CH630387A5

CH630387A5 - Procede de preparation de leurosine et de ses derives.

Info

Publication number: CH630387A5
Application number: CH387978A
Authority: CH
Inventors: Pierre Potier; Nicole Langlois-Petit; Yves Langlois
Original assignee: Anvar
Priority date: 1977-04-13
Filing date: 1978-04-11
Publication date: 1982-06-15
Also published as: NL7803600A; US4322350A; DE2815822A1; CA1101414A; IT1102592B; BE865703R; JPS53127499A; FR2387237B2; GB1601858A; IT7848831A0; FR2387237A2; HU177792B

Description

Cette invention concerne un procédé de préparation de leurosine et de ses dérivés de formule (V)

50

H / C02CH3

4 «HjCO

3

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dans laquelle:

Ri représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle, formyle ou acyle;

R2 représente un radical alcoyloxycarbonyle, hydrazine, acét-amido, hydroxyméthyle ou alcanoyloxyméthyle;

R3 et R4 représentent un atome d'hydrogène, un radical hy-droxyle ou alcanoyloxyle.

La leurosine, qui répond à la formule (I)

I: R, = CH3 II: Ri = CHO

COgCHj peut être isolée de plusieurs espèces de Catharanthus, en particulier de C. roseus. Cet alcaloïde antitumoral n'est présent dans la plante qu'en faible quantité et son isolement est laborieux; aussi est-il particulièrement intéressant de pouvoir préparer ce composé par hémisynthèse à partir d'alcaloïdes abondants et facilement accessibles, d'autant plus que certains dérivés de la leurosine (tels que la Na-desméthyl Na-formylleurosine - formule II: Rx = CHO) présentent de remarquables propriétés antitumorales.

Le procédé d'hémisynthèse décrit récemment dans le brevet FR N° 74.43221 permet notamment de préparer, à partir de catharan-thine et de vindoline, la A-15' (20') -déshydroxy-20'-vincaleuco-blastine (ou anhydrovinblastine) de formule (III)

( Formule en tête de la colonne suivante )

dont on a découvert qu'elle pouvait être oxydée en leurosine de façon très économique.

Le procédé pour la préparation de leurosine et de ses dérivés de formule (V) selon la présente invention est caractérisé dans la revendication 1 précédente.

Les radicaux alcoyle mentionnés sont, de préférence, des radicaux en C, à C3 tels que méthyle, éthyle et propyle. De même, les radicaux acyle sont, de préférence, des radicaux en Ci à C3 tels que le radical acétyle. Les radicaux alcanoyloxy sont, de préférence, des radicaux en C! à C3 tels que le radical acétyloxy.

Les composés de départ de formule IV peuvent être préparés par le procédé décrit dans le brevet principal et sont, de préférence, les composés dans lesquels R3 est un hydroxyle, R2 est un radical acétyloxyméthyle, R4 est un radical acétyloxy et Ra est le radical méthyle ou formyle.

30 Dans un premier mode de mise en œuvre du procédé selon la présente invention permettant une oxydation rapide, on fait réagir un sel métallique oxydant, tel que le tétracétate de plomb ou le triacétate de thallium, sur le composé de formule IV en solution dans un solvant organique, en particulier un hydrocarbure chloré tel que le 35 chlorure de méthylène ou le chloroforme, un hydrocarbure aromatique tel que le benzène, ou un ester tel que l'acétate d'éthyle, de préférence sous atmosphère inerte, par exemple sous azote ou sous argon, à basse température, par exemple entre —15 et 15° C. Dans ce premier mode de mise en œuvre, la réaction d'oxydation dure, en 40 général, moins de 1 h.

Dans un second mode de mise en œuvre du procédé selon la présente invention, on fait réagir l'air ou l'oxygène sur le composé de formule IV, soit en solution dans un solvant comme précédemment ou dans une cétone telle que l'acétone, soit absorbé sur un support 45 solide tel qu'un absorbant pour Chromatographie. Dans un second mode de mise en œuvre, on peut catalyser la réaction par un métal de transition, par exemple le nickel, le palladium ou le platine, ou un sel de ce métal. Lors de la mise en œuvre du procédé, il est avantageux d'effectuer l'oxydation par l'air ou l'oxygène dans un solvant en 50 présence d'un absorbant tel que le silice ou l'alumine. Ce second mode de mise en œuvre de l'invention conduit à une durée d'oxydation plus longue, en général entre 24 et 72 h, mais la réaction peut être conduite à la température ambiante.

55 Le produit d'oxydation obtenu par le procédé selon la présente invention contient, outre le composé de formule V, une partie du composé de formule IV qui n'a pas réagi et qui, après séparation,

peut être recyclé.

La séparation est effectuée par n'importe quel procédé connu tel 60 que la Chromatographie en couche épaisse à partir d'une phase organique contenant le mélange du composé V et du composé IV.

