CA1087614A - Procede de preparation de la prostaglandine a.sub.2 et de certains de ses derives - Google Patents
Procede de preparation de la prostaglandine a.sub.2 et de certains de ses derivesInfo
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- C07C405/0008—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups
- C07C405/0033—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups containing sulfur
Abstract
La présente invention a pour objet un procédé de préparation des produits de formule générale (I). I dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, X représente un atome d'oxygène ou un radical méthylène et R2 représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone. Ces produits sont employés dans la préparation de médicaments.
Description
76~
'; :
La présente invention a pour objet un nouveau procédé
de préparation de la prostaglandine A2 et de certains de ses dérivés.
L'invention a plus précisément pour objet un procédé
. de préparation des produits de formule générale I :
- O '.
~ ~ ~ ~'~ \ ~ 2 OH Rl :,.
.-- dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical ; alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, Rl représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, X représente un atome d'oxygène - ou un radical methylène et R2 représente un radical alkyle ayant .
~ , .
~ de 1 à 4 atomes de carbone, caractérisé en ce que l'on traite, ;~ en présence d'une base forte, un produit de formule générale II : :
` O . ' ~ r- = 1 C02R
,. l R
.''~ .
dans laquelle R, Rl, R2 et X ont la signification précédente, par un produit de formule : A-SO-Hal, dans laquelle A représente un radical méthyle, phényle ou paratolyle et Hal représente un atome d'halog~ne, pour obtenir un produit de formule III : .
~ 0~ , ' .
; A-~ ~ ~ , ~ 1 C02R III
~ ~",X-R2 OH
" ' - 1 - ~
, - --`` 1~76~
formule dans laquelle A, R, Rl, R2 et x ont la signification précédente, produit de formule III que l'on chauffe pour obtenir le produit de formule I désiré. ;~
Les valeurs que peuvent représenter les substituants R et R2 sont choisies parmi les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, sec-butyle ou tert-butyle.
Le substituant Hal peut rep~ésenter un atome de chlore, .
de brome ou d'iode.
L'invention a plus particulièrement pour objet un procédé de préparation du produit de formule Il : -. O .: :
. ~ / \ C02H I' ' `~\,,/''\, - '' - " ,.'; , ~ OH
caractérisé en ce que l'on traite le produit de formule II' : :
O .
C02H II' . 20 ~ "~ " ~ \ / `~
OH
par le chlorure de para-toluène sulfinyle en présence d'une base forte pour obtenir le produit de formule III' :
. III' ;. :
Ir3C- ~50 ~ ~'\~ C02H
' I ~
OH
'; ' , , : - 2 - ;:
;,, ~ 7~i~4 .. ..
. produit q,ue l'on chau~e ~our obtenir le prod~it de formule I' , . ...
désiré.
La base orte, en présenc~ de laq,uelle.on transforme les produits de formule II ou II' en produits de ~ormule III ou ..
:, III' respectivement, est de preférence un mélange de diisopro-:;. pylamine et de butyl lithium.
~` On peut cependant utiliser le butyl lithium seul ou avec :, une autre base aminée telle que la diéthylamine.
,,` On peut égaLement utiliser le methyl lithium ou Le :
phényl lithium s.euls ou avec la diéthylamine ou la diisopropyl- .
amine.
.. On peut également utiliser l'hydrure de.sodium dans le diméthyl sulfox~de. , :;~
,; La transformation par chauffage des produits de formule ,:, III ou III' en produits de formule I ou I.' est effectuée dans ., un solvant organi~ue à une temperature comprise de préférence , entre 70C et 140C. Le solvant que l'on utilise préférentielle- ;
. . .
ment est le toluène mais on peut également.utiliser d'autres ,. solvants organiques tels que le benzène ou le xylène.
.; 20 Les produits de formule II qui ne sont pas connus peuvent ,: être préparés selon le ~rocédé décrit dans le brevet :. français 2.251.323.
~es produits de formule I obtenus selon le procédé de la ,.
présente invention et dans laquelle Rl représente un groupe , ,;
méthyle et X un atome d'oxygène, sont décrits comme médicaments dans le brevet fran~ais 2.279.390. Ils manifestent en pharma-. cologie des propriétés spasmogènes, bronchodilatatrices et ,~ hypotensives.
