NO153848B - Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive n-(arylthioalkyl)-n`-(aminoalkyl)-ureaderivater. - Google Patents
Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive n-(arylthioalkyl)-n`-(aminoalkyl)-ureaderivater. Download PDFInfo
- Publication number
- NO153848B NO153848B NO821668A NO821668A NO153848B NO 153848 B NO153848 B NO 153848B NO 821668 A NO821668 A NO 821668A NO 821668 A NO821668 A NO 821668A NO 153848 B NO153848 B NO 153848B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- mol
- ethyl
- oil
- solution
- formula
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 51
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 34
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 90
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 28
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 27
- -1 alkyl piperazine Chemical compound 0.000 claims description 24
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 20
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 19
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 13
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 12
- ZWZVWGITAAIFPS-UHFFFAOYSA-N thiophosgene Chemical compound ClC(Cl)=S ZWZVWGITAAIFPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- RAFNCPHFRHZCPS-UHFFFAOYSA-N di(imidazol-1-yl)methanethione Chemical compound C1=CN=CN1C(=S)N1C=CN=C1 RAFNCPHFRHZCPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 5
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 101100490437 Mus musculus Acvrl1 gene Proteins 0.000 claims description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical group C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000005864 Sulphur Chemical group 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 189
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 178
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 134
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 105
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 70
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 60
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 59
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 51
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 45
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 35
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 34
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 33
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 32
- 239000000047 product Substances 0.000 description 29
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 28
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;methanol Chemical compound OC.CCOCC MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 24
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 22
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 21
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 21
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 21
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 18
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 16
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 15
- VPPLBSVKOFEITE-UHFFFAOYSA-N n-[2-(benzenesulfonyl)ethyl]propan-2-amine Chemical compound CC(C)NCCS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 VPPLBSVKOFEITE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 14
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 14
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 13
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 11
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 11
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 9
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 9
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 9
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 7
- TYBARJRCFHUHSN-DMJRSANLSA-N 3-[(1r,3s,5s,8r,9s,10r,11r,13r,14s,17r)-1,5,11,14-tetrahydroxy-10-(hydroxymethyl)-13-methyl-3-[(2r,3r,4r,5r,6s)-3,4,5-trihydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-2,3,4,6,7,8,9,11,12,15,16,17-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2h-furan-5-one;octahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.O.O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C[C@@]2(O)CC[C@H]3[C@@]4(O)CC[C@H](C=5COC(=O)C=5)[C@@]4(C)C[C@@H](O)[C@@H]3[C@@]2(CO)[C@H](O)C1 TYBARJRCFHUHSN-DMJRSANLSA-N 0.000 description 6
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 6
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 6
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 6
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 5
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- 229960001922 sodium perborate Drugs 0.000 description 5
- YKLJGMBLPUQQOI-UHFFFAOYSA-M sodium;oxidooxy(oxo)borane Chemical compound [Na+].[O-]OB=O YKLJGMBLPUQQOI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- DPHNJPUOMLRELT-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-inden-4-ol Chemical compound OC1=CC=CC2=C1CCC2 DPHNJPUOMLRELT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- DILRJUIACXKSQE-UHFFFAOYSA-N n',n'-dimethylethane-1,2-diamine Chemical compound CN(C)CCN DILRJUIACXKSQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N phenyl carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OC1=CC=CC=C1 AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- FYRHIOVKTDQVFC-UHFFFAOYSA-M potassium phthalimide Chemical compound [K+].C1=CC=C2C(=O)[N-]C(=O)C2=C1 FYRHIOVKTDQVFC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- RFCQDOVPMUSZMN-UHFFFAOYSA-N 2-Naphthalenethiol Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S)=CC=C21 RFCQDOVPMUSZMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LPMXVESGRSUGHW-UHFFFAOYSA-N Acolongiflorosid K Natural products OC1C(O)C(O)C(C)OC1OC1CC2(O)CCC3C4(O)CCC(C=5COC(=O)C=5)C4(C)CC(O)C3C2(CO)C(O)C1 LPMXVESGRSUGHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 244000025254 Cannabis sativa Species 0.000 description 3
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010015856 Extrasystoles Diseases 0.000 description 3
- LPMXVESGRSUGHW-GHYGWZAOSA-N Ouabain Natural products O([C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O1)[C@H]1C[C@@H](O)[C@@]2(CO)[C@@](O)(C1)CC[C@H]1[C@]3(O)[C@@](C)([C@H](C4=CC(=O)OC4)CC3)C[C@@H](O)[C@H]21 LPMXVESGRSUGHW-GHYGWZAOSA-N 0.000 description 3
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 244000166550 Strophanthus gratus Species 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEOXTCXOHHMWQD-UHFFFAOYSA-N n-[2-(4-chlorophenyl)sulfonylethyl]propan-2-amine Chemical compound CC(C)NCCS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 VEOXTCXOHHMWQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960003343 ouabain Drugs 0.000 description 3
- 150000002926 oxygen Chemical class 0.000 description 3
- 239000012418 sodium perborate tetrahydrate Substances 0.000 description 3
- IBDSNZLUHYKHQP-UHFFFAOYSA-N sodium;3-oxidodioxaborirane;tetrahydrate Chemical compound O.O.O.O.[Na+].[O-]B1OO1 IBDSNZLUHYKHQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 3
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 3
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 3
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 3
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 3
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 3
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 2
- JWTFYCQVXOOVMU-BTJKTKAUSA-N (z)-but-2-enedioic acid;3-[2-(4-chlorophenyl)sulfonylethyl]-1-[2-(dimethylamino)ethyl]-1-propan-2-ylurea Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.CN(C)CCN(C(C)C)C(=O)NCCS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 JWTFYCQVXOOVMU-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 2
- KXQHTLXSDBXWNB-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-(2-chloroethylsulfonyl)benzene Chemical compound ClCCS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 KXQHTLXSDBXWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LBMHYLIXYHOXFI-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dichlorophenyl)sulfanylethyl methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OCCSC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 LBMHYLIXYHOXFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BYUIXCDIRNBWLK-UHFFFAOYSA-N 2-(3-phenylsulfanylpropyl)isoindole-1,3-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1CCCSC1=CC=CC=C1 BYUIXCDIRNBWLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FWKSXVPFRPLQPN-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluorophenyl)sulfanylethanol Chemical compound OCCSC1=CC=C(F)C=C1 FWKSXVPFRPLQPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKCHZZGNGPFZII-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(4-chlorophenyl)sulfonylpropyl]isoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1S(=O)(=O)CCCN1C(=O)C2=CC=CC=C2C1=O JKCHZZGNGPFZII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SZIFAVKTNFCBPC-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethanol Chemical compound OCCCl SZIFAVKTNFCBPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NUJGORANFDSMOL-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethylsulfonylbenzene Chemical compound ClCCS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 NUJGORANFDSMOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004189 3,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 description 2
- UHXSZWXBMDJJHR-UHFFFAOYSA-N 3-(benzenesulfonyl)-n-propan-2-ylpropan-1-amine Chemical compound CC(C)NCCCS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 UHXSZWXBMDJJHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKIHXNKYYGUVTE-UHFFFAOYSA-N 4-Fluorothiophenol Chemical compound FC1=CC=C(S)C=C1 OKIHXNKYYGUVTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 2
- SPWVRYZQLGQKGK-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;hexane Chemical compound ClCCl.CCCCCC SPWVRYZQLGQKGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid Substances CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- CURJNMSGPBXOGK-UHFFFAOYSA-N n',n'-di(propan-2-yl)ethane-1,2-diamine Chemical compound CC(C)N(C(C)C)CCN CURJNMSGPBXOGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UDGSVBYJWHOHNN-UHFFFAOYSA-N n',n'-diethylethane-1,2-diamine Chemical compound CCN(CC)CCN UDGSVBYJWHOHNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LIUGRXFEJOSPIA-UHFFFAOYSA-N n'-benzyl-n'-methylethane-1,2-diamine Chemical compound NCCN(C)CC1=CC=CC=C1 LIUGRXFEJOSPIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QNEUMPZMEXPLOM-UHFFFAOYSA-N n'-methyl-n'-(2-phenylethyl)ethane-1,2-diamine Chemical compound NCCN(C)CCC1=CC=CC=C1 QNEUMPZMEXPLOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NYIODHFKZFKMSU-UHFFFAOYSA-N n,n-bis(methylamino)ethanamine Chemical compound CCN(NC)NC NYIODHFKZFKMSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SRFCIJNNCYQZCZ-UHFFFAOYSA-N n-(2-naphthalen-1-ylsulfanylethyl)propan-2-amine Chemical compound C1=CC=C2C(SCCNC(C)C)=CC=CC2=C1 SRFCIJNNCYQZCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PBGJUOXUIBSCBE-UHFFFAOYSA-N n-(2-naphthalen-1-ylsulfanylethyl)propan-2-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2C(SCCNC(C)C)=CC=CC2=C1 PBGJUOXUIBSCBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEFZWTHZKFSASX-UHFFFAOYSA-N n-[2-(4-chlorophenyl)sulfanylethyl]propan-2-amine Chemical compound CC(C)NCCSC1=CC=C(Cl)C=C1 XEFZWTHZKFSASX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MILQXFJEAOBXHU-UHFFFAOYSA-N n-[2-(4-methylphenyl)sulfanylethyl]propan-2-amine Chemical compound CC(C)NCCSC1=CC=C(C)C=C1 MILQXFJEAOBXHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- RSVOAEOUUDEBLP-UHFFFAOYSA-N phenyl n-[2-(4-chlorophenyl)sulfanylethyl]-n-propan-2-ylcarbamate Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC(=O)N(C(C)C)CCSC1=CC=C(Cl)C=C1 RSVOAEOUUDEBLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KHFGNBZOAOLKTM-UHFFFAOYSA-N phenyl n-[2-(4-fluorophenyl)sulfanylethyl]-n-propan-2-ylcarbamate Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC(=O)N(C(C)C)CCSC1=CC=C(F)C=C1 KHFGNBZOAOLKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QHRXAUZOJUEMGR-UHFFFAOYSA-N phenyl n-[2-(4-fluorophenyl)sulfonylethyl]-n-propan-2-ylcarbamate Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC(=O)N(C(C)C)CCS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 QHRXAUZOJUEMGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N quinidine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@H]2[C@@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003585 thioureas Chemical class 0.000 description 2
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- AIJDQMYBRDJHHT-SJYCEDLTSA-N (5s,7e,9e,11e)-6-[(2r)-2-[[(4s)-4-amino-4-carboxybutanoyl]amino]-3-(carboxymethylamino)-3-oxopropyl]sulfanyl-5-hydroxyicosa-7,9,11-trienoic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C\C=C\C=C\C([C@@H](O)CCCC(O)=O)SC[C@@H](C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)CC[C@H](N)C(O)=O AIJDQMYBRDJHHT-SJYCEDLTSA-N 0.000 description 1
- DSXDPMBUPXMKJO-WLHGVMLRSA-N (e)-but-2-enedioic acid;1-[2-(4-chlorophenyl)sulfinylethyl]-3-[2-(dimethylamino)ethyl]-1-propan-2-ylurea Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.CN(C)CCNC(=O)N(C(C)C)CCS(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 DSXDPMBUPXMKJO-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 1
- GMODYRNTFJOMQI-BTJKTKAUSA-N (z)-but-2-enedioic acid;1-[2-(4-chlorophenyl)sulfonylethyl]-3-[2-(dimethylamino)ethyl]-1-propan-2-ylurea Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.CN(C)CCNC(=O)N(C(C)C)CCS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 GMODYRNTFJOMQI-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 1
- KKUGLUXXIGKECX-ODZAUARKSA-N (z)-but-2-enedioic acid;urea Chemical compound NC(N)=O.OC(=O)\C=C/C(O)=O KKUGLUXXIGKECX-ODZAUARKSA-N 0.000 description 1
- APQIUTYORBAGEZ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dibromoethane Chemical compound CC(Br)Br APQIUTYORBAGEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromoethane Chemical compound BrCCBr PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJFNRSDCSTVPCJ-UHFFFAOYSA-N 1,8-bis(dimethylamino)naphthalene Chemical compound C1=CC(N(C)C)=C2C(N(C)C)=CC=CC2=C1 GJFNRSDCSTVPCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCPCBLSLNITXBN-UHFFFAOYSA-N 1-(2-naphthalen-1-ylsulfanylethylsulfanyl)naphthalene Chemical compound C1=CC=C2C(SCCSC=3C4=CC=CC=C4C=CC=3)=CC=CC2=C1 OCPCBLSLNITXBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWJOGTGKQFQBOL-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(4-chlorophenyl)sulfanylethyl]-3-[2-(dimethylamino)ethyl]-1-propan-2-ylurea Chemical compound CN(C)CCNC(=O)N(C(C)C)CCSC1=CC=C(Cl)C=C1 KWJOGTGKQFQBOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZANGRJXMYUHWSM-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(4-chlorophenyl)sulfonylethyl]-3-[2-(diethylamino)ethyl]-1-propan-2-ylurea;2,3-dihydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C(O)=O.CCN(CC)CCNC(=O)N(C(C)C)CCS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 ZANGRJXMYUHWSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUMPWKPBIOVEJK-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(benzenesulfonyl)ethyl]-1-propan-2-yl-3-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)urea;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.C1CCCN1CCNC(=O)N(C(C)C)CCS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 RUMPWKPBIOVEJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMKAKNPPMGLPRW-BTJKTKAUSA-N 1-[2-(benzenesulfonyl)ethyl]-3-[2-(diethylamino)ethyl]-1-propan-2-ylurea;(z)-but-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.CCN(CC)CCNC(=O)N(C(C)C)CCS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CMKAKNPPMGLPRW-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 1
- BFAXEVYMLSDSLB-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(benzenesulfonyl)ethyl]-3-[2-(ethylamino)ethyl]-1-propan-2-ylurea Chemical compound CCNCCNC(=O)N(C(C)C)CCS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 BFAXEVYMLSDSLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVOVHNNSJDGPEY-BTJKTKAUSA-N 1-[2-(benzenesulfonyl)ethyl]-3-[2-[benzyl(methyl)amino]ethyl]-1-propan-2-ylurea;(z)-but-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.C=1C=CC=CC=1CN(C)CCNC(=O)N(C(C)C)CCS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 BVOVHNNSJDGPEY-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 1
