PT97846B - Processo para a preparacao de amidas aromaticas de pirrolidina e de tiazolidina - Google Patents

Description

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE AMIDAS AROMATICAS DE PIRROLID^ NA E DE TIAZOLIDINA

em que X é S ou (CH₂)_n em que n é 1 ou 2; Y é -CHO, -CQCFg, hidroxialquilo CpCg, -COCOgR ou hidrogénio; e Z é, por exemplo:

exemplo, na reacção de referido processo consiste, por um composto de fórmula (II):

com um ácido de fórmula ZC(=O)OH.

invento em consideração diz respeito a amidas aromáticas de pirrolidina e de tiazolidina, às composições farmacêuticas que abrangem tais compostos, aos processos de preparação de tais compostos, e ao emprego de tais compostos no realce do comportamento da aprendizagem e da memória, e no tratamento da doença de Alzeimer e na prevenção da perda isquémica, que se segue a uma apoplexia, ou a uma outra lesão do sistema nervoso central.

Os compostos precedentes são inibidores da endopeptidase de prolilo (PEP). A endopeptidase de prolilo é uma protease da serina citosólica, que hidrolisa os polipéptidos, de acordo com a prolina dos aminoácidos, na gradação dos péptidos. Esta enzima é também conhecida por reduzir in vitro LHRH, a vasopressina, a neurotensina, a oxitocina, a substância P e a bradiquinina. Tem-se verificado que a PEP tem sido inibida pela Z-prolil-prolinal, bem como por outros compostos, alguns dos quais se aceitam como tendo um efeito anti-amnésico. (W. Frogtl, et al., Pharmacopsychiat., 22 54-100 (Supplement) (1989); S. Wilk, et al., J. Neurochem, £ (1983), 69-75; N. Katsube, et al., Japan J. Pharmacol. 49 (1989)). Alguns compostos de pirrolidina substituídas são, também, reconhecidos como sendo inibidores da PEP (Veja as Patentes Europeias N⁸ 88-294328ne N⁸ 88-294329).

Como foi exposto no precedente, a PEP hidrolisa os péptidos que contêm a prolina e que têm uma actividade biológica, um dos quais é a vasopressina, um péptido, que se aceita como estando envolvido no desenvolvimento da memória no cérebro. Em virtude de se ter verificado que oscompostos, que inibem a PEP, têm amguns efeitos anti-amnêsicos, aceita-se que estes inibidores, como um resultado do bloqueamento da actividade da PEP, têm o efeito de conduzir a um aumento na concentração da vasopressina ou dos seus metabolitos no cérebro (T. Yoshimoto e outros, £. Pharmacobio-Dyn., 10, 730-735 (1987); J. Ρ. H. Burbach, et al., Science, 221, 1310-1312 (1983)).

Sumário do Invento invento em consideração diz res peito a compostos da fórmula

em que X ê S ou (CH₂)_n em que n é 1 ou 2; Y é -CHO, -COCFg, h droxialquilo C^ a Cg, -COCí^R, ou hidrogénio; e Z é

-5em que W ê

( ch₂ )_γ ^,(cH₂)_r - n

I

H

II c

II

- c <0>_o ι ι p I I

I I

-s0

II c

H

I

Nou

em que T é

em que cada uma das linhas tracejadas representa uma ligação dupla facultativa, p é 0 ou 2, A é um fenilo ou um cicloalquilo C₃ a C₆, 6 é CH ou N, E é um alquilo C₂ a Cg ou um grupo de alquileno, d é 1 até 2; e r é 1 até 5, com a ressalva de que a ligação de Z à fórmula (I) está na posição a ou b, e a ligação de T com W se está na posição c, e se em b e em b e c estão em cada, ligação flutuantes, c está posicionada do substítuinte de anel adjacente ao substituinte na posição b, e diz respeito aos seus sais aceitáveis farmacêuticamente. Os substituintes preferidos de Z incluem os que se seguem:

α

invento em consideração diz, também, respeito a uma composição farmacêutica, que compreende uma quantidade de um composto do invento em consideração, eficiente no tratamento da doença de Alzheimer, da amnésia, da demência, da ansiedade, da isquémia e da deterioração da apoplexia, e também diz respeito a um veículo aceitável farmacêuticamente.

invento em consideração diz, também, respeito a um processo para o tratamento de uma doença, seleccionada da doença de Alzheimer, da amnésia, da demência, da ansiedade, da isquémia ou da apoplexia, compreendendo a administração, a um mamífero com necessidade de um tal tratamento, de uma quantidade de um composto do invento em consideração, eficiente no tratamento de uma tal doença.

Os que se seguem são os compostos preferidos do invento em consideração:

1-Ζ72-(f en i 1 su 1 f on i 1) benzoí l_72-p i rro 1 id i nacarboxa 1 deí do;

éster fenilmetilo do ácido 2-Z'2-formil-1-pirrolidinil)carbonil71H-indol-1-carboxilico;

1-/9-oxo-9H-fluoren-1 -i1)carboni17-2-pirrolidinacarboxaldeído;

1- (2-benzoílbenzoí1)-2-(trifluoracetil)pirrolidina;

éster fenilmetilo do ácido 2-£(2-formil-1-pirrolidinil)carbonil7-1-piperidinacarboxllico;

éster fenilmetilo do ácido 2-/'(2-formil-1-pirrolidinil)carboni17-2,3-dihidro-1H-indol-1-carboxilico;

éster fenilmetilo do ácido 2-/’(2-formil-1-pirrolidinil )carbonil7-ciclohexanocarboxílico;

2- Λ2-formi1-1-pirrolidini1)carbonil7-N-(fenilmeti1)-ciclopentanocarboxamida; e éster fenilmetilo do ácido 2-/’(2-formil-1-pirrolidinil)carbonil7-ciclohexanocarboxílico.

Outros compostos específicos do invento em consideração incluem os seguintes:

éster fenilmetilo do ácido cis-2-/'(2-formil-1-pirrolidinil)carboniljciclohexanocarboxí1ico;

2-/’(4-formil-3-tiazolidini 1 )carboni 17-2,3-dihidro-N-(f enilmetil )-1 H-indol-1-ca rboxamid a;

1-77'2-(1-oxo-3-fenilpropil)-1-pirrolidinil7carbonil7-2-(trifluoracetil)-pirrolidina;

éster fenilmetilo do ácido 2-/'(2-formil-1-pirrolidinil)2,3-dihidro-1H-indol-1-carboxilico;

ácido cis-2-f(4-formil-3-tiazolidini1)carboni ζ/ciclohexanocarboxllico;

(S)-2-27'2-( trif luoracetil )-1 -pirrol idini ljcarboni l7-N-(feni 1 meti 1)benzamida;

(S)-N-Z2-/T2-trifluoracetil)-1-pirrolidini17carbonil7feniI7benzamida;

éster fenilmetilo do ácido 2-/T2-trifluorõácetilo)-1-pirrolidi n i ljZcarbon i 17-1H-indo 1-1-carboxi lico;

1-/2-(feniltio)benzoí17-2-pirrolidinacarboxaldeído; e (S)-1-(2-fenoxibenzoí1)-2-pirrolidinacarboxaldeIdo.

Descrição Pormenorizada do Invento

Os esquemas de reacção, que se seguem, evidenciam a preparação dos compostos do invento em consideração.

o 0

Q Q (1) (2) (3)

No esquema de reacção, Q pode ser hidrogénio, um grupo de hidroxialquilo, ou um grupo de éster de alquilo. Uma amida (3) é sintetizada, por uma reacção de deshidratação, por meio od emprego de um reagente capaz de activar o ácido (1). Tais reagentes incluem as carbodiimidas e os amidridos, orgânicos, tais como a carbodiimida de diciclohexilo e a carbodiimida de 1-eti1-3-(3-dimetilaminopropilo), de preferência esta Última. Quando o ãcido activado se encon-11tra na presença da pirrolidina (2), ,a formação da amida (3) segue-se. Esta reacção pode ser levada a efeito num solvente apró tico, tal como o cloreto de metileno ou o tetrahidrofurano, e, de preferência, o cloreto de metileno. Outros reagentes, que impulsionam a activação do ácido, podem ser adicionados, para facilitar mais a reacção, tal como o hidrato de benzotriazol 1-hidroxi. A reacção é levada a efeito a uma temperatura compreendida entre 25®C e 30^fiC, e, de preferência, â temperatura ambiente. A mistura da reacção é, em seguida, lavada com água, e as parcelas orgânicas são evaporadas, para dar origem a amida (3).

Quando Q é um grupo hidroxialquilo esse grupo pode ser oxidado, para se formar o aldeído correspondente. A oxidação é levada a efeito num solvente aprótico, e, de preferência, num solvente aprótico halogénico, tal como o cloreto de metileno. Um reagente de oxidação, tal como o sulfóxido de dimetilo (DMSO), é, em seguida, empregado, para tran£ formar o grupo de hidroxi no grupo de carbonilo. 0 sulfóxido de dimetilo é activado, empregando-se os reagentes tais como o anidrido trifluoracético, o ácido trifluoracético, ou o cloreto de oxalilo, e, de preferência, o anidrido trifluoracético.

A solução da reacção é, em seguida, temperada com água, e é seca, para dar origem ao produto.

Quando Q é um grupo éster de alqu£ lo, o grupo éster de (3) pode, então, ser feito reagir numa reacção de Dakin-West, com o ácido trifluoracético e o anidrido trifluoracético, para transformar o grupo éster, para se formarto grupo trifluoracetilo correspondente.

Os compostos de Fórmula I, que são bases, tais como os que contêm um substituinte de piridina, estão aptos para formarem os sais de adição de ácidos, com os ácidos aceitáveis farmacêuticamente. Estes sais de adição de ácidos podem ser preparados fazendo reagir a modalidade de base do composto apropriado de fórmula I, com um, ou mais, equiva-12-

lentes, de preferência com um excesso, do ácido apropriado num solvente orgânico, por exemplo, o éster dietilico ou uma mistura de etanol/êter de dietilico. Os ácidos adequados, para se formarem estes sais, incluem os ácidos minerais vulgares, por exemplo, o ácido hidrohálico, o ácido sulfúrico ou o ácido fosfórico; os ácidos orgânicos, por exemplo, o ácido ascórbico, o ácido cítrico, o ácido láctico, o ácido aspártico ou o ácido tartârico, ou as suas soluções aquosas, cujo pH tenha sido ajus; tado a 5,5, ou a menos; e os ácidos, que sejam solúveis por pulverização em fluídos de consistência principal e que transmitem as propriedades de desprendimento lento aos seus respectivos sais, por exemplo, o ácido pamóico ou o ácido tânico, ou a celulose de carboximetilo. 0 sal preferido é o sal hidrocloreto.

Os compostos de fórmula I e os seus sais aceitáveis farmacêuticamente apropriados são proveitosos no tratamento das doenças de CNS, incluindo diversas imagens de disfunções de aprendizagem, associadas com as doenças, tais como a doença de Alzheimer. Outras doenças mentais, tais como a amnésia, a demência, a ansiedade, a isquémia, e o prejuízo originado por uma apoplexia podem, também, ser tratadas com o invento em consideração. Os compostos deste invento são, de um modo geral, menos tóxicos, e têm um campo de acção terapêutico mais amplo do que o dos compostos conhecidos, tais como a tacrina e a fisostigmina, tornando-se preferidos terapêuticamente.

A dosagem dos compostos do invento em consideração varia com a modalidade da administração e com o composto específico escolhido. Além disso, variará com o paceinte específico, bem como com a idade, com o peso e com a doença do indivíduo a ser tratado, bem como a natureza e com o grau dos sintomas. De um modo geral, não obstante, a dose será administrada entre cerca de 1 a cerca de 300 mg por dia, tomada em doses individuais ou repartidas.

De um modo geral, o tratamento é iniciado com doses pequenas, essencialmente mais pequenas do que a dose óptima do composto. Subsequentemente, a dosagem é aumentada por incrementos pequenos, até que se atinja o efeito óptimo, sob as circunstâncias.

Os compostos do invento em consideração são empregados isoladamente, ou em combinação com veículos aceitáveis farmacêuticamente, sendo a sua proporção determinada pela solubilidade e pela natureza química do composto, pela via escolhida da administração e pela prática médica normalizada. Por exemplo, eles são administrados por via oral, na modalidade de cápsulas, de comprimidos, de suspensões ou de soluções, ou eles podem ser injectados parenteralmente. As cáp sulas e os comprimidos constituem a modalidade preferida da ad ministração. Para a administração parenteral, eles podem ser empregados na modalidade de uma solução esterilizada, contendo outros solutos, por exemplo, salina ou glucose suficientes, para tornar isotónica a solução.