Les produits obtenus selon le procédé de la présente , 30 invention et dans laquelle Rl représente un atome d'hydrogène et X un.atome d'oxygène sont utilisés comme intermédiaires ...
dans le brevet belge 807.047 pour-obtenir des produ,its présentant . , . ~ . .
llD87G~4 `
en pharmacologie des propriétés entre autres antihypertensives et bronchodilatatrices.
Les produits de formule I dans laquelle Rl représente un atome d'hydrogène et X représente un radical méthylène sont ~:~
décrits dans-la dc/e~nd-e---dc brevet néerlandais 7.301.094.
Ces produits possédent des propriétés analogues à
celles des autres prostaglandines, ils peuvent également être utilisés comme intermédiaires. -Les autres produits de formule I sont mentionnés dans la publication japonaise J5 0088.054. .
. Le procédé de l'invention permet notamment d'obtenir ~ .
la prostaglandine A2 dans des conditions plus satisfaisantes que celles que l'art antérieur permet de réaliser. ..
En effet :
a) Dans le brevet francais 2.104.916, on a décrit un procédé de synthèse de la prostaglandine A2 de formule I'.
Cette synthèse est effectuée en 8 stades ~ partir des produits de formule :
' . ,0 ' ' . . .
) ~ , ~ (CH2)nC0 alcO C~
'; :
La présente invention a pour objet un nouveau procédé
de préparation de la prostaglandine A2 et de certains de ses dérivés.
L'invention a plus précisément pour objet un procédé
. de préparation des produits de formule générale I :
- O '.
~ ~ ~ ~'~ \ ~ 2 OH Rl :,.
.-- dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical ; alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, Rl représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, X représente un atome d'oxygène - ou un radical methylène et R2 représente un radical alkyle ayant .
~ , .
~ de 1 à 4 atomes de carbone, caractérisé en ce que l'on traite, ;~ en présence d'une base forte, un produit de formule générale II : :
` O . ' ~ r- = 1 C02R
,. l R
.''~ .
dans laquelle R, Rl, R2 et X ont la signification précédente, par un produit de formule : A-SO-Hal, dans laquelle A représente un radical méthyle, phényle ou paratolyle et Hal représente un atome d'halog~ne, pour obtenir un produit de formule III : .
~ 0~ , ' .
; A-~ ~ ~ , ~ 1 C02R III
~ ~",X-R2 OH
" ' - 1 - ~
, - --`` 1~76~
formule dans laquelle A, R, Rl, R2 et x ont la signification précédente, produit de formule III que l'on chauffe pour obtenir le produit de formule I désiré. ;~
Les valeurs que peuvent représenter les substituants R et R2 sont choisies parmi les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, sec-butyle ou tert-butyle.
Le substituant Hal peut rep~ésenter un atome de chlore, .
de brome ou d'iode.
L'invention a plus particulièrement pour objet un procédé de préparation du produit de formule Il : -. O .: :
. ~ / \ C02H I' ' `~\,,/''\, - '' - " ,.'; , ~ OH
caractérisé en ce que l'on traite le produit de formule II' : :
O .
C02H II' . 20 ~ "~ " ~ \ / `~
OH
par le chlorure de para-toluène sulfinyle en présence d'une base forte pour obtenir le produit de formule III' :
. III' ;. :
Ir3C- ~50 ~ ~'\~ C02H
' I ~
OH
'; ' , , : - 2 - ;:
;,, ~ 7~i~4 .. ..
. produit q,ue l'on chau~e ~our obtenir le prod~it de formule I' , . ...
désiré.
La base orte, en présenc~ de laq,uelle.on transforme les produits de formule II ou II' en produits de ~ormule III ou ..
:, III' respectivement, est de preférence un mélange de diisopro-:;. pylamine et de butyl lithium.
~` On peut cependant utiliser le butyl lithium seul ou avec :, une autre base aminée telle que la diéthylamine.
,,` On peut égaLement utiliser le methyl lithium ou Le :
phényl lithium s.euls ou avec la diéthylamine ou la diisopropyl- .
amine.