- NASLHIIZMFFJJP-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(benzenesulfonyl)ethyl]-3-[2-[di(propan-2-yl)amino]ethyl]-1-propan-2-ylurea Chemical compound CC(C)N(C(C)C)CCNC(=O)N(C(C)C)CCS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 NASLHIIZMFFJJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOURTRRGSNUOPV-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(benzenesulfonyl)propyl]-3-[3-(diethylamino)propyl]-1-propan-2-ylurea;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.CCN(CC)CCCNC(=O)N(C(C)C)CCCS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 GOURTRRGSNUOPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQWUGESHMPXEOB-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-(3-chloropropylsulfonyl)benzene Chemical compound ClCCCS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 XQWUGESHMPXEOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWRURDYHPUVXMI-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dichlorophenyl)sulfanylethanol Chemical compound OCCSC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 BWRURDYHPUVXMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITQFWUCGLLGIKF-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dichlorophenyl)sulfonyl-n-ethylethanamine Chemical compound CCNCCS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 ITQFWUCGLLGIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DMFNQQKPMRHTIO-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenyl)sulfonylethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.NCCS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 DMFNQQKPMRHTIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QHRBDFUMZORTQD-UHFFFAOYSA-N 2-(azepan-1-yl)ethanamine Chemical compound NCCN1CCCCCC1 QHRBDFUMZORTQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSFNBRHAUKLROY-UHFFFAOYSA-N 2-(benzenesulfonyl)ethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.NCCS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 HSFNBRHAUKLROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFEXYDLGMYKFTM-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(benzenesulfonyl)ethyl]isoindole-1,3-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1CCS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 FFEXYDLGMYKFTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPZRMKGBALTKKP-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutan-2-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.CCC(C)(C)N LPZRMKGBALTKKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- CJNRGSHEMCMUOE-UHFFFAOYSA-N 2-piperidin-1-ylethanamine Chemical compound NCCN1CCCCC1 CJNRGSHEMCMUOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRXNJTBODVGDRY-UHFFFAOYSA-N 2-pyrrolidin-1-ylethanamine Chemical compound NCCN1CCCC1 WRXNJTBODVGDRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJYOKSVMARLIQF-UHFFFAOYSA-N 2-pyrrolidin-1-ylethylurea Chemical compound NC(=O)NCCN1CCCC1 IJYOKSVMARLIQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNJZDPKMMZXSKT-UHFFFAOYSA-N 3,4-dichlorobenzenethiol Chemical compound SC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 HNJZDPKMMZXSKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCNVBGFZRYXWRK-UHFFFAOYSA-N 3-(2-aminoethyl)-1-[2-(benzenesulfonyl)ethyl]-1-propan-2-ylurea Chemical compound NCCNC(=O)N(C(C)C)CCS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 LCNVBGFZRYXWRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFXXEVBQYCEFHK-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chlorophenyl)sulfonylpropan-1-amine Chemical compound NCCCS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 LFXXEVBQYCEFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRUVHHZCZNQGAO-UHFFFAOYSA-N 3-(benzenesulfonyl)-n-propan-2-ylpropan-1-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)NCCCS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 BRUVHHZCZNQGAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AAXWNYDCWIWUTN-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(diethylamino)ethyl]-1-[2-(4-fluorophenyl)sulfonylethyl]-1-propan-2-ylurea Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)N(C(C)C)CCS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 AAXWNYDCWIWUTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPXNDIAYIZCYQC-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(diethylamino)ethyl]-1-methyl-1-(2-phenoxyethyl)urea Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)N(C)CCOC1=CC=CC=C1 QPXNDIAYIZCYQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBRLITLVSMPPFI-UHFFFAOYSA-N 3-chloropropylsulfanylbenzene Chemical compound ClCCCSC1=CC=CC=C1 SBRLITLVSMPPFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YRFGJZXFUZOMGX-UHFFFAOYSA-N 3-chloropropylsulfonylbenzene Chemical compound ClCCCS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 YRFGJZXFUZOMGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBSCTKPUPXBMHO-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-1-[4-chloro-2-(2-chloroethyl)phenyl]sulfanyl-2-(2-chloroethyl)benzene Chemical compound ClCCC1=CC(Cl)=CC=C1SC1=CC=C(Cl)C=C1CCCl RBSCTKPUPXBMHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNWVKZTYMQWFHE-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical group [CH2]CN1CCOCC1 WNWVKZTYMQWFHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000418 Premature Cardiac Complexes Diseases 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 1
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- 125000005135 aryl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 229940125717 barbiturate Drugs 0.000 description 1
- HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N barbituric acid Chemical compound O=C1CC(=O)NC(=O)N1 HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003637 basic solution Substances 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 1
- QSKWJTXWJJOJFP-UHFFFAOYSA-N chloroform;ethoxyethane Chemical compound ClC(Cl)Cl.CCOCC QSKWJTXWJJOJFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000010411 cooking Methods 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- NPOMSUOUAZCMBL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethoxyethane Chemical compound ClCCl.CCOCC NPOMSUOUAZCMBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- XWBDWHCCBGMXKG-UHFFFAOYSA-N ethanamine;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCN XWBDWHCCBGMXKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hexane Chemical compound CCOCC.CCCCCC ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-diethoxyphosphinothioyloxyacetate Chemical compound CCOC(=O)COP(=S)(OCC)OCC FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBEMQPLNBYYUAZ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCOC(C)=O NBEMQPLNBYYUAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000219 ethylidene group Chemical group [H]C(=[*])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000001105 femoral artery Anatomy 0.000 description 1
- 210000003191 femoral vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 1
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N metachloroperbenzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- RHMQNXNXUZLEIY-UHFFFAOYSA-N methanol;2-propan-2-yloxypropane Chemical compound OC.CC(C)OC(C)C RHMQNXNXUZLEIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- SCZVXVGZMZRGRU-UHFFFAOYSA-N n'-ethylethane-1,2-diamine Chemical compound CCNCCN SCZVXVGZMZRGRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCGMQDJOIHALPF-UHFFFAOYSA-N n'-methyl-n'-phenylethane-1,2-diamine Chemical compound NCCN(C)C1=CC=CC=C1 GCGMQDJOIHALPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPLIFKZBNCNJJN-UHFFFAOYSA-N n,n-bis(ethylamino)ethanamine Chemical compound CCNN(CC)NCC YPLIFKZBNCNJJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHWISQNXPLXQRU-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylcarbamothioyl chloride Chemical compound CN(C)C(Cl)=S PHWISQNXPLXQRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYFBWZFYNROGJG-UHFFFAOYSA-N n-(2-naphthalen-1-ylsulfonylethyl)propan-2-amine Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)CCNC(C)C)=CC=CC2=C1 RYFBWZFYNROGJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKIHBVBGNNVQLX-UHFFFAOYSA-N n-(2-naphthalen-2-ylsulfanylethyl)propan-2-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=CC2=CC(SCCNC(C)C)=CC=C21 PKIHBVBGNNVQLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJMRRTXCXYTERB-UHFFFAOYSA-N n-[2-(3,4-dichlorophenyl)sulfanylethyl]propan-2-amine Chemical compound CC(C)NCCSC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 BJMRRTXCXYTERB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZHDRPHEFLNCNA-UHFFFAOYSA-N n-[2-(3,4-dichlorophenyl)sulfanylethyl]propan-2-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)NCCSC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 XZHDRPHEFLNCNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFXPNEXEMZNMNY-UHFFFAOYSA-N n-[2-(4-chlorophenyl)sulfanylethyl]propan-2-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)NCCSC1=CC=C(Cl)C=C1 VFXPNEXEMZNMNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGRDKWCJVRKQCC-UHFFFAOYSA-N n-[2-(4-chlorophenyl)sulfinylethyl]propan-2-amine Chemical compound CC(C)NCCS(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 QGRDKWCJVRKQCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZODNMAISYLFSAN-UHFFFAOYSA-N n-[2-(4-fluorophenyl)sulfanylethyl]propan-2-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)NCCSC1=CC=C(F)C=C1 ZODNMAISYLFSAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPUCNLMISDDWMY-UHFFFAOYSA-N n-[2-(4-fluorophenyl)sulfonylethyl]propan-2-amine Chemical compound CC(C)NCCS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 BPUCNLMISDDWMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INNPAVQXAMPVGM-UHFFFAOYSA-N n-[2-(4-fluorophenyl)sulfonylethyl]propan-2-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)NCCS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 INNPAVQXAMPVGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCMGQXFXAVGUBR-UHFFFAOYSA-N n-[2-(4-methoxyphenyl)sulfonylethyl]propan-2-amine Chemical compound COC1=CC=C(S(=O)(=O)CCNC(C)C)C=C1 JCMGQXFXAVGUBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZJCNRGDSSZUKP-UHFFFAOYSA-N n-[2-(4-methylphenyl)sulfinylethyl]propan-2-amine Chemical compound CC(C)NCCS(=O)C1=CC=C(C)C=C1 WZJCNRGDSSZUKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKPAVDUNPTZDCN-UHFFFAOYSA-N n-[2-(4-methylphenyl)sulfonylethyl]propan-2-amine Chemical compound CC(C)NCCS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 IKPAVDUNPTZDCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZEBVEKQWAUQIT-UHFFFAOYSA-N n-[2-(benzenesulfonyl)ethyl]propan-2-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)NCCS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 FZEBVEKQWAUQIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWIVICVCHVMHMU-UHFFFAOYSA-N n-aminoethylmorpholine Chemical compound NCCN1CCOCC1 RWIVICVCHVMHMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZRHVCORTRGUJJ-UHFFFAOYSA-N n-pentan-2-ylbenzenesulfonamide Chemical compound CCCC(C)NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 JZRHVCORTRGUJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- KZQOANVNISGCOE-UHFFFAOYSA-N phenyl n-[2-(3,4-dichlorophenyl)sulfanylethyl]-n-propan-2-ylcarbamate Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC(=O)N(C(C)C)CCSC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 KZQOANVNISGCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWKRDFVMKXXLFK-UHFFFAOYSA-N phenyl n-[2-(3,4-dichlorophenyl)sulfonylethyl]-n-propan-2-ylcarbamate Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC(=O)N(C(C)C)CCS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 QWKRDFVMKXXLFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLKQYRUSJQZCRX-UHFFFAOYSA-N phenyl n-[2-(4-chlorophenyl)sulfonylethyl]-n-propan-2-ylcarbamate Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC(=O)N(C(C)C)CCS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 VLKQYRUSJQZCRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 229960001404 quinidine Drugs 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 1
- 210000003752 saphenous vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 125000001174 sulfone group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N talc Chemical compound [Mg+2].[O-][Si]([O-])=O FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000004685 tetrahydrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C319/00—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
- C07C319/14—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of sulfides
- C07C319/20—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of sulfides by reactions not involving the formation of sulfide groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
- C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
- C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
- C07C317/28—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
- C07C323/39—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
- C07C323/43—Y being a hetero atom
- C07C323/44—X or Y being nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C335/00—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C335/04—Derivatives of thiourea
- C07C335/06—Derivatives of thiourea having nitrogen atoms of thiourea groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C335/08—Derivatives of thiourea having nitrogen atoms of thiourea groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår en analogifrem-
gangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive N-(aryl-thioalkyl)-N'-(aminoalkyl)-ureaderivater•
Oxygenanaloger N'-[2-(diethylamino)ethyl]-N-methyl-N-[2-(fenoxy)ethyl]urea og N-methyl-N-[2-(fenoxy)ethyl]-N<1->
[2-(pyrrolidinyl)ethyl]urea er beskrevet av Koelzer, P.P and Wehr, K.H in Arzneim. Forsch 9, 113-20 (1959). Anestetisk aktivitet i dyr ble angitt men klinisk bruk var angitt å
være usannsynnlige.
Oxygenanaloger i en metode for behandling av hjerte-arrhythmier i dyr utgjør søknadsgjenstanden for norsk patentsøknad 82 1669. Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen, har mindre CNS bivirkninger enn de tilsvarende oxygenanaloger.
Oppfinnelsen angår således en analogifremgangsmåte
for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser av generell formel
hvori Ar er valgt fra gruppen bestående av 1- og 2-nafthyl,
fenyl eller fenyl substituert med 1-3 radikaler som kan være like eller forskjellige og valgt fra gruppen bestående av lavere alkyl, halogen,
R 1 og R 2 er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, lavere
alkyl, fenyl - eller fenyl-lavere alkyl hvori fenylringen kan være substituert med lavere alkyl,
X er valgt fra oxygen eller svovel,
B er valgt fra gruppen bestående av -S-,
R 3 og R 4er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, lavere alkyl, fenyl og fenyl-lavere alkyl hvori fenylringen kan være substituert med lavere alkyl og kan være like eller forskjel-3 4
lige, eller R og R kan sammen med det tilstøtende nitrogenatom danne en pyrrolidin-, piperidin-, piperazin-, 4-laverealkyl-piperazin- eller morfolin-rest,
1 2
alk og alk er valgt fra gruppen bestående av lavere alkylen, og
farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter og hydrater derav,
I den ytterligere definisjon av symboler i form-lene og hvor disse ellers fremkommer i den etterfølgende beskrivelse og krav, har uttrykkene følgende betydninger: Uttrykket "lavere alkyl" som anvendt her, innbefatter rettkjedede og forgrenede radikaler med opp til 8 carbon-atomer og er eksemplifisert ved grupper slik som methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sek. butyl, tert.-butyl, amyl, isoamyl, hexyl, heptyl og octylradikaler og lignende. Uttrykket "lavere alkoxy" har formelen -O-lavere alkyl.
Uttrykket "halogen" innbefatter fluor, klor, brom og jod, fortrinnsvis fluor, klor og brom.
Uttrykket "lavere alkylen" som anvendt her angir sammenkoblende hydrocarbongrupper representert ved methylen-(-CH2-), ethylen (-CH2-CH2-), propylen (-CH2-C<H>2CH3-) og lignende. Uttrykket " lavere alkylen-lavere alkyl" er representert ved hydrocarbongrupper slik som ethyliden
1,2-propylen isopropyleniden
og lignende.
"Farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter" er de salter som dannes av N-(arylthioalkyl)-N<1->(aminoalkyl)-ureaer og thioureaer med hvilken som helst syre som er fysiologisk forenlig i varmblodige dyr, og slike salter dannes enten med sterke eller svake syrer. Eksempler på sterke syrer er saltsyre, svovelsyre og fosforsyre. Eksempler på svake syrer er fumarsyre, maleinsyre, ravsyre, oxalsyre, citronsyre, vinsyre, cyclohexamsyre og lignende.
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen utviser anti-arrhytmisk aktivitet i hunner, flere arrhythmia-modeller hvori arrhythmia fremkalles av én eller flere av følgende som beskrevet mer fullstendig i det etterfølgende under av-snittet farmakologi: (1) Ouabain, (2) Ombinding, (3) Lesjon og (4) Acetylcholin.
Metoden for behandling av arrhytmia i levende dyr omfatter administrering av N-(arylthioalkyl)-N'-(aminoalkyl)-ureaer og thioureaer og derivater derav som angitt i forbindelse med formel I og de der angitte definisjoner, som farma-søytiske preparater til et levende dyr for å oppnå den anti-arrhytmiske effekt i en mengde som er effektiv til å regu-lere arrhytmia.
Analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er kjenne-tegnet ved at
a) en forbindelse av formel
omsettes med fosgen eller thiofosgen av formel CXC^ i nærvær av en protonsvamp, hvorpå det erholdte produkt omsettes med et amin av formel 2 12 3 4 hvori Ar, alk , alk , R , R , X, R og R er som ovenfor definert, og B er S eller eller b) en forbindelse av formel omsettes med 1,1'-carbonyldiimidazol eller 1,1'-thiocarbonyldiimidazol og en forbindelse av formel
hvori Ar, B, alk , alk , R , R , R og X er som ovenfor
3 4
definert, med det unntak at R og R ikke kan være hydrogen, 2
mens R alltid er hydrogen, eller
c) en forbindelse av formel
omsettes med 1,1-carbonyldiimidazol eller 1,1'-thiocarbonyl-diimidazql og en forbindelse av formel
2 3 4 2
hvori Ar, B, R , R , R og alk er som ovenfor definert, og R^er alltid hydrogen, eller
d) en forbindelse av formel
omsettes med fosgen eller thiofosgen av formel CXC^, hvorpå det erholdte produkt omsettes med triethylamin og en forbindelse av formel'
hvori Ar, alk1, alk2, B, R1, R2, R3 og R<4> har de ovenfor angitte betydninger, med det unntak at R<2>, R<3> og R<4> aldri er hydrogen, og, om ønsket, at det således erholdte produkt over-føres til et farmakologisk akseptabelt salt.
Forbindelsene av formel I fremstilles etter fire fremgangsmåter a), b), c) eller d) som følger: Fremgangsmåte a). Denne fremgangsmåte er representert ved følgende ligning:
hvori A, alk1, alk2, R<1>, R2, X, R<3> og R4 er som ovenfor
definert og B er S eller
Når R1 er hydrogen er p
lik null og den stiplede linje er en dobbeltbinding som danner et isocyanat, ellers er p lik 1 og den stiplede linje har ingen betydning, forutsatt at når R ? ikke er H, må R<3>
og R være forskjellig fra hydrogen eller R er det samme
3 4
som R , og R er hydrogen.
I Fremgangsmåte a) omsettes aryl-B-alk^aminet med fosgen (eller thiofosgen) i et egnet organisk løsningsmiddel pluss Proton-svamp<®> som er forbindelsen 1,8-bis(dimethylamino)-nafthalen etterfulgt av ekstraksjon (vasking) med fortynnet svovelsyre, og det organiske lag tørkes og fordampet til en oljerest (mellomprodukt av Formel III) som kan isoleres om ønsket. Oljen oppløses i et løsningsmiddel slik som tetrahydrofuran og omsettes med et amin av Formel Ila. Reaksjonsblandingen avdrives for løsningsmidler (til tørrhet) og residuet fordeles mellom vann og et løsningsmiddel slik som kloroform. Fordampning av løsningsmidlet gir en olje som kan eller kan ikke krystallisere. Farmasøytisk akseptable salter kan fremstilles ved omsetning med en egnet syre. Metoden er nærmere illustrert i eksempel 1 og andre eksempler som anvender fosgen eller thiofosgen.
Frem<g>an<g>småte b) Denne fremgangsmåte er representert ved følgende ligning: H2N-alk<2>NR<3>R<4> + 1,1<1->carbonyldiimidazol + Ar-B-alk<1->NHR<1->eller 1,1<1->thiocarbonyldiimidazol
hvori Ar, B, alk<1>, alk<2>, R<1>, R<3>, R<4> og X er som definert for formel I, med det unntak at R<3> og R<4> ikke kan være H. Formel lb er omfattet av formel I og R<2> er alltid hydrogen i denne metode.
I Fremgangsmåte b) omsettes generelt et alkyldiamin først med 1,1'-carbonyldiimidazol i et egnet løsningsmiddel (f.eks. tetrahydrofuran), etterfulgt av omsetning med en løsning av et arylthio, arylsulfinyl eller arylsulfonylalkylamin. Reaksjonsblandingen slukkes med vann og ekstraheres med et egnet løsningsmiddel (f.eks. methylenklorid) , eller blandingen fordampes til tørrhet og residuet fordeles mellom vann og et egnet løsningsmiddel. I hvert tilfelle tørkes det organiske lag og fordampes under dannelse av en olje, den fri base.- Farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter kan deretter fremstilles med en egnet syre. Metoden er mér detal-jert "illustrert i Eksempel 7.
Fremgangsmåte c). Denne fremgangsmåte er representert ved følgende ligning:
hvori Ar, B, R<2>, R<3>, R<4> og alk<2> er som ovenfor definert, og R1 er alltid hydrogen i denne metode. Formel Ic er omfattet av Formel I.
