DE1931199C3 - Verfahren zur Herstellung von Alkylmercaptolysinen - Google Patents

Description

in der R einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt, oder deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß y-Chlorlysin oder dessen Salze mit einem entsprechenden Alkylmercaptan oder deren Alkali- oder Erdalkalisalzen in einem gemischten Lösungsmittel umgesetzt werden, das aus Wasser und wenigstens einem der folgenden Lösungsmittel: Organische Säureamide sowie deren NTN-Dialkylderivate, Dialkylsulf- *° oxyde, Glycerin, Alkylenglykole oder deren Äther- oder Esterderivate, besteht, wobei die Alkylreste diese Lösungsmittel jeweils 1 bis 6Koh,nstoffvon y*, >ζ _bjs_ und unzuid *

rverSnnach Anspruch!, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion bei einer Temperatur von etwa O bis 80°C durchgeführt wird.

3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als y-Chlorlysinsalz das Ammoniumsalz, Dihydrochlorid oder Sulfat ver_wendet
^Wendet-

oder

dur.h

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von y-Alkylmercaptolysinen der allgemeinen Formel:

CH -CH -CH-CH,-CH-COOH LH₂ CH₂ CH CH₂ LH ^JUH

in der R einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt, oder deren Salzen, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß y-Chlor!ysin oder dessen Salze mit einem entsprechenden Alkylmercaptan oder deren Alkali- oder Erdalkalisalzen in einem gemischten Lösungsmittel umgesetzt werden, das aus Wasser und wenigstens; einem der folgenden Lösungsmittel: Organische Säureamide sowie deren Ν,Ν-Dialkylderivate, Dialkylsulfoxyde, Glycerin, Alkylenglykole oder deren Äther- oder Esterderivate, besteht, wobei die Alkylreste dieser Lösungsmittel jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten.

y-Alkylmercaptolysine sind neue Aminosäuren, die 1967 synthetisiert wurden und die geeignet und wirksam als Antioxydantien und als Arzneimittel zur Beschleunigung des Heilungsprozesses von Wunden, Verbrennungen u. dgl. sind

Bisher wurden Aminosäuren dieses Typs in einer wäßrigen Lösung oder in einem gemischten Lösimpsmittel aus Alkoholen oder Äthern und Wasser bei erhöhter Temperatur hergestellt. Ein derartiges Verfahren ist. stets von der Bildung von Verunreinigungen, wie ζ B. gefärbten Stoffen, die kaum oder praktisch unmöglich zu entfernen sind, begleitet. Als Ergebnis Eine ^

fahren zur g

welches die Nachteile
heriger Verfahrenb^'tigt. _{Verfahren zur Her}-

Ferner liefert de Er findung em vena stellung von ^Alkytae captolysmen da^» ™_ hafter Weise unter Erzielung h^rAu-Deurea ρ tisch reinem Produkt ohne de Mdung unerwunscft er

Nebenprodukte, durchgeführt.werden kann.

Die Erfindung wird in folgender Weise du*. geführt: y-Chlorlysm oder ein Sa Iz da von einem gemischten

£Sän Lösungsmitte, ge^. Alkylmercaptan oder ein Alkah-davon (z. B. das Natrium- _;
u. dgl.) wird zu der Losung ^gegeben, «^nd tion wird bei einer wirksamen Temperatur geführt. Nach Beendigung der Reaktion wird ^ erhaltene y-AlkylmercaptoIysm nach uplicnen Mi thodcn isoliert. Als ein Beispiel für eine dieser Metboden kann das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt werden an einem basischen Ionenaustauschharz absorbiert werden und mit einer Säure oder einer Base eluiert werden. Andererseits kann das Reaktionsgemisch zur Trockene eingeengt werden, wieder in Wasser unter Bildung einer wäßrigen Lösung gelost werden, an einem basischen oder saurer. oncnaustauschharz adsorbiert werden und dann mit einer Säure oder einer Base eluiert werden. Nach einem sa_{deren verwendbaren} verfahren wird das Produkt an seinem isoelektrischen Punkt ausgefallt.

Das y-Chlorlysin-Ausgangsmatenal kann sowohl in seiner optisch aktiven als auch seiner inaktiven Form angewendet werden. Salze von y-Cnlorlysin können als Ausgangsmaterial eingesetzt werden, beispielsweise das Natrium-, Kalium-, Lithium-, Calcium-, Magne sium- und Ammoniumsalz das Kupferkomplexsalz Dihydrochlorid, Monohydrochlond, Sulfat bultat (1/2), Phosphat (2/3), Acetat Formiat u. dgl. Folglich kann das so hergestellte y-Alkylmercaptolysin auch in einer Salzform, z. B. als Natrium-, Kalium-, Lithium-, Calcium-, Magnesium- und Ammoniumsalz sowe als Dihydrochlorid, Monohydrochlond, Dihydrobromid Monohydrobromid, Sulfat, Phosphat, u. dgl., isoliert werden.