.. On peut également utiliser l'hydrure de.sodium dans le diméthyl sulfox~de. , :;~
,; La transformation par chauffage des produits de formule ,:, III ou III' en produits de formule I ou I.' est effectuée dans ., un solvant organi~ue à une temperature comprise de préférence , entre 70C et 140C. Le solvant que l'on utilise préférentielle- ;
. . .
ment est le toluène mais on peut également.utiliser d'autres ,. solvants organiques tels que le benzène ou le xylène.
.; 20 Les produits de formule II qui ne sont pas connus peuvent ,: être préparés selon le ~rocédé décrit dans le brevet :. français 2.251.323.
~es produits de formule I obtenus selon le procédé de la ,.
présente invention et dans laquelle Rl représente un groupe , ,;
méthyle et X un atome d'oxygène, sont décrits comme médicaments dans le brevet fran~ais 2.279.390. Ils manifestent en pharma-. cologie des propriétés spasmogènes, bronchodilatatrices et ,~ hypotensives.
Les produits obtenus selon le procédé de la présente , 30 invention et dans laquelle Rl représente un atome d'hydrogène et X un.atome d'oxygène sont utilisés comme intermédiaires ...
dans le brevet belge 807.047 pour-obtenir des produ,its présentant . , . ~ . .
llD87G~4 `
en pharmacologie des propriétés entre autres antihypertensives et bronchodilatatrices.
Les produits de formule I dans laquelle Rl représente un atome d'hydrogène et X représente un radical méthylène sont ~:~
décrits dans-la dc/e~nd-e---dc brevet néerlandais 7.301.094.
Ces produits possédent des propriétés analogues à
celles des autres prostaglandines, ils peuvent également être utilisés comme intermédiaires. -Les autres produits de formule I sont mentionnés dans la publication japonaise J5 0088.054. .
. Le procédé de l'invention permet notamment d'obtenir ~ .
la prostaglandine A2 dans des conditions plus satisfaisantes que celles que l'art antérieur permet de réaliser. ..
En effet :
a) Dans le brevet francais 2.104.916, on a décrit un procédé de synthèse de la prostaglandine A2 de formule I'.
Cette synthèse est effectuée en 8 stades ~ partir des produits de formule :
' . ,0 ' ' . . .
) ~ , ~ (CH2)nC0 alcO C~
2 ~ , (CH2)m-CH3 B
formule dans laquelle alc représente un radical alcoyle inférieur et alcl un radical alcoyle, n est un nombre entier égal à 2,3, ; ou 4 et m est un nombre entier écJal à 3, 4 ou 5.
: De plus, cette synth~se comporte une étape nécessitant une séparation des deux isomères de formules :
~ .
~ 4 ~
.. '.
.
.. .
7~
... ~ .
~OCH3 0 H3 _ ~ 2 n 02~I ~ \ / (CH2)n-C02H
, , (CH2)m-CH3 ~ " \ / (CH2)m-CH3 1 ~ ~) obtenus lors du traitement à chaud du produit de formule :
-' ~102C~ / (CH2)n-C02H
~ / (CH ) CH
o,~
~', ' , .
b) Dans le brevet fran~ais 2.085.654, on a décrit une synthèse en 3 étapes de la dihydro prostaglandine A2 ~ partir des produits de formule B.
Or, la présente invention décrit une synthèse de la prostaglandine A2 en 2 stades à partir de la dihydro prostaglandine A2. Cette synthèse est donc plus courte que celle décrite dans le brevet 2~10~.916. En outre, elle est plus facile ~ mettre en oeuvre car elle permet d'éviter des séparations d'isomères.
Enfin, la synthèse qui fait l'objet de la présente invention permet d'obtenir la prostaglandine A2 avec un rendement global, à partir du produit B, supérieur.
Sur un autre plan, le présent procédé présente égale- -ment deux avantages importants par rapport à celui décrit dans J.A.C.S., 98, 6 (1976) p. 83, procédé qui consiste à préparer la prostaglandine A2 à partir d'un dérivé de la dihydro prostaglan-dine A2 par utilisation du chlorure de phényle sélényle.