As composições de cápsulas e de comprimidos podem conter o ingrediente activo de mistura com um, ou com mais, excipientes farmacêuticos, adequados para a manufactura de cápsulas e dos comprimidos. Os excipientes farmacêuticos adequados são, por exemplo, o amido, a lactose e de terminados tipos de argila. Os comprimidos podem não ser reves tidos, ou podem ser revestidos por técnicas conhecidas, de modo a retardar a desintegração e a absorção no aparelho gastrointestinal, e, por esse meio, proporcionar uma acção sustentada, durante um período mais longo.

As suspensões aquosas dos compostos de fórmula I contêm o ingrediente activo, de mistura com um, ou com mais, excipientes farmacêuticos, adequados para a manufactura das suspesões aquosas. Os excipientes adequados são, por exemplo, a metilcelulose, o alginato de sódio, a goma acácia, a lecitina e outros. As suspensões aquosas podem, também, conter um, ou mais, preservativos, um, ou mais, agentes

de coloração, um, ou mais, agentes de aromatização, e um, ou mais, agentes edulcorantes.

As suspensões não aquosas podem ser formuladas suspendendo o ingrediente activo num ôleo vegetal, por exemplo, o Óleo de amendoin, o azeite, o Óleo de gergelim,

I ou o óleo de coco, ou num óleo mineral, por exemplo a parafina líquida, e a suspensão pode conter um agente de espessamento, por exemplo a cera de abelha, a parafina rija ou o álcool cetilico. Estas composições podem, também, conter um agente edulcorante, um agente de aromatização e um antioxidante.

Experiência^

As experiências, que se seguem, são feitas para se avaliar a eficácia dos compostos do invento em consideração.

I. Experiência in vitro de Enzimas

A. Materiais

Tampão de Experiência:

0,1 M Trís(hidroximetil)aminometano (Tris).

1,0 mM DL-ditiotreitol (DTT) (SISMA 0 0632).

Empregue o ácido acético, para ajustar o pH a 7,4; mantenha aos 25⁸C.

Tampão de Diluição:

0,01 M Tris

2,0 mM Acido etilenodramenetetroacêtico (EDTA), ajuste a pH 8,3, a 25^aC, dilua a 1:1, com glicerol, para emprego da enzima.

Substrato:

0,5 mM (N-carbobenziloxi-glicil-propil-(4-metil-7-amino-cuma rinamida) (Z-gli-pro-AMC) (BACHEM 11145); como uma solução em reserva.

Dissolva em dimetilsulfóxido (DMSO), leve a 40% volume/volume, com o tampão de experiência.

Enzima:

A prolilendopeptidase do cérebro do rato (mbPEP) é purificada, de acordo com o processo divulgado por Orlowski e outros, Revistas de Neuroquímica 33, páginas 462 a 469 (1979). Uma vez purificada, a mbPEP ê mantida a 0^s até 4^aC, armazenada numa solução de 1:1/Tampão de Diluição: glicerol.

Solução composto em Experiência:

Os compostos a serem experimentados são dissolvidos em DMSO a 100%, para uma concentração de 10 mM. A solução é, em seguida, diluída com o tampão da experiência, para dar origem a uma concentração do composto em experiência de 1 nanomolar a 1 micromolar, dependente da potência inibitória do composto, e a uma concentração final de DMSO de 0,2% ou inferior.

B. Processamento:

A cuveta da reacção contém os artigos seguintes (relacionados por ordem de adição):

1980 microlitros do tampão da experiência, microlitros (0,5 mM) do substrato, microlitro da solução do composto em experiência, microlitro de mbPEP (diluição a 1:50, com o tampão de diluição).

Os dados da fluorescência são recolhidos continuamente, com excitação a 380 nm e emissão a 460 nm.

C. Interpretação dos Pados.

Cada composto ê experimentado, para se determinar até que grau ele é capaz de inibir a actividade da mbPEP da enzima. A medida da potência (κρ para cada composto em experiência, é a concentração daquele composto que reduziu a actividade da enzima em 50% do valor do controlo, como é revelado pelos dados da fluorescência. 0 valor do controlo ê determinado efectuando a experiência empregando-se DMSO a 0,2%. K| é determinado por uma análise de mínimos quadrados não linear dos graus de reacção da situação estável, empregando-se, tipicamente, entre 1 nanomolar e 10 micromolares do composto em experiência. Para os compostos, que exibem um comportamento de ligação firme e lento, tanto K. como Κ_θη, se determinam, sendo este a constante de grau em segunda ordem de aproximação à situação estável.

-17I¹· Experiência ¹¹ ex vivo¹¹ de Enzima.

Ratos machos CD-1 (20 a 40 gramas), obtidos dos Laboratórios de Charles River, Cambridge, MA são empregados nas experiências ex vivo e in vivo. Na experiência ex vivo, o grupo de controlo dos ratos recebeu uma injecção intraperitonal (0,25 ml) de um veículo salino (5:5:90/DMS0: EMULPHOR (marca de fábrica de GAF Corp.): salina). Os compostos em experiência são administrados por meio do veículo salino. Cada composto da experiência é preparado para a administração no veículo salino, dissolvendo-se primeiramente o composto em OMSO, seguindo-se a adição da salina e dos componentes de EMULPHOR da solução.

grupo de experiência dos ratos recebe cada um uma única injecçâo intraperitonal do composto (0,25 ml), a 32 mg do composto por grama do peso do rato, no qual ela ê introduzida. 0 grupo de controlo dos ratos recebe unicamente o veículo da salina. Um número específico dos ratos, no grupo de experiência, ê, em seguida, decapitado, em diversos intervalos de tempo subsequentes (10 a 360 minutos). Tão rapidamente quanto possível, após a decapitação, o cérebro é retirado, é pesado e é homogeneizado (bom num homogeneizador equipado com um pilão de Teflon) com um volume igual de tampão de Tris congelado (0,1 M Tris, 0,5 mM EDTA, a pH 8,3). Imediatamente, 1 microlitro do homogeneizado é introduzido numa cuveta de experiência contendo 2,0 mL de um outro tampão (0,1 M Tris, 0,1 M NaCl, 1 mM DTT; pH 7,4) e 1,25 μ M de substrato (Z-gli-pro-AMC). 0 grau da actividade da enzima de PEP é medido fluormetacamente (excitação de 380 nm, emissão de 460 nm) a 25²C. Os ratos do grupo de controlo são decapitados ao mesmo tempo, e o mesmo processamento é seguido, para se determinar a quantidade de enzimas neles. A quantidade de enzimas, em cada intervalo de tempo, em animais no grupo de experiências, é comparada com a quantidade de enzimas do grupo de controlo, e é registada como uma percentagem da inibição.

-18¹11· Experiência do Comportamento ^wín vivo¹¹.

A experiência in vivo envolve a medição da ilusão passiva, nos ratos, empregando-se uma caixa de lançadeira. A caixa de lançadeira, que pode ser empregada, ê do modelo E13-08, manufacturada por Colbourn, Instruments Lehigh Valley, PA. As medidas do tempo, a serem assimiladas durante as experiências, podem ser reconstituídas pelo equipamento de LAB LINE R (marca de fábrica) de State Systems Inc., Kalamazoo, Ml.

A caixa de lançadeira ê empregada para experimentar o antagonismo da amnésia, originando peio agente anticolinêrgico, a escopolamina. A escopolamina é um medicamento conhecido para originar a amnésia, quando administrado a animais de laboratóeio. Tais experiências têm sido feitas para vaticinar o emprego de medicamentos, no tratamento de problemas de memória, que coexistem com a idade senil, em particular a doença de Alzheimer.

Os ratos,'a serem experimentados, são divididos em quatro grupos:

Grupo I recebe uma injecção de escopolamina e uma segunda injecção do composto a ser experimentado, e é empregado para se determinar o efeito antagonístico do composto em experiência na amnésia da escopolamina. 0 Grupo II recebe uma injecção de escopolamina e uma segunda injecção de salina. 0 grupo III recebe uma injecção do composto da experiência e uma segunda injecção de salina. 0 grupo IV recebe duas injecções de salina.

Os ratos do Grupo IV são o controlo, na experiência, enquanto que os do Grupo II e os do Grupo III são empregados para averiguar o efeito individual da escopolamina e do composto da experiência, respectivamente, sobre os animais. Para cada grupo, que recebe a escopolamina, estas injecções são dadas quinze minutos antes do rpocessamento do treino.

A. Processamento do Treino.

Os ratos, em todos os quatro grupos são deixados a aclimatarem-se âs vantagens dos animais, nas quais eles são alojados durante sete dias. Em seguida, adminis^ tram-se aos ratos as injecções apropriadas, e, eles são submetidos a um processamento do treino, na caixa da lançadeira.

Cada rato é colocado na primeira face, da caixa da lançadeira, que faz frente à porta, que se abre para a segunda face, que tem o pavimento carregado electricamente. 0 rato é deixado a passar-se, através da porta, para a segunda face, na qual ele experimenta um choque eléctrico, instante no qual ele regressa à primeira face, também através da porta. A duração do tempo, entre o instante em que o rato ê colocado na primeira face e aquele em que ele sai através da segunda face, para regressar para a primeira face, ê designado como a face do treino através do estado latente (STL do treino).

Durante o processamento do treino os ratos, que não atravessam para a segunda face dentro de um minuto, ou não se escapam ao choque do pé da segunda face dentro de 20 segundos, são postos de parte na experiência. Entre os processamentos do treino e da experiências, os animais são alojados aos 12 por gaiola, e não são manuseados ou perturbados. Todas as investigações sobre o comportamento são levadas a efeito entre as 7 da manhã e as 3 da tarde.

B. Processamento das experiências

Vinte e quatro horas, apôs o processamento do treino, os quatro grupos de ratos são experimentados, traduzindo-se numa pontuação da fase das experiências através do estado latente (STL da experiência). Tanto o STL do treino, como o STL das experiências, vinte horas mais tarde

0para o grupo de controlo, devem ser o mesmo, aproximadamente.

No respeitante ao grupo das experiências, se as duas pontuações de STL são, aproximadamente, a mesma, o composto das experiências não se opõe, efectivamente, â escopolamina. Se, não obstante, a pontuação do STL das experiências é inferior e aproxima-se das pontuações de STL do grupo de controlo, ê evidente que o composto das experiências ê um antagonista da escopolamina, e, deste modo, reverte a amnésia provocada pela escopolamina.

Estabelecem-se a seguir as preparações A, B e C, que revelam a preparação dos materiais de partida para os compostos do invento em consideração. A seguir às Preparações, encontram-se os Exemplos, que revelam a preparação dos compostos do invento em consideração. Todos os pontos de fusão não são corrigidas.

Preparação A

Acido 2-(Feniltio)-benzóico

5,6 gramas (0,10 mole) de hidróxido de potássio, 7 ml de água, 30 ml de benzeno e 7,7 gramas (0,05 mole) de ácido tiosalicílico foram reunidos e foram aquecidos ao refluxo, sob um sifão Dean Stark. Depois de a água ter sido recolhida, adicionaram-se 50 ml de dimetilformamida, e a mistura foi aquecida vagarosamente até 140 a 150»C, para se retirar o benzeno. Um suplemento de 10 ml de dimetilformamida e 0,25 gramas (1,75 mmoles) de óxido cuproso foi, em seguida, adicionado. 5,8 ml (0,051 mole) de iodobenzeno foram adicionados, lentamente, durante um período superior a 20 minutos

-21ao mesmo tempo que a temperatura se mantinha a 140 a 150^aC.

A mistura da reacção tornou-se, gradualmente, numa solução, e um refluxo brando continuou durante 18 horas. A mistura foi, em seguida, arrefecida e foi derramada sobre o gelo, o pH foi ajustado a 10,0, e precipitado em sólidos, que foram retirados por filtração. 0 filtrado foi lavado com duas parcelas de acetato de etilo (os produtos orgânicos foram postos de parte) e foi ajustado a pH 2,5 com o ácido clorídrico a 1N. Um precipitado se formou, o qual foi recolhido por filtração, e, em seguida, foi cristalizado novamente em isopropanol aquoso, dando origem a 9,5 gramas (83%) do composto em epígrafe.

Preparação B

Acido 2-(Fenilsulfonil)-benzóico

5,0 gramas (0,022 mole) do composto em epígrafe da Preparação A, 13,3 ml (0,13 mole) de peróxido de hidrogénio aquoso a 30%, e 75 ml de ácido acético cristalizado foram reunidos, e a solução resultante foi aquecida a 80^a a 90^sC, durante 18 horas. A solução foi diluída com 500 ml de água, e foi extraída com cinco parcelas de cloreto de metileno. Os extraetos orgânicos misturados foram lavados com salmoura, foram secos e foram evaporados, dando origem a um óleo, que se cristalizou mediante a adição de tolueno. 0 sólido branco resultante foi recolhido por filtração, foi lavado com o hexano, e foi seco, dando origem a 4,3 gramas (74%) do composto em epígrafe. NMR (CDClg) 3 : 8,22 (m, 1H); 7,50-7,80 (m, 3H); 7,20-7,40 (m, 3H).