I Fremgangsmåte c) omsettes generelt Ar-B-alk^-amin først med 1,1'-carbonyldiimidazol eller thiocarbonyldiimidazol i et egnet løsningsmiddel (f.eks. tetrahydrofuran), etterfulgt av omsetning med et alkyldiamin med et fritt hydrogen. Løs-ningsmidlet fjernes ved fordampning og residuet fordeles mellom et egnet løsningsmiddel (f.eks. kloroform) og vann. Den fri base erholdes ved fordampning, og kan omdannes til
et farmasøytisk akseptabelt salt med en egnet syre. Fremgangsmåten er mer fullstendig illustrert i Eksempel 32.
Fremgangsmåte d) Denne fremgangsmåte er representert ved fe&gende ligning:
1 2 12 3 4
hvori Ar, alk , alk , B, R , R , R og R har de ovenfor
2 3 4
angitte verdier, med det unntak at R , R og R aldri er hydrogen. Formel Id er omfattet av Formel I.
I Fremgangsmåte d) som er mer fullstendig illustert i eksempel 33
og 61, omsettes generelt et trisubstituert diaminoalkyl og fosgen, i et egnet løsningsmiddel (f.eks. methylenklorid), under dannelse av et mellomprodukt V som kan isoleres om ønsket, som deretter omsettes med Ar-B-alk^-NHR1 (primært eller sekundært amin) og trisubstituert amin. Produktet isoleres ved konvensjonell ekstråksjon og fordampningsmetoder.
Utgangsforbindelser av Formel IVa hvori B er -S-fremstilles ved omsetning av aryl-S-alk^-halider med det egnede amin, og forbindelser av Formel IVa hvori B er
erholdes ved ytterligere omsetning med natriumperborat. Ligningene er:
Utgangsforbindelser av Formel IVa hvori B er ~S^-, som fremstilles ved omsetning av arylthioalkylaminer med fenylklorformiat, etterfulgt av oxydasjon med m-klorperoxy-bénzoésyre og hydrolyse med hydrobromsyre. Ligningene er:
Alternativt kan utgangsforbindelser av Formel IVa ,0 hvori B er -S eller -SI -, fremstilles via mesylderivater som illustrert ved følgende ligninger:
hvori Ar., alk<1> og R<1> er som definert under Formel I. Reak-sjonen (1) utføres ved oppvarming av reaktantene i en lukket beholder slik som en bombe. Reaksjon (2) utføres ved rom-
temperatur og reaksjon (3) utføres under tilbakeløpskjøling. Reaksjon (2) som et trinn kan utelates ved direkte å anvende overskudd av natriumperborat ved tilbakeløpstemperatur.
Enkelte av Ar-B-alk^-halogenidutgangsmaterialene er lett tilgjengelig kommersielt. Enkelte av halogenidene hvor B er svovel ble fremstilt fra metallsalter av arylsul-fider og a,w-dihaloalk^-forbindelser i tilbakeløpskokende ethanol som representert ved følgende formel:
Alternativt ble klorutgangsanalogene fremstilt fra arylsulfid og a-klor-w-hydroxyalkaner, etterfulgt av omsetning med thionylklorid som representert ved følgende ligning:
Sulfinyl- og sulfonylutgangsanalogene erholdes ved oxydasjon med hydrogenperoxyd i eddiksyre som følger:
Arylsulfidforløperne kan innkjøpes eller fremstilles som illustrert ved følgende ligning:
Metode av Org. Synth. 51, 139-142
Utgangsforbindelser av Formel IVb fremstilles som illustrert ved følgende ligning:
Utgangsforbindelsene av Formel Ub og VI er enten kommersielt tilgjengelige eller kan fremstilles etter kjente metoder.
Fremstillinger 1-34 gir mellomproduk-
ter av Formel IV, eller anvendes ved fremstillingen derav, hvilke forbindelser har formel:
som omfattes av formel IVa, IVb og IVc.
Fremstilling 1
N-[ 2-[( 4- klorfenyl) thio] ethyl]- 1- methylethanamin- hydroklorid En!løsning av 24,0 g (0,116 mol) klorethyl-p-klor-fenylsilfid i 100 ml isopropylamin ble omrørt over natten i en.rustfri stålbombe ved 80° C. Reaksjonsblandingen ble deretter avdrevet til tørrhet og residuet fordelt mellom vann og kloroform. Klorformlaget ble ekstrahert med IN svovelsyre. Tre lag ble erholdt: En vannfase (nedre), en kloroformfase (øvre) og en mellomliggende fase. Den vandige og mellomliggende fase ble kombinert, gjort alkalisk og ekstrahert med kloroform. Fordampning ga en olje, den fri base av titelforbindelsen. En del av oljen ble omsatt med etherisk hydrogenklorid, og det resulterende hydrokloridsalt ble omkrystallisert fra methanol-diethylether under dannelse av 2,23 g (22,6 %) av et hvitt krystallinsk produkt, sm.p. 126 - 128° C.
Fremstilling 2
1- methyl- N-[ 2-( 2- nafthalenylthio) ethyl] ethanamin- hydroklorid
2-nafthalenthiol ble fremstilt ved metoden ifølge Org. Syn. 51, s. 139 - 142.
En løsning av kaliumsaltet av 2-nafthalenthiol ble fremstilt ved omsetning av 50,89 g (0,32 mol) 2-nafthalenthiol og 17,92 g (0,32 mol) kaliumhydroxyd i 500 ml ethanol. Til løsningen ble tilsatt 297,6 g (1,5 mol) 1,2-dibromethan. Løsningen ble kokt under tilbakeløpskjøling over natten, ble avdrevet til tørrhet og residuet løst i kloroform. Kloroformlaget ble ekstrahert med vann og 10 %-ig natriumhydroxyd. Kloroformlaget ble fordampet under anvendelse av en mørkebrun olje som residuum, som inneholdt ca. 20 % av en uønsket dimer, 1,2-bis-nafthalenylthioethan. Den urene blanding ble omrørt over natten med 100 ml isopropylamin. Reaksjonsblandingen ble fordampet til tørrhet og residuet fordelt mellom kloroform og vann. Fordampning av kloroformlaget ga en olje. Oljen ble triturert med methanol og av-kjølt og et bunnfall ble filtrert fra som viste seg å være dimeren: 1,2-bis-(2-thionafthylen)ethan. Filtratet ble behandlet med etherisk hydrogenklorid under dannelse av titelsaltet som hvite krystaller som veide 10,2 g (11,3 %), sm.p. 137,5 - 138,5° C.
Analyse: Beregnet for C-^I^qNSCI:
Fremstilling 3
N-[ 2-[( 4- klorfenyl) sulfinyl] ethyl]- 1- methyl- ethamin
En løsning av 15,05 g (0,066 mol) N-[2-[(4-klorfenyl)thio]ethyl]-1-methylethanamin og 12,0 g (0,0779 mol) natriumperborat i 400 ml IM svovelsyre ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Løsningen ble gjort basisk med 50 %-ig natriumhydroxyd og den basiske løsning ble ekstrahert med methylenklorid. Methylenkloridlaget ble tørket med magnesiumsulfat og løsningsmidlet ble fjernet i vakuum under dannelse av 14,7 g fast materiale. Kjernemagnetisk resonans-analyse viste et 9 til 1 forhold mellom sulfoxyd og sulfid. Det faste materiale ble omkrystallisert fra ether-hexan under dannelse av 12,3 g (76,4 %) av den fri base av titelforbindelsen som et krystallinsk fast materiale med smeltepunkt; 52,5.- 53,5° C.
Fremstilling 4
N- r [ 2- [ ( 4- klorf enyl) sulfinyl] ethyl]- 1- methyl- ethanamin-maleat ( 1:1)
En del av den fri base erholdt i Fremstilling 3 ble omsatt med maleinsyre under dannelse av maleatsaltet som ble omkrystallisert fra methanol-diethylether under dannelse av et hvitt krystallinsk fast materiale med sm.p. 158,5 - 159° C.
Analyse: Beregnet for C^H<2q>N<0>5SC1 :
Fremstilling 5
N-[ 2-[( 4- klorfenyl) sulfonyl] ethyl]- 1- methyl- ethanamih-hydroklorid
En løsning av 51,51 g (0,216 mol) 2-klorethyl-p-klorfenylsulfon i 400 ml isopropylamin ble omørt ved romtemperatur i 72 timer. Isopropylaminet ble fjernet i vakuum og residuet ble løst under omrøring i en blanding av methylenklorid og fortynnet natriumhydroxyd. Methylenkloridlaget ble ekstrahert flereganger med fortynnet natriumhydroxyd og ble tørket over magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble fjernet i vakuum.under dannelse av 53,5 g olje, den fri base av titelforbindelsen. En del av oljen ble omdannet til hydrokloridsaltet.som ble omkrystallisert fra methanol-diethylether under dannelse av et hvitt krystallinsk fast materiale med sm.p.. 169 - 170° C.
Analyse: Beregnet for C^H^NC^SC^:
Fremstilling 6
1- methyl- N-[ 2-( fenylsulfonyl) ethyl] ethanamin- hydroklorid
En løsning av 49,63 g (0,24 mol) 2-klorethyl-fenyl-sulfon i 300 ml isopropylamin ble omrørt ved romtemperatur i 20 timer. Isopropylaminet ble fjernet i vakuum og residuet ble oppløst under omrøring i en blanding av methylenklorid og fortynnet natriumhydroxyd. Methylenkloridblandingen ble ekstrahert flere ganger med fortynnet natriumhydroxyd og ble tørket over magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble fjernet i vakuum under dannelse av 55,1 g olje, den fri base av titelforbindelsen. En del av oljen ble omdannet til hydrokloridsaltet med etherisk hydrogenklorid, som ble omkrystallisert fra methanol-diethylether under dannelse av hvite krystaller med sm.p. 151 - 152,5° C.
Analyse: Beregnet for C-^H^NC^SCl:
Fremstilling 7
1-[ 2-[( 4- klorfenyl) sulfonyl] ethyl]- lH- isoindol- 1, 3( 2H) dion
En blanding av 14,22 g (0,059 mol) 2-klorethyl-p-klorfenylsulfon og 11,60 g (0,06 mol) kaliumfthalimid i 200 ml dimethylformamid ble omrørt ved 80° C i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble slukket i vann, og det hvite bunnfall ble oppsamlet ved filtrering. Omkrystallisering fra diethylether ga et hvitt fast materiale, .sm.p. 154 - 155,5° C. Analyse: Beregnet for C^H^NC^SCl:
Fremstilling 8
2-[( 4- klorfenyl) sulfonyl] ethanamin- monohydroklorid
En løsning av 1-[2-(4-klorfenyl)sulfonyl]ethyl]-lH-isoindol-1,3(2H)dion og 85 % hydrazin i 95 % ethanol ble kokt under tilbakeløpskjøling i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble slukket i fortynnet svovelsyre, og det hvite fast materiale som ble utfelt, ble filtrert fra. Den vandige løsning ble gjort basisk med natriumhydroxyd og ekstrahert med methylenklorid. Methylenkloridlaget ble tørket over magnesiumsulfat og løsningsmidlet inndampet under dannelse av en olje som residuum. Oljen ble løst i methanol og løsnin-gen behandlet méd et overskudd av etherisk hydrogenklorid. Produktet utfeltes som et hvitt fast materiale med sm.p. 218,5 - 219,5° C.
Analyse: Beregnet for CgH^IsK^SC^:
Fremstilling 9
2-[ 3-[( 4- klorfenyl) sulfonyl] propyl]- 1, 3- dihydro- 2H- isoindol-1, 3- dion
En løsning av 17,8 g (0,07 mol) l-klor-3-(p-klor-fenylsulfonyl)propan og 15,2 g (0,082 mol) kaliumfthalimid i 300.ml dimethylformamid ble omrørt ved 90 - 110° C i 2 timer og deretter slukket i vann. Blandingen ble ekstrahert med methylenklorid og methylenkloridlaget ble tørket over magnesiumsulfat. Diethylether og hexan ble tilsatt og løs-ningen, ble lagret ved 0° C over natten. Det krystallinske produkt ble omkrystallisert fra methylenklorid-diethylether under anvendelse av et hvitt krystallinsk produkt, sm.p. 187,5 - 188,5° C.
Analyse: Beregnet for C^H^NO^SCl:
Fremstilling 10
3-[( 4- klorfenyl) sulfonyl]- 1- propanamjn- fumarat ( 2:1)
En blanding av 55,92 g (0,154 mol) 2-[3- [(4-klorfenyl) sulfonyl]propyl]-1,3-dihydro-2H-isoindol-l,3-dion og 11,8 g (0,2 mol) hydrazinhydrat, 85 %-ig, ble kokt under tiibakeløpskjøling i 4 timer i 750 ml 95 %-ig ethanol. Reaksjonsblandingen ble helt over i is, fortynnet til 3 liter og gjort alkalisk med 10 %-ig natriumhydroxyd. Den fortyn-nede blanding ble ekstrahert med methylenklorid og den organiske fase ble ekstrahert med IN svovelsyre. Det sure lag ble gjort alkalisk og ekstrahert med methylenklorid. Fordampning av methylenkloridet ga en olje som krystalliserte til et hvitt fast materiale, den fri base av titelforbindelsen. Oljen ble omsatt med fumarsyre og saltet omkrystallisert fra methanol, under dannelse av 2,95 g (41 %) hvitt krystallinsk produkt, sm.p. 232 - 234° C.
Analyse: Beregnet for C22H28N2°8S2C"'"2 :
Fremstilling 11
1- methyl- N-[ 2-( 1- nafthalenylthio) ethyl] ethanamin- hydroklorid
Til en løsning av 143,7 g (0,898 mol) 1-nafthalenthiol og 50,3 g (0,898 mol) kaliumhydroxyd i 1 liter 95 %-ig ethanol som var blitt omrørt i 10 minutter ved romtemperatur, ble tilsatt 1,843,5 g (4,49 mol) dibromethan. Den resulterende løsning ble oppvarmet over natten ved forsiktig til-bakeløpskokning, ble filtrert og avdrevet til tørrhet. Residuet ble løst i kloroform og ekstrahert med 10 % natriumhydroxyd. Kloroformlaget ble fordampet under dannelse av en mørk brun olje som residuum. Oljen ble anbragt i en bombe med 200 ml isopropylamin og omrørt over natten ved 100° C. Blandingen ble fordampet under dannelse av en olje som ble ekstrahert med vann og 10 %-ig vandig natriumhydroxydløsning. Kloroformlaget ble deretter ekstrahert med IN svovelsyreløs-ning. Det sure lag ble gjort basisk med 50 %-ig natriumhydroxyd og ekstrahert med kloroform. Fordampning av kloroformlaget ga en mørk brun olje, den fri base av titelforbindelsen. Oljen ble omsatt med etherisk hydrogenklorid og saltet ble omkrystallisert fra methanol-diethylether under dannelse av 44,3 g (17,3 %) hvitt, krystallinsk produkt, sm.p. 121 - 122,5° C.
Analyse: Beregnet for C^I^gNSCl:
Fremstilling 12
1- methyl- N-[ 2-[( 1- nafthalenyl) sulfonyl] ethyl] ethanamin-hydroklorid
Til en løsning av 12,0 g (0,0426 mol) 1-methyl-N-[2-(1-nafthalenylthio)ethyl]ethanamin (siste olje i Fremstilling 11) i 500 ml 2 m H2S04 ble tilsatt 18,4 g (0,12 mol) natriumperborat-tetrahydrat. Blandingen ble oppvarmet over natten til tilbakeløpskokning, etter hvilket tidsrom det ble fastslått at ca. halvparten av utgangsmaterialet var blitt omdannet til sulfoxydet og den andre halvdel til sulfon. Blandingen ble behandlet med 30,8 g (0,2 mol) ytterligere natriumperborat i syre- og koke under tilbakeløpskjøling.
Reaksjonsblandingen ble avkjølt med is og gjort alkalisk med 50 %-ig natriumhydroxyd og ekstrahert med kloroform. Fordampning av kloroformlaget ga 8,60 g mørkebrun olje, den fri'base'av titelforbindelsen. En 3 g's prøve blé omsatt med etherisk hydrogenklorid og saltet ble omkrystallisert fra méthanol-diethylether under dannelse av 2,83 g • (16,8 % utbytte) av et hvitt, krystallinsk, fast materiale, sm.p. 165 167° C.
Analyse: Beregnet for C15H20NO2SCl:
Fremstilling 13'
1- methyl- N-[ 2- j( 4- methylfenyl) thio] ethyl] ethanamin-hydroklorid
En løsning av 10 g (0,035 mol) l-p-thiocresyl-2-methansulfonylethan i 50 ml isopropylamin ble oppvarmet til 100° C over natten i en bombe. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og avdrevet til tørrhet. Det resulterende oljeresiduum ble løst i kloroform og løsningen ble ekstrahert med IN svovelsyre. Det sure lag ble forsiktig gjort basisk med 5 0 %-ig vandig natriumhydroxyd og ble ekstrahert med kloroform. Fordampning av kloroformen ga en olje, den fri base av titelforbindelsen. Oljen ble omsatt med etherisk hydrogenklorid og det erholdte salt ble omkrystallisert fra methanol-diethylether under dannelse av 4,5 g (53,1 %) av et hvitt, krystallinsk fast materiale, sm.p.