.: .
: ~1 0~76~4 :
En effet, la synthèse décrite dans J.A.C.S. est effec-tuée en 4 étapes alors que celle de la présente invention n'en comporte que deux. De plus, la synthèse décrite dans J.A.C.S.
utilise un réactif toxique alors que le réactif utilisé dans la présente synthèse ne l'est pas.
` Llexemple suivant illustre l'invention sans toutefois la limiter.
.~ ..
; Exem~le : Acide (8RS,12SR,155R~ (5Z,13E) 9~oxo 15-hydroxy prosta-triène 5,10,13 oi~ue.
. ~ .
Stade A : Acide (8RS,12SR,15SR) (5Z,13E) 9-oxo 10- -~
paratoluène sulfinyl 15-hydroxy prostadiène 5,13 oique.
On introduit sous gaz inerte 363 mg de diisopropylamine dans 5 cm3 de glyme. On refroidit a -78C et introduit lentement 2,8 cm3 de butyl lithium titrant 1.3N. On laisse revenir le mélange ~ 0C et après 15 minutes à cette température on refroidit de nouveau à -78C et ajoute lentement 336 mg de l'acide (8RS, 12SR), 15SR) (5Z,13E) 9~oxo 15-hydroxy prostadiène 5,13 oique en solution dans 5 cm3 de glyme puis 210 mg de chlorure de paratoluène sulfinyle.
On laisse une heure à -78C verse dans une solution saturée de phosphate monosodique, extrait à l'acétate d'éthyle, sèche et évapore à sec sous pression réduite. On obtient une huile jaune.
Stade B : Acide (8RS,12SR,lSSR) (SZ,13E) 9-oxo 15-hydro-xy prostatriène 5,10,13 o~que.
; L'huile obtenue au stade précédent est mise en solution dans 5 cm3 de ~olu~ne et est chauffee 30 minutes au rcElux. On ; évapore à sec et chromatographie l'huile obtenue sur gel de ' silice en utilisant un mélange benzène-acétate d'éthyle-acide -acétique (60-40-1).
. On obtient 109 mg de produit attentu (Rf = 0,5 (chloro-forme-méthanol-acide acétique : 95-5-5) et récupère 14S mg de produit de départ.
. `,
formule dans laquelle alc représente un radical alcoyle inférieur et alcl un radical alcoyle, n est un nombre entier égal à 2,3, ; ou 4 et m est un nombre entier écJal à 3, 4 ou 5.
: De plus, cette synth~se comporte une étape nécessitant une séparation des deux isomères de formules :
~ .
~ 4 ~
.. '.
.
.. .
7~
... ~ .
~OCH3 0 H3 _ ~ 2 n 02~I ~ \ / (CH2)n-C02H
, , (CH2)m-CH3 ~ " \ / (CH2)m-CH3 1 ~ ~) obtenus lors du traitement à chaud du produit de formule :
-' ~102C~ / (CH2)n-C02H
~ / (CH ) CH
o,~
~', ' , .
b) Dans le brevet fran~ais 2.085.654, on a décrit une synthèse en 3 étapes de la dihydro prostaglandine A2 ~ partir des produits de formule B.
Or, la présente invention décrit une synthèse de la prostaglandine A2 en 2 stades à partir de la dihydro prostaglandine A2. Cette synthèse est donc plus courte que celle décrite dans le brevet 2~10~.916. En outre, elle est plus facile ~ mettre en oeuvre car elle permet d'éviter des séparations d'isomères.
Enfin, la synthèse qui fait l'objet de la présente invention permet d'obtenir la prostaglandine A2 avec un rendement global, à partir du produit B, supérieur.
Sur un autre plan, le présent procédé présente égale- -ment deux avantages importants par rapport à celui décrit dans J.A.C.S., 98, 6 (1976) p. 83, procédé qui consiste à préparer la prostaglandine A2 à partir d'un dérivé de la dihydro prostaglan-dine A2 par utilisation du chlorure de phényle sélényle.
.: .