Preparação C

4-Tiazolidinametanol

9,1 gramas de hídrocloreto de 4-etoxicarboniltiazolidina foram adicionados a 500 ml de clorofórmio. 1,1 equivalentes de trietilamina (7,6 ml, 0,055 mole) se adicionaram, e o solvente foi, em seguida, evaporado. 0 resíduo foi triturado com éter (500 ml) e foi filtrado. 0 filtrado foi evaporado, dando origem a uma base livre, como um óleo (7,2 gramas).

3,4 gramas (0,0-23 mole) de dihidrato de cloreto de cálcio foram dissolvidos em 120 ml de etanol, e a solução foi arrefecida atê -30^sC. Uma solução de borohidreto de sódio, em 200 ml de-etanol, foi, em seguida, adicionada, lentamente, mantendo-se a temperatrura abaixo de -20^eC.

A mistura foi agitada, durante 20 minutos, a -20^sC ou a uma mais baixa. Uma solução do éster da base livre, em 30 ml de ι etanol, foi, então, adicionada. A mistura da reacção foi agitada, durante 5 horas, a uma temperatura inferior a -20^sC C, em seguida foi aquecida vagarosamente até a temperatura ambiente, e foi deixada a agitar-se, durante 18 horas. A mistura foi arrefecida atê 15^ftC, e foi acidificada com etanol saturado com o gás de ácido clorídrico. 0 solvente foi retirado, sob uma pressão reduzida, e o resíduo foi dissolvido em água e cloreto de metileno, na proporção de 1:1. 0 pH foi ajustado a 2,5, com o hidróxido de amónio, e camada de cloreto de metileno foi separado do estrato de água. 0 pH da camada de água, foi, em seguida, ajustado a 9,5, com o hidróxido de amónio. A parcela aquosa foi extraída com diversas parcelas de cloreto de metileno, e os extractos orgânicos reunidos foram evaporados, dando origem a um sólido branco viscosi. 0 sólido foi cristalizado novamente, dissolvendo-se em cloreto de metileno, e adicio_ nando-se o hexano, em quantidade suficiente, para dar origem a

23uma nova cristalização e a um rendimento de 1,6 gramas (27%) do composto em epígrafe.

EXEMPLO 1

3-(2-Benzoílbenzoíl)-4-tiazolidinametanol

1,9 gramas (8,4 mmoles) de ácido o-benzoílbenzôico e 1,13 gramas (8,4 mmoles) de hidrato de 1-hidroxibenzotriazol foram reunidos em 50 ml de cloreto de metileno, e foram agitados durante 20 minutos, à temperatura ambiente. Adicionou-se 1,0 grama (8,4 mmoles) de 4-tiazolidinametanol, seguido por 1,6 gramas (8,4 mmoles) de etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida. A mistura de reacção foi agitada, durante 18 horas, à temperatura ambiente, e foi lavada com água, primeiramente a pH 2,5 e, em seguida, a pH 9,5. A parcela orgânica foi seca e foi evaporada, dando origem a uma espuma, que foi cromatografada sobre o gel de sílica, empregando-se o clorofórmiozacetato de etilo, na proporção de 1:1, como o eluente, dando origem a 1,1 grama (40%) do composto em epígra fe. ¹H NMR (CDC1₃) £ : 7,4-7,85 (ra, 9H); 4,65 (ra, 1H); 4,20-4,40 (ra, 2H); 3,96 (m, 1H); 3,60-3,70 (m, 2H); 3,0-3,30 (m, 2H). Espectro de Massa de Análise Elevada: m/e = 328; 1015 ±

0,8 ppm (Calculada para ^C18^H18^N03^S)*

-24EXEMPLQ 2

1-/2-(Fenilsulfoni1) benzo il7-2-pirrolidinacarboxaIdeído

0,6 grama (1,7 mmoles) de 1-^2-(fenilsulfonil)benzoil7-2-pirrolidinametanol, em 0,73 ml (10 mmoles) de dimetilsulfóxido (DMSO), e 20 ml de cloreto de metileno, foi arrefecido até -7Q^SC. 1,0 ml (6,8 mmoles) de anidrido trifluoracético (TFAA) se adicionou, de tal modo que a temperatura se permanecesse abaixo de -50^sC. A mistura da reac ção foi, em seguida, agitada, durante 2 horas, entre -50 e -70^cC. Adicionaram-se 1,9 ml (14 moles) de trietilamina, e a mistura foi deixada a aquecer-se até oac. A mistura da reacção foi temperada com âgua, e a mistura foi seca e foi evaporada, dando origem a um Óleo, que foi cromatografado, sobre o gel de sílica com clorofórmio, pura dar origem a 0,2 grama (34%) do composto em epígrafe. NMR (CDClg) J : 9,70 (m, 1H); 8,10-8,20 (m, 3H); 7,20-7,70 (m, 6H); 4,70 (m, 1H); 3,30-3,50 (m, 2H); 1,70-2,30 (m, 4H). Espectro de Massa de Análise Elevada: m/e « 344.0951 - 0,6 ppm (calculada para C₁₈H₁₈N0₄S).

EXEMPLO 3

3-(2-Benzoílbenzoí1)-4-tiazolidinacarboxaldeído

0,35 grama (1,1 mmoles) do composto em epígrafe do Exemplo 1 foi oxidado, como foi descrito no Exemplo 2. Uma manipulação normalizada, sobre o óleo obtido por esse meio, foi levada a efeito, lavando-o com uma solução

-25de hidróxido de sódio a 1N, com o ácido clorídrico a 1N e com salmoura. A parcela orgânica foi seca sobre o sulfato de magnésio, e foi evacuada no vãcuo, para dar origem a um resíduo.

A purificação do resíduo, pela cromatografia flash, sobre o gel de sílica (cloreto de metileno (CHgC):metanol (MeOH), na proporção de 40:1), produziu um segundo óleo.

segundo óleo foi triturado com o éter, para cristalizar, lentamente, o composto em epígrafe, que foi recolhido por filtração, para dar origem a 70 mg (19%) do composto em epígrafe. ¹H NMR (CDC1₃)£ : 9,50 (s, 1H); 7,0-8,0 (m, 9H); 5,10 (m, 1H); 4,3-4,6 (m, 2H); 3,10-3,30 (ra, 2H). Espectro de Massa de Análise Reduzida: m/e = 325(p).

EXEMPLO 4

2-/(4-(Hidroximetil )-3-tiazoIidinil )carbonil7-N-(fenilmetil )-benzamida

0,5 grama (3,9 mmoles) do composto em epígrafe da Preparação C foi combinado com 1,0 grama (3,9 mmoles) de 2-carboxi-N-fenilmetil-benzamida, 0,75 grama (3,9 mmoles) de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida, e 1 mole de percentagem catalítica de 1-hidroxibenzotriazol em 50 ml de cloreto de metileno, e foi agitado, à temperatura ambiente, durante 18 horas. A solução resultante foi lavada com ãgua, seguindo-se a evaporação do cloreto de metileno. Isto traduziu-se num produto de reacção, que foi submetido à purificação cromatográfica, sobre o gel de sílica, empregando-se o acetato de etilo:clorofórmio, na proporção de 3:1, como o eluente, para dar origem a 0,3 grama (22%) do composto em epígrafe.

-26¹H NMR (CDCl₃)g : 7,0-7,7 {m, 9H); 3,8-4,7 (m, 6H); 2,9-3,6 (m, 3H): Espectro de Massa de Análise Reduzida: m/e = 339 (p-17).

EXEMPLO 5

2-7‘(4-Formil-3-tiazolidinil )carbonil?-N-(feniimetil )-benzamida

1,1 grama (3,1 mmoles) do composto em epígrafe do Exemplo 4 foram oxidados, como ficou descrito no Exemplo 2, empregando-se 1,1 ml (15 mmoles) de DMSO, 1,9 ml (12,4 mmoles) de TFAA, e 2,2 ml (16 mmoles) de trietilamina em 25 ml de cloreto de metileno. 0 produto bruto foi cromatografado, sobre o gel de sílica com clorofórmio, como o eluente, dando origem a 0,3 grama de produto, que foi triturado com o éter de diisopropilo quente, dando origem a 10 mg (1%) do composto em epígrafe cristalino. ¹H NMR (CDClg)<5 : 9,60(s); 9,30 (s, 1H); 7,15-7,60 (m, 10H); 4,10-5,20 (m, 8H). Espectro de Massa de Análise Elevada: 326.1147 ± 5,8 ppm (C_1gH₁₈N₂0₂S).

EXEMPLO 6

3-(2-Benzoilbenzoí1)-4-tiazolidinametanol

0,75 grama (3,3 mmoles) do composto em epígrafe da Preparação A, 0,39 grama (3,3 mmoles) de ácido 2-feniltiobenzóico, 0,64 grama (3,3 mmoles) de 1-etil-3-(3-dimetil-aminopropil)-carbodiimida, e 1 mole em percentagem de hidrato de 1-hidroxibenzotriazol, foram combinados e foram agitados, à temperatura ambiente, durante 18 horas. A mistura da reacção foi lavada com água, em seguida foi seca e foi evaporada, dando origem a um óleo, que foi cromatografado em flash, sobre o gel de sílica, empregando-se o clorofórmio como o eluente, dando origem a 0,66 grama (61%) do composto em epígrafe. ¹H NMR (CDC1₃)£ : 7,2-7,6 (m, 9H); 4,75 (m, 1H); 4,24 (s, 2H); 3,80 (m, 2H); 3,20 (m, 2H). Espectro de Massa de Anãlise Reduzida: m/e = 331 (p).

EXEMPLO 7

1-/2-( Feni 1 tio )benzoí 1,7-2-pirrol idinametanol composto em epígrafe da Preparação A e 0,33 grama (2,3 mmoles) de S(+)-2-pirrolidinametanol foram feitos reagir, como foi descrito no Exemplo 6, para dar origem a 0,90 grama (87%) do composto em epígrafe, segundo a cromatografia sobre a sílica com o clorofórmio. NMR (CDCl 5 : 7,0-7,3 (m, 9H); 4,48 (m, 1H); 4,10 (M, 1H); 3,48-3,65 (m, 2H); 3,06 (m, 2H); 1,90 (m, IH); 1,35-1,70 (m, 3H). Espectro de Massa de Análise Reduzida: m/e = 313.1 (P).

28EXEMPLO 8

1-f2-(Fenilsulfoni1)benzoil7-2-hidroximeti1-pirrolidina

O composto em epigrafe da Preparação B e S(+)-2-pirrolidinametanol foram feitos reagir, como foi descrito no Exemplo 6. A cromatografia flash do material bruto isolado foi realizada sobre o gel de silica, empregando-se o acetato de etilo:clorofórmio, na proporção de 1:1, como o eluente, para dar origem a 0,6 grama (53%) do composto em epígrafe. ¹H NMR (CDClg)^ : 8,0 (m, 3H); 7,40-7,60 (rn, 5H); 7,18-7,38 (m, 1H); 4,24 (M; 1H); 3,66 (M, 1H); 3,0-3,4 (m, 4H); 1,6-2,2 (m, 6H). Espectro de Massa de Análise Reduzida: m/e = 346(R+1).

EXEMPLO 9

3f2-(Fenilsulfonil)benzoíl7-4-tiazolidinametanol composto em epígrafe da Preparação B foi feito reagir com o composto em epígrafe da Preparação C. Depois da cromatografia sobre o gel de sílica, com o clorofórmio:acetato de etilo, na proporção de 1:1, a solução foi evaporada, sob a forma reduzida, para dar origem a 0,6 grama (50%) do composto em epígrafe. NMR (CDClg)^ : 7,9-8,1 (m, 3H); 7,28-7,60 (m, 6H); 4,76 (m, 1H); 4,0-4,4 (m, 4H);

3,24 (d,J=2HZ, 2H). Espectro de Massa de Análise Reduzida: m/e = 363.1 (p).