Dans le mode de mise en œuvre préféré du procédé selon la présente invention, une solution du composé de formule IV dans un 65 solvant choisi de préférence parmi le chloroforme, le chlorure de méthylène, l'acétate d'éthyle ou l'acétone, en présence de silice ou d'alumine et sous un courant d'air ou sous atmosphère d'oxygène, est agitée, de préférence pendant 48 à 72 h, à une température choisie de

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préférence entre 10 et 50° C. Le procédé selon la présente invention conduit ainsi, après filtration et évaporation du solvant sous pression réduite, à un mélange de leurosine I ou d'un dérivé de formule générale V et d'anhydrovinblastine III ou d'un dérivé de formule générale IV qui peut être recyclé. On sépare le produit désiré par des méthodes connues, en particulier par Chromatographie.

Les exemples ci-dessous sont destinés à illustrer l'invention, mais ne la limitent aucunement.

Exemple 1:

A une solution de 50 mg d'anhydrovinblastine III dans 3 cm3 de chlorure de méthylène maintenue sous argon, on ajoute sous agitation à 0° C une solution de 28 mg de tétracétate de plomb dans 2 cm3 de chlorure de méthylène. Le milieu réactionnel est laissé sous agitation à 0° C pendant 15 min, puis repris par 20 cm3 de chloroforme et 5 cm3 d'une solution aqueuse diluée de carbonate de sodium. La phase aqueuse est encore extraite trois fois par 15 cm3 de chloroforme. Les phases organiques réunies sont lavées par 10 cm3 d'eau distillée, séchées sur sulfate de sodium et filtrées. Le solvant est éliminé par évaporation sous pression réduite (15 mm Hg) à 30-40° C. Le mélange obtenu, purifié par Chromatographie sur couche épaisse de silice (éluant: acétate d'éthyle/éthanol absolu 75/25), fournit 16 mg de leurosine I et 17,5 mg d'anhydrovinblastine III.

Exemple 2:

Une solution de 50 mg d'anhydrovinblastine III dans 3 cm3 de chloroforme à température ambiante (20° C) est agitée à l'air en présence de 50 mg de silice pendant 72 h, puis diluée par 20 cm3 de 5 mélange chloroforme/méthanol 85/15, filtrée et évaporée sous pression réduite. Le mélange obtenu est purifié par Chromatographie sur couche épaisse de silice dans les mêmes conditions que pour l'exemple 1 et fournit 13,8 mg de leurosine I et 20 mg d'anhydrovinblastine III qui peut être recyclée.

10

Exemple 3:

Une solution de 36 mg d'anhydrovinblastine III dans 0,3 cm3 d'acétone est absorbée sur 360 mg d'alumine (pour Chromatographie en couche mince) et laissée à l'air à température ambiante pendant 15 24 h. Le mélange est ensuite agité en présence de 2 cm3 d'acétone pendant 24 h à température ambiante. L'absorbant est filtré et rincé et le solvant évaporé sous pression réduite. La leurosine formée (8,5 mg) est séparée par Chromatographie sur couche épaisse de silice (éluant: chloroforme/méthanol 95/5) de l'anhydrovinblastine res-20 tante (9,6 mg).

Les produits obtenus par ce procédé sont utiles soit comme médicaments, soit comme intermédiaires dans la préparation de médicaments notamment à action antitumorale.

Claims

] 630387 REVENDICATIONS

1. Procédé de préparation de leurosine et de ses dérivés de formule

(V)

C02CH3

dans laquelle:

Ri représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle, formyle ou acyle;

R2 représente un radical alcoyloxycarbonyle, hydrazide, acêt- 35 amido, hydroxyméthyle ou alcanoyloxyméthyle;

R3 et R4 représentent un atome d'hydrogène, un radical hy-droxyle ou alcanoyloxyle;

et de ses sels,

caractérisé en ce que l'on traite un composé de formule 40

45

(IV)

C02CH3

dans laquelle R,, R2, R3 et R4 ont les significations données précédemment, ou un de ses sels, par au moins un agent oxydant choisi parmi les sels métalliques oxydants, l'air et l'oxygène.

2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'agent oxydant est un sel métallique.

3. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que le sel métallique est choisi parmi le tétracétate de plomb et le triacétate de thallium.

4. Procédé selon l'une des revendications 2 ou 3, caractérisé en ce que la réaction est conduite dans un solvant choisi parmi les hydrocarbures chlorés, les hydrocarbures aromatiques et les esters.

5. Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que le solvant est choisi parmi le chlorure de méthylène, le chloroforme, le benzène et l'acétate d'éthyle.

6. Procédé selon l'une des revendications 2 à 5, caractérisé en ce que la réaction est conduite à une température comprise entre —15 et 15° C.

7. Procédé selon l'une des revendications 2 à 6, caractérisé en ce que la réaction est conduite en atmosphère inerte.

8. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'agent oxydant est l'air ou l'oxygène.

9. Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce que la réaction est conduite dans un solvant choisi parmi les hydrocarbures chlorés, les hydrocarbures aromatiques, les esters et les cétones.

10. Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce que la réaction est conduite dans un solvant choisi parmi le chlorure de méthylène, le chloroforme, le benzène, l'acétate d'éthyle et l'acétone.

11. Procédé selon l'une des revendications 9 ou 10, caractérisé en ce que la réaction est conduite en présence de silice ou d'alumine.

12. Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce que le composé de formule IV est absorbé sur un support solide.

13. Procédé selon l'une des revendications 7 à 12, caractérisé en ce que la réaction est catalysée par au moins un métal de transition tel quel ou sous forme de sel.