DE1931199A1

DE1931199A1 - Verfahren zur Herstellung von gamma-Alkylmercaptolysinen

Info

Publication number: DE1931199A1
Application number: DE19691931199
Authority: DE
Inventors: Yasuo Fujimoto; Shinsuke Koshimoto
Original assignee: Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd
Current assignee: KH Neochem Co Ltd
Priority date: 1968-06-21
Filing date: 1969-06-19
Publication date: 1970-01-08
Also published as: DE1931199C3; DE1931199B2; FR2011391A1; GB1224677A

Description

Patentanwälte

Dr.-Ing. HANS RUSCHKE 1

D'pi.-Ing. HEINZ AGULAR 4ύ t _t ^I

6 München 80, Pienzenauerstr. 2 ' " JUHi 1969

K 916 - S/H

Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd., Tokyo, Japan

Yerfaliren zur Herstellung von γ-AlkyImercaptolysinen

γ-Alkylmercaptolysine der allgemeinen Formel:

CH₂-CH₂-OH-CH₂-CH-COOh
r it

IH₂ SR ' IiH₂

in der R einen Alkylrest darstellt und deren Salze werden durch Umsetzung von γ-Chlorlysin oder dessen Salz mit einem Alky!mercaptan oder dessen Salz in einem gemischten Lösungsmittel aus Wasser und einer inerten organischen Verbindung, wie z.B. Amide, Sulfoxyde, Glycerin, Alkylenglykole und deren Derivate, hergestellt»

Die Erfindung betrifft γ-Alkylmercaptolysine und insbesondere ein Verfahren zur Herstellung von γ-AlkyImercaptolysinen der allgemeinen Formel:

CH₂-CH₂-OH-CHp-CH-COOH t t t

KH₂ SR NH₂

in der R einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen dar-

^J sie

stellt sowie deren Salze . Insbesondere betrifft/die Herstellung der vorstehend beschriebenen γ-Alkylmereaptolysine i-rch Umsetzung eines Alky!mercaptans oder eines Salzes davon :..._t Y-OhICrITa in in ei α es: -inerten o^ar.i3cf-i=n LGS-iri^sul^el·-

BAD ORIGINAL

-Alkylmercaptolysine sind neue Aminosäuren, die von der Anmelderin 1967 synthetisiert wurden und die geeignet und wirksam als Antioxydantien und als Arzneimittel zur Beschleunigung des Heilungsprozesses von Wunden, Verbrennungen und dglo sindo

Bisher wurden Aminosäuren dieses Typs in einer wäßrigen lösung oder in einem gemischten Lösungsmittel aus Alkoholen oder Äthern und vVasser "bei erhöhter Temperatur hergestellt» Ein derartiges Verfahren ist stets .von der Bildung von Verunreinigungen, wie ZoBo gefärbten Stoffen, die kaum oder praktisch unmöglich zu entfernen sind, begleitet«, Als Ergebnis der Untersuchungen bezüglich eines Verfahrens zur größtmöglicnen Beseitigung gefärbter Stoffe aus den Produkten wurde gefunden, daß, wenn die Reaktion in einem gemischten Lösungsmittel aus Wasser und wenigstens einem inerten organischen Lösungsmittel, wie im folgenden im einzelnen beschrieben, durchgeführt wird, die Reaktion selbst bei einer niedrigen Temperatur rasch fortschreiten kann» Daher ist es möglich, die gewünschten^"-Alkylmercaptolysine in höherer Ausbeute ohne anfallende Nebenprodukte, wie Z₀Be gefärbte Verunreinigungen, zu erhaltene

Eine Aufgabe der Erfindung besteht in einem Verfahren zur Herstellung von^-Alkylmercaptolysinen, welches die Hachteile und Unzulänglichkeiten bisheriger Verfahren beseitigt. (USA-Patentanmeldung 768134)o

Eine weitere Aufgabe der Erfindung besteht in einem Verfahren zur Herstellung von ^-Alkylmercaptolysinen, das in wirksamer und relativ einfacher V/eise durchgeführt werden kann_e Ferner liefert die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung vony-Alkylmercaptolysinen, aas in vorteilhafter „eise urt*:;r Erzielung ho Ii sr Ausbeute an prs^riiscr- reinem 5ro"i-,;ict, oi,^^:. ... :- m :m^: unsrv/unsclixer Heber; ."ο Iu^: te , durohge t'lür" --^-?■"·'·._/■

BAD

Ein weiteres Ziel der Erfindung ist die Herstellung von y-Alkylme rcaptolysinen.