29EXEMPLO 10

1-/*2-(Fenil sulfonil )benzol 17-4-t i azo 1 idi nacarboxi aldeído

composto em epígrafe do Exemplo 9 foi oxidado, como ficou descrito no Exemplo 2. 0 óleo, obtido deste modo, foi cromatografado, sobre o gel de sílica, com o clorofórmio, para dar origem a uma solução, que foi evaporada, sob uma pressão reduzida, para dar origem a 0,2 grama (33%) do composto em epígrafe, como uma espumaJh NMR (CDClg)$ :

9,38 (s, 1H); 8,0 (m, 3H); 7,30-7,80 (m, 6H); 5,10 (m, 1H); 4,30-4,62 (m, 2H); 3,10-3,30 (m, 2H). Espectro de Massa de Análise Elevada: m/e = 362.0543 - 2.2 ppm (Calculado para

EXEMPLO 11

Ester fenilmetilo do ácido 2-/'/2-(Hidroximetil)-1-pirrolidinil7 carboni 17-1H-indol-1-carboxi1ico

A. Ester de 1 -(feni1-meti1o) do ácido 1H-indol-1,2-dicarboxí1 ico.

Uma primeira solução formou-se quando 0,5 grama (3,1 mmoles) do ácido indol-2-carboxílico se dissolveu em 20 ml de THF a 1M, arrefecido até -70⁸C, e 6,2 ml (6,2 mmoles) de hexametildisilazano de lítio se adicionaram, mantendo-se a temperatura abaixo de -60⁸C. A mistura da reac30-

ção foi agitada, durante 30 minutos, a -70⁸C, durante os quais se formou um precipitado. Uma segunda solução formou-se, quando se adicionou 0,5 ml (3,3 mmoles) de cloroformato de benzilo a 5 ml de THF, e esta solução foi, em seguida, adicionada, gota a gota e lentamente, à primeira solução, para se formar uma mistura da reacção. A mistura da reacção foi agitada, durante 2 horas, a uma temperatura inferior a -60^ôC, foi, em seguida, deixada a aquecer-se até 0⁸C, foi temperada com água, e foi extraída comoo acetato de etilo. 0 extracto foi seco e foi evaporado, dando origem a um óleo (0,9 grama). 0 material isolado do óleo consistiu numa mistura do material de partida e do produto, que se apresentou como satisfatório para o emprego subsequente, sem qualquer purificação.

B. Ester fenilmetilo do ácido 2-/’/‘2-(hidroximetil)-1-pirrolidi n i IJ/carboni 17-1H-indol-1-carboxi lico

10,8 gramas (2,7 mmoles) do composto em epígrafe, obtido na fase A e S(+J-2-pirrolidinametanol foram feitos reagir, como foi descrito no Exemplo 6. Isto produziu 0,26 grama (22%) do composto em epígrafe, de acordo com a cromatografia, sobre o gel de sílica com o clorofórmio. ¹H NMR (CDC1₃) $ · 3.06 (d» J = 3Hz, 1H); 7,20-7,60 (m, 8H); 6,66 (s, 1H); 5,38 (s, 1H); 4,44 (bs, 1H); 4,0 (m, 1H); 3,84 (m, 1H);

3,55 (m, 1H); 3,10-3,40 (m, 2H); 1,40-1,95 (m, 4H). Espectro de Massa de Análise Reduzida: m/e = 378.2 (p).

EXEMPLO 12

Ester fenilmetilo do ácido Z-ZZ^-formil-l-pirrolidíniVcarbonilJ

1H-indol-1-carboxilico

0,26 grama (0,7 mmole) do composto em epígrafe da fase B do Exemplo 11 foi oxidado, como descrito no Exemplo 2, dando origem a 0,17 grama (65%) do composto em epígrafe, de acordo com a cromatografia, sobre o gel de sílica com o clorofórmio. ^{* 1}H NMR (CDC1₃) £ : 9,26, 9,50 (s, s, 1K); 8,10 (d, J = 3Hz, 1H); 7,16-7,65 (m, 8H); 4,36 (s, 2H); 4,24 (m, 1H); 3,2-3,50 (m, 2H); 1,5-1,9 (m, 4H): Espectro de Massa de Análise Reduzida: m/e = 376.2 (p).

EXEMPLO 13

-Z'2-(2-Pirridini 11 io) benzo i 17-2-pirrol idinametanol

A. Acido 2-(2-piridiniltio)-benzóico.

gramas (0,019 mole) do ácido tiosalicílíco, 1,8 ml (0,019 mole) de 2-cloropiridina e 25 ml de dioxano foram combinados e aquecidos, ao refluxo, durante 18 horas, para se produzir um sólido acastanhado, que se precipitou da solução. A mistura da reacção foi arrefecida até a temperatura ambiente, e o produto precipitado foi recolhido por filtração, foi lavado com o éter, e foi seco. A produção do composto em epígrafe foi 3,7 gramas (73%).

-32¹H NMR (DMSO Clg) : 8,50 (ffl, 1H); 8,28 (s, 1H); 7,85 (m, 2H); 7,20-7,50 (rn, 5H).

B. 1-Z2-(2-Piridiniltio)benzoil7-2-pirrolidinametanol.

1,0 grama (3,7 mmoles) do composto obtido na fase A e S(+)-2-pirrolidinametanol foram feitos reagir, como foi descrito no Exemplo 6, para dar origem a 0,61 grama (53%) do produto, depois da purificação pela cromatogra1 fia sobre o gel de sílica com o acetato de etilo. H NMR (CDClg) : 8,40 (m, 1H); 8,24 (m, 1H); 7,80 (m, 1H); 7,50 (m, 2H);

7,08-7,40 (m, 2H); 7,0 (m, 1H); 4,30-4,50 (m, 3H); 3,90 (bs, 1H); 3,18 (ra, 2H); 1,8-2,0 (m, 4H). Espectro de Massa de Análise Reduzida m/e = 313,1 (p).

EXEMPLO 14

Ester fenilmetilo do ácido 2,3-dihidro-2-/7'2-(hidroximetil)-1pirrolidinil7carbonil.7lH-indol-1-carboxi lico

A. Ester de 1 -(fenilmeti1o) do ácido 2,3-dihidro-1H-indol-1,2-dicarboxílico.

10,0 gramas (0,0612 mole) do ácido indoiina-2-carboxí1ico adicionaram-se 100 ml de água, e adicionou-se NaOH a 1N, à solução, até que o pH se manteve em 8,0. A solução resultante, adicionaram-se, gota a gota e lentamente, 9,10 ml (0,0637 mole) de carbobenziloxicloreto. A mistura da

reacção foi agitada, durante 1 hora, à temperatura ambiente, enquanto o pH se mantinha entre 7,5 e 8,5, com a adição de NaOH a 1N. A mistura foi em seguida, extraída com éter, e os extractos de éter foram postos de parte. 0 pH da mistura da reacção foi, em seguida, ajustado a 6,3, e ela foi extraída com o acetato de etilo. Os extractos de acetato de etilo foram reunidos, foram secos e foram evaporados. 0 resíduo foi cromatografado, sobre o gel de sílica, eluindo-se com o acetato de etilo:hexano, na proporção de 3:7. As parcelas, que continham o material se desejado, foram reunidas e evaporadas, dando origem a 9,3 gramas (51%) do composto em epígrafe, como um sólido branco amorfo. TLC (10:1/ciorofórmio:metanol) R_f=0,25. ¹H NMR (CDC1₃)£ : 6,8-7,9 (m, 9H); 4,8-5,4 (m, 3H); 3,50 (m, 1H);

3,20 (m, 1H).

B. Ester fenilmetiio do ácido 2,3-dihidro-2-Z'Z'2-(hidroximetilo)-1-pi rrol idini l/carboni l_7lH-indol-1-carboxi lico.

9,3 gramas (0,0313 mole) do composto em epígrafe da fase A foram misturados com 3,1 ml (0,0312 mole) de S-pirrolidina-2-metanol, 5,0 gramas (0,0312 mole) de hidrocloreto de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida e 4,2 gramas (0,0312 mole) de 1-hidroxibenzotriazol em 100 ml de cloreto de metileno, e a solução resultante foi agitada, â temperatura ambiente, durante 16 horas. A solução de cloreto de metileno foi, em seguida, extraída corn 100 mi de água, â solução de cloreto de metileno resultante, adicionou-se um suplemento de 100 ml de água, e o pH da mistura foi ajustado a 9,5.

estrato de cloreto de metileno foi separada novamente de água foi seco com o sulfato de sódio, e foi evaporado, dando origem a 5,8 gramas (49%) do composto em epígrafe, como um sólido bran co. A cromatografia de camada fina (acetato de etilozclorofórmio, na proporção de 1:1) deu TLC R_f=0,3. ¹H NMR (CDClg) : 6,8-7,9 (m,- 9H); 4,8-5,4 (m, 3H); 2,8-3,6 (m, 7H); 1,40-2,0 (m, 4H). Espectro de Massa de Análise Elevada: 380.1742 í 0,66 ppm (calculada para ^C22^H24^N2°4^*

EXEMPLO 15

Ester fenilmetilo do ácido 2-Z'(2-formil-1-pirrolidinil)carbon i 1.7-2,3-d ih idro-IH-indol-1-carboxi lico.

Uma solução de 3,0 ml (0,0345 mmole) de cloreto de oxalilo, em 240 ml de cloreto de metileno, foi arrefecida até -70⁸C, sob uma atmosfera de azoto. A esta solução, adicionaram-se 5,2 ml (0,0732 mole) de DMSO, mantendo-se a temperatura abaixo de -60²C. A solução resultante foi agitado, durante 10 minutos. A ela se adicionou uma solução de 5,8 gramas (0,0153 mole) do composto em epígrafe do Exemplo 14, dissolvida era 5 ml de cloreto de metileno, mantendo-se a temperatura abaixo de -60^ôC. A mistura da reacção foi agitada, durante 1 hora, a -70^sC. A esta mistura da reacção, adicionaram-se 10,7 ml (0,0763 mole) de trietilamina, e a mistura resultante foi deixada a aquecer-se até 0^sC. Cerca de 25 ml de água foram, em seguida, adicionados à mistura da reacção.

Uma manipulação normalizada da mistura da reacção inclui o que se segue. A camada do cloreto de metileno foi separado da camada de água, e a camada de água foi extraída, por duas vezes, com um suplemento de cloreto de metileno. Os três extractos de cloreto de metileno foram reunidos, foram secos e foram evaporados, dando origem a um óleo. Cromatografia de camada fina (acetato de etilo:cloroférmio, na proporção de 1:1): R_f=0,35. ¹H NMR (CDClg)^ : 9,0-9,4 (m, 1H); 6,8-7,85 (m, 9H); 4,8-5,4 (m, 3H); 3,0-3,6 (m, 5H); 1,5-2,1 (m, 4H). Espectro de Massa de Análise Reduzida: m/e=378.1 (p+1).

-35EXEMPLO 16

1-/2-(2-Piridiniltio)benzoí l7-2-pirrolidinacarboxaldeído

1,2 gramas (3,8 mmoles) do composto em epígrafe de 1-Z2-(2-piridiniltio)benzoí 1,7-2-pirrolidinametanol foram combinados com 0,37 ml (4,2 mmoles) de cloreto de oxalilo, 0,64 ml (0,9 mmoles) de DMSO, 30 ml de cloreto de metileno, e 2,8 ml (20 mmoles) de trietilamina, e foram oxidados, de acordo com o processo empregado no Exemplo 15. Os extractos de cloreto de metileno foram reunidos, foram secos e foram evaporados, dando origem a um óleo. 0 óleo foi dissolvido em éter, e a esta solução se adicionou o éter saturado com o gâs de ácido clorídrico. O precipitado resultante foi filtrado e foi seco, dando origem a 0,8 grama de aldeído (61%) como o sal hidrocloreto. Cromatografia de camada fina (acetato de etilo:metanol, na proporção de 10:1): R_f = 0,65. ¹H NMR (base livre) (CDC1₃, J : 9,50, 9,22 (s, s, 1H); 8,49 (m, 1H); 7,25-9,80 (m, 6H); 7,04 (d, ΰ = 4Hz; 1H); 4,50 (m, 1H); 3,60, 3,30 (m, 2H); 2,18 (m, 1H); 1,60-2,0 (m, 3H): Espectro de massa de Análise Reduzida: m/e = 312.

EXEMPLO 17

Ester fenilmetilo do ácido 2-/'/2-(hidroximeti 1 )-1-pirrolidini 17 carbonil7-1-piperodonacarboxílico

A. Ester l-(fenilmetilo) do ácido 1,2-piperidinacarboxílico.

2,6 gramas (0,02 mole) do ácido pipecolínico, 2,9 ml (0,02 mole) de carbobenziloxicloreto e 50 ml de água foram feitos reagir, como foi descrito no Exemplo 14, ao mesmo tempo que se mantinha o pH da solução entre 8,0 e 8,5, empregando-se NaOH a IN. 0 tempo da reacção foi de 3 horas. 0 processamento da manipulação normalizado, como foi descrito no Exemplo 3, foi efectuado no resíduo e deu origem a 3,5 gramas (67%) de ácido, com um óleo incolor. A cromatografia de camada fina (clorofôrmio;metanoi, na proporção de 3:1). R_f = 0,80. ¹H NMR (CDCip £ : 9,84 (s, 1H); 7,2-7,4 (m, 5H); 5,14 (s, 2H); 4,80-5,0 (m, IH); 3,04 (m, IH); 2,24 (m, 1H); 1,70 (m, 3H); 1,30 (m, 2H).