Die in dem erfindungsgemaßen Verfahren angewendete Reaktionstemperatur soll zwischen etwa O und 8O⁰C liegen. Das Verfahren kann selbst be. einer Temperatur unterhalb von 0°C durchgeführt werden, wenn sich nicht das angewendete Lösungsmittel bei dieser tiefen Temperatur verfestigt. Jedoch wird eine herabgesetzte Reaktionsgeschwindigkeit erhalten. Andererseits schreitet die Reaktion rasch bis zur Beendigung fort, wenn sie bei einer erhöhten emperafir durchgeführt wird, obgleich in diesem 1 all das Ausmaß der Verfärbung im Endprodukt ansteigt.

Es kann ein weiter Bereich des Mischungsverhält- Methanol gelöst und in ein gemischtes Lösungsmittel

nisses von V/asser und organischem Lösungsmittel aus Äthylalkohol und Äthyläther gegossen, wobei

angewendet werden. Ein bevorzugter Bereich des Ver- y-Methylmercapto-L-lysin-Dihydrochlorid ausfällt,

hältnisses liegt bei 1: 0,1 bis 1:10. Unter den orga- Nach dem Trocknen werden 43 g y-Methylmercapto-

g, nischen Lösungsmitteln weiden die folgenden bevor- 5 L-lysin-Dihydrochlorid erhalten. Die Elementaranalyse

I zugt: zu den verwendeten Ν,Ν-Dialkylsäureamiden ergibt folgendes Ergebnis:

I gehören beispielsweise Dimethylformamid, Diäthyl-

I formamid, N-Methyl-N-äthylformamid, Dimethylacet- _. , _ „ _ . „ , „ .. _in „ „ ._„

I amid, Diäthylacetamid, N-Methyl-N-äthyl-acetamid, Gefunden: ... C31,24, H 6,76, N 10,51, S 12,22;

I N-Methyl-N-äthyl-acetamid, Dimethylpropionsäure- io berechnet: ... C 31,70, H 6,79, N 10,58, S 12,08.

\ amid, Diathylpropionsäureamid u. dgl. Zu den Di-

\ alkylsulfoxyden gehören Dimethylsulfoxyd, Diäthyl-

I sulfoxyd u. dgl. Zu den Alkylenglykolen und deren

I Derivaten gehören z. B. Ätherderivate dieser Glykole, Beispiel 2

I wie beispielsweise Methyl-, Äthyi-, Propyl- (n- und i-)_s i5

[ Butyl- (einschließlich der verschiedenen Isomeren)', 50 g y-Chlor-L-]ysin Dihydrochlorid werden in

t Dimethyl-, Diäthyl-, Dipropyl- und Dibutyläther- einem gemischten Lösungsmittel aus 100 ml Wasser

ι derivate sowie Esterderivate dieser Glykole, wie bei- und 200 ml Dimethylsulfoxyd gelöst und mit Ätznatron

j: spielsweise das Monoacetat, Diacetat, Monomethyl- neutralisiert. Nach Neutralisation werden 25 g des

f^J äthermonoacetat, Monoäthyläthermonoacetat, Mono- ²⁰ Natriumsalzes des Methylmercaptans zugegeten, und

i propylätheracetat, Monobutyläthermonoacetat und das Gemisch wird bei Raumtemperatur während

ä ähnliche Derivate. ' 8 Stunden gerührt. Nach beendeter Reaktion wird das

& Zu den als Ausgangsmaterial verwendeten Alkyl- Gemisch mit Chlorwasserstoff säure sauer eingestellt

ς mercaptanen gehören beispielsweise Methylmercaptan, und dann das Lösungsmittel durch Destillation im

ψ Äthylmercaptan, n-Propylmercaptan, i-Propylmercap- ³5 Vakuum entfernt. Der Rest wird mit konzentrierter

p, tan, Butylmercaptane, Amylmercaptane und Hexyl- HCl eluiert. Chlorwasserstoffsäure wird durch Destil-

|ü mercaptane. iation im Vakuum entfernt, und die erhaltene Lösung

ρ Es ist also allgemein ersichtlich, daß niedere Alkyl- wird mit einem stark sauren Ionenaustauschharz

I' verbindungen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in den (H⁺-Typ) behandelt. Nachdem das Harz gründlich

\ Alkylresten (und deren Dialkylderivate) entweder als 3< > mit Wasser bis zur Chlorionenfreiheit gewaschen

Ausgangsreaktionsteilnehmer oder als organisches wurde, wird das an dem Harz adsorbierte Produkt mit

g Lösungsmittel in der Reaktionslösung verwendet 2n-NH₄OH eluiert. Das Eluat wird im Vakuum unter

I werden. Entfernen von Ammoniak zu einem Sirup konzen-

jj Der Zeitpunkt der Beendigung der Reaktion kann triert. Der Rückstand wird in 100 ml Wasser gelöst

I beispielsweise durch eine quantitative Analyse der 35 und dann lyophilisiert. Man erhält 29 g y-Methyl-

I Chloridionen, durch Analyse unter Anwendung von mercapto-L-Iysin.

