Zeitpunkt der Beendigung der Reaktion kann beispielsweise durch eine quantitative Analyse der Chloridionen, durch Analyse unter Anwendung von Papierchromatographie oder DünnschichtchromatogTaphie und ähnlicher Methoden bestimmt werden.

Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung des erfindungsgemäßen Verfahrens.

Beispiel 1

50 g y-Chlor-L-lysin werden in einem Gemisch aus 100 ml Wasser und 150 ml Dimethylformamid gelöst, und es werden 25 g des Natriumsalzes von Methylmercaptan zugesetzt. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur während 6 Stunden gerührt. Der Endpunkt der Reaktion wird durch eine Bestimmung der Chloridionen ermittelt.

Nach Beendigung der Reaktion werden ferner 350 ml Wasser zugegeben, und das Gemisch wird durch eine mit dem Ionenaustauschharz, bekannt unter dem Handelsnamen Amberlit IRC-50 (H⁺-Typ), gepackte Kolonne geleitet, und die überschüssige Menge an Natriumsalz des Methylmercaptans wird durch Zersetzung entfernt. Danach wird das ablaufende Gut mit dem stark basischen ionenaustauschharz, bekannt unter dem Handelsnamen Amberlit IRA-410 (OH--Typ), behandelt. Nach Waschen des Harzes mit einer ausreichenden Menge Wasser wird das an dem Harz adsorbierte Produkt mic In-HCl eluiert, und das Eluat wird im Vakuum zu einem Sirup eingeengt. Die Einengung im Vakuum wird wiederholt (nach Zugabe von Wasser), um die Chlorwasserstoffsäure zu entfernen. Die konzentrierte Lösung wird in Methanol gelöst und in ein gemischtes Lösungsmittel aus Äthylalkohol und Äthyläther gegossen, wobei γ -Methylmercapto - L - lysin - Dihydrochlorid ausfällt. Nach dem Trocknen werden 43 g y-Methylmercapto-L-lysin-Dihydrochlorid erhalten. Die Elementaranalyse ersibt folcendes Ergebnis:

Gefunden: ... C 31,24, H 6,76, N 10,51, S 1.2,22; berechnet: ... C 31,70, H 6,79, N 10,58, S 12,08.

Beispiel 2

50 g y-Chlor-L-lysin Dihydrochlorid werden in einem gemischten Lösungsmittel aus 10OmI Wasser und 200 ml Dimethylsulf oxyd gelöst und mit Ätznatron neutralisiert. Nach Neutralisation werden 25 g des

«ο Natriumsalzes des Methylmercaptans zugegeben, und das Gemisch wird bei Raumtemperatur während 8 Stunden gerührt. Nach beendeter Reaktion wird das Gemisch mit Chlorwasserstoffsäure sauer eingestellt und dann das Lösungsmittel durch Destillation im Vakuum entfernt. Der Rest wird mit konzentrierter HCl eluiert. Chlorwasserstoff säure wird durch Destillation im Vakuum entfernt, und die erhaltene Lösung wird mit einem stark sauren Ionenaustauschharz (H⁺-Typ) behandelt. Nachdem das Harz gründlich mit Wasser bis zur Chlorionenfreiheit gewaschen wurde, wird das an dem Harz adsorbierte Produkt mit 2n-NH₄OH eluiert. Das Eluat wird im Vakuum unter Entfernen von Ammoniak zu einem Sirup konzentriert. Der Rückstand wird in 100 ml Wasser gelöst und dann lyophilisiert. Man erhält 29 g y-Methylmercapto-L-lysin.

Beispie' 3

75 g y-Chlor-D-lysin-Sulfat werden in einem gemischten Lösungsmitiel aus 200 ml Wasser und 100 ml Äthylenglykol gelöst, und es werden 25 g Natriumsalz des Methylmercaptans zugegeben. Das Gemisch wird bei 40⁰C in einem Wasserbad während 6 Stunden gerührt. Nach einem in der gleichen Weise wie im Beispiel 1 durchgeführten Gewinnungsprozeß werden 36 g y-Methylmercapto-D-lysin erhalten.

Beispiel 4

55 g Ammoniumsalz des y-Chlor-L-lysins werden in einem gemischten Lösungsmittel aus 200 ml Wasser und 100 ml Dimethylformamid gelöst, und es werden 35 g Natriumsalz des Äthyfmercaptans zugegeben. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur während 8 Stunden gerührt. Die überschüssige Menge des Natriumsalzes des Äthylmercaptans wird durch Behandlung mit dem Ionenaustauschharz »Amberlit IRC-50« (H⁺-Typ) zersetzt, und anschließend wird die erhaltene Lösung mit einem stark basischen Ionenaustauschharz »Amterlit IRA-410« (OH~Typ) behandelt. Nach gründlichem Waschen des Harzes mit Wasser wird das an dem Harz adsorbierte Produkt mit ln-Chlorwasserstoffsäure eluiert, und das Eluat wird unter Entfernen von

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Chlorwasserstoffsaure im Vakuum zu einem Sirup konzentriert. Die konzentrierte Lösung wird in Methanol gelöst und mit Pyridin neutralisiert, bis keine Congo-Rotfärbung des sauren Bereiches auftritt. y-Äthylmercapto-L-lysin-Hydrochlorid wird unmittelbar kristallisiert und getrocknet. Es werden 41 g Äthylmercapto-L-lysin-HCl (d. h. das Hydrochloridsalz) erhalten.
Die Elementaranalyse ergibt folgende Ergebnisse:

Berechnet: ... C 39,59, H 6,50, N 11,55, S 13,20; gefunden: ... C 39,43, H 6,31, N 11,72, S 12,93.

Claims

1 131 Patentansprüche:

1. Verfahren rar Herstellung von y-Alkylmercaptolysinen der allgemeinen Formel:

CH., — CH, — CH — CH., — CH — COOH

NH,

SR

NH,