B. Ester de fenilmetilo do ácido 2-/T’2-(Hidroximetil)-1-pirrolidiniijcarboniijl-piperidonacarboxí1ico.

1.0 grama (3,8 mmoles) do composto em epígrafe da Fase A foi combinado com 0,37 ml (3,8 mmoles) de S(+)-2-pirrolidinametanol, 0,73 grama (3,8 mmoles) de clorifrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida e 2 mole em percentagem de 1-hidroxibenzotriazol em 20 ml de cloreto de metileno, e foi agitado, â temperatura ambiente, durante 18 horas. A solução resultante foi lavado com água, foi seca com o sulfato de sódio, e foi evaporada. 0 resíduo foi cromatografado sobre o gel de sílica, empregando-se o ciorofórmio:acetato de etilo, na proporção de 5:1, como o eluente, e produziu diversas parcelas do processo, que continha o composto em epígrafe. Estas parcelas do produto foram reunidas e foram evaporadas, dando origem a 0,75 grama (578) do álcool desejado, como um óleo. A cromatografia de camada fina (acetato de etilo:clorofórmio, na proporção de 2:1): R_f = 0,30. ¹H NMR (CDC1₃)J : 7,26 (rn, 5H); 4,6-5,2 (m, 4H); 3,8-4,25 (m-2H); 3,20-3,60 (m, 6H); 1,4-2,1 (m, 8H).

37EXEMPLO 18

Ester de fenilmetilo do ácido 2-/~(2-formil-1-pirrolidinil)carboni17-1-piperidinacarboxllico

0,75 grama (2,2 mmoles) do composto em epígrafe da Fase B do Exemplo 17 e 0,62 ml (8,8 mmoles) de dimetosulfóxido foram combinados em 20 ml de tetrahidrofurano sec , e a solução foi arrefecida atê -70^fiC, sob o azoto. 1,5 ml (i,1 mmoles) de anidrido trifluoracêtico (TFAA) foram adicionados, gota a gota, e lentamente, à solução, ao mesmo tempo que se mantinha a temperatura da reacção abaixo de -65^aC. A mistura foi, em seguida, agitada, durante 2 horas, a -70®C. Adicionaram-se, em seguida, 3,0 ml (22 mmoles) de trietilamina (TEA), â solução, e a, mistura foi aquecida até a temperatura ambiente. mistura de reacção foram em seguida, adicionados 25 ml de água, e a mistura resultante foi extraída, por diversas vezes, com o acetato de etilo. Os extraetos de acetato de etilo foram reunidos, foram secos empregando-se o sulfato de sódio, e foram evaporados, dando origem a um Óleo. 0 óleo foi cromatografado sobre o gel de sílica, empregando-se o clorofórmio, à medida que a mistura resultante ia sendo extraída, por diversas vezes, com o acetato de etilo. Os extraetos de acetato de etilo foram reunidos, foram secos empregando-se o sulfato de sódio, e foram evaporados, dando origem a um óleo.

Óleo foi cromatografado sobre o gel de sílica, empregando-se o clorofórmio como o eluente, para dar origem a diversas parcelas do produto, que continha o composto em epígrafe. As parcelas do produto foram reunidas e foram evaporadas, dando origem a 0,11 gramas (14%) do aldeído desejado, como um óleo. Cromatggrafia de camada fina (acetato de etilo: clorofórmio, na proporção de 1:1): R_f=0,45. ¹H NMR (CDCi₃)β : 9,42 (m, 1H); 8,32 (m, 5H); 4,6-5,2 (m, 4H); 3,2-4,6 (m, 4H); 1,8-2,2 (m, 10H). Espectro de Massa de Análise Reduzida: m/e = 345.2 (p+1).

38EXEMPLO 19

Ester fenilmetilo do ácido 2-/Y'2-(hidroximetil)-1-pirrolidinil7carbonil7-ciclohexanocarboxllico

A. Ester mono (fenilmetil) do ácido trans 1,2-ciclohexanodicarboxííico.

5,0 gramas (0,032 mole) do anídrido trans-1,2-ciciohexanodi-carboxílico foram dissolvidos em 20 ml de álcool benzílico, e a solução foi aquecida até 80^0, durante 1,5 horas. A solução foi, em seguida, arrefecida até à temperatura ambiente, e foi derramada em 50 ml de água. 0 pH foi ajustado a 9,5, e a mistura foi extraída com o acetato de etilo. Os extractos de acetato de etilo foram postos de parte. 0 pH da parcela aquosa foi, em seguida, ajustado a 2,5, e a solução foi novamente extraída, por diversas vezes, com o acetato de etilo. Os segundos extractos de acetato de etilo foram reunidos, foram secos empregando-se o sulfato de sódio, e foram evaporados dando origem a um resíduo, que foi cromatografado, sobre o gel de sílica, empregando-se o hexano:acetato de etilo, na proporção de 2:1, como o eluente. As parcelas, que continham o composto em epígrafe, foram reunidas e foram evaporadas, dando origem a 2,8 gramas (33%) do ácido desejado como um Óleo. Cromatografia de camada fina (Hexano:acetato de etilo, na proporção de 2:1): R_f- 0,40. ¹H NMR (CDCip : 9,42 (ra, 1H); 8,32 (ml, 5H); 4,6-5,2 (m, 4H); 3,2-4,6 (m, 4H); 1,8-2,2 (m, 10H). Espectro de Massa de Análise Elevada: m/e=345.2 (p+1).

-39EXEMPLO 20

Ester de fenilmetilo do ácido 2-/~(2-formil-1-pirrolidinii)carboni IJ-ciclohexanocarboxí1ico

Uma solução de 1,24 ml (2,75 mmoles) de cloreto de oxalilo, em 15 ml de cloreto de metileno, foi arrefecida até -70²C, sob uma atmosfera de azoto. A esta solução, adicionou-se 0,41 ml (5,83 mmoles) de dimetilsulfóxido, mantendo-se a temperatura de -60²C. A solução resultante foi agitada, durante 10 minutos. A ela, adicionou-se uma solução de 0,42 grama (1,21 mmoles) do composto em epígrafe do Exemplo 19, dissolvida em 5 ml de cloreto de metileno, mantendo-se a temperatura abaixo de -6Q^SC. A mistura da reacção foi agitada, durante 1 hora, a -70²C. A esta mistura da reacção, adicionou-se 0,84 ml (6,07 mmoles) de trietilamina, e a mistura resultante foi deixada a aquecer-se atê 0^aC. Cerca de 25 ml de ãgua se adicionaram, em seguida, à mistura da reacção. A camada de cloreto de metileno foi separado da camada de âgua, e a camada de água foi extraída por duas vezes, com um suplemento de cloreto de metileno. Os três extractos de metileno foram reunidos foram secos e foram evaporados, dando origem a 320 mg (76%) do composto em epígrafe, como um Óleo. Cromatografia de camada fina (acetonarhexano, na proporção de 3:7): R^=0,6. NMR (CDC1₃) $ : 9,32 (m, 1H); 8,25 (m, 5H); 4,8-5,1 (m, 2H);

4,1-4,3 (m, 1H); 3,2-3,7 (m, 2K); 2,75 )m, 1H); 2,60 (m, 1H); 2,10 (m, 1H); 1,60-2,10 (m, 7H); 1,10-1,50 (m, 4H): Espectro de Massa de Análise Reduzida: m/e = 344.2(p+1).

-40EXEMPLO 21

Ester fenilmetilo do ácido 2-r(2-hidroximetil)-1-pirrolidinil) carboniO-ciclohexanocarboxí lico

A. Ester de mono(fenilmetilo) do ãcido cis 1,2-ciclohexanodicarboxí 1 ico.

5,0 gramas (0,032 mole) de anidrido cis-1,2-ciciohexanodicarboxílico, foram feitos reagir com 20 ml de álcool benzilico como foi descrito na Parte A do Exem pio 19, dando origem a 5,8 gramas (68%) do composto em epígrafe. Cromatografia de camada fina (acetona:hexano, na proporção de 3:7): R_f=0,15. ¹H NMR (CDC1₃) $ : 8,24 (m, 5H); 5,06 (m, 2H); 2,80 (m, 2H); 2,0 (m, 2H); 1,75 (m, 2H); 1,40 (m, 2H).

B. Ester fenilmetilo do ácido 2-f(2-(hidroximeti1)-1-pirrolidini1)carbonii7-ciclohexanocarboxíi ico.

2,0 gramas (0,015 mole) do composto em epígrafe da Fase A foram feitos reagir com 1,5 mi (0,015 mole) de S(+)-2-pirrolidinametanoi, 2,9 gramas (0,015 mole) de hidrocloreto de 1-etii-3-(3-dimetilamínopropil)carbodiimida e 2,1 gramas (0,015 mole) de 1-hidroxibenzotriazol em 25 ml de cloreto de metileno, como foi descrito previamente, na Parte B do Exemplo 19, para dar origem a 1,2 gramas (23%) do composto em epígrafe, como um óleo. Cromatografia de camada fina (acetona:hexano, na proporção de 3:7): R^=0,4. NMR (CDC1₃) : 8,25 (ffl, 5H); 4,8-5,15 (m, 2H); 4,50 (m, 1H); 4,0 (m, 1H); 3,2-3,7 (m, 4H); 2,95-3,10 (m, 1H); 2,4-2,6 (m, 1H); 2,2-2,4 (m, 1H); 1,2-2,0 (m, 11H).

-41Exemplo 22

Ester fenilmetilo do ácido cis-2-ZY2-(hidroxitnetil)-1-pirro1 idini t/carbonitZ-ciclohexanocarboxí1ico

500 mg (1,44 mmoles) do composto em epígrafe da Fase B do Exemplo 21 foram feitos reagir com 0,285 ml (3,27 mmoles) de cloreto de oxalilo, 0,493 ml (6,94 mmoles) de DMSO e 1,0 ml (7,3 mmoles) de trietilamina em 10 ml de cloreto de metileno, como foi descrito previamente, no Exemplo 15, para dar origem a 250 mg (50%) do composto em epígrafe, como um óleo. Cromatografia de camada fina (acetona: hexano, na proporção de 3:7): R_f=0,35. ¹H NMR (CDCi₃) j : 9,10 9,32 (m, 1H); 8,25 (m, 5H); 4,86-5,20 (m, 2H); 4,10-4,30 (m, 1H); 3,4-3,6 (m, 2H); 3,10 (m 1H); 2,20-2,60 (m, 2H); 1,10-2,20 (m, 11H). Espectro de Massa de Análise Reduzida: m/e = 344.1(p+1).

EXEMPLO 23

Ester fenilmetilo do ácido 3-/(2-hidroximetil-1-pirroíidinil) carboni 17-7-oxabiciclo/~2.2. l7heptano-2-cari3QXÍ 1 ico.

A. Ester de mono(feniImetilo) do ácido 7-oxabiciclo/2.2.l7heptano-2,3-dicarboxilico.

4,7 gramas (0,03 mole) de anidrido 7-oxabiciclo/2,2.l7-heptano-2,3-dicarboxí1ico foram feitos reagir com 25 ml de álcool de benzilo, como foi descrito na Parte A do Exemplo 19, para dar origem a 2,7 gramas (33%) do composto em epígrafe, como um óleo. Cromatografia de camada

-42fina (acetato de etilo): R_f=0,33. ¹H NMR (CDC1₃)£ : 8,26 (s, 5H); 4,8-5,2 (m, 4H); 3,0 (s, 2H); 1,80 (m, 2H); 1,50 (m, 2H).

B. Ester feniimetilo do ácido 3-f(2-hidroximetil-1-pirrolidinil)carboni 17-7-oxabiciclo/2.2. l7heptano-2-carboxí1ico.

500 mg (1,81 mmoles) do composto em epígrafe da Fase A foram feitos reagir com 183 mg (181 mmoles) de S-pirrolidina-2-metanol, 244 mg (1,81 mmoles) de 1-hidroxibenzotriazél e 346 mg (1,81 mmoles) de cloridrato de 1-etil-3-(3-dimetiiaminopropil)carbodíimida em 30 ml de cloreto de metileno, como foi descrito na Parte B do Exemplo 19, para dar origem a 429 mg (67%) do composto em epígrafe, como um ôieo. Cromatografia de camada fina (hexano:acetato de etilo, na proporção de 1:1): R_f=0,25. ¹H NMR (CDC1₃) £ : 8,25 (s, 5H); 4,8-5,2 (m, 4H); 3,75 (m, 1H); 3,30-3,60 (m, 4H);

3,0 (s, 2H); 1,6-2,0 (m, 4H): Espectro de Massa de Análisse Reduzida: m/e = 360.1(p+1).