Gemäß der Erfindung wurde gefunden, daß die obigen Aufgaben gelöst werden, we,nn die ^-Alkylmercaptolysine durch Umsetzung von ^-Chlorlysin der allgemeinen Formel:

CH₂-CH₂-CH-CH₂Ch-COOH

I I I

KH₂ Cl NH₂

oder dessen Salzen mit einem Alkylmercaptan oder dessen Salzen

en in einem gemischten Lösungsmittel hergestellt werd^ das im wesentlichen aus Wasser und wenigstens einem der folgenden Stoffe besteht: organische Säureamide, bevorzugt N,N-Dialkylamide, Dialkylsulfoxyde, Glycerin, Alkylenglykole und deren Derivate und dgl«

Die Erfindung wird in folgender Weise durchgeführt j ^-Chlorlysin oder ein Salz davon wird in einem gemischten Lösungsmittel aus Wasser und wenigstens einem der oben angegebenen inerten organischen Lösungsmittel gelöst« Ein Alkylmercaptan oder ein Alkali- oder Erdalkalisalz davon (z_oB« das Natrium-, Kalium-, Calciumsalz und dgl.) wird eu der Lösung zugegeben, und die Reaktion wird bei einer wirksamen Temperatur durchgeführt* Nach Beendigung der Reaktion wird das erhaltene J'-Alkylmercaptolysin nach üblichen Methoden isoliert. Als ein Beispiel für eine dieser Methoden kann das Reaktionsgemiscii mit Wasser verdünnt werden, an einem basischen Ionenaustauschharz adsorbiert werden und mit einer Säure oder einer Base eluiert werden. Andererseits kann das Eeaktionsgemisch zur Trockene eingeengt werden, wieder in Wasser unter Bildung einer wässrigen Lösung gelöst werden, an einem basischen oder saurer Ionenaustauschharz adsorbiert werden- und dann mit einer Säure oder einer Base eluiert werden. Nach einem anderen verv/enäcaren Verfahren wird das Produkt an seinem i3oeleirischen jtuiikt ausgefällt»

909882/1698 ^ßAD

Das. y-Chlorlysin-Ausgangsmaterial kann sowohl in seiner optisch aktiven, als auch seiner inaktiven form angewendet werden. Salze von y-Chlorlysin können als Ausgangsmaterial eingesetzt werden, beispielsweise das Natrium-, Kalium«, Lithium-, Calcium-, Magnesium- und Ammoniumsalz, das Kupferkomplexsalz, Mhydrochlorid, Monohydrochlorid, Sulfat, Sulfat (1/2), Phosphat (2/3), Acetat, Pormiat und dgl_eeFolgiich kann das so hergestellte J'-Alkylmercaptolysin auch in einer Salzform, Z₀B₀ als Natrium-, Kalium-, Lithium-, Calcium-, Magnesium- und Ammoniumsalz sowie als Dihydrochlorid, Monohydrochlorid, Dihydrobromid, Monohydrobromid, Sulfat, fe Phosphat und dgl<, ,isoliert werden_e

Die in dem erfindungsgemässen Verfahren angewendete Reaktionstemperatur soll zwischen etwa 0° und 8O⁰C liegen« Das Verfahren kann selbst bei einer Temperatur unterhalb von 0 C durchgeführt werden, wenn sich nicht das angewendte Lösungsmittel bei dieser tiefen i'emperatur verfestigte Jedoch wird eine herabgesetzte Reaktionsgeschwindigkeit erhaltene Andererseits schreitet die Reaktion rasch bis zur Beendigung fort, wenn sie bei einer erhöhten Temperatur durchgeführt wird, obgleich in diesem Pail das Ausmaß der Verfärbung im Bndprodukt ansteigto