146 - 147° C.
Analyse: Beregnet for <C>12H20SNC1:
Fremstilling 14
1- methyl- N-[ 2-[( 4- methylfenyl) sulfonyl] ethyl] ethanamin-hydroklorid ( 1:1)
En løsning av 7,61 g (0,0346 mol) 1-methyl-N-[2-[(4-methylfenyl)thio]ethyl]ethanamin (erholdt som olje i
Fremstilling 13) og 30,3 g (0,2 mol) natriumperborat, tetrahydrat i 500 ml 2N svovelsyre ble kokt under tilbake-løpsk jøling over natten. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og gjort alkalisk med 50 %-ig natriumhydroxyd-isblanding, og ble ekstrahert med kloroform. Fordampning av kloroformlaget ga et oljeresiduum, den fri base av titelforbindelsen. En del av oljen ble omsatt med etherisk hydrogenklorid. Det erholdte salt ble omkrystallisert fra methanol-diethylether under dannelse av et hvitt, krystallinsk produkt, sm.p.
188 - 190° C i 62,5 % utbytte.
Analyse: Beregnet for C12<H>20<N>O2SCl:
Fremstilling 15
1- methyl- N-[ 2-( 1- nafthalensulfinyl) ethyl] ethamin- hydroklorid
En løsning av 12,0 g (0,043 mol) 1-methyl-N-[2-(l-nafthalenylthio)ethyl]ethanamin-hydroklorid og 19,7 g (0,028 mol) natriumperborat-tetrahydrat i 500 ml 2N svovelsyre ble omrørt over natten ved romtemperatur. Løsningen ble helt over på is og blandingen ble gjort alkalisk med 50 %-ig natriumhydroxyd og ble deretter ekstrahert med kloroform. Klroformlaget ble fordampet under dannelse av en mørk brun olje, den fri base av titelforbindelsen, som krystalliserte ved romtemperatur. En 1 g's prøve ble omsatt med etherisk hydrogenklorid og ble omkrystallisert fra methanol-diethylether under dannelse av 0,72 g (9,1 %) av et hvitt, fast materiale, sm.p. 153 - 155° C.
Analyse: Beregnet for C15H2gNSOCl:
Fremstilling 16 1- methyl- N-[ 2-[( 4- methylfenyl) sulfinyl] ethyl] ethanamin-hydroklorld .'•En'løsning av 12,3 g (0,05 mol) 1-methyl-N-[2-[(4-methylfenyl)thio]ethyl]ethanamin (olje i Fremstilling 13) i 500 ml 2N svovelsyre ble omrørt over natten ved romtemperatur med 23,1 g (0,15 mol) natriumperborat-tetrahydrat. Reaksjonsblandingen ble gjort alkalisk og ekstrahert med kloroform. Fordampning for å fjerne kloroformen ga en olje, den fri base av titelforbindelsen (11,7 g). En del av oljen ble oppdannet til hydrokloridet, et hvitt salt (ca. 100 % utbytte), sm.p. 127 - 128° C, ved omsetning med etherisk hydrogenklorid.
Analyse: Beregnet for C12H20NSOC1:
Fremstilling' 17
N-[ 2-[( 2, 3- dihydro- lH- inden- 4- yl) thio] ethyl]- 2- propanamin-hydroklorid
En løsning av 42,27 g purpurfarvet olje -50 %
(6,73 mol) av l-o-mesyl-2- (4-thioindan)ethan i 200 ml isopropylamin ble oppvarmet til 100° C over natten i en bombe. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og avdrevet til tørrhet. Residuet ble løst i kloroform og ekstrahert med IN svovelsyre. Det sure lag ble gjort alkalisk og ekstrahert med kloroform. Fjerning av løsningsmidlet fra det sisté kloroformlag ga en mørkebrun olje. Oljen ble løst i methanol og avkjølt over natten. Lsøningen ble filtrert for å fjerne et hvitt, fast materiale. Hydratet ble behandlet med etherisk hydrogenklorid og avkjølt. Et fast materiale ble erholdt ved filtrering, som etter tørking over natten i vakuum var lysebrunt i farve, sm.p. 196 - 197° C.
Analyse: Beregnet for C^H-^NSCl:
Fremstilling 18
Methansulfonsyre [ 2-[ ( 3, 4- diklorfenyl) thio] ethyl] ester
Til en løsning av 117,97 g (0,53 mol) 2-[(3,4-diklorfenyl)thio]ethanol (fremstilt ved omsetning av 3,4-diklorethiofenol og 2-klorethanol) og 53,5 g (0,53 mol) triethylamin i 5 00 ml benzen ble dråpevis tilsatt en benzen-løsning av 60,9 g (0,53 mol) methansulfonylklorid i løpet av 1 time under avkjøling på et isbad. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten og filtrert. Løsnings-midlet ble fjernet fra filtratet i en rotasjonsfordamper, under dannelse av en olje som ble krystallisert. En del ble omkrystallisert fra isopropylether under dannelse av et hvitt, krystallinsk fast materiale, sm.p. 53 - 55° C. Analyse: Beregnet for CgH10S2O3Cl2:
Fremstilling 19
N-[ 2-[( 3, 4- diklorfenyl) thio] ethyl]- 2- propanamin- hydroklorid
En løsning av 151,46 g (0,548 mol) methansulfonsyre [2-[(3,4-diklorfenyl)thio]ethyl]ester i 100 ml isopropylamin ble oppvarmet over natten i en bombe ved 10 0° C. Isopropylaminet ble fjernet i en rotasjonsfordamper og residuet ble delt mellom kloroform og 5 % natriumhydroxyd. Kloroformen ble fjernet på rotasjonsfordamper under dannelse av en olje, den fri base av titelforbindelsen. Oljen ble oppløst i methanol og omdannet til hydrokloridsaltet med etherisk hydrogenklorid. Omkrystallisering av saltet fra methanol-diethylether ga 101,53 g (61,6 %) av et hvitt, krystallinsk produkt, sm.p. 132 - 133,5° C.
Analyse: Beregnet for C-^H-^gNSCl.^:
Fremstilling 20
N, N- dimethylcarbamothiosyre- Q-( 2, 3- dihydro- lH- inden- 4- yl)-ester
En løsning av kaliumsaltet av 4-indanol ble fremstilt ved oppløsning av 20,12 g (0,15 mol) 4-indanol i 100 ml vann inneholdende 8,40 g (0,15 mol) kaliumhydroxyd. Løsnin-gen ble avkjølt ved 0° C under anvendelse av et is-saltbad,
og" erj løsning av 24,8 g (0,2 mol) dimethylthiocarbamylklorid i 100 ml tetrahydrofuran ble dråpevis tilsatt under omrøring mens■temperaturen ble holdt ved.0 --5° C. Badet ble fjernet og reaksjonsblandingen ble omrørt i 20 - 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble gjort alkalisk ved tilsetning av
50 ml 10 %-ig kåliumhydroxyd og ble deretter ekstrahert med benzen. Benzenlaget ble tilbakeekstrahert med en mettet nåtriumkloridiøsning. Ved fordampning for å fjerne løsnings-midlet ble det erholdt et mørkebrunt oljeresiduum som ble krystallisert fra methanol under dannelse av 16,0 g
(48,3 %) av et hvitt krystallinsk produkt, sm.p. 74 - 76° C.
Analyse: Beregnet for C^2<H>^5<N>OS5
Fremstilling 21
2-[ 3-( fenylthio) propyl]- lH- lsoindol- 1, 3-( 2H) dion
En løsning av 32,86 g (0,177 mol) l-klor-3-(fenylthio)propan og 33,7 g (0,182 mol) kaliumfthalimid i 500 ml dimethylformamid ble omrørt ved 80° C i 19 timer. Dimethyl-formamidet ble fjernet i vakuum. Residuet ble løst i methylenklorid og den resulterende løsning ekstrahert med flere porsjoner fortynnét natriumhydroxydløsning. Methylen-kioridlaget ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert, hvorpå filtratet ble fordampet i vakuum. Det resulterende faste residuum ble omkrystallisert fra methylenklorid-hexan, under dannelse av 33,56 g (63,8 %) av hvitt krystallinsk produkt, sm.p. 83 85° C.
Analyse: Beregnet for C^<H>^N<C>^S:
Fremstilling 22
2-[ 3-( fenylsulfonyljpropyl]- lH- isoindol- 1, 3-( 2H)- dion
Til en løsning av 30,21 g (0,102 mol). 2- [3- (fenylthio) propyl]-lH-isoindol-1,3-(2H)dion (olje i Fremstilling 24) og 65,4 g 80 %-ig (0,304 mol) metaklorperoxybenzoesyre i 1 liter methylenklorid som var blitt omrørt ved romtemperatur i 5,5 timer, ble tilsatt en mettet, vandig løsning av natriumcarbonat. Blandingen ble omrørt i 1/2 time, fasene fraskilt og methylenkloridløsningen ble ekstrahert med flere porsjoner av fortynnet natriumhydroxydløsning. Methylenkloridlaget ble tørket over magnesiumsulfat og løs-ningsmidlet ble fjernet i vakuum under dannelse av en olje. Oljen ble uilsatt til en blanding av methylenklorid-hexan, under dannelse av 27,56 g (82,1 %) hvitt, krystallinsk produkt, sm.p. 126 - 127° C.
Analyse: Beregnet for C-^H^NO^:
Fremstilling 23
N-( 1- methylethyl)- 3-( fenylsulfonyl)- 1- propanamin- hydroklorid
En løsning av 66,55 g (0,3052 mol) av 3-klorpropyl-fenylsulfon (fremstilt ved omsetning av m-klorperoxybenzoesyre og 3-klorpropyl-fenylsulfid i methylenklorid) i 200 ml isopropylamin ble oppvarmet til 100° C over natten i en bombe. Isopropylaminet ble fjernet ved roteringsfordampning, og residuet ble fordelt mellom kloroform og vann. Kloroformlaget ble ekstrahert med IN svovelsyre. Det sure lag ble gjort alkalisk og ekstrahert med kloroform. Det kombinerte kloroformekstrakt ble fordampet under dannelse av en olje, den fri base av titelforbindelsen. Oljen ble omdannet til hydrokloridsaltet ved omsetning med etherisk hydrogenklorid. Omkrystallisering av det utfelte salt fra methanol-diethylether ga 48,0 4 g (65,3 %) av hvitt krystallinsk pulver, sm.p. 185 - 186° C.
Analyse: Beregnet for C12H20NO2SC"1-:
Fremstilling 24
N-[ 2-[( 3, 4- diklorfenyl) thio] ethyl]- N-( 1- methylethyl) carbamin-syre- fenylester
Til en løsning av 29,9 g (0,1 mol) N-[2-[( 3 ,4-diklorfenyl) thio] ethyl]-2-propanamin og 10,1 g (9,1 mol) triethylamin i 400 ml benzen ble tilsatt en benzenløsning av fenylklorformiat i løpet av 1/2 times periode. Den resulterende løsning ble omrørt over natten ved romtemperatur. Kloroform ble tilsatt og løsningen ble ekstrahert i rekke-følge med vann etterfulgt av 5 %-ig.vandig natriumhydroxyd. Det organiske lag ble.ekstrahert ytterligere med IN svovelsyre, etterfulgt av fortynnet natriumhydroxyd, og ble deretter fordampet under dannelse av en olje. En del av oljen ble tørket over natten i vakuum ved 80° C.
Analyse: Beregnet for C^gH^NC^SC^:
Fremstilling. 25
N-[ 2r[( 3, 4- diklorfenyl) sulfonyl] ethyl]- 2- propanamin En løsning av 44,27 g (0,107 mol) N-[2-[(3,4-diklorfenyl)sulfonyl]ethyl]-N-(1-methylethyl)carbaminsyre-fenylester i 300 ml 48 %-ig HBr ble oppvarmet under tilbake-løpstemperaturen i 12 timer, Reaksjonsblandingen ble av-kjølt til romtemperatur, gjort alkalisk med 50 %-ig natriumhydroxyd-is og ble ekstrahert med kloroform. Kloroformlaget ble ekstrahert med,IN svovelsyre. Svovelsyrelaget ble ekstrahert med kloroform og kloroformlagene ble kombinert og fordampet til en olje, den fri base av titelforbindelsen. En del av oljen ble omsatt med etherisk hydrogenklorid under dannelse av et totalt utbytte på 32,4 % hvitt, krystallinsk produkt, sm.p. 219 - 221° C.
Analyse: Beregnet for C-^H, 5N02^C13:
Fremstilling 26
N-[ 2-[( 4- fluorfenyl) thio] ethyl]- 2- propanamin- hydroklorid
En blanding av 70,0 g (0,546 mol) p-fluorthiofenol, 44,0 g (0,546 mol) 2-klorethanol og 75,5 g (0,546 mol) kaliumcarbonat i 800 ml acetonitril ble oppvarmet over natten under tilbakeløpsbetingelser. Reaksjonsblandingen ble filtrert og avdrevet til tørrhet. Residuet ble deretter fordelt mellom vandig natriumhydroxyd og kloroform. Løs-ningsmidlet ble fordampet under dannelse av en lys brun olje med NMR spektrum svarend- til den ønskede 2-[(4-fluorfenyl)-thio]ethanol. Oljen ble oppløst i 500 ml benzen, og til denne løsning ble tilsatt 62,6 g (0,546 mol) methansulfonylklorid i løpet av en 30 minutters periode med avkjøling.-under anveridelse av et isbad. Den resulterende blanding ble omrørt over natten ved romtemperatur, filtrert og avdrevet til tørrhet. Residuet ble fordelt mellom 5 %-ig natriumhydroxydløsning og kloroform. Kloroformen ble fordampet under dannelse av en olje omfattet av ca. 70 % av methansulfonsyreesteren av 2-[ (4-fluorfenyl)thio]ethanol som bestemt ved NMR spektra. Dette urene mesylat (125 g) ble omrørt i 5 dager ved romtemperatur med 2 00 ml isopropylamin. Reaksjonsblandingen ble avdrevet til tørrhet og fordelt mellom kloroform og vann. Kloroformlaget ble ekstrahert med IN svovelsyre. Det sure lag ble gjort alkalisk og ekstrahert med kloroform. Kloroformlagene ble kombinert og løs-ningsmidlet fordampet under dannelse av en brun olje. Oljen ble omsatt med etherisk hydrogenklorid under dannelse av hydrokloridsaltet. Omkrystallisering fra methanol-diethylether ga 41,5 g (30,5 % basert på p-fluorthiofenol) hvitt, krystallinsk produkt, sm.p. 113,5 - 115° C.
Analyse: Beregnet for C-^H^NSCIF:
C 52,90 H 6,86 N 5,61
Funnet: C 52,92 H 6,88 N 5,70 Fremstilling 27
N-[ 2-[( 4- fluorfenyl) thio] ethyl]- N-( 1- methylethyl) carbamin-syre- fenylester
Til en løsning av 38,5 g (0,15 mol) N-[2-(4-fluor-fenylthio]ethyl-l-methyl-ethanamin og 15,5 g (0,15 mol) triethylamin i 300 ml methylenklorid som var avkjølt på et isbad, ble dråpevis tilsatt under omrøring en løsning av .
2 3,5 g (0,15 mol) fenylklorformiat i 100 ml methylenklorid i løpet av en 15 minutters periode. Den resulterende løs-ning ble omrørt over natten ved romtemperatur og ble ekstrahert med'5 %-ig vandig natriumhydroxyd. Kloroformlaget ble tørket og filtrert og fordampet under dannelse av et oljeresiduum som krystalliserte til et hvitt fast materiale.
En del av- det "faste materiale ble triturert med isopropylether, og, blandingen ble avkjølt i et kjøleskap. Det faste materiale ble oppsamlet ved filtrering og tørket i vakuum over natten ved 80° C. Et hvitt, krystallinsk produkt med smeltepunkt 5 3 - 58° C ble erholdt.
Analyse: Beregnet for C^gH^N<C>^SF:
C 64,84 H 6,0 5 N 4,2 0
Funnet : C 64,97 H 6,06 N 4,13
Fremstilling 28
N-[ 2-[( 4- fluorfenyl) sulfonyl] ethyl]- N-( 1- methylethyl) carba-minsyre- f enylester
En blanding av 54,76 g (0,164 mol) N-[2-[(4-fluorfenyl)thio]ethyl]-N-(1-methylethyl)carbaminsyre-fenylester og 179,64 g (0,832 mol) metaklorperbenzoesyre ble omrørt over natten ved romtemperatur. Den resulterende blanding ble ekstrahert med 5 %-ig natriumhydroxyd etterfulgt.av vandig natriumsulfitt. Methylenkloridet inneholdt en suspen-sjon av et hvitt fast materiale som ble oppløst ved tilsetning av ethanol. Løsningen ble tørket og filtrert og løs-ningsmidlet ble fordampet under dannelse av en olje som krystalliserte . ved henstand. En del av det faste materiale ble triturert med isoprbpylether og tørket over natten i vakuum ved 80° C, under dannelse av et hvitt, krystallinsk fast materiale, sm.p. 9 4 - 9 5° C.