Exemplo 24

Ester feniimetilo do ácido 2-/‘(2-Formil-1-pirrolidinil)carbonil7-ciclohexanocarboxíi ico

320 mg (0,89 mmole) do composto em epígrafe do Exemplo 22 foram feitos reagir com 0,085 ml (0,97 mmole) do cloreto de oxalilo, 0,139 ml (1,96 mmoles) de DMSO e 0,62 ml (4,45 mmoles) de trietilamina em 10 ml de cio-

reto de metilo, como foi descrito no precedente, no Exemplo 16, para dar origem a 100 mg do aldeído desejado, como um óleo. Cromatografia de camada fina (clorofÔrmio:acetato de etilo, na proporção de 10:1): R_f=0,25. ¹H NMR (CDC1₃)£ : 9,26-9,35 (m, 1H); 8,35 (m, 5H); 4,6-5,0 (m, 4H); 3,40 (m, 2H); 2,96 (m, 2H); 1,6-2,0 (m, 7H); 1,40 (m, 2H). Espectro de Massa de Análise Reduzida: m/e = 358.1 (pico +1).

EXEMPLO 25

Ester de metilo de 1-(2-benzoíl)-L-prolina

6,20 gramas (27,5 mmoles) de ácido o-benzoílbenzóico foram dissolvidos em 150 ml de cloreto de metileno, a 25^SC, sob uma atmosfera de azoto. A solução foi arrefecida até 10²C, e adicionaram-se 4,08 gramas (30,2 mmoles) de hidrato de 1-hidroxibenzotriazol, seguidos por 5,0 gramas (30,2 mmoles) de HC1 de éster de metilo de L-prolina, e seguido por 6,22 gramas (30,2 mmoles) de N,N*-diisopropiietilamina. Finalmente, adicionaram-se 6,22 gramas (30,2 mmoles) de N,N'-diciclohexilcarbodiimida (DCC), o que produziu uma ligeira reacção exotérmica, e a mistura foi, em seguida, agitada, durante 12 horas, decorridas as quais a análise de cromatografia de camada fina revelou o consumo total do material de partida. Uma manipulação normalizada foi levada a efeito, o que envolveu a remoção da ureia precipitada por filtração e a lavagem do fil. trado com uma solução do bicarbonato de sódio a 5%, com uma solução de hidróxido de sódio a 1N, com o ácido clorídrico a 1N e com salmoura. A parcela orgânica foi seca sobre o sulfato de magnésio e foi evaporada no vácuo, dando origem a um resíduo amarelo. A purificação, pela cromatografia flash sobre o gel de

sílica (cloreto de metileno:metanol, na proporção de 40:1), deu origem a uma produção de 6,4 gramas (69%) do composto em epígrafe, como uma goma turva, que se cristalizou ao deixar-se Cromatograf ia de camada fina (CHgCl^MeOH, na proporção de90:10 R_f=0,80, mp=128-13Q. ¹H NMR (CDClg) β : 7,40-7,85 (m, 9H); 4,25-4,55 (m, 1H); 3,40-3,75 (m, 5H); 1,85-2,40 (m, 4H). I.R. (KBr): 1622, 1661, 1739, 1745 cm’\ Análise de Combustão Normalizada: C, 71,20; H, 5,68; N, 4,15. Verificada: C, 70,63;

H, 5,53; N=4,36: Espectro de Massa de Análise Elevada: m/e= 338.1384 í 0,8 ppm (calculada para C₂qH₂qN0).

EXEMPLO 26

Ester 1,1-dimetiletilo de 1-(2-benzoílbenzoí1)-L-prolina.

6,78 gramas (30 mmoles) de ácido o-benzoíl benzóieo, 5,13 gramas (30 mmoles) de éster de t-butilo de L-prolina, 4,05 gramas (30 mmoles) de hidrato se de 1-hidroxibenzotriazoi e 6,18 gramas (30 mmoles) de DCC em 100 ml de cloreto de metileno foram feitos reagir, da maneira descrita no Exemplo 25, para a ligação do ácido o-benzoíIbenzóico com o éster de t-butilo de L-prolina. Uma manipulação normalizada, como foi descrita no Exemplo 25, deu origem a uma goma viscosa, que foi purificada pela cromatografia de clarão, sobre o gel de sílica, com o cloreto de metileno:metanol, na proporção de 40:1, como o eluente, dando origem a um sólido amorfo.

A produção isolada do composto em epígrafe foi de 8,6 gramas (76%). TLC (90:10/ CH₂CÍ₂:MeOH): R_f = 0,80. ¹H NMR (CDClg) β : 7,30-7,80 (m, 9H); 4,06-4,38 (m, 1H); 3,36-3,65 (m, 2H); 1,78-2,32 (m, 4H); 1,32 (s), 1,43 (s, 9H). i.R. (KBr): 1595, 1627, 1661, 1733 cm“\ Espectro de Massa de Análise Reduzida: 380

-45(p+1). Análise de Combustão Normalizada Calculada: C, 72,80; H, 6,64; N, 3,69. Verificada: C, 72,37; H, 6,59; N, 3,76.

EXEMPLO 27

1-(2-Benzoí1 benzoί1)-2-(trifluoracetil)-pirrolidina.

4,0 gramas (10,6 mmoles) do composto em epígrafe do Exemplo 25 foram dissovidos em 50 ml de cloreto de metileno, à temperatura ambiente, sob uma atmosfera de azoto. Adicionaram-se 20 ml (260 mmoles) de ácido trifluoracético (TFA) e a solução foi refluída, durante 2 horas, para se hidrolisar o éster. 0 solvente e o excesso de TFA foram, em seguida, retirados, sob uma pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido novamente em 22,5 ml (159 mmoles) de anidrido trifluoracético (TFAA), e a solução foi refluída, durante 12 horas. 0 anidrido trifluoracêtico foi evaporado, sob uma vácuo intenso, a 80^sC, dando origem a uma goma amarela impura. A cromatografia flash, sobre o gel de sílica com éter a 100%, deu origem a 80 mg (2%) do composto em epígrafe, como uma espuma amarela. Cromatografia de camada fina (Eter): R_f=J,50. NMR (CDClg) £ : 7,32-7,84 (m, 9H); 4,30-4,96 (m, 1H); 3,20-3,54 (M, 2H); 1,68-2,48 (m, 4H). Espectro de Massa de Análise Elevada: 376.1 170 - 0,9 ppm (calculado para ^C20^H17^N03^F3^ · ²’^{4 DNF>} esperiência: positiva.

46EXEMPLO 28

1-(2-BenzoíIbenzoli)-(S)-2-pirroiidinametanol.

6,78 gramas (30 mmoles) de Scido θ-benzoílbenzoíco e 2,96 ml (30 mmoles) de S(+)-2-pirroiidinametanol foram feitos reagir com 4,05 gramas (30 mmoles) de hidrato de 1-hidroxibenzotriazol e 6,18 gramas (30 mmoies) de DCC, em 150 ml de cloreto de metileno, como foi descrito no Exemplo 25, para a ligação do ácido o-benzoílbenzoíco com o éter de metilo de L-prolina. A mistura da reacção bruta foi lavada com uma solução de bicarbonato de sódio a 5%, e foi seca sobre o sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi retirado no vácuo, dando origem a um resíduo amarelo. A cromatografia de flash, sobre o gel de sílica (cloreto de metiieno.-metanol, na proporção de 20:1) proporcionou o composto em epígrafe, que se cristalizou em acetato de etilo, comp um sólido branco (3,99 gramas) (43%), pela adição de éter, até que a cristalização se efectua-se. TLC (90:10/CH₂Cl₂:Me0H): R_f=0,50. mp=113-114. ¹H NMR (CDC1₃) § : 7,35-7,80 (9m, 5H); 4.40-4,50 (m, 1H); 3,15-4,20 (m, 5H); 1,55-2,15 (m, 4H). Í.R. (KBr): 1589, 1603, 1660 cm“¹. Análise de Combustão Normalizada Calculada: C, 73,77; H, 6,19; N, 4,53. Verificado: C, 73,40; H, 6,16; N, 4,41. Espectro de Massa de Análise Elevada: 309.1373 - 1,3 ppm (calculado para ^C19^H19^N03^’

EXEMPLO 29

1-(2-Benzoí1benzoί1)-2-pirrolidinacarboxaldeído

-471,03 gramas (3,3 mmoles) do composto em epígrafe do Exemplo 28 foram dissolvidos em 50 ml de cloreto de metileno, â temperatura ambiente, sob uma atmosfera de azoto. Adicionaram-se 3,76 gramas (10,0 mmoles) de bicromato de piridínio e 4 gramas de peneiras moleculares 4A em pó, e a mistura da reacção foi deixada a agitar-se, à temperatura ambiente, durante 3 horas. As peneiras e os sais precipitados foram, em seguida, retirados por filtração, e o filtrado foi lavado com âgua, com uma solução de bicarbonato de sódio a 5% e com uma solução de ácido clorídrico a IN. A parcela orgânica foi seca sobre o sulfato de magnésio, foi filtrada e foi evaporada, dando origem a um óleo castanho escuro, que se cristalizou ao deixar-se a assentar. 0 produto bruto foi aquecido em acetato de etilo:cloreto de metileno, na propprção de 1:1, com metanol suficiente adicionado para o produto bruto se introduzir na solução, e ser descorado com o carvão vegetai activado. 0 composto em epígrafe foi cristalizado novamente, em acetato de etilo: éter, na proporção de 1:1, dando origem a 0,24 grama (24%). Cromatografia de camada fina: (90:10/CH₂Cl₂:Me0H): R_f = -0,80. mp = 158-160. ¹H NMR (CDClg) : 9,42(S); 9,32 (s, 1H); 7,32-7,85 (m, 9H); 4,20-4,50 (m, 1H); 3,32-3,70 (m, 2H), 1,70-2,30 (m, 4H). IR $KBr): 1578, 1590, 1613, 1725 cm¹. Análise de Combustão Normalizada Calculada: C, 74,25; H, 5,58; N, 4,56. Verificada: C, 73,66; H, 5,64; N, 4,65, Espectro de Massa de Análise Elevada: m/e = 308.1291 - 0,4 ppm (calculado para C^H^gNOj). 2,4-DNP Experiência: positiva.

EXEMPLO 30

1-(2-Naftalen ilcarbonil)-benzoíl-(S)-2-pirrolidinametanol

8,28 gramas (30 mmoles) do ácido

2-(1-naftoil)benzóico foram feitos reagir com 2,96 ml (30 mmoles) de S(+)-2-pirrolidinametanol, 4,05 gramas (30 mmoles) de hidrato de 1-hidroxibenzotriazol e 6,18 gramas (30 mmoles) de DCC em 150 ml de cloreto de metileno, como foi descrito no Exempío 25, para a ligação do ácido benzóico com S(+)-2-pirrolidinametanol. A mistura da reacção bruta foi purificada pela eromatografia flash sobre o gel síiica (cloreto de metileno: metanol, na proporção de 15:1), para proporcionar o composto em epígrafe, como uma goma viscosa, que não podia ser cristali zada. A produção isolada do composto em epígrafe foi de 7,80 gramas (72%). TLC (90:10/CH₂Cl₂:Me0H); R_f=0,35. ¹H NMR (CDClg) £ : 7,32-8,40 (m, 11H); 4,02-4,17 (m, 1H); 3,24-3,84 (m, 4H); 1,54-2,16 (m, 4H). Espectro de Massa de Análise Elevada: 359. 1539-0,9 ppm (Calculada para Cg^jNOg).

