Procédé pour la préparation d'un aldéhyde substitué
Le terme intermédiaire principal de la synthèse de la réserpine selon Woodward et coll. (J. Am.
Chem. Soc., 1956,76,2023 et 2257) est le 1 (3-car- boxyméthyl-2p-méthoxy-carbonyl-3a-méthoxy-4p- acétoxy-6 (3-formyl-cyclohexane I racémique :
EMI1.1
cet aldéhyde se prtant après estérification de son carboxyle libre à la condensation avec la 6-méthoxy- tryptamine pour donner une base de Schiff dont la cyclisation fait préfigurer le squelette de la réserpine.
Pour accéder à cet aldéhyde de formule I, Woodward et Coll. (1. c.) font réagir le tétroxyde d'osmium dans l'eau sur l'ester méthylique de 1'acide 3ss-acé- toxy-2a-méthoxy-7-oxo-1, 2,3,4,4aa, 7,8,8aa-octahy dronaphtalene-lp-carboxylique racémique de formule II, ce qui fournit le glycol correspondant de formule
III (ester méthylique de l'acide Sa, 6a-dihydroxy-3p- acétoxy-2a-méthoxy-7-oxo-4aa, 8aa-décahydronaph- talène-l-carboxylique) lequel, par coupure oxydante avec l'acide périodique, fournit l'aldéhyde cherché de formule I.
EMI1.2
Pour la réalisation industrielle de cette synthèse, l'emploi du tétroxyde d'osmium présente des incon vénients dus, non seulement à son prix élevé, mais aux difficultés de manipulation de ce réactif dont la grande toxicité et la volatilité sont connues et qui rendent également sa récupération difficile.
L'objet de la présente invention est un nouveau procédé de transformation de la cétone non saturée de formule II en aldéhyde de formule I par l'inter- médiaire de son ozonide de formule IV, selon le schéma suivant :
EMI2.1
Le nouveau procédé selon l'invention est caractérisé par le fait qu'on fait réagir l'ozone sur une solution dans un solvant organique de l'ester méthy- lique de l'acide 3p-acétoxy-2a-méthoxy-7-oxo-1, 2,3, 4,4aa, 7,8,8aa-octahydronaphtalène-1 (3-carboxylique racémique, dextrogyre ou lévogyre et transforme l'ozonide sous l'action de l'eau ou d'une solution aqueuse d'acide iodique ou periodique en lss-carboxy- méthyl-2p-méthoxycarbonyl-3a-méthoxy-4p-acétoxy- 6ss-formyl-cyclohexane correspondant. Comme solvant organique, on emploiera de préférence un solvant insensible à l'ozone.
L'ozonide de formule IV obtenu après évaporation du solvant peut tre transformé sans isolement préliminaire en aldéhyde de formule I par ouverture et dégradation d'un atome de carbone. Le grand avantage du présent procédé consiste dans le fait que-hormis l'ozone-il ne faut fonnellement aucun autre réactif pour obtenir le composé de formule I, car la décomposition de l'ozonide par une molécule d'eau fournit une molécule d'acide formique et le composé de formule I.
Bien entendu, on peut utiliser comme produit de départ pour l'ozonisation aussi bien l'acétone de formule
II sous sa forme racémique que sous forme d'énan- tiomorphe et notamment lévogyre [a] 2D =-2060 5 (c = 0, 5 %, éthanol) décrit dans le brevet suisse No 52129/57. En pratique, il a été trouvé avantageux d'effectuer l'ozonisation à une température comprise entre 0 et-600 C. On peut utiliser, comme men tionné plus haut, de l'air ozonisé ou de l'oxygène ozonisé à environ 1 % ou plus d'ozone.
Les limites de la durée d'ozonisation peuvent varier entre d'assez larges limites sans nuire pour cela au rendement des opérations, mais généralement, la réaction est terminée au bout d'une Va heure environ. On peut utiliser comme solvants de préférence l'acétate de méthyle ou d'éthyle ou le chlorure de méthylène, mais ce choix n'est nullement limitatif, d'autres solvants ne se solidifiant pas aux basses températures et étant insensibles à l'ozone conviennent également à condition qu'ils ne réagissent pas sur l'ozonide. Il est avantageux de chasser l'excès d'ozone par barbotage d'azote. Puis on peut laisser remonter la solution à la température ordinaire et traiter par l'eau ou une solution aqueuse d'un mélange oxydant acide.