Analyse: Beregnet for C^<gH>^<NO>^SF:
C 59,16 H 5,52 N 3,83
Funnet': C 58,87 H 5,39 N 3,57
Fremstilling 29
' N-[ 2-[( 4- fluorfenyl) sulfonyl] ethyl]- 2- propanamin- hydroklorid En løsning av 60,25 g (0,165 mol) N-[2-[ (4-fluorfenyl)sulfonyl]ethyl]-N-(1-methylethyl)carbaminsyre-fenylester i 400 ml '48 %-ig HBr ble oppvarmet til tilbakeløps-temperaturen i 8 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt med is, og gjort alkalisk med 50 % natriumhydroxyd. Den vandige fase ble ekstrahert med kloroform. Kloroformlaget ble
ekstrahert med natriumhydroxyd. Fordampning av kloroformlaget ga et oljeresiduum. Oljen ble oppløst i methylenklorid og løsningen ekstrahert med IN svovelsyre. Det sure. lag ble gjort alkalisk med en blanding av is og 50 %-ig. natriumhydroxydløsning, og ble ekstrahert med kloroform. Fjerning av kloroformen ga en olje, den fri base av titél-forbindelsen, som ble oppløst i methanol og omsatt med etherisk hydrogenklorid under dannelse av hydroklpridsaltet. Ved omkrystallisering fra methanol-diethylether ble det erholdt et hvitt krystallinsk produkt med smeltepunkt .168 - 169° C i 31,1 % utbytte.
Analyse: Beregnet for C^H^N02SF:
C 46,89 H 6,08 N 4,97
Funnet : C 46,71 H 6,09 N 4,98
Fremstilling 30
N- [ 2- [ ( 4- methoxyfenyl) sulfonyl] ethyl] - 2- propanamin- •-hydroklorid
En løsning av 16,46 g (0,055 mol) N-[2-[(4-klorfenyl) sulfonyl] ethyl-l-methyl-ethanamin-hydroklorid. og. 16,2 g (0,3 mol) natriummethylat i 500 ml dimethylsulfoxyd ble oppvarmet til 95° C i 2 timer under omrøring. Løsningsmidlet blé fjernet på en rotasjonsfordamper ved redusert trykk, og residuet ble fordelt mellom vann og kloroform. Den vandige fase ble gjort sterkt basisk med 50 %-ig natriumhydroxyd, og ble ekstrahert med kloroform. Kloroformlagene ble kombinert og fordampet under dannelse av en;olje. Oljen ble omsatt med etherisk hydrogenklorid. Omkrystallisering av saltet fra methanol-diethylether ga 9,11 g (56,4 %) hvitt, krystallinsk produkt, sm.p. 142 - 145° C.
Analyse: Beregnet for C12<H>20N<O>3SCl:
C 49,06 H 6,86 N 4,77
Funnet : C 48,98 H 6,91 N 4,80
Fremstilling 31
2- [ 2- ( fenylsulfonyl) ethyl]- lH- isoindol- l, 3-( 2H)- dion
En løsning av 30,7 g (0,15 mol) 2-klorethylfenyl-sulfon og 69,5 g (0,375 mol) kaliumfthalimid i 600 ml.dimethylformamid ble oppvarmet over natten ved 85° C. Reaksjonsblandingen ble avdrevet til tørrhet og residuet ble fordelt mellom vann og kloroform. Kloroformlaget ble tør-ket og filtrert og løsningsmidlet ble fordampet fra filtratet under dannelse av en olje som krystalliserte ved henstand. Det faste materiale ble triturert med isopropylether og ble avkjølt i kjøleskap. Det faste materiale ble oppsamlet ved filtrering og tørket, og ble omkrystallisert fra methanol-isopropyletner under dannelse av et hvitt krystallinsk produkt, sm.p. 186 - 188° C i 35,7 % utbytte.
Analyse: Beregnet for C^gH^2N04S:
C 60,95 H 4,16 N 4,44
Funnet : C.60,70 H 4,13 N 4,42
Fremstilling 3 2
2-( fenylsulfonyl) ethanamin- hydroklorid
En løsning av 32,3 g (0,102 mol) 2-[2-(fenylsulfonyl)ethyl]-lH^isoindol-1,3-(2H)-dion og 11,8 g (0,2 mol) 85 %-ig hydrazinhydrat i 500,ml absolutt ethanol ble kokt under tilbakeløpskjøling i 6 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, ble filtrert og konsentrert. Konsentratet ble løst i kloroform og ekstrahert med 5 % natriumhydroxyd. Kloroformlaget ble' tørket og fordampet under dannelse av en klar olje; Oljen, den fri base av titelforbindelsen, ble omsatt med etherisk hydrogenklorid. Omkrystallisering av det utfelte salt fra methanol-diethylether ga et hvitt, krystallinsk produkt, sm.p. 151 - 154° C i .40,5 %, utbytte.
Analyse: Berégnet for CgH^JW^SCl:
C 43,34 H 5,46 N 6,32
Funnet : C 43,09 H 5,44 N 6,42
Fremstilling 33
N-[ 2-[( 4- klorofenyl) thio] ethyl]- N-( 1- methylethyl)- carbamin-syrefenylester ,
Til en løsning av 22,8 g (0,1 mol) N-[2-[(4-klorfenyl) thio] ethyl] -1-methylethamin (olje i Fremstilling 1)
og 10,1 g (0,1 mol) triethylamin i 300 ml methylenklorid ble dråpevis tilsatt under omrøring en løsning av 15,7 g (0,1 mol) fenylklorformiat i 100 ml methylenklorid. Den resulterende løsning ble omrørt over natten ved romtemperatur. Methylenkloridlaget ble ekstrahert med 5 % natriumhydroxyd-
løsning etterfulgt av IN svovelsyre. Methylenkloridlaget ble konsentrert under dannelse av en olje som krystalliserte til et hvitt, fast materiale. Omkrystallisering fra isopropylether ga et hvitt krystallinsk produkt, sm.p. 54 -
.5 6° C i 79,6 % utbytte.
Analyse: Beregnet for C^qI^qNC^SCI:
C 61,79 H 5,76 N 4,00
Funnet : C 61,77 H 5,77 N 3,98
Fremstilling 34
N- [ 2- [ ( 4- klorfenyl) sulfonyl] ethyl]- N-( 1- methylethyl)-carbaminsyre- fenylester
Til en kald løsning av 33,88 g (0,089 mol) N-[2-[(4-klorfenyl)thio]ethyl]-N-(1-methylethyl)carbaminsyre-fenylester i 1 liter methylenklorid ble tilsatt fast 120,8 g (0,7 mol) m-klorperoxybenzoesyre i porsjoner i løpet av 20 minutter. Blandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur. Methylenkloridlaget ble ekstrahert med 5 % natriumhydroxyd og natriumbisulfitt. Methylenkloridlaget ble konsentrert til en olje som krystalliserte ved henstand. Omkrystallisering fra isopropylether ga et hvitt krystallinsk produkt med sm.p. 77,5 - 79,0° C i 85,3 % utbytte.
De etterfølgende eksempler 1 -31 illustrerer fremstilling av forbindelser som er anvendbare for behandling av arrhythmia. Strukturformler og data er.angitt i Tabell 1.
Eksempel 1
N-[ 2 -[( 4- klorfenyl) thio] ethyl]- N'-[ 2-( dimethylamino) ethyl]-N-( 1- methylethyl) urea, fumarat [ 1:1, 5]
Til en løsning av 25 ml 12,5 % fosgen i benzen
■R1
(0 ,0475 mol) og 6,42 g protonsvamp (Proton Spongé--' , [1,8-bis-(dimethylamino)nafthaien] (0,03 mol) i 300 ml methylenklorid ble tilsatt en methylenkloridløsning inneholdende 6,87 g (0,03 mol) N-[2-[(4-klorfenyl)thio]ethyl]-1-methylethanamin (olje i Fremstilling 1) over en 45 minutters periode. Løsningen ble omrørt i 2,5 timer ved romtemperatur pg ble ekstrahert med IN vandig svovelsyreløsning. Methylenkloridlaget ble tørket over vannfritt kaliumcarbonat. Det organiske løsningsmiddel ble fjernet på en rotasjonsfordamper under dannelse av et oljeresiduum som deretter ble løst
i tetrahydrofuran. Til denne løsning ble tilsatt 5,28 g (0,06 mol) N,N-dimethylethylendiamin (usymmetrisk-dimethylethylendiamin). Reaksjonsblandingen ble avdrevet til tørr-het og residuet fordelt mellom vann og kloroform etterfulgt av vasking av kloroformlaget flere ganger med vann. Kloroformlaget ble fordampet under dannelse av en gul olje, den fri base av titelforbindelsen, som ble omsatt med fumarsyre under dannelse av et krystallinsk fast materiale. Omkrystallisering fra methylen-diethylether ga 6,86 g (44,1 %)
av et hvitt krystallinsk produkt, sm.p. 101 - 103,5° C. Analyse: Beregnet for C-^H^N-jO-ySCl:
C 51,00 H 6,23 N 8,11 Funnet : C 50,65 H 6,20 N 8,17 Eksempel 2 N'-[ 2-( dimethylamino) ethyl]- N-( 1- methylethyl)- N-[ 2-[( 2-nafthylen) thio] ethyl] urea- succinat ( 1:1, 5) Titelforbindelsen ble fremstilt ved Fremgangsmåte a) og posedyren ifølge Eksempel 1, ved omsetning i rekkefølge av: 0,0475 mol fosgen, protonsvamp, 5,81 g (0,0237 mol) 1-methyl-N-[2-(2-nafthylenylthio)ethyl]ethanamin (fra nøytralsering av hydrokloridet erholdt i Fremstilling 2), 4,40 g (0,05 mol) usym-N,N-dimethylethylendiamin under dannelse av en olje, den fri base av titelforbindelsen, som deretter ble omsatt med ravsyre, (45,3 %), sm.p. 96 - 98° C. Analyse: Beregnet for C^<gH>^gN-^O^S: C 58,19 H 7,14 N 7,83
Funnet : C 58,06 H 7,16 N 7,75
Eksempel 3
N-[ 2-[( 4- klorfenyl) sulfonyl] ethyl]- N'-[ 2-( dimethylamino)-ethyl]- N-( 1- methylethyl) ureamaleat ( 1:1)
Titelforbindelsen ble fremstilt ved Fremgangsmåte a) og prosedyren ifølge Eksempel 1, ved omsetning i rekkefølge av: 0,0475 mol fosgen, protonsvamp, 6,53 g (0,025 mol) N-[2-[(4-klorfenyl)sulfonyl]ethyl]-1-methylethanamin (olje i Fremstilling 5), 4,20 g (0,05 mol) usym-dimethylethylendiamin under dannelse av en olje, den fri base av titelforbindelsen, som deretter ble omsatt med maleinsyre (73,5 %), sm.p. 134 - 135° C. Analyse: Beregnet for C20H30N3O7ClS: C 48,83 H 6,15 N 8,54
Funnet : C 48,76 H 6,15 N 8,57
Eksempel 4
N- [ 2- [ ( 4- klorfenyl) sulfonyl] ethyl]- N'-[ 2-( diethylamino) - ethyl]- N-( 1- methylethyl) urea- tartrat ( 1:1)
Titelforbindelsen ble fremstilt ved Fremgangsmåte a) og prosedyren beskrevet i Eksempel 1, ved omsetning i rekke-følge av: 0,060 mol fosgen, protonsvamp, 10,44 g (0,04 mol) N-[2-[(4-klorfenyl)sulfonyl]ethyl]-1-methylethanamin (olje i Fremstilling 5), 9,28 g (0,08 mol) usym-diethylethylendiamin under dannelse av en olje, den fri base av titelforbindelsen som deretter ble omsatt med vinsyre (55,8 %), sm.p. 135 - 137° C. Analyse: Beregnet for C22H3f.N3OgSCl: C 47,69 H 6,65 N 7,58
Funnet : C 47,75 H 6,61 N 7,58
Eksempel 5
N-[ 2-[( 4- klorfenyl) sulfonyl] ethyl]- N'-[ 2-( dimethylamino)-ethyl]- N'-( 1- methylethyl) urea- maleat ( 1:1)
Titelforbindelsen ble fremstilt ved Fremgangsmåte a) og prosedyren beskrevet i Eksempel 1, ved omsetning i rekke-følge av: 0,1014 mol fosgen, protonsvamp, 9,97 g (0,0455 mol) -2-[(4-klorfenyl)sulfonyl]ethanamin (olje i Fremstilling 8),
5,05 g (0,05 mol) triethylamin, 5,92 g (0,046 mol) N-isopropyl-N<1>,N'-dimethylendiamin under dannelse av én olje som krystalliserte til et brunt fast materiale, den' fri base av titelforbindelsen, som deretter ble omsatt med maleinsyre (41,2 %), sm.p. 125 - 126,5° C.
Analyse: Beregnet for C20H30<N>3<O>7SCl:
C 48,83 H 6,15 N 8,54
Funnet : C 48,64 H 6,16 N 8,58
Eksempel 6
N-[ 2-[( 4- klorfenyl) sulfonyl] ethyl]- N'-[ 2-( dimethylamino)-ethyl]- N-( 1- methylethyl) thiourea- hemifumarat
Titelforbindelsen ble fremstilt ved Fremgangsmåte a) og prosedyren beskrevet i Eksempel 1 med den angitte modifi-sering og ved omsetning i rekkefølge av:
4,90 g (0,043 mol) thiofosgen, protonsvamp,
7,83 g (0,03 mol) N-[2-[(4-klorfenyl)sulfonyl]ethyl]-1-methylethanamin (olje i Fremstilling 5),
5,28 g (0,06 mol) usym-N,N-dimethylethylendiamin under dannelse av en olje som ble underkastet kolonnekromatografi på en silicagel kolonne, og som ble eluert med 5-95 (methanol-kloroform). De rene fraksjoner ble kombinert, løsningsmid-let ble fjernet og en olje, den fri base av titelforbindelsen, ble erholdt, som deretter ble omsatt med fumarsyre (16,6 %), sm.p. 141 - 142° C.
Analyse: Beregnet f or C^<gH2gN>3<0>4<S>2Cl:
C 48,04 H 6,27 N 9,34
Funnet : C 47,74 H 6,21 N 9,35
Eksempel 7
N-[ 2-[( 4- klorfenyl) sulfinyl] ethyl]- N'-[ 2-( dimethylamino)-ethyl]- N-( 1- methylethyl) urea- fumarat ( 1:1)
(Demonstrasjon av Fremgangsmåte b))
Til en løsning av 4,70 g (0,029 mol) 1,1,-carbonyldiimidazol og 2,38 g (0,027 mol) N,N-dimethylaminoethylamin i tetrahydrofuran som var blitt omrørt ved romtemperatur i 50 minutter, ble tilsatt en løsning av 6,14 g (0,0251 mol) N-[2-[(4-klorfenyl)sulfinyl]ethyl]-1-methylethanamin 1 tetrahydrofuran. Løsningen ble kokt under tilbakeløpskjø-ling i 10 timer og løsningsmidlet ble fjernet i vakuum under dannelse av et oljeresiduum. Oljen ble løst i methylenklorid, og vasket ved ekstraksjon flere ganger med vann. Methylenkloridløsningen ble tørket over magnesiumsulfat og fordampet i vakuum under dannelse av en olje, den fri base av titelforbindelsen. En løsning av oljen i methanol ble omsatt med fumarsyre og salt ble utfelt ved tilsetning av diethylether som et hvitt krystallinsk fast materiale (58,6 %), sm.p. 112,5 - 114,5° C.
Analyse: Beregnet for C^QH^QN-^OgSCl:
C 50,47 H 6,35 N 8,83
Funnet : C 50,45 H 6,38 N 8,86
Eksempel 8
N'- [ 2- ( dimethylamino) ethyl]- N-( 1- methylethyl)- N-[ 2-( fenylsulfonyl) ethyl] urea- rmaleat ( 1:1)
Titelforbindelsen ble fremstilt ved Fremgangsmåte b) og prosedyren beskrevet i Eksempel 7, ved omsetning i rekke-følge av:
5,67 g (0,035 mol) 1,1-carbonyldiimidazol,
2,91 g ,(0,033 mol) N,N-dimethylaminoethylamin,
6,00 g (0,026 mol) 1-methyl-N-[2-(fenylsulfonyl)ethyl]-ethanamin (olje i Fremstilling 6) under dannelse av en olje, den fri base av titelforbindelsen, som deretter ble omsatt med maleinsyre (39,2 %) , sm.p. 103 - 105° C.