I Papierchromatographie oder Dünnschichtchromato-

I graphie und ähnlicher Methoden bestimmt werden.

I Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung des B e i s ρ i e 1 3

I erfindungsgemäßen Verfahrens. 4°

I 75 g y-Chlor-D-lysin-Sulfat werden in einem ge-I B e i s ρ i e 1 1 mischten Lösungsmittel aus 200 ml Wasser und I 100 ml Äthylenglykol gelöst, und es werden 25 g 1 45 Natriumsalz des Methylmercaptans zugegeben. Das 50 g y-Chlor-i.-lysin werden in einem Gemisch aus Gemisch wird bei 40° C in einem Wasserbad während 100 ml Wasser und 150 ml Dimethylformamid gelöst, ό Stunden gerührt. Nach einem in der gleichen Weise und es werden 25 g des Natriumsalzes von Methyl- wie im Beispiel 1 durchgeführten Gewinnungspro-eß mercaptan zugesetzt. Das Gemisch wird bei Raum- werden 36 g y-Methylmercapto-D-lysin erhalten,
temperatur während 6 Stunden gerührt. Der Endpunkt 5°
der Reaktion wird durch eine Bestimmung der Chloridionen ermittelt. Beispiel 4
I Nach Beendigung der Reaktion werden ferner
I 350 ml Wasser zugegeben, und das Gemisch wird

I durch eine mit dem Ionenaustauschharz, bekannt 55 55 g Ammoniumsalz des y-Chlor-L-lysins werden in

I unter dem Handelsnamen Amberlit IRC-50 (H+-Typ), einem gemischten Lösungsmittel aus 200 ml Wasser

I gepackte Kolonne geleitet, und die überschüssige und 100 ml Dimethylformamid gelöst, und es werden

! Menge an Natriumsalz des Methylmercaptans wird 35 g Nrtriumsalzdes Äthy'mercaptans zugegeten. Das

! durch Zersetzung entfernt. Danach wird das ab- Gemisch wird bei Raumtemperatur während 8 Stunden

; laufende Gut mit dem stark basischen Ionenaustausch- 6o gerührt. Die überschüssige Menge des Natrivmsalzes

i harz, bekannt unter dem Handelsnamen Amberlit des Äthylmercaptans wird durch Behandlung mit dem

I IRA-410 (OH--Typ), behandelt. Nach Waschen des Ionenaustauschharz »Amberlit IRC-50« (H+-Typ) zerff Harzes mit einer ausreichenden Menge Wasser wird setzt, und anschließend wird die erhaltene Lösung mit U das an dem Harz adsorbierte Produkt mit In-HCl einem stark basischen Ionenaustauschharz »Amterlit

II eluiert, und das Eluat v.^:-^ im Vakuum zu einem Sirup 65 IRA-410« (OH-Typ) behandelt. Nach gründlichem I eingeengt. Die Einengung im Vakuum wird wiederholt Waschen des Harzes mit Wasser wird das an dem I (nach Zugabe von Wasser), um die Chlorwasserstoff- Harz adsorbierte Produkt mit 1 n-Chlorwasserstoff-I säure zu entfernen. Die konzentrierte Lösung wird in säure eluiert, und das Eluat wird unter Entfernen von

Chlorwasserstoffsäure im Vakuum zu einem Sirup Äthylmercapto-L-lysin-HCl (d. h. das Hydrochlorid-

konzentriert Die konzentrierte Lösung wird in salz) erhalten.

Methanol gelöst und mit Pyridin neutralisiert, bis keine Die Elementaranalyse ergibt folgende Ergebnisse:

Congo-Rotfärbung des sauren Bereiches auftritt.

y-Äthylmercapto-L-lysin-Hydrochlorid wird unmittel- 5 Berechnet: ... C 39,59, H 6,50, N 11,55, S 13,20;

bar kristallisiert und getrocknet. Es werden 41g gefunden:... C 39,43, H 6,31, N 11,72. S 12,93.

Claims (1)

der Untersuchungen bezüglich eines Verfahrens zur gemischen Lösungsmittel aus Wasser und einern Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von ,.Alkyl- 5 ^^|ί22 mercaptolysinen der allgemeinen Formel: wie_ iim ray: ^ _Reaktion selbst bei einer niedrigen

CH₂-CH₂-CH-Ch₂-CH-COOH ^J^^Z^ZZ