: ~1 0~76~4 :
En effet, la synthèse décrite dans J.A.C.S. est effec-tuée en 4 étapes alors que celle de la présente invention n'en comporte que deux. De plus, la synthèse décrite dans J.A.C.S.
utilise un réactif toxique alors que le réactif utilisé dans la présente synthèse ne l'est pas.
` Llexemple suivant illustre l'invention sans toutefois la limiter.
.~ ..
; Exem~le : Acide (8RS,12SR,155R~ (5Z,13E) 9~oxo 15-hydroxy prosta-triène 5,10,13 oi~ue.
. ~ .
Stade A : Acide (8RS,12SR,15SR) (5Z,13E) 9-oxo 10- -~
paratoluène sulfinyl 15-hydroxy prostadiène 5,13 oique.
On introduit sous gaz inerte 363 mg de diisopropylamine dans 5 cm3 de glyme. On refroidit a -78C et introduit lentement 2,8 cm3 de butyl lithium titrant 1.3N. On laisse revenir le mélange ~ 0C et après 15 minutes à cette température on refroidit de nouveau à -78C et ajoute lentement 336 mg de l'acide (8RS, 12SR), 15SR) (5Z,13E) 9~oxo 15-hydroxy prostadiène 5,13 oique en solution dans 5 cm3 de glyme puis 210 mg de chlorure de paratoluène sulfinyle.
On laisse une heure à -78C verse dans une solution saturée de phosphate monosodique, extrait à l'acétate d'éthyle, sèche et évapore à sec sous pression réduite. On obtient une huile jaune.
Stade B : Acide (8RS,12SR,lSSR) (SZ,13E) 9-oxo 15-hydro-xy prostatriène 5,10,13 o~que.
; L'huile obtenue au stade précédent est mise en solution dans 5 cm3 de ~olu~ne et est chauffee 30 minutes au rcElux. On ; évapore à sec et chromatographie l'huile obtenue sur gel de ' silice en utilisant un mélange benzène-acétate d'éthyle-acide -acétique (60-40-1).
. On obtient 109 mg de produit attentu (Rf = 0,5 (chloro-forme-méthanol-acide acétique : 95-5-5) et récupère 14S mg de produit de départ.
. `,
Claims (2)
1. Procédé de préparation des produits de formule générale I :
I
dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, X représente un atome d'oxy-gène ou un radical méthylène et R2 représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, caractérisé en ce que l'on traite, en présence d'une base forte, un produit de formule générale II :
II
dans laquelle R, R1, R2 et X ont la signification précédente, par un produit de formule : A-SO-Hal dans laquelle A représente un radical méthyle, phényle ou paratolyle et Hal représente un atome d'halogène, pour obtenir un produit de formule III :
III
formule dans laquelle A, R, R1, R2 et X ont la signification précédente, produit de formule III que l'on chauffe pour obtenir le produit de formule I désiré.
I
dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, X représente un atome d'oxy-gène ou un radical méthylène et R2 représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, caractérisé en ce que l'on traite, en présence d'une base forte, un produit de formule générale II :
II
dans laquelle R, R1, R2 et X ont la signification précédente, par un produit de formule : A-SO-Hal dans laquelle A représente un radical méthyle, phényle ou paratolyle et Hal représente un atome d'halogène, pour obtenir un produit de formule III :
III
formule dans laquelle A, R, R1, R2 et X ont la signification précédente, produit de formule III que l'on chauffe pour obtenir le produit de formule I désiré.
2. Procédé selon la revendication 1 de préparation du produit de formule I' :
I' caractérisé en ce que l'on traite le produit de formule II' :
II' par le chlorure de paratoluène sulfinyle en présence d'une base forte pour obtenir le produit de formule III' :
III' produit que l'on chauffe pour obtenir le produit de formule I' désiré.
I' caractérisé en ce que l'on traite le produit de formule II' :
II' par le chlorure de paratoluène sulfinyle en présence d'une base forte pour obtenir le produit de formule III' :
III' produit que l'on chauffe pour obtenir le produit de formule I' désiré.
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|---|---|---|---|
| FR7620769A FR2357542A1 (fr) | 1976-07-07 | 1976-07-07 | Procede de preparation de la prostaglandine a2 et de certains de ses derives |
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