Analyse: Beregnet for C2Qii2±^ 30- jS:
C 52,50 H 6,83 N 9,18
Funnet : C 52,48 H 6,90 N 9,18
Eksempel 9 N'- [ 2- ( diethylamino) ethyl]- N-( 1- methylethyl)- N-[ 2-( fenylsulfonyl) ethyl] urea- maleat ( 1:1)
Titelforbindelsen ble fremstilt ved Fremgangsmåte b) og prosedyren beskrevet i Eksempel 7, ved omsetning i rekkefølge av:
9,72 g (0,060 mol) 1,1<1->carbonyldiimidazol,
5,19 g (0,045 mol) N,N-diethylaminoethylamin og 10,33 g (0,046 mol) 1-methyl-N-[2-(fenylsulfonyl)ethyl]-ethanamin (olje fra Fremstilling 6) under dannelse av en olje, den fri base av titelforbindelsen som deretter ble omsatt med maleinsyre, sm.p. 88 - 90° C. Analyse: Beregnet for C22<H>35<N>3°7S: C 54,42 H 7,27 N 8,65
Funnet : C 54,33 H 7,30 N 8,63
Eksempel 10
N'-[ 2-( dimethylamino) ethyl]- N-( 1- methylethyl)- N-[ 2-[( 1-nafthalensulfonyl) ethyl] urea- maleat
Til en løsning av 35 ml 12,5 % fosgen i benzen (0,0665 mol) og 9,0 g protonsvamp (Proton Sponge) [1,8-bis-(dimethylamino)nafthaien] (0,02 mol) i 200 ml methylenklorid ble tilsatt en løsning av 4,60 g (0,0166 mol) 1-methyl-N-[2-[(1-nafthalenyl)sulfonyl]ethyl]ethanamin erholdt som en brun olje i Fremstilling 12, i 100 ml methylenklorid i løpet av en 20 minutters periode. Reaksjonsblandingen ble omrørt i ltime ved romtemperatur og ble deretter ekstrahert med IN svovelsyre. Methylenkloridlaget ble fraskilt, tørket over kaliumcarbonat, filtrert og fordampet. Det erholdte, gule, krystallinske faste materiale ble oppløst i 350 ml tetrahydrofuran. Til denne løsning ble tilsatt 3,52 g (0,04 mol) usym-dimethylethylendiamin, og blandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble avdrevet til tørrhet og residuet fordelt mellom kloroform og vann. Fordampning av kloroformlaget ga en mørk brun olje, den fri base av titelforbindelsen som ble oppsamlet med maleinsyre. Maleatsaltet ble omkrystallisert fra methanol-diethylether under dannelse av 5,51 g (65,4 %) av et gult fast materiale, sm.p. 126 - 128° C.
Analyse: Beregnet for C24<H>33<N3>07S
C 56,79 H 6,55 N 8,28
Funnet : C 56,60 H 6,61 N 8,26
Eksempel 11
N-( 1- methylethyl)- N-[ 2( fenylsulfonyl) ethyl]- N'-[ 2-( 1-pyrrolidinyl) ethyl] urea- oxalat
Titelforbindelsen ble fremstilt ved. Fremgangsmåte b) ved omsetning i rekkefølge av:
N-(2-aminoethyl)pyrrolidin,
1,1'-carbonyldiimidazol og
1-methyl-N-[2-(fenylsulfonyl)ethyl]ethanamin (olje i Fremstilling 6), under dannelse av den fri base av titelforbindelsen som deretter ble omsatt med oxalsyre , smp. 131-132°C.
Eksempei 12
N-( 1- methylethyl)- N-[ 2-( fenylsulfonyl) ethyl]- N'-( 2- amino-ethyl) urea
Titelforbindelsen ble fremstilt ved Fremgangsmåte a) ved omsetning i rekkefølge av:
fosgen,
iR)
Proton Sponge^, (protonsvamp)
1-méthyl-N-[2-(fenylsulfonyl)ethyl]ethanamin (olje i Fremstilling 6), og ethylendiamin, under dannelse av den fri base av titelforbindelsen, Smp. 169-170°C.
Eksempel 13 (Fremgangsmåte c)) N-[ 2-[( 4- klorfenyl) sulfonyl] ethyl]- N'-[ 2-( dimethylamino)-ethyl]- N'-( 1- methylethyl) urea- maleat
En tetrahydrofuranløsning av like molare mengder av 1,1<1->carbonyldiimidazol og 3-[(4-klorfenyl)sulfonyl]-ethanamin (fri base i Fremstilling 10) ble omrørt ved romtemperatur i flere timer. N-isopropyl-N',N'-dimethylendiamin i 50 % molar overskudd ble tilsatt og blandingen oppvarmet under omrøring til tilbakeløpstemperaturen i flere timer. Tetrahydrofuranet ble fjernet og den resulterende olje ble delt mellom kloroform og vann. Den fri base ble isolert ved fordampning av kloroformlaget og deretter omsatt med maleinsyre. De fysikalske data var som angitt i eksempel 4.
Eksempel 14 (Fremgangsmåte d))
N- [ 3- [ ( 4- klorofenyl) sulfonyl] propyl]- N'-( 1- methylethyl)- N'-[ 2-( dimethylamino) ethyl] urea- maleat
Til en løsning av fosgen i methylenklorid ble tilsatt en ekvimolar mengde N<1->isopropyl-N,N-dimethylethylendiamin også. i methylenklorid i løpet av en. 30 minutters periode. Løsningen ble omrørt i 1 time ved.romtemperatur. Til reaksjonsblandingen ble dråpevis tilsatt under omrøring en molar ekvivalent mengde 3-[(4-klorfenyl)sulfonyl]-propanamin (fri base i Fremstilling 10) og en dobbelt molar porsjon av,triethylamin i løpet av en 30 minutters periode. Reaksjonsblandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur og ble deretter ekstrahert med vandig 10 %-ig natriumhydroxyd-løsning. Methylenkloridlaget ble ekstrahert med IN svovelsyre. Syrelaget ble gjort alkalisk og ekstrahert med kloroform. Kloroformlaget ble fordampet under dannelse av den fri base av titelforbindelsen. Den fri base ble omdannet til maleatsaltet ved omsetning med maleinsyre og ble omkrystallisert ved anvendelse av konvensjonelle løsningsmidler.
Eksempel 15
N'-[ 2-( dimethylamino) ethyl]- N-( 1- methylethyl)- N-[ 2-( 1-nafthalenylthio) ethyl] urea- oxalat
Til en løsning av 7,0 g (0,0327 mol) Proton
Sponge (protonsvamp) og fosgen (80 ml benzenløsning av 12,5
% fosgen) i 400 ml methylenklorid ble tilsatt en raethylen-kloridløsning av 8,03 g (0,0327 mol) 1-methyl-N-[2-(1-nafthalenylthio)ethyl]ethanamin (olje i Frmemstilling 1). Den resulterende løsning ble omrørt i 2,5 time ved romtemperatur, ble deretter ekstrahert med IN svovelsyreløsning. Methylenkloridlaget ble tørket over vannfri kaliumcarbonat, ble filtrert og fordampet til tørrhet. Restoljen ble løst i 400 ml tetrahydrofuran. Til løsningen ble tilsatt 5,75 g (0,065 mol) usym-dimethylethylendiamin. Tetrahydrofuran ble fordampet under dannelse av en olje, den fri base av titelforbindelsen, som ble omsatt med oxalsyre. Oxalatsaltet ble omkrystallisert fra methanol-diethylether under dannelse av 8,86 g (60,3 %) utbytte av hvite krystaller, sm.p. 101,5 - 104° C.
Analyse: Beregnet for C22<H3>iN3°5S:
C 58,78 H 6,95 N 9,35
Funnet : C 58,52 H 6,93 N 9,32
Eksempel 16 N'-[ 2- ( diethylamino) ethyl]- N-( 1- methylethyl)- N-[ 2-[( 4- methylfenyl) sulfonyl] ethyl] urea- tartrat
Til en løsning av fosgen (35 ml 12,5 % i benzen) og 4,28 g (0,02 mol) protonsvamp i 300 ml methylenklorid ble tilsatt en methylenkloridløsning av 6,64 g (0,0195 mol) 1-methyl-N-[2-[(4-methylfenyl)sulfonyl]ethyl]ethanamin (olje i Fremstilling 14) over en 45 minutters periode. Den resulterende løsning ble omrørt i 2 timer ved romtemperatur og ble ekstrahert med IN svovelsyre. Methylenkloridløsningen ble tørket over vannfritt natriumcarbonat og filtrert. Filtratet, ble fordampet under dannelse av en olje som ble løst i 300 ml tetrahydrofuran. Til løsningen ble tilsatt 4,64 g (0,04 mol) N,N-diethylethylendiamin. Etter omrøring i ca. 50 timer ble tetrahydrofuran fjernet på en rotasjonsfordamper under dannelse av en olje. Oljen ble fordelt mellom kloroform og vann. Fjerning av kloroformen ga en olje, den fri base av titelforbindelsen. Den sistnevnte olje ble omsatt med vinsyre og tartratsaltet ble omkrystallisert fra methanol-diethylether under dannelse av 6,14 g (59,1 %) av et gult, fast materiale, sm.p. 122 - 125° C. Analyse: Beregnet for C^<H>^gN^<Og>S: C 51,77 H 7,37 N 7,87
Funnet : C 51,44 H 7,35 N 7,79
Eksempel 17
N-[ 2-[( 3, 4- diklorfenyl) sulfonyl] ethyl]- N'-( dimethylamino)-ethyl]- N-( 1- methylethyl) urea- maleat ( 1:1) .
Til en løsning av 6,00 g (0,037 mol) 1,1'-carbonyldiimidazol og 2,90 g (0,033 mol) usym-N,N-dimethylethylendiamin i 300 ml tetrahydrofuran som var blitt omrørt i 2 timer ved romtemperatur, ble tilsatt en løsning av 7,96 g (0,027 mol) N-[2-[ (3,4-diklorfenyl)sulfonyl]ethyl]ethanamin
i 100 ml tetrahydrofuran. Løsningen ble oppvarmet over natten til tilbakeløpstemperaturen. Løsningsmidlet ble fjernet under anvendelse av en rotasjonsfordamper under dannelse av et oljeresiduum som ble oppløst i kloroform. Løsningen ble ekstrahert med vann. Fordampning av kloroform ga en olje, den fri base av titelforbindelsen som ble omsatt med maleinsyre, og det resulterende salt ble omkrystallisert fra methanol-diethylether under dannelse av 10,12 g (71,4 %) hvitt krystallinsk produkt, sm.p. 145 - 146° C.
Analyse: Beregnet for C2QH2<gN>2<0>7<S>Cl2:
C 45,63 H 5,55 N 7,98
Funnet : C 45,63 H 5,61 N 8,11
Eksempel 18 N'-[ 2-( diethylamlno) ethyl]- N-( 1- methylethyl)- N-[ 2-[( 4- methylfenyl) sulfinyl] ethyl] urea- hemlhydrat
Til en løsning av 9,0 8 g (0,05 6 mol) 1,1'-carbonyldiimidazol og 5,58 g (0,048 mol) usym-N,N-diethylethylendiamin i tetrahydrofuran som var blitt omrørt i 2 timer ved romtemperatur, ble tilsatt en løsning av 9,43 g (0,419 mol) 1-methyl-N-[2-[(4-methylfenyl)sulfinyl]ethyl]ethanamin (olje i Fremstilling 16) i tetrahydrofuran. Løsningen ble oppvarmet over natten til forsiktig tilbakeløpskokning. Reaksjonsblandingen ble avdrevet til tørrhet og det resulterende oljeresiduum ble fordelt mellom kloroform og vann. Fordampning av kloroformlagene ga en olje som ble kromatografert ved oppslemming med methanol-kloroform (20 - 80 vol%)
og silicagel med gjentatt filtrering. Filtratene ble kombinert og løsningsmidlet ble fjernet ved fordampning. Residuet ble tørket i vakuum over natten under dannelse av 6,9 8 g (44,2 %) lys brun olje.
NMR-spektroskopidata var som følger:
<1>H NMR (CDC13),^7,58-7,24 (m, 5,00 H, aromatisk), 5,60 (br s, 0,93 H, NH), 4,17 (m, 1,10 H, CH(CH3)2), 3,60-2,84 (m, 5,93 H,
0
SOCH2-CH2, C-NHCH_2) 2,80-2, 36 (m, 8,83 H, 2C§2CH3, CH_2NEt2,
CH3^^^)-SO), 1, 30-0, 90 (m, 12,13 H, 2CH2CH3, CH(CH3)2.
Analyse: Beregnet for C38<H6>8<N>6°5S2:
C 60,60 H 9,10 N 11,16
Funnet : C 60,95 H 9,12 N 11,35
Eksempel 19
N'-[ 3-( diethylamino) propyl]- N-( 1- methylethyl)- N-[ 3-( fenyl-sulf onyl) propyl] urea- oxalat ( 1:1) hemihydrat
Til en løsning av 6,17 g (0,038 mol) 1,1'-carbonyldiimidazol og 4,28 g (0,033 mol) usym-N,N-diethyl-l,3-propan-diamin i 300 ml tetrahydrofuran som var blitt omrørt i 2 timer ved romtemperatur, ble tilsatt en løsning av 7,23 g (0,03 mol) 1-methyl-N-[3-(fenylsulfonyl)propyl]ethanamin (olje i Fremstilling 2 3) i 100 ml tetrahydrofuran. Den resulterende løs-ning ble oppvarmet over natten til tilbakeløpskokning. Reaksjonsblandingen ble avdrevet til tørrhet og residuet fordelt mellom kloroform og vann. Kloroformlaget ble fordampet under dannelse av en olje, den fri base av titelforbindelsen.■ Oljen ble omsatt.med oxalsyre og det resulterende salt ble krystallisert fra methanol-diethylether under dannelse av 12,31 g (82,6 %) av et hvitt krystallinsk produkt, sm.p. 120 - 121,5° C.
Analyse: Beregnet for C44H7gN60^5S2:
C 53,21 H 7,71 N 8,46
Funnet : C 53,36 H 7,62 N 8,96
Eksempel 20
N'-[ 2-( diethylamino) ethyl)- N-( 1- methylethyl)- N-[ 3- ( fenyl-sulf onyl) propyl] urea- oxalat ( 1:1) hemihydrat
Til en løsning av 9,73 g (0,06 mol) 1,1<1->carbonyldiimidazol og 6,06 g (0,054 mol) usym-N,N-diethyl-ethylendiamin i 35 0 ml tetrahydrofuran som var blitt omrørt i 1,5 timer ved romtemperatur, ble tilsatt en løsning av 12,06 g (0,05 mol) 1-methyl-N-[3-(fenylsulfonyl)propyl]ethanamin (olje i Fremstilling 2 3) i 100 ml tetrahydrofuran. Den resulterende løsning ble oppvarmet over natten til forsiktig tilbakeløps-kokning. Reaksjonsblandingen ble avdrevet til tørrhet og residuet fordelt mellom kloroform og vann. Kloroformlaget ble forddmpet under dannelse av en olje, den fri base av titelforbindelsen som ble omsatt med oxalsyre, og det resulterende salt ble omkrystallisert fra methanol-diethylether under dannelse av 20,46 g (84,8 %) av et hvitt, krystallinsk produkt, sm.p. 117 - 118,5° C.
Analyse: Beregnet for C42H72<N>6°15<S>2<:>
C 52,27 H 7,52 N 8,71
Funnet : C 52,62 H 7,35 N 8,61
Eksempel 21
N'-[ 3-( diethylamino) propyl(- N-( 1- methylethyl)- N-[ 2-( fenyl-sulf onyl) ethyl] urea • 1/ 4 hydrat
Til en løsning av 6,00 g (0,037 mol) 1,1<1->carbonyldiimidazol og 4,17 g (0,032 mol) usym-N,N-diethyl-ethylendiamin i 300 ml tetrahydrofuran som var blitt omrørt ved romtemperatur i 2,5 time, ble tilsatt en løsning av 6,81 g (0,03 mol) 1-methyl-N-[2-(fenylsulfonyl)ethyl]ethanamin (olje i Fremstilling 6) i 100 ml tetrahydrofuran. Løsningen ble oppvarmet over natten til tilbakeløpskokning. Reaksjonsblandingen ble avdrevet til tørrhet og det resulterende oljeresiduum ble fordelt mellom kloroform og vann. Fordampning av kloroformlaget ga en olje som ble kromatografert ved oppslemming med 95 til 98 vol% kloroform - 2 - 5 vol% aceton og 50 - 90 vol% kloroform og 10 - 50 vol% methanol og silicagel med gjentatt filtrering. Filtratet ble kombinert og løsningsmidlet ble fjernet ved fordampning. Restoljen ble triturert med diethylether. Den lysebrune olje som var til-bake etter dekantering av etheren og tørking i vakuum over natten ved 90° C veide 5,29 g (44,9 %).
Analyse: Beregnet for C_.DH^ .N,0_,:
jo 6 4 b /
C 58,13 H 8,78 N 10,70
Funnet : C 58,31 H 8,64 N 10,80
NMR-spektroskopidata var som følger:
H NMR (CDC13) & 8,10-7,84 (m, 2,10 H, aromatisk), 7,76-7,51 (m, 3,08 H, aromatisk, 6,76 (br s, 0,73 H, NH) 3,45 (s, 3,89 H, <S0>2<CH>2<-CH>2)r <3,>42-3,12 (m, 2,27 H, ^-NHC^CH^, bryter sammen til en triplett når D20 tilsettes, J = 14 Hz), 2,57
(q, J = 14 Hz), CH2CH3). (De foregående to grupper av topper integrerer for 6,16 H), 1, 90-1,40 (m, 2,23 H, CH_2NEt2) 1,10 (d, J = 14 Hz, CH(CH3)2, 1,04 (t, J = 14 Hz, CH2CH_3) (De foregående to grupper av topper integrerer for 6,00 H) .