P Es kann ein weiter Bereich des Mischungsverhältnisses von Wasser und organischem Lösungsmittel angewendet werden. Ein bevorzugter Bereich des Verhältnisses liegt bei 1:0,1 bis 1:Ίθ_β Unter den organischen Lösungsmitteln werden die folgenden bevorzugt; zu den verwendeten Η,Ν-Dialkylsäureamiden gehören beispielsweise Dimethylformamid, Diäthylformamid, H-Methyl-U-äthylformamid, Dimethylacetamid, Diäthylacetamid, N-Methyl-N-äthyl-acetamid, N-Methyl-N-äthyl-acetamid, Dimethylpropionsäureamid, Diäthylpropionsäureamid und dgl* . Zu den Dialkylsulfoxyden gehören Dirnethylsulfoxyd, Diethylsulfoxyd und dgl» Zu den Alkylenglykolen und deren Derivaten*

; 909882/1698

gehören ζ.B₀ Ätherderivate dieser Glykole, wie "beispielsweise Methyl-, Äthyl-, Propyl- (n- und i-), Butyl- (einschließlich der verschiedenen Isomeren), Dimethyl-, Diäthyl-, Dipropyl- und Dibutylätherderivate sowie Esterderivate dieser Glykole, wie beispielsweise das Monoacetat,Diacetat, Monomethyläthermonoacetat, Monoäthyläthermonoacetat, Monopropylätheracetat, Monobutyläthermonoacetat und ähnliche Derivate.

Zu den als Ausgangsmaterial verwendeten Alkylmercaptanen gehören beispielsweise Methylmercaptan, Äthylmercaptan, n-Propylmercaptan, i-Propylmercaptan,, Butylmercaptane, Amylmercaptane, Hexylmercaptane und dgl«

Es ist also allgemein ersichtlich, daß niedere Alkylverbindungen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in den Alkylresten (und deren Dialkylderivate) entweder als Ausgangsreaktionsteilnehmer oder als organisches Lösungsmittel in der Reaktionslösung verwendet werden.

Der Zeitpunkt der Beendigung der Reaktion kann- beispielsweise durch eine quantitative Analyse der Chloridionen, durch Analyse unter Anwendung von Papierchromatographie oder Dünnsonichtchromatographie und ähnlicher Methoden bestimmt werden«.

Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung, ohne sie zu begrenzen,,

Beispiel 1

50 g y-Chlor-L-lysin werden in einem Gemisch aus 100 ml Wasser und 150 ml Dimethylformamid gelöst,und es werden 25 g des liatriumsalzes von Methylmercaptan zugesetzt. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur während 6 Stunien gerührte Der Endpunkt der Reaktion wird durch eine Bestimmung der Chloridionen ermittelt«

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Nach Beendigung der Reaktion werden ferner 350 ml Wasser zugegeben, und das Gemisch wird durch eine mit dem Ionenaustauschharz Amberlit IRC-50 (H⁺ Typ) gepackte Kolonne geleitet, und die überschüssige Menge an Natriumsalz des Methylmercaptans wird durch Zersetzung entfernte Danach wird das ablaufende Gut mit dem stark basischen Ionenaustauschharz Amberlit IRA-410 (0H~ Typ) behandelt« Nach Waschen des Harzes mit einer ausreichenden Menge Wasser wird das an dem Harz adsorbierte Produkt mit In-HCl eluiert, und das Eluat wird im Vakuum zu einem Sirup eingeengte Die Einengung im Vakuum wird wiederholt (nach Zugabe von Wasser), um die Chlorwasserstoffsäure zu entfernen. Die konzentrierte Lösung wird in Methanol gelöst und in ein gemischtes Losungsmittel aus Äthylalkohol und Athyläther gegossen, wobei^-Methylmercapto-L-lysin Dihydrochlorid ausfällt« Nach dem Trocknen werden 43 g ^-ilethylmercapto-L-lysin Dihydrochlorid erhalten» Die Elementaranalyse ergibt folgendes Ergebnis;