EXEMPLO 31

1-/2-(1-Naftaíenil-carboni1)benzoíV-2-pirrolidinacarboxaldeido

1,40 gramas (3,9 mmoles) do composto em epígrafe do Exemplo 30 foram oxidados, empregando-se 6,01 gramas (16 mmoles) de dicromato de piridínio e 6 gramas de peneiras moleculares 4A em pó em 50 mi de cloreto de metileno, como foi descrito no Exemplo 29. A mistura da reacção foi filtrada, foi lavada com água, com o ácido clorídrico a 1N e com uma solução de bicarbonato de sódio saturada, e foi seca sobre o sulfato de magnésio. Depois da filtração, a solução escura foi descorada com o carvão vegetal activado. A remoção do solvente, no vácuo, proporcionou um sólido ligeiramente bronzeado, que foi assimilado em éter e foi recolhido por filtração. Este

sólido bruto foi a seguir purificado, pela cromatografia flash, sobre o gel de sílica (acetato de etilo:cloreto de metileno, na proporção de 1:1), dando origem a uma goma incolor. A goma foi cristalizada em óleo com isopropanol adicionado para solubinzar a goma no éter. 0 composto em epígrafe foi, em seguida cristalizado novamente em acetato de etilo, dando origem a um sólido branco puro (210 mg, 15%). A cromatografia de camada fina (90:10/CH₂Cl₂:Me0H): R_f « 0,70. mp=158-160. ¹H NMR (CDC1₃) : 9,47(s), 9,32 (s, 1H); 7,35-3,45 (rn, 11H); 4,25-4,40 (m,

1H) 3,30-3,70 (m, 2H) 1,70-2,35 (in, 4H). I.R. (KBr): 1590, 1607 _ ι

1654, 1726 cm . Espectro de Massa de Análise Reduzida: m/e= 353,2(p+1). Análise de Combustão Normalizada Calculada: C, 77,29 H, 5,36; N, 3,92. Verificada: C, 76,27; H, 5,33; N, 3,83. 2,4-DNP: Experiência Positiva.

EXEMPLO 32

1-/~(9-0xo-9H-fluoren-1-il)carbonil7-2-pirrol idinametanol

2,24 gramas (10 mmoles) do ácido 9-fluorenona-1-carboxílico, 1,0 mi (10 mmoles) de S(+)-2-pirrolidinametanol, 1,35 gramas (10 mméies) de hidrato de 1-hidroxibenzotríazol e 2,06 gramas (10 mmoles) de DCC em 50 ml de cloreto de metileno, foram feitos reagir, como foi descrito no Exemplo 25, para a ligação ácido carboxílico com S(+)-2-pirro1idinametanol. 0 produto foi purificado pela cromatografia flash, sobre o gel de sílica (cloreto de metileno:metanol, na proporção de 15:1), dando origem a uma goma amarela. A goma foi dissolvida, numa solução de acetato de etilocom uma concentração de isopropanol inferior a 5% e éter, adicionados para dar origem à cristaiização. 0 sólido amarelo, obtido deste modo,

foi recolhido por filtração, foi lavado com éter, e foi seco.

A produção isolada do composto em epígrafe foi de 2,40 gramas (78%). TLC (90:10/CH₂C1₂:MeOH):= 0,50. mp=138-140. ¹H NMR (CDC1₃) $ : 7,10-7,60 (m, 7H); 3,05-4,60 (m, 6H); 1,50-2,30 (m, 4H). IR (KBr): 1597, 1606, 1709 cm^-1. Espectro de Massa de Análise Reduzida: m/e=308,2 (p+1). Análise de Combustão Normalizada Calculada: C, 74,25; H, 5,58, N, 4,56. Verificada: C, /3,73; H, 5,72; N, 5,03.

EXEMPLO 33

-ZT(9-0xo-9H-f luoren-1 -il)carbonil7-2-pirrolidinacarboxaldeído

0,50 ml (5,5 mmoles) de cloreto de oxalilo, em 25 ml de cloreto de metileno, foi arrefecido até -60⁹C, sob uma atmosfera de azoto. Uma solução de 0,85 ml (11 mmoles) de DMSO, em 5 ml de cloreto de metileno, foi adicionada, gota a gota e lentamente, de tal modo que a temperatura se mantivesse abaixo de -50⁹C. A mistura foi agitada, durante 2 minutos, e, em seguida, 1,54 gramas (5 mmoles) do composto em epígrafe do Exemplo 32, dissolvidos em 10 ml de cloreto de metileno, se adicionou, durante um período superior a 5 minutos. Continuou-se a agitação, durante mais 15 minutos, a -50⁹C, e, em seguida, se adicionou a trietilamina. Depois de 5 minutos deixou-se a mistura da reacção a aquecer-se atê a temperatura ambiente e ela foi temperada com água, com o ácido clorídrico a 1N, com uma solução de bicarbonato de sódio a 5% e com salmoura. A mistura da solução foi seca sobre o sulfato de magnésio, foi filtrada e foi evaporada, dando origem a uma goma amarela, que foi submetida â cromatografia flash, sobre o gel de sílica (acetato de etilo a 100%), dando origem ao produto puro.

aldeído, isolado como uma goma, foi cristalizado em isopropanol/acetato de etilo. A produção do material cristalizado foi de 0,260 grama (17%). TLC (EtOAc);R_f= 0,35. mp=134-136. ¹H NMR (CDC1₂)& :9»30 (s, 1H); 7,08-7,70 (m, 7H); 4,38-4,90 (m, 1H);

3,25-4,13 (m, 2H); 1,76-2,35 (m, 4H). I.R. (KBr): 1584, 1608, _ ι

1629, 1704, 1731 cm . Espectro de Massa de Análise Elevada: 276.1004 - 2 ppm (calculado para C^H^NO^). Análise de Combustão Normalizada Calculada: C, 74,74; rl, 4,95; N, 4,59. Verificada: C, 73,78; H, 5,03; N, 4,80. 2,4-DNP Experiência: Positiva .

EXEMPLO 34 (S)-l-(Fenoxibenzoí1)-2-pirrolidinametanol.

2,14 gramas (1C mmoles) de ácido 2-fenoxibenzÓico, 1,35 gramas (10 rnmoles) de hidrato de 1-hidroxibenzotriazol, 2,0 ml (20 mmoles) de A e 1,92 gramas (10 mmoles) de HCI de 1-etil-3-(3-dimetíi-aminopropil)carbodiimida, foram feitos reagir como foi descrito no Exemplo 25, excepto que uma carbodiimida solúvel em água foi empregada em vez de DCC. 0 composto em epígrafe foi obtido na forma pura, como uma goma incolor, sem purificação cromatográfica, e aprodução foi de 2,90 gramas (98%). TLC (90:10/CH₂C1₂:MeOH}: R_f = 0,80. ¹H NMR (CDCip $ · 6,80-7,45 (m, 9H); 4,60-4,95 (m, 1H); 3,30-3,80 (m, 4H); 1,50-2,20 (m, 4H).

52EXEMPLO 35

1-(2-Fenoxibenzoíl)-2-pirroíidinacarboxaldeído

1,20 gramas (4 mmoles) do composto em epígrafe do Exemplo 34 foram dissolvidos em 15 ml de DMSO, â temperatura ambiente, sob uma atmosfera de azoto. Adicionaram-se 9,10 ml (66 mmoles) de trietilamina, para se obter uma mistura de duas parcelas. Em seguida, 2,10 gramas (13,2 mmoles) do complexo de trióxido-piridina de enxofre, em 15 mi de DMSO, foram adicionados, gota a gota e ientamente, e a mistura castanha resultante foi agitada, durante 12 horas, foi arrefecida até 0^sC, foi temperada com água fria, e foi acidificada até pH 0. A mistura da reacção foi, em seguida, extraída, com duas parcelas de cloreto de metileno, as quais foram reunidas e lavadas com o ácido clorídrico a 1N e com o bicarbonato de sódio a 5%, e foram secas sobre o sulfato de magnésio. A filtração e a evaporação do solvente proporcionaram o composto em epígrafe, como uma goma amarela, que foi obtida numa produção quantitativa, e verificou-se ser pura pela análise de cromatografia de camada fina (gel de sílica:acetato de etilo a 100%). Cromatografia de camada fina (acetato de etilo):

= 0,60. análise de 2,4-DNP: positiva.

EXEMPLO 36 (S)-2-Z(2-hidroximati1)-1-pirroi idini i icarboni1/-N-(fení1meti 1)benzamida

-53A. Acido 2-[{fenilmeti1)amino)carboni Ij-benzõico.

5,45 ml (50 mmoles) de benzilamina acicionaram-se a uma solução de 7,40 gramas (50 mmoles) de anidrido ftâlico em 100 mi de benzeno, à temperatura ambiente, sob urna atmosfera de azoto. A mistura foi aquecida ao refluxo, durante 12 horas e foi arrefecida, e o solvente foi retirado, sob uma pressão reduzida. 0 resíduo foi assimilado em éter, e o composto em epígrafe foi recolhido por filtração, como um sólido branco (8,90 g, 70%). TLC (SG:lO/CH^Cl^MeOH): R_f.=0,20.

¹H NMR (DMSO D_g)^ : 8,80-8,92 (m, 1H); 7,16-7,80 (m, 5H); 4,38-4,52 (m, 2H).

B. (5)-2-^(2-(Hidroximetil)-1-pirrolidini1)carboni 1J-N-(feni1metii )-benzamida.

7,65 gramas (30 mmoles) do composto em epígrafe da Parte A foram feitos reagir com 4,05 gramas (30 mmoles do hidrato de 1-hidroxibenzotriazol, com 3,0 ml (30 mmoles) de S(+)-2-pirroiidinametanol e com 6,18 gramas (30 mmoles)'de DCC em 100 mi de cloreto de metileno, como foi descrito no Exemplo 25, para a ligação do Scido e do S(+)-2-pirrolidinametanol. 0 material impuro foi obtido como um sólido branco. Adicionou-se o isopropanol, e os sólidos insolúveis foram retirados por filtração. 0 filtrado foi evaporado, dando origem ao composto em epígrafe, como uma espuma amorfa, que era pera, em face da análise da cromatografia de camada fina (gel de sílica: cloreto de meti lenozmetanol, na proporção de 9:1), e deu uma produção isolada de 5,8 gramas (57%). Cromatografia de camada fina (90: IQ/CH^C^zMeOH): Rf=0,40. NMR (CDCi₃)$ : 7,16-7,64 (m, 9H); 4,00-4,33 (m, 4H); 3,02-3,85 (m, 3H); 1,60-2,12 (m, 4H). i.R. (KBr) 1428, 1452, 1494, 1535, 1573, 1617, 1636, 1642, 1717 cm“¹. Espectro de Massa de Análise Elevada: 339.170 - 0,6 PPM (calculada para ^c2o^H23^M2°3^*

-54EXEMPLO 37

2-/(2-Formil-1-pirrolidini1)carbonil7-N-(fenilmetil)-benzamida.

1,35 gramas (4,0 mmoles) do composto em epígrafe do Exemplo 36 foram feitos reagir com 2,10 gramas (13,2 mmoles) de complexo de trioxidopiridina de enxofre, com 9,2 ml (66 mmoles) de trietilamina e com 20 ml de DMSO, como foi descrito no Exemplo 35. A manipulação normalizada, como foi descrita no Exemplo 3, proporcionou uma goma, que se cristalizou em éter:pentano, na proporção de 1:1 dando origem a 1 grama (75%), do composto em epígrafe, como um sólido quase branco. Cromatografia de camada fina (90/10/CH₂C1₂: MeOH): R_f=0,35. mp=140-142. ¹ri NMR (CDClg): 9,56(s); 9,25 (s, 1H); 7,80-7,70 (m, ÔH); 4,10-4,70 (m, 3H); 2,85f3,60 (m, 2H); 1,50-2,20 (rn, 4H); l.R. (KBr): 1422, 1451, 1530, 1573, 1598, 1632, 1728 cm . Espectro de Massa de Análise Reduzida: m/e=337,2 (p+1). Análise de Combustão Normalizada Calculada:

C, 69,54; H, 6,13; N, 8,11. Verificada: C, 69,99; H, 6,12;N, 8,23. 2,4-DNP experiência: Positiva.

EXEMPLO 38 (S) -2-//2-(Hidroximetii)-1-pirrolidini1)carbonil/feni17-benzamida.

A. N-/2-carboxifenil/-benzamida.

1,40 ml (12 mmoles) de cloreto de benzoílo e 20 mg de Ν,Ν'-dimetilaminopiridina (DMAP) adicionaram-se a 1,51 gramas (10 mmoles) de antranilato de metilo em 20 mi de piridina, à temperatura do gelo, sob uma atmosfera de azoto. A mistura da reacção foi agitada, durante 2 dias, à temperatura ambiente, foi temperada com água, e foi acidificada a prl 1-2, com uma solução de ácido clorídrico a 4N. A mistura foi, em seguida, extraída com duas parcelas de cloreto de metileno, e os extractos orgânicos foram lavados com o ácido cio. rídrico a 4N, com o hidróxido de sódio a IN e com saimoufca. A solução lavada foi seca sobre o sulfato ds magnésio, foi filtrada e foi evaporada sob uma pressão reduzida, dando origem a um resíduo bronzeado. 0 produto bruto foi saponifiçado, refluindo-se durante 2 horas, numa soluçào aquosa, etanólica, de hidróxido de potássio (etanol a 5 a 10% em água e 3 a 5 equivalentes de hidróxido de potássio para saturar a solução). A mistura da reacção foi, em seguida, arrefecida, o etanol foi retirado no vácuo, e aágua foi adicionada. 0 ph foi ajustado a 1, com o ácido clorídrico a 4N, e o composto em epígrafe precipitado foi recolhido por filtração e seco, dando origem a um sólido quase branco (2,10 gramas, 87%). Cromatografia de camada fina (acetato de etilo: - 0,15. ¹ri NMR (DMSO D₆)J :

12,28 (s, 1H); 7,15-8,75 (m, 9H).