Eksempel 22
N'-[ 2- ( diethylamino) ethyl] - N- [ 2- [ ( 4- f luorf enyl) sulfonyl]-ethyl]- N-( 1- methylethyl) urea
Til en løsning av 6,49 g (0,04 mol) 1,1-carbonyldiimidazol og 4,06 g (0,035 mol) usym-N,N-diethylethylendiamin i 400 ml tetrahydrofuran som var blitt omrørt ved romtemperatur i 1,5 timer, ble tilsatt 8,45 g (0,03 mol) N-[2-[(4-fluorfenyl)sulfonyl]ethyl]-1-methylethanamin. Løs-ningen ble oppvarmet over natten til tilbakeløpskokning. Reaksjonsblandingen ble avdrevet til tørrhet og fordelt 5 ganger mellom vann og methylenklorid. Methylenkloridlagene ble kombinert og fordampet til tørrhet. Oljen ble fordelt , mellom diethylether og vann flere ganger. Etherlagene ble kombinert og løsningsmidlet fjernet ved fordampning. Etter tørking i vakuum ved 80° C i 36 timer ble det erholdt 4,56 g (39,2. %) av en brun olje.
Analyse: Beregnet for C^gH^gNSO^SF:
C 55,79 H 7,80 N 10,87
Funnet : C 55,31 H 7,80 N 10,48
NMR-spektroskopidata var som følger:
<1>H NMR (CDC13) cf 8,17-7,85 (m, 2,00 H, aromatisk) , 7,47-7,12
(m, 2,15 H, aromatisk), 5,40 (br s, 0,92 H, NH), 3,96 (m, 1,07 H, J= 13 Hz, CH(CH3)2) 3,47 (s, 4,00 H, S02CH_2CH2) , 3,40-3,02 (bred m, 2,08 H, NHCH2, bryter sammen til en triplett når D20 tilsettes, J = 12 Hz), 2,72-2,31 (m, 2,08 H, ° -NHCH ), 2,53
C
(q, 2CH_2CH3), (Integrasjon av de to foregående grupper av protoner er 6,15 H) , 1,14 (d, CH(CH3)2), 1,00 (t, 2CH2CH_3). (De foregående to grupper av protoner integrerer for 13,00 H).
Eksempel 23
a) N-( 1- methylethyl)- N'-[ 2-[ bis( 1- methylethyl) amino] ethyl]- N-[ 2-( fenylsulfonyl) ethyl] urea- maleat
Titelforbindelsen ble fremstilt ved Metode B ved omsetning i rekkefølge av: I, 1-carbonyldiimidazol,
N,N-bis(1-methylethyl)-1,2-ethandiamin, og
N-[2-(fenylsulfonyl)ethyl]-2-propanamin,
under dannelse av den fri base av titelforbindelsen som deretter ble omsatt med maleinsyre.
b) N-(1-methylethyl)-N' -[2-[bis- (1-methylethyl) -amino] -ethyl] - N- [ 2- ( fenylsulfonyl) - ethyl] - urea
En løsning av 6,60 g (0,0458 mol) usymmetrisk N,N-di-isopropyl-ethylendiamin og 8,60 g (0,053 mol) 1,1<1->carbonyldiimidazol i tetrahydrofuran ble omrørt i 2 timer ved romtemperatur. Deretter ble 11,35 g (0,05 mol) 1-methyl-N-[2-(fenylsulfonyl)-ethyl]-ethanamin (fri base) i tetrahydrofuran tilsatt, og den resulterende løsning ble oppvarmet i
18 timer under tilbakeløpskjøling. Reaksjonsblandingen ble avdrevet til tørrhet, og residuet ble oppløst i diethylether. Etheren ble ekstrahert flere ganger med vann og deretter med IN svovelsyre. Det sure lag ble gjort basisk og ble deretter ekstrahert med kloroform. Fjerning av kloroform ga en mørk brun olje. 19,9 g av oljen ble kromatografert på 525 g Florisil® under anvendelse av methanol-methylenklorid som elueringsmiddel. Denne kromatografi ga 2,9 3 g (16,1 % utbytte) av en brun olje som ble tørket i vakuum ved 80°C over natten. Spaltning under kromatografien syntes å være innlysende, hvilket forklarte det lave utbytte. NMR-spektroskopidata var som følger: <1>HNMR (CDCl3)<f 8,04-7,80 (m. 2,03 H, aromatisk) 7, 73-7,48 (m, 3,05 H, aromatisk), 5,30 (br 3. 0,89 H, NH), 3,92 (m. 0,89 ri, J = 6,00 Hz CH(CH3)2), 3,48 (s, 3,81 H, S02CH_2CH2) , 3,34-
2,75 (m, 4,19 H, NHCH_2CH2 og N[CH- (CH3) 2] 2) , 2,53 (t, 2,03 H, NHCH2CH2), 1,16 (to overlappende d, 18H, CH(CH_3)2 og N-[CH-(CH3)2]2).
Analyse beregnet for: C20H35N3O3S: C, 60,42; H, 8,87; N, 10,57
Funnet : C, 60,22; H, 8,97; N, 10,54 Eksempel 24
a) N-( 1- methylethyl)- N'- [ 2- [ methyl- ( 2- f enylethyl) amino] ethyl]-N-[ 2- fenylsulfonyl) ethyl] urea- meleat
Titelforbindelsen ble fremstilt ved Metode B,
ved omsetning i rekkefølge av:
1,1'-carbonyldiimidazol,
N-methyl-N-(2-fenylethyl)-1,2-ethandiamin, og N-[2-(fenylsulfonyl)ethyl]-2-propanamin,
under dannelse av den fri base av titelforbindelsen som deretter ble omsatt med maleinsyre.
b) N-(1-methylethyl)-N1— [2- [methyl- (f enylethyl) -amino] -ethyl] -N-[ 2-( fenylsulfonyl)- ethyl]- ureahemihydrat
En løsning av 8,12 g (0,05 mol) 1,1'-carbonyldiimidazol og 8,0 g (0,0045 mol) N-methyl-N-(2-fenylethyl)-1,2-ethan-diamin (fri base) i 300 ml tetrahydrofuran ble omrørt i 2 timer ved romtemperatur. Deretter ble 9,37 g (0,0412 mol) 1-methyl-N-[2-(fenylsulfonyl)-ethyl]-ethanamin (fri base) tilsatt, og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til forsiktig tilbakeløps-
I >J >J U t O
kokning over natten. Reaksjonsblandingen ble avdrevet til tørr-het og ble oppløst i kloroform-diethylether (50-50 v/v) og ble ekstrahert med vann. Den organiske fase ble ekstrahert med IN svovelsyre (ca. halvparten av produktet ble ekstrahert med syre og halvparten forble i det organiske lag)..Det organiske lag ble ekstrahert med fortynnet natriumhydroxyd, ble tørket, filtrert og løsningsmidlet ble fjernet under dannelse av en olje. Oljen bie underkastet kolonnekromatografi på silikagel under anvendelse av aceton-ethylacetat som elueringsmiddel. Dette ga 0,5 g (2,8% utbytte) av en olje. NMR-spektroskopidata var som følger: 1H NMR (CDC13) cf 8,04-7,81 (m, 2,06 H, aromatisk ) , 7,72-7,43 (m, 2,94 H, aromatisk), 7,24 (s, 5,00 H, aromatisk), 5,10
(br s, 0,88 H, NH), 3,73 (m, 1,03 H, J = 6,20 Hz>) CH(CH3)2), 3,46 (s, 4,12 H, S02CH2CH2) 5,3 (m, 1,76 H, NHCH_2CH2) , 2,72
(s, 3,23 H, NCH3) , 2,50 (t, 2,65 H, NHCH2CH_2) , 3,32 (s, 2,90
H, N-CH2CH2Ph) , 1,07 (d, 6,00 H, J = 6,20 Hz, CH(CH_3)2). Analyse beregnet for: C23H34N3°3 5: c' 62'70; 7,78; N, 9,54
Funnet C, 62,53; H, 7,65; N, 9,54 Eksempel 25
a) N-( 1- methylethyl)- N' -[ 2-[ methyl( fenylmethyl) amino] ethyl]-N-[ 2-( fenylsulfonyl) ethyl] urea- maleat
Titelforbindelsen ble fremstilt ved Metode B, ved omsetning i rekkefølge av: I, 1'-carbonyldiimidazol,
N-methyl-N-(fenylmethyl)-1,2-ethandiamin, og
N-[2-(fenylsulfonyl)ethyl]-2-propanamin,
under dannelse av den fri base av titelforbindelsen som deretter ble omsatt med maleinsyre.
b) N-(1-methylethyl)-N' - [2- [methyl- (fenylmethyl).-amino] -ethyl]-N-[ 2-( fenylsulfonyl)- ethyl]- urea
En løsning av 17,90 g (0,045 mol) N-methyl-N-(fenylmethyl ) -1 , 2-ethandiamin (fri base og 0,05 mol) 1,1-carbonyldiimidazol i 100 ml tetrahydrofuran ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Deretter ble 10,52 g (0,04 mol) 1-methyl-N-[2-(fenyl-sulf onyl ) -ethyl ] -ethanamin (fri base) tilsatt, og den resulterende løsning ble oppvarmet over natten til forsiktig til-bakeløpskokning. Reaksjonsblandingen ble avdrevet til tørrhet og fordelt mellom kloroform og vann. Fjerning av kloroformen ga en mørk brun olje. Oljen ble oppløst i kloroform og ekstrahert med IN svovelsyre (mettet med natriumklorid). Det sure lag ble gjort alkalisk, ble ekstrahert med kloroform og løs-ningsmidlet ble fjernet under dannelse av en lys brun olje.
(R)
Oljen ble underkastet kromatografi på en FlorisilV-kolonne
og ble eluert med methanol-methylenklorid. Etter kombinering av de egnede fraksjoner fra kolonnen og fjerning av løsnings-midlet ble det erholdt en olje. Oljen ble triturert med diethyl ether og ble tørket ved 80°C i vakuum over natten. Dette ga 6,75 g (40,4% utbytte) av en klar olje. NMR-spektroskopidata var som følger:
<1>HNMR (CDC13) £ 8,00-7, 75 (m, 1,92 H, aromatisk), 7,70 - 7,40
(m, 2,75 H, aromatisk), 7,30 (s, 4,90 H, aromatisk), 5,24
(br s, 0,90 H, NH), 3,90 (m, 0,96 H, J= 7,00 Hz, CH(CH3)2), 3,54 (s, 2,05 H, -CH2~Ph), 3,46 (s, 3,97 H, S02"CH -CH -N),
0
II
3,26 (m, 1,92 H, C-NH-CH_2CH2-; brytes sammen til en triplett når D20 tilsettes, J = 6,00 Hz), 2,50 (t, 2,05 H, J = 6,00 Hz,
O
II
C-NHCH2CH2-), 1,1 (d, 6,00 H, J = 7,00 Hz, CH(CH3)2).
Analyse beregnet for: C^H^N^<S:> C, 63, 28; H, 7,48; N, 10,06
Funnet: C, 62,74; H, 7,55; N, 10,10
Eksempel 26
N'-[2-(ethylamino)-ethyl]-N-(1-methylethyl)-N-[2-(fenylsulfonyl) - ethyl]- urea, oxalat ( 1:1)
Til en løsning av fosgen (56 g av en 12,5% løsning av fosgen i benzen: 6,72 g, 0,0679 moD i 400 ml methylenklorid avkjølt på et isbad ble tilsatt en løsning av 10,35 g
(0,046 mol) N-[2-(fenylsulfonyl)-ethyl]-2-propanamin og 7,3 g (0,072 mol) triethylamin i methylenklorid. Blandingen ble om-rørt ved omgivende temperatur i 3 timer og ble deretter ekstrahert med flere porsjoner av fortynnet svovelsyre. Løsningen ble tørket over magnesiumsulfat og løsningsmidlet ble fjernet i vakuum under dannelse av en olje. Denne ble oppløst i 200 ml
vannfri ether, hvoretter den ble fjernet i vakuum under dannelse av en olje. Denne ble oppløst i 100.ml acetonitril, og løsningen ble' tilsatt til en løsning av-50 g (0,568 mol) N-ethylethylendiamin i 400 ml acetonitril..Blandingen ble om-rørt i romtemperatur i 16 timer. Løsningsmidlet ble fjernet i vakuum og residuet ble fordelt mellom methylenklorid og fortynnet natriumhydroxyd. Methylenkloridløsningen ble tørket Dver magnesiumsulfat og løsningsmidlet ble fjernet i vakuum .inder dannelse av en olje. Denne ble oppløst i en blanding av tiethanol-diethylether, overskudd av oxalsyre i methanol ble bilsatt og 17,0 g (86,5%) hvitt krystallinsk materiale ble erholdt, smeltepunkt 16 5 - 166°C.
Analyse beregnet for C18H_gN-O-S: C, 50,10; H, 6,77; N, 9,74
Funnet : C, 49,77; H, 6,87; N, 9,76
Eksempel 27
N'-[2-(hexahydro-lH-azepin-l-yl)-ethyl-]-N-(1-methylethyl)-N-[ 2-( fenylsulfonyl)- ethyl]- ureaoxa lat ( 1:1)
En blanding av 4,50 g (0,0317 mol) N-(2-aminoethyl)-homopiperidin og 5,51 g (0,034 mol) 1,1<1->carbonyldiimidazol i 400 ml tetrahydrofuran ble omrørt ved romtemperatur i 1 time, En løsning av 6,58 g (0,029 mol) 1-methyl-N-[2-(fenylsulfonyl)-ethyl]-ethanamin ble tilsatt, og løsningen ble holdt under tilbakeløpskjøling i 20 timer. Løsningsmidlet ble fjernet i vakuum og residuet ble fordelt mellom methylenklorid og vann. Methylenkloridløsningen ble tørket over magnesiumsulfat og løsningsmidlet ble fjernet i vakuum. Residuet ble oppløst i en blanding av methanol-diethylether, og løsningen ble behandlet med en løsning av oxalsyre i methanol. Et bunnfall ble oppsamlet under dannelse av 10,9 7 g (71,4%) av et hvitt krystallinsk fast materiale, smeltepunkt 100 - 103°C.
Analyse beregnet for: <C>22<H>35<N>3°7: C' 54 ,42; H' 7'27' N' 8'65
Funnet : C, 54,10; H, 7,36; N, 8,73
Eksempel 28
N-(1-methylethyl)-N'-[2-[(methyl)-fenylamino)-ethyl]-N-[2-fenylsulfonyl)- ethyl]- urea .
En løsning av 4,10 g (0,0253 mol) 1,1'-carbonyldiimidazol og 3,60 g (0,024 mol) N-(2-aminoethyl)-N-methylanilin ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. En løsning av 5,0 g (0,0220 mol) 1-methyl-N-[2-(fenylsulfonyl)-ethyl]-ethanamin i 50 ml tetrahydrofuran ble tilsatt, og løsningen ble kokt under til-bakeløpskjøling i 16 timer. Løsningsmidlet ble fjernet i vakuum og residuet ble fordelt mellom methylenklorid og vann. Methylenkloridløsningen ble tørket (magnesiumsulfat) og løs-ningsmidlet ble fjernet i vakuum under dannelse av en olje. Denne ble krystallisert fra en blanding av methylenklorid, ether og ethan under dannelse av 7,15 g (80,6%) av et hvitt krystallinsk fast materiale, smeltepunkt 75 - 77°C.
Analyse beregnet for: <C>.<.H>..<N>.<O>.<S:> C, 62,50; H, 7,24; N, 10,41
2.L 2 y j o
Funnet : C, 62,40; H, 7,30; N, 10,52
Eksempel 29
N'-[2-(diethylamin)-ethyl]-N-(2-fenylethyl)-N-[2-(fenylsulfonyl)- ethyl]- ureaoxalat ( 1:1) hemihydrat
En løsning av 3,8 9 g (0,0 24 mol) 1,1'-carbonyldiimidazol og 2,55 g (0,22 mol) diethylaminoethylamin i 4 00 ml tetrahydrofuran ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. En løsning av 5,43 g (0,0188 mol) 2,2-bis-(4-fluorfenyl)-1-(fenylsulfonyl)-4-piperidinmethanol i 50 ml tetrahydrofuran ble tilsatt, og blandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 18 timer. Løs-ningsmidlet ble fjernet i vakuum og residuet ble fordelt mellom methylenklorid og vann. Methylenkloridløsningen ble tørket over magnesiumsulfat og løsningsmidlet ble fjernet i vakuum under dannelse av en fri base av tittelforbindelsen som en olje. Denne ble omdannet til oxalatsaltet, og saltet ble omkrystallisert to ganger fra methanol-diethylether under dannelse av 7,17 g (71,9%) av et hvitt krystallinsk fast materiale, smeltepunkt 118 - 119,5°C.