Gefunden: C, 31,24? H, 6,76? N, 10,51| S, 12,22 Berechnet: C, 31,70? H, 6,79$ N, 10,58; S, 12,08

Beispiel 2

50 g^"-ChIOr-KEi-IySin Dihydrochlorid werden in einem gemischten Lösungsmittel aus 100 ml Wasser und 200 ml Dimethylsulfoxyd gelöst und mit Ätznatron neutralisierte Nach Neutralisation werden 25 g des Natriumsalzes des Metnylmereaptans zugegeben, und das Gemisch wird bei Raumtemperatur während 8 Stunden gerührte Nach beendeter Reaktion wird das Gemisch mit Chlorwasser st off säure sauer eingestellt und dann das Lösungsmittel durch Destillation im Vakuum entfernta Der Rest wird mit konzentrierter HCl eluiert«Chlorwasserstoffsäure wird durch Destillation im Vakuum entfernt, und die erhaltene Lösung wird mit einem stark sauren Ionenaustauschharz (H Typ) behandelte Nachdem das Harz gründlieh mit Wasser bis zur Chlorionenfreiheit gewaschen wurde, wird das an dem Harz adsorbierte

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Produkt mit 2n-NH.0H eluiert. Das Eluat wird im Vakuum unter Entfernen von Ammoniak zu einem Sirup konzentriert. Der Rückstand wird in 100 ml Wasser gelöst und dann lyophilisiert· Man erhält 29 g^-Methylmercapto-L-lysin«

Beispiel 3

75 g>-Chlor-D-lysin Sulfat werden in einem gemischten Lösungsmittel aus 200 ml Wasser und 100 ml Ithylenglykol gelöst, und es werden 25 g Hatriumsalz des Methylmereaptans zugegeben« Das Gemisch wird bei 4-O⁰C in einem Wasserbad während 6 Stunden gerührt. Hach einem in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 durchgeführten Gewinnungsprozeß werden 36 g^-Methylmercapto-D-lysin erhalten«,

Beispiel 4

55 g Ammoniumsalz des/'-Chlor-L-lysins werden in einem gemischten Lösungsmittel aus 200 ml Wasser und 100 ml Dimethylformamid gelöst, und es werden 35 g Natriumsalz des Äthylmercaptans zugegebene Das Gemisch wird bei Raumtemperatur während 8 "Stunden gerührte Die überschüssige Menge des Nairiumsalzes des > Äthylmercaptans wird durch Behandlung mit dem Ionenaustauschharz Amberlit IRC-50 (H Typ) zersetzt, und anschließend wird die erhaltene Lösung mit einem stark basischen Ionenaustauschharz Amberlit IRA-410 (0H~ Typ) behandelt· Fach gründlichem Waschen des Harzes mit Wasser wird das an dem Hara adsorbierte Produkt mit In-Chlorwasserstoffsäure eluiert, und das Eluat wird unter entfernen von Chlorwasserstoffsäure im Vakuum zu einem Sirup konzentriert« Die konzentrierte Lösung wird in Methanol gelöst und mit Pyridin neutralisiert bis keine Congo-Rotfärbung des sauren Bereiches auftritt«y-Äthylmercapto-L-lysin-Hydrochlorid wird unmittelbar kristallisiert und getrocknete Es werden 41 g ithylmercapto-L-lysin-HCl (d„h. das Hydrochloridsalz) erhalten.