8. (S)-2-^/2-(Hidroximeti 1 J-l-pirroiidinilJpirrolidinilJcarbonil7-fenii7-benzam ida.

2,10 gramas (8,71 mmoles) do composto em epígrafe da fase A foram feitos reagir com 1,18 gramas (8,71 mmoles) de hidrato de 1-hidroxibenzotriazol, com 0,86 mi (8,71 mmoles) de S(+)-2-pirroiiúinametanol e com 1,80 gramas (8,71 mmoles) de DCC, em 50 mi de cloreto de meti leno:tetrahidrofurano, na proporção de 1:1, como foi descrito no Exemplo 25. A manipulação normalizada, descrita no Exemplo 25, proporcionou uma goma viscosa, amarela clara, que foi purificada pela

cromatografia flash, sobre o gel de sílica, com o acetato de etilo a 100%, como o eluente. 0 composto em epígrafe foi obtido como uma espuma, gue foi assimilada em éter, que foi filtrada e que foi seca, proporcionando um sólido branco (0,500 grama, 18%). TLC (90:10/CH₂Ci₂:Me0H): R_f= 0,40. mp=142-144.

*H NMR (OMSO Dg) 5 : 7,20-8,702 (m, 9H); 4,70-4,88 (m, 1H); 4,03-4,20 (m, 1H); 3,20-3,68 (m, 5H); 1,45-2,03 (m, 4H). Espectro de Massa de Análise Elevada: m/e=307 (Calculada para

EXEMPLO 39

Ester de 2-metilo de 1-/(2-carboxi-1-ciclopenten-1-il)carbonil7 prolina.

2,76 gramas (20 mmoles) do anidrido 1-ciclopenteno-1,2-dícarboxílico foram dissolvidos em 50 ml de tetrahidrofurano, a 25^SC, sob uma atmosfera de nitrogénio.

A solução foi arrefecida atê 10^sC, e 3,31 gramas (20 mmoles) de ácido clorídrico ae éster de metilo de L-prolina se adicionaram, seguidos por 2,/8 ml (20 mmoles) de EtgN, o que produziu uma reacçâo 1igeiramente exotérmíca. A mistura foi aquecida ao refluxo, durante 12 horas, e foi arrefecida, e o solvente foi retirado, sob uma pressão reduzida. 0 resíduo foi dissolvido em cloreto ae metileno, e a solução foi lavada com o ácido clorídrico a IN e com salmoura. A parcela orgânica foi, em seguida, seca sobre o sulfato de magnésio e foi evaporada no vácuo, daBdo origem ao composto em epígrafe, que se cristalizou em cloreto de metiieno/éter, como um sólido quase branco (4,20 g; 79%). TLC (90:10/CH₂Cl₂:Me0H): R_f=0,35. ¹H NMR : 8,15-8,42 (bs, 1H); 4,35-4,60 (m, TH); 3,38-3,76 (m, 5H); 2,48-57-2,98 (m, 4H); 1,70-2,32 (m, 6H),

EXEMPLO 40

Estsr Os metilo de l-n^-AF^nilmetilJaminoJcarboriiiJ-^-ciclo-psnten-1 -i1)-carbonil7-L-proIiná.

4,20 gramas (15,7 mmoles) do composto em epígrafe do Exemplo 39 foram feitos reagir com 1,72 ml (15,7 mmoles) de benzilamina 2 com 3,02 gramas (15,7 mmoles) de ácido clorídrico de 1-stii-3-(3-dirnetilaminopropil )carbodiímida, em 50 mi de cloreto de metileno, como foi descrito no Exemplo 34. Uma manipulação, como foi a descrita no Exemplo 15, proporcionou o produto desejado, na sua forma pura, como uma goma amareia, sem qualquer purificação cromatográfica, A produção foi de 3,40 gramas (61%). TLC (90:1O/CH^C^:Me0H): R_f 0,75. ¹H NMR (CDCig) 7 : 7,15-7,36 (m, ÔH); 4,26-4,63 (m, 3H); 3,32-3,73 (m, 5H); 2,58-2,84 (m, 4H); 1,72-2,22 (m, 6H).

EXEMPLO 41

2-/T2-(Hidroximetil)-1-pirrolidiniiJcarbonilJ-N-fenilmeti1)-1-ciciopenteno-1-carboxamida.

3,40 gramas (9,6 mmoles) do composto em epígrafe do Exemplo 40 foram dissolvidos em 50 ml de etanol, a 25^SC, soh uma atmosfera de azoto. A soiução foi arrefecida atê 10⁹C, e adícionaram-se-íhe 3,63 gramas (96,0 mmoles) de borohidreto de sódio. A mistura foi aquecida ao refluxo, durante 2 horas, terminadas as quais a análise de cromatografia de camada fina revelou o consumo total do material de partida. A mistura foi, em seguida, arrefecida, e o solvente foi retirado sob uma pressão reduzida. 0 resíduo foi dissol vido em cloreto de metileno, e a solução foi lavada com água e com salmoura. A parcela orgânica foi seca sobre o sulfato de magnésio e foi evaporada no vãcuo, dando origem ao composto em epígrafe, na sua forma pura, corno urna goma amarela pálida, com uma produção de 2,60 gramas (69%). TLC (90:1O/CHgCi2:MeOH) Rf=0,40. ¹H NMR (CÚC13) J : 7,15-7,45 (m, 6H); 3,98-4,60 (m, 5H); 3,22-3,48 (m, 2H); 2,50-2,91 (m, 4H); 1,60-2,18 (m, 6H).

EXEMPLO 42

2-//2-(Hidroximeti1)pirrolidiniljcarboní 17-N-feniImeti1)-ciclo pentanocarboxamida.

2,60 gramas (8,5 mmoles) do compos to em epígrafe do Exempio 41 foram dissolvidos em 150 ml de etanol, a 25⁹C, e adícionou-se-lhe 0,5 grama (10%) de paládio sobre o carbono, como um catalisador, sob uma atmosfera de azo to. A mistura foi hidrogenada num aparelho de Parr, a 25⁹C, sob uma pressão de 50 psi de hidrogénio, durante 12 horas, decorridas as quais a análise de cromatografia de camada fina revelou a transformação completa do material de partida no pro duto. 0 catalisador foi retirado por filtração, e o filtrado foi evaporado no vácuo, dando origem ao composto em epígrafe, na sua forma pura, como uma goma incolor, numa produção de 2,50 gramas (89%). TLC (90:1O/CH^C1:MeOri): R_f=0,55.

EXEMPLO 43

2-//~2-(Formi 1-1-pirroi idiniVcarbozii 17-N-f sni imetil )-ciclopentaiiocarboxamida

2,50 gramas (7,6 mmoles) do composto em epígrafe do Exemplo 42 foram feitos reagir com 1,00 mi (11 mmoles) de cloreto de oxalilo, 1,70 ml (22 mmoles) de sulfóxido de dimetilo e 7,00 mi (50 mmoles) de trietilamina em 40 ml de cloreto de metileno, como foi descrito no Exemplo 33. Λ manipulação, como foi descrita no Exemplo 15, proporcionou o composto em epígrafe, na sua forma pura, como uma goma, sem qualquer purificação cromatografia. A produção foi de 2,30 gramas (93¾). Cromatografia de camada fina (acetato de etilo): K_f.r.0,35. ¹Γί NMk (C0CI₃) £ : 9,15-9,71 (m, ÍH); 7,14-7,43 (m, óíí); 4,15-4,48 (m, 3H); 2,68-3,35 (m, 6H); 1,52-2,30 (a, 8H). Espectro de Massa de Análise Reduzida: m/e-329,2 (p+1). 2,4-DNP Esperiência: Positiva.

EXEMPLO 44 (S)-1-/2-(Fenilamino)benzoí17-2-p i rroíidinametano 1

2,13 gramas (10 mmoles) de Scido N-feniiantranílico, 1,35 gramas (10 mmoles) de hidrato de 1-hídroxibenzotriazol, 1,0 ml (10 mmoles) de L-prolinol e 2,06 gramas (10 mmoles) de DCC em 50 ml de cioreto de metileno:

DMF, na proporção de 1:1. A ligação foi levada a efeito, como foi descrita no Exemplo 25, para a ligação ao ácido e de S(+)-2-pirrolidinarnetanoi. 0 produto puro do composto em epígrafe foi obtido numa produção virtuaimente quantitativa, como uma goma acastanhada, sem qualquer purificação cromatogrãfica. Cromatografia de camada fina. FlC (90:10/CH₂Ci₂:MeOH): R_f=0,75 ¹H NMR (CDClg) $ : 7,50 (bs, 1H); 6,75-7,36 (m, 9H); 4,65-4,30 (m, 1H); 4,25-4,40 (m, 1H); 3,33-3,85 (m, n-H); 1,55-2,15 (m,

Claims (7)

1. REIVINDICAÇOES:

   1*. - Processo para a preparação de um composto da fórmula:

   em que X ê S ou (CH₂)_n em que n é 1 ou 2; Y é -CHO, -COCFg, hidroxialquilo C₁ a Cg, -C0C0₂R, ou hidrogénio; e Z ê o

   em que W é

   - Jf
2. 2 r <O>

   I»

   C - O - 2 r em que T ê

   H b

   em que cada linha tracejada representa uma ligação dupla dupla facultativa, p é 0 ou 2, A é fenilo ou cicloalquilo a Οθ, G é CH ou N, E é um grupo alquilo C₂ a C₃ ou alquileno, d é 1 a 2, e r é 1 a 5, com a ressalva de que a ligação de Z à fórmula (I) está ou na posição a ou na posição b, e a ligação de T com W está na posição c, e se em b e em b e c estão ligações flutuantes, c estã posicionado no substituinte de anel adjacente ao substituinte na posição b, caracterizado por compreender a reacção de um composto de fórmula:

   H-N em que Y ê um hídroxialquílo C^ a Cg -C0C0₂R ou hidrogénio, e X e R são o que ficou estabelecido no precedente, com um ácido da fórmula

   OH em que Z é o que ficou estabelecido no precedente, na presença de um composto que seja capaz de activar o ácido da fórmula III, e, se for desejado, a reacção do composto da fórmula I, em que Y ê hidroximetilo, com um composto oxidante, para se formar o compostoda fórmula I, em que Y é -CHO, e, se for desejado, a reacção do composto da fórmula I, em que Y ê um éter de alquilo, com ácido trifluoroacêtico e com anidrido trifluoroacético, para se formar o composto da fórmula I, em que Y é -C0CF₃, e, se for desejado, a conversão de um composto da fórmula I num seu sal farmacêuticamente aceitável.

   2^a. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por X ser CHg.
3. 3^a. - Processo de acordo com as reivindicações 1 ou 2, caracterizado por Y ser -CHO.
4. 4^a. - Processo de acordo com as reivindicações 1 ou 2, caracterizado por Y ser -COF₃.
5. 5^a. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes caracterizado por r ser 1.
6. 6^a. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado por Z ser seleccionado de entre um grupo constituído por:
7. 7^a. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado por o referido composto da fórmula I ser seleccionado de entre o grupo constituído por:

   1-£2-(feni lsulfoni 1) benzo í 17-2-pirrol idinocarboxaldeído;

   éster de fenilmetilo do ácido 2-f2-(formil-1-pirroIidinil)carboni1J-1-carboxí1ico;

   1 - Z9-oxo-9H-f luoren-1 - i 1)carboni 17-2-pirrolidinocarboxaldeído;

   1-(2-benzoll)-2-(trifluoroacetil)pirrolidina;

   éster de fenilmetilo do Scido 2-f(2-(formil-1-pirrólidinil)carbonil7-1-piperidinocarboxílico;

   -68êster de fenilmetilo do ácido 2,3-di-hidro-1H-indol-1-carboxí lico;

   éster de fenilmetilo do ácido 2nformil-1-pirrolidinil)carboniljciclohexanocarboxí1ico;

   2-/7(2-(formil-1-pirrolidinil)carbonil7-N-(fenilmetil )ciclopen tano com benzamida; e éster de fenilmetilo do ácido 2-Z(formil-1-pirrolidinil)carbonil7ciclo-hexanocarboxílico;