Analyse beregnet for: C50<H>_2N6O15S2: C, 56,59; H, 6,84; N, 7,91
Funnet: C, 56,32; H, 6,65; N, 8,00
Eksempel 30
N-(1-methylethyl)-N'-[2-(4-morfolinyl)-ethyl]-N-[2~fenylsulfonyl)- ethyl]- urea, maleat ( 1:1)
En løsning av 5,51 g (0,0 34 mol) 1,1'-carbonyldiimidazol og 4,03 g (0,031 mol) N-(2-aminoethyl)-morfolin i 400 ml tetrahydrofuran ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. En løs-ning av 7,52 g (0,0286 mol) N-isopropyl-2-(benzensulfonyl)-ethanamin i 50 ml tetrahydrofuran ble tilsatt, og blandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 18 timet. Løsningsmidlet ble.fjernet i vakuum og residuet ble fordelt mellom methylenklorid og vann. Methylenkloridløsningen ble tørket over magnesiumsulfat og løsningsmidlet ble fjernet i vakuum under dannelse av den frie base av tittelforbindelsen som en olje. Denne ble omdannet til maleatsaltet, og saltet ble omkrystallisert fra methanol-diethylether under dannelse av 13,59 g (95,2%) av et hvitt krystallinsk fast materiale, smeltepunkt 161 - 162°C. Analyse beregnet for: C2-H22<N>~<0>3<S:> C, 52,89; H, 6,66; N, 8,41
Funnet : C, 52,76; H, 6,66; N, 8,34
Eksempel 31 N-(1-methylethyl)-N-[2-(fenylsulfonyl)-ethyl]-N1 -[2-(1-piperi-di nyl)- ethyl]- urea, maleat ( 1:1)
Ved å følge den prosedyre som er beskrevet i eksempel
65 ble 6,47 g (0,0285 mol) N-(2-benzensulfonyl)-ethyl-2-propanamin omsatt med reaksjonsproduktet av 5,51 g (0,0 34
mol) 1,1'-carbonyldiimidazol og 3,97 g (0,031 mol) N-(2-aminoethyl)-piperidin under dannelse av 12,31 g ('86,8%) av et hvitt krystallinsk fast materiale, smeltepunkt 137 - 138°C. Analyse beregnet for: C23H3-N30_.S: C, 55,52; H, 7,09; N, 8,44
' Funnet: C, 55,25; H, 7,22; N, 8,64
Farmakologi
Virkningen av forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen til å korrigere hjertearrhytmier eller forhindre hjertearrhytmi demonstreses ved etterfølgende prosedyrer: Ouabain indusert arrhythmias
Korreksjon av eksisterende hjerte arrhytmias av ventrikulær opprinnelse ble utført på (1) voksne bastard-hunder som var under barbituratbedøvelse under testen. En "Grass Model 7" polygraf ble anvendt for nedtegnelse av lårarterie blodtrykk (Statham P23AC transducer) og elektro-cardiogram (Grass 7P4 preamplifier). Ouabain ble gitt intra-venøst i en begynnelsesdose på 40 yg/kg og i en andre dose på 20 yg/kg 30 minutter etter den første dose og i etter-følgende doser på 10 yg/kg som ble gjentatt med 15 minutters intervaller etter behov for å fremkalle hjerte arrhytmias som varte i minst 15 minutter. Når arrhythmias var etablert, ble testforbindelsene administrert ved infusjon (Harvard Model 942 Infusjonspumpe) i en lårvene i en hastighet på 1 mg/kg/min. Konsentrasjonen av forbindelsen ble justert etter vekten på hunden til å gi en voluminfusjon på 1 mg/min. Forbindelsen ble betraktet å være aktiv som anti-arrhythmisk middel hvis reversjon til sinusrytme fant sted og som ble opprettholdt i minst 30 minutter.
Arrhythmia fremkalt ved coronar arterieombinding
Voksne bastard-hunder som var ved bevisthet ble anvendt for testen og hjerte-arrhythmia ble fremkalt ved forutgående (22 - 24 timers) kirurgisk preparering hvori blodstrømningen gjennom en coronar arterie ble stoppet under anvendelse av en innsnevringsanordning som beskrevet av Smith et al, 197 3. En Grass Model 79 polygrap ble anvendt for nedtegning av elektrocardiogrammet (Grass 7P4 preamplifier).
Testforbindelsen ble administrert ved infusjon (Harvard Model 942 infusjonspumpe) i safenusvenen til en gruppe av hunder i en hastighet på 0,5 mg/kg/min. Konsentrasjonen av forbindelsen ble justert etter vekten av hunden for å muliggjøre en voluminfusjon på 0,5 ml/min. Testforbindelsen ble administrert oralt ved hjelp av sonde til en annen gruppe av hunder i dosenivåer på 10 til 40 mg/kg. Testforbindelsen ble fremstilt i destillert vann til et totalt volum på 20 ml. Etter administrering av testforbindelsen ble hjertehastigheten, antall ectopiske hjerteslag pr. minutt og prosent ectopiske slag (ectopiske slag/HR x 100) nedtegnet ved 15 minutters intervaller. Forbindelsen ble betraktet som aktiv hvis den opphevet den ectopiske ventrikulær frekvens og fremkalte en tilbakevendelse til normal sinusrytme innen 2 timers administrering.
Data erholdt for én foretrukket foretrukket forbindelse, nemlig N<1->[2-(diethylamino)ethyl]-N-(1-methylethyl)-N-[2-(fenylsulfonyl)ethyl]urea som representert ved dets maleatsalt ifølge Eksempel 9, er vist i Tabell 1. De andre forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen utviser kvalita-tivt lignende effekter i én eller flere typer av arrhythmier som representert ved de foregående tester. Generelt utviser forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen mindre CNS bivirkninger enn kinidin eller lidocain. Sulfonene er over-legne i denne henseende da de samtidig utviser glimrende anti-arrhythmisk aktivitet.
Basert på dyredata og under hensyntagen til varia-sjonen i arter og strenghet av hjerte-arrhythmia, tas i betraktning enhetsdoser inneholdende en mengde av forbindelsen ekvivalent med 1 til 100 mg/kg kroppsvekt. Basert på de ovenfor angitte betraktninger vil et valg i et område for orale enhetsdoser for mennesker være 10 til 1000 mg, fortrinnsvis 10 til 600 mg for den mer aktive forbindelse. Daglige doser på 30 til 2400 mg tas i betraktning for mennesker, og selvsagt kan flere enhetsdoseringsformer administreres samtidig.
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser av generell formelhvori Ar er valgt fra gruppen bestående av 1- og 2-nafthyl, fenyl eller fenyl substituert med 1-3 radikaler som kan være like eller forskjellige og valgt fra gruppen bestående av lavere alkyl, halogen, R 1 og R 2 er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, lavere alkyl, fenyl - eller fenyl-lavere alkyl hvori fenylringen kan være substituert med lavere alkyl, X er valgt fra oxygen eller svovel, B er valgt fra gruppen bestående av -S-, eller R<3> og R<4> er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, lavere alkyl, fenyl og fenyl-lavere alkyl hvori fenylringen kan være substituert med lavere alkyl og kan være like eller forskjellige, eller R 3 og R 4 kan sammen med det tilstøtende nitrogen atom danne en pyrrolidin-, piperidin-, piperazin-, 4-laverealkyl-piperazin- eller morfolin-rest, alk 1 og alk 2 er valgt fra gruppen bestående av lavere alkylen, og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter og hydrater derav, karakterisert ved at a) en forbindelse av formel omsettes med fosgen eller thiofosgen av formel CXCI2 i nærvær av en protonsvamp, hvorpå det erholdte produkt omsettes med et amin av formel 1 2 12 3 4 hvori Ar, alk , alk , R , R , X, R og R er som ovenfor definert, og B er S eller eller b) en forbindelse av formel omsettes med 1,1<1->carbonyldiimidazol eller 1,1<1->thiocarbonyldiimidazol og en forbindelse av formel 1 2 13 4 hvori Ar, B, alk , alk , R , R , R og X er som ovenfor definert, med det unntak at R 3 og R 4ikke kan være hydrogen, mens R 2 alltid er hydrogen, eller c) en forbindelse av formel —• omsettes med 1,1-carbonyldiimidazol eller 1,1'-thiocarbonyldiimidazol og en forbindelse av formel 2 3 4 2 hvori Ar, B, R , R , R og alk er som ovenfor definert, og R<1> er alltid hydrogen, eller d) en forbindelse av formel omsettes med fosgen eller thiofosgen av formel CXC^f hvorpå det erholdte produkt omsettes med triethylamin og en forbindelse av formel 1 2 12 3 4 hvori Ar, alk , alk , B, R , R , R og R har de ovenfor angitte betydninger, med det unntak at R 2 , R 3 og R 4 aldri er hydrogen, og, om ønsket, at det således erholdte produkt over-føres til et farmakologisk akseptabelt salt.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US26527881A | 1981-05-20 | 1981-05-20 | |
US34545282A | 1982-02-03 | 1982-02-03 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO821668L NO821668L (no) | 1982-11-22 |
NO153848B true NO153848B (no) | 1986-02-24 |
NO153848C NO153848C (no) | 1986-06-04 |
Family
ID=26951096
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO821668A NO153848C (no) | 1981-05-20 | 1982-05-19 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive n-(arylthioalkyl)-n[-(aminoalkyl)-ureaderivater. |
Country Status (17)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0066415B1 (no) |
KR (1) | KR890001811B1 (no) |
AU (1) | AU544976B2 (no) |
CA (1) | CA1180013A (no) |
DE (1) | DE3266645D1 (no) |
DK (1) | DK228482A (no) |
ES (3) | ES8303303A1 (no) |
FI (1) | FI76557C (no) |
GR (1) | GR76412B (no) |
HK (1) | HK96986A (no) |
IE (1) | IE53342B1 (no) |
IL (1) | IL65567A (no) |
IN (1) | IN155992B (no) |
NO (1) | NO153848C (no) |
NZ (1) | NZ200669A (no) |
PH (1) | PH23473A (no) |
PT (1) | PT74930B (no) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IL74140A (en) * | 1984-04-10 | 1988-05-31 | Robins Co Inc A H | Substituted n-((amino)alkyl)-1-pyrrolidine,-1-piperidine and-1-homopiperidine-carboxamides and pharmaceutical compositions containing them |
US4895840A (en) * | 1987-06-10 | 1990-01-23 | A. H. Robins Company, Incorporated | N-(aryl-,aryloxy-,arylthio-arylsulfinyl-and arylsulfonyl-)alkyl-N,N'-(or n'n')alkylaminoalkyl ureas and cyanoguanidines |
FR2664269B1 (fr) * | 1990-07-05 | 1992-10-02 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives n-substitues d'alpha-mercapto alkylamines, leur procede de preparation, leur application a titre de medicaments et les compositions les renfermant. |
EP1216988A4 (en) * | 1999-09-28 | 2005-04-20 | Nihon Nohyaku Co Ltd | THIOALKYLAMINE DERIVATIVES AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2832756A (en) * | 1955-04-15 | 1958-04-29 | Rohm & Haas | Monomeric polymerizable ureido and thioureido compounds, methods for producing them and polymers thereof |
FR2296406A1 (fr) * | 1974-12-31 | 1976-07-30 | Oreal | Nouvelles compositions cosmetiques a base de derives sulfoxydes de la cysteamine |
GB1604674A (en) * | 1977-05-17 | 1981-12-16 | Allen & Hanburys Ltd | Aminoalkyl-benzene derivatives |
-
1982
- 1982-04-21 IL IL65567A patent/IL65567A/xx unknown
- 1982-05-12 PH PH27278A patent/PH23473A/en unknown
- 1982-05-13 GR GR68143A patent/GR76412B/el unknown
- 1982-05-18 IN IN557/CAL/82A patent/IN155992B/en unknown
- 1982-05-18 IE IE1191/82A patent/IE53342B1/en unknown
- 1982-05-19 ES ES512328A patent/ES8303303A1/es not_active Expired
- 1982-05-19 ES ES512330A patent/ES512330A0/es active Granted
- 1982-05-19 DK DK228482A patent/DK228482A/da not_active Application Discontinuation
- 1982-05-19 FI FI821776A patent/FI76557C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-05-19 CA CA000403325A patent/CA1180013A/en not_active Expired
- 1982-05-19 EP EP82302557A patent/EP0066415B1/en not_active Expired
- 1982-05-19 NZ NZ200669A patent/NZ200669A/en unknown
- 1982-05-19 NO NO821668A patent/NO153848C/no unknown
- 1982-05-19 PT PT74930A patent/PT74930B/pt unknown
- 1982-05-19 DE DE8282302557T patent/DE3266645D1/de not_active Expired
- 1982-05-19 ES ES512329A patent/ES8303304A1/es not_active Expired
- 1982-05-20 AU AU83881/82A patent/AU544976B2/en not_active Ceased
- 1982-05-20 KR KR8202205A patent/KR890001811B1/ko active
-
1986
- 1986-12-11 HK HK969/86A patent/HK96986A/xx unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU544976B2 (en) | 1985-06-27 |
ES512329A0 (es) | 1983-02-01 |
IE53342B1 (en) | 1988-10-26 |
DK228482A (da) | 1982-11-21 |
EP0066415A3 (en) | 1983-09-14 |
EP0066415B1 (en) | 1985-10-02 |
ES512328A0 (es) | 1983-02-01 |
KR890001811B1 (ko) | 1989-05-23 |
NZ200669A (en) | 1985-12-13 |
PH23473A (en) | 1989-08-07 |
FI76557B (fi) | 1988-07-29 |
ES8303305A1 (es) | 1983-02-01 |
IN155992B (no) | 1985-04-20 |
ES8303304A1 (es) | 1983-02-01 |
NO821668L (no) | 1982-11-22 |
PT74930B (en) | 1983-12-07 |
AU8388182A (en) | 1982-11-25 |
PT74930A (en) | 1982-06-01 |
DE3266645D1 (de) | 1985-11-07 |
NO153848C (no) | 1986-06-04 |
ES512330A0 (es) | 1983-02-01 |
FI821776A0 (fi) | 1982-05-19 |
EP0066415A2 (en) | 1982-12-08 |
IL65567A (en) | 1985-11-29 |
KR830010057A (ko) | 1983-12-24 |
GR76412B (no) | 1984-08-10 |
FI76557C (fi) | 1988-11-10 |
ES8303303A1 (es) | 1983-02-01 |
IL65567A0 (en) | 1982-07-30 |
CA1180013A (en) | 1984-12-27 |
IE821191L (en) | 1982-11-20 |
HK96986A (en) | 1986-12-19 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR100280572B1 (ko) | 신규한 n-아미노알킬플루오렌카르복사미드; 신규한 도파민 수용체 아유형 특이적 리간드 | |
US20150336880A1 (en) | N-hydroxylsulfonamide derivatives as new physiologically useful nitroxyl donors | |
JP2017057190A (ja) | 新規で生理学的に有用なニトロキシル供与体としてのn−ヒドロキシルスルホンアミド誘導体 | |
US4948892A (en) | Sulfonamid compound useful for treating cardiovascular disorders | |
NO179322B (no) | Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive diaminforbindelser | |
EP0536151A1 (en) | ORTHOSUBSTITUTED DIPHENYL GUANIDINE DERIVATIVES, AND ANTIDIABETIC OR HYPOGLYCEMIAN AGENTS CONTAINING THEM. | |
US3725404A (en) | 2-amino-4,4-di-substituted-4h-3,1-benzoxazines | |
US4500529A (en) | Method of treating cardiac disorders with N-(aryloxyalkyl)-N'-(aminoalkyl)ureas | |
US4724235A (en) | N-(arylthioalkyl)-N'-(aminoalkyl)ureas useful in the treatment of arrhythmia | |
US4558155A (en) | N-(Aryloxyalkyl)-N'-(aminoalkyl)thioureas | |
US4597902A (en) | N-(arylthioalkyl)-N'-(aminoalkyl)ureas | |
NO153848B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive n-(arylthioalkyl)-n`-(aminoalkyl)-ureaderivater. | |
CA2587620A1 (en) | Tricyclic guanidine derivatives as sodium-proton exchange inhibitors | |
US5294629A (en) | Benzothiazole and benzimidazole derivatives and antiulcer agent containing the same | |
DK150902B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-(3-alkylaminopropyl)-n'-(disubstitueret)-phenylurinstoffer | |
FI76552B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt aktiva n-(aryloxialkyl)-n'-(aminoalkyl)-ureafoereningar. | |
JPS62153280A (ja) | 1,4−ジアザシクロアルカン誘導体 | |
US3334115A (en) | Basically substituted ureas and salts thereof | |
RU2170733C2 (ru) | Замещенные хроманилсульфонил(тио)мочевины, способ их получения и фармацевтическая композиция | |
CZ291793B6 (cs) | Substituované benzensulfonylmočoviny a -thiomočoviny, způsob jejich výroby a léčivo, které je obsahuje | |
HU191459B (en) | Process for preparing n-/aryl-thio-alkyl/-n'-/amino-alkyl/-carbamide derivatives and pharmaceutical compositions containing thereof | |
KR19990021835A (ko) | 축합 벤조디아제피논 유도체 및 이의 의약 조성물 | |
US3464986A (en) | Thio-carbamyl-gamma-lactones | |
US4224331A (en) | Derivatives of 2-pyridylthiourea and pharmaceutical compositions | |
DK165634B (da) | Arylsulfonforbindelser og fremgangsmaader til fremstilling deraf |