On peut alors extraire par un solvant non miscible à l'eau et faire passer la fraction acide constituée en grande partie par l'aldéhyde de formule I cherché en phase aqueuse par lavage au bicarbonate de soude.
Après acidification et extraction par un solvant organique, il est avantageux d'évaporer l'extrait à sec, on obtient ainsi l'aldéhyde de formule I cherché. Le rendement étant excellent, on peut mme se passer de l'extraction par la solution de bicarbonate de soude et isoler l'aldéhyde directement de la phase organique par évaporation du solvant et recristallisation.
Dans les exemples, les points de fusion sont des points de fusion instantanée déterminés sur Bloc de
Maquenne.
Exemple 1 Pr6paration en un stade du 1 (3-carboxy-methyl-2p-
methoxycarbonyl-3a-methoxy-4(3-acetoxy-6p-for-
myl-cyclohexane levogyre de formule I
200 mg de composé lévogyre de formule II, [a] 20
=-206 +5 (c=0, 5%, éthanol), dont la prépa- tion a été décrite dans l'exemple 9 du brevet suisse No 52129, sont dissous dans 5 cm3 d'acétate d'éthyle anhydre. Après refroidissement, on ozonise à-300 C en faisant passer pendant 11/2 h un courant d'oxy- gène ozonisé à 1 % d'ozone environ à raison de 0,2 litre/minute à travers la solution.
On entraîne ensuite le plus possible d'ozone dissous en faisant passer un courant d'azote pendant cinq minutes, laisse revenir à la température ordinaire, ajoute 2 cm3 d'eau, agite pendant dix minutes et extrait la fraction acide par agitation avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. Après avoir soutiré la phase aqueuse, on l'acidifie à pH 1, sature de sel, extrait par le chlorure de méthylène et distille l'extrait séché sur sulfate de magnésium à sec. On obtient ainsi 128 mg (soit un rendement de 60%) d'aldéhyde lévogyre cherché de formule I.
Après trituration avec un peu d'éther, F. 165 C (ocD =-270 + 2 (c = 0, 5 %, éthanol).
En appliquant le mme mode opératoire au composé racémique de formule II ou au composé dextrogyre de formule II, on obtient respectivement le composé racémique de formule I ou l'énantiomor- phe dextrogyre [a] =-t-26 (c = 0, 5 %, éthanol) avec des rendements identiques.
Exemple 2
Préparation en deux stades du l (3-carboxy-methyl-2p-
méthoxy-carbonyl-3a-méthoxy-4ss-acétoxy-6ss-f or-
myl-cyclohexane lévogyre de formule I
800 mg de composé lévogyre de formule II [a] 20
=-2060 + 5 (c = 0,5 %, éthanol) sont dissous dans 16cm3 d'acétate d'éthyle anhydre. On effectue le traitement à l'oxygène ozonisé comme dans l'exem- ple 1 mais en opérant à-600 C pendant trente minutes.
On chasse l'excès d'ozone en faisant passer un courant d'azote, laisse la température remonter à -400 C et ajoute une solution préparée à chaud :
iodate de potassium pur cristallisé 1,2 g
eau. 12 cm3
acide sulfurique 7 N 1,2 cm3 et refroidit à 200 C avant l'emploi. On agite à la main et fait remonter en vingt minutes la température de-40 à + 35 C. Le mélange réactionnel se présente alors sous forme d'une émulsion renfermant un précipité blanc. On transvase dans une ampoule à décanter, rince le ballon à l'eau et à l'acétate d'éthyle, sature de chlorure de sodium et extrait à l'acétate d'éthyle.
La phase organique est lavée avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium pour extraire la fraction acide. Cet extrait est acidifié à pH 1 et épuisé au chlorure de méthylène. L'extrait obtenu est séché sur sulfate de magnésium puis éva- poré à sec. On obtient 500 mg d'aldéhyde de formule I cherché lévogyre, qui, après trituration à l'éther et séchage, présente des constantes identiques à celles du composé de formule I obtenu dans l'exem- ple 1.
Au départ du composé dextrogyre de formule II, le mme procédé permet de fournir le composé dextrogyre de formule I, [a] 2D = + 270 + 2 (c = %, éthanol). De mme, au départ du composé racémi- que de formule II, on arrive par le mme procédé au composé racémique de formule I. A la place de l'iodate de potassium, on peut également employer le periodate de potassium.