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Die Elementaranalyse ergibt folgende Ergebni&se: Berechnet: 0, 39,59; H, 6,50j N, 11,55» S, 13,20 Gefunden:. C, 39,43| H, 6,31; N, 11,72$ S, 12,93

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Claims

Patentansprüche

1« Verfahren zur Herstellung von^-Alkylmercaptolysinen der allgemeinen Formel s

OH₂-Ch₂-CH-CH₂-OH-COOH

«t»

NH₂ SR NH₂ ,

in der R einen Alkylrest darstellt oder deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß^-Chlorlysin oder dessen Salze mit Alkylmercaptanen oder deren Alkali- oder Erdalkalisalzen in einem gemischten Lösungsmittel umgesetzt werden, das im wesentlichen aus Wasser und wenigstens einem der folgenden Lösungsmittel: Organische Säureamide sowie deren Ν,Ν-Dialkylderivate, Dialkylsulfoxyde, Glycerin, Alkylenglykole oder deren Ätheroder Esterderivate,besteht«

2* Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktioj
wird β

aktion bei einer Temperatur von etwa 0° bis 80⁰C durchgeführt

3· Verfahren nach Anspruch 1 bis 2, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen verwendet werden, deren Monoalkylreste 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen.

4-· Verfahren nach Anspruch 1 bis 3> dadurch gekennzeichnet, daß man als^'-Chlorlysinsalz die Alkali-, Erdalkali-, Ammoniumsalze, Kupferkomplexsalze, Mono- oder Dihydrochloride, Sulfate, Phosphate, Acetate oder Formiatsalze verwendete

5· Verfahren zur Herstellung von^-Alkylmercaptolysinen der allgemeinen Formelί

CH₂-CH₂-CH-CH₂-CH-COOh

1 Ϊ (I

HE« SR

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in der R einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt oder deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß Chlor— lysin oder dessen Salze mit Alkylmercaptanen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder deren Alkali— oder Erdalkalisalzen bei einer Temperatur von etwa 0 bis 80 C in einem gemischten Lösungsmittel umgesetzt werden, das im wesentlichen aus Wasser und wenigstens einem der folgenden Lösungsmittels organische Säureamide sowie deren Ν,ΐί-Dialkylderivate, Dialkylsulfoxyde, Glycerin, Alkylenglykole oder deren Äther- oder Esterderivate, besteht,und das erhaltene/'-Alkylmercaptolysxn aus dem Reaktionsgemisch gewonnen wird»

6β Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß als Salze des^-Ohlorlysins Alkali-, Erdalkali—, Ammoniumsalze, Kupferkomplexsalze, Mono- oder Dihydrochloride, Sulfate, Phosphate, Acetate oder Formiatsalze verwendet werden·

7β Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß organische Säureamide verwendet werden, deren Säurebestandteil aus Ameisensäure, Essigsäure oder Propionsäure besteht·

8· Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß als Κ,Ν-Dialkylamide Ν,Ν-Dimethyl-, Ν,Ν-Diäthyl- oder IT-Methyl-N—äthylderivate der Ameisensäure, Essigsäure oder Propionsäure verwendet werden»

9β Verfahren nach Anspruch 5» dadurch gekennzeichnet, daß als Dialkylsulfoxyde Dimethylsulf oxyd oder Diäthylsulf oxyd verwendet werden«

10e Verfahren nach Anspruch 5» dadurch gekennzeichnet, daß als Alkylenglykole A'thylenglykol, Propylenglykol, Diäthylenglykol oder Bipropylenglykol verwendet werden·

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11« Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß man Älkylenglyicole verwendet, deren Äther- und Esteranteile 1 bis b Ko3alenstQ±'fatome aufweisen.

12. Salze von /"-Alkylmereaptolysinen der allgemeinen Formel:

CH₂-CH₂-Ch-CH₂-CH-COOH

MH₂-X SR NH₂ ·Υ

in der R einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, X HBr, HCl, |h₂S0^ oder 4-H^PO^ und Y Wasserstoff oder X bedeuten«

15© Alkali-, Erdalkali-, Ammoniumsalze, Kupferkomplexsalze, Acetate oder Formiate vony"-Alkylmercaptolysinen der allgemeinen Formel:

CH₂-CH₂-CH-Ch₂-CH-COOH

f f I

TKfTJ QO 7SXJ

ΆΆη ött P

in der R einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet«

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