DK165634B - Arylsulfonforbindelser og fremgangsmaader til fremstilling deraf - Google Patents

Arylsulfonforbindelser og fremgangsmaader til fremstilling deraf Download PDF

Info

Publication number
DK165634B
DK165634B DK109686A DK109686A DK165634B DK 165634 B DK165634 B DK 165634B DK 109686 A DK109686 A DK 109686A DK 109686 A DK109686 A DK 109686A DK 165634 B DK165634 B DK 165634B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
general formula
alkyl
group
compound
halogen
Prior art date
Application number
DK109686A
Other languages
English (en)
Other versions
DK165634C (da
DK109686D0 (da
DK109686A (da
Inventor
Akihiro Tobe
Shinichiro Fujimori
Tomoshi Yamazaki
Mamoru Sugano
Ryoji Kikumoto
Issei Nitta
Original Assignee
Mitsubishi Chem Ind
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Mitsubishi Chem Ind filed Critical Mitsubishi Chem Ind
Publication of DK109686D0 publication Critical patent/DK109686D0/da
Publication of DK109686A publication Critical patent/DK109686A/da
Publication of DK165634B publication Critical patent/DK165634B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK165634C publication Critical patent/DK165634C/da

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00Compounds having —CHO groups
    • C07C47/02Saturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms or to hydrogen
    • C07C47/105Saturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms or to hydrogen containing rings
    • C07C47/11Saturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms or to hydrogen containing rings monocyclic
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/76Dibenzothiophenes

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

i
DK 165634 B
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte arylsulfonforbindel-ser eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf samt forskellige fremgangsmåder til fremstilling deraf. Arylsulfonforbindelserne og ·*.
farmaceutisk acceptable salte deraf ifølge opfindelsen har fortræffe-5 lig anti-ulcusvirkning.
Der er indtil videre blevet foreslået forskellige forbindelser som anti-ulcusmidler. Bl.a. anvendes i vidt omfang cimetidin, som er histamin l^-receptorblokker, på grund af den fortræffelige anti-ulcusvirkning. Der er imidlertid blevet påpeget visse forbehold med 10 hensyn til adskillige problemer, der er forbundet med cimetidin (jfr.
NIKKEI MEDICAL, 14. maj 1984, s. 26-34).
Nærværende ansøgere har foretaget omfattende undersøgelser efter forbindelser, der har en kemisk struktur, som er helt forskellig fra dem, der hidtil er blevet foreslået, og som har fortræffelig anti-15 ulcusvirkning, og har fundet, at 1-[4-(methylamino)butoxy]-2-(phenyl-sulfonyl)benzen (Journal of Medical Chemistry 24, nr. 2, 1981, s. 145-148) og beslægtede forbindelser har uventet anti-ulcusvirkning, og ved at udstrække undersøgelsen til yderligere at omfatte forskellige forbindelser er nærværende opfindelse blevet gjort.
20 Den foreliggende opfindelse angår arylsulfonforbindelser med den almene formel I
/Ri X-Y-NiR7
EiAjAs4 R5 hvor R*· betegner cyclohexyl, phenyl eller phenyl substitueret med en gruppe valgt blandt nitro, C^^-alkyl, C^^-alkoxy °S halogen, R^, 25 R3, R4 og R5 hver især betegner hydrogen, halogen, cyano eller car boxyl, idet R^· og R^ eventuelt er en O-phenylengruppe eller en
DK 165634 B
2 O-phenylengruppe substitueret med mindst én gruppe valgt blandt nitro, alkyl, j-alkoxy og halogen, X betegner oxygen eller methylen, Y betegner -(CH2)n-, hvor n er et helt tal på 0 eller 5 eller 6, eller -CH2CHCH2-5 OCOCCH^COOH, hvor m betegner et helt tal på 1-3, betegner hydrogen, ω-alkylaminoalkyl, hvor hver alkylgruppe har 1-3 carbonatomer, eller ω-dialkylaminoalkyl, hvor hver alkylgruppe har 1-3 carbonatomer, betegner hydrogen eller C, --alkyl, 10 /*6 / \ 8 eller -N eventuelt er gruppen -N N-R°,
\R7 W
hvor R^ betegner hydrogen, ^'alkyl, ^-hydroxyalkyl eller phe nyl, eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf.
15 Opfindelsen angår også en række af forskellige fremgangsmåder til fremstilling af forskellige grupper af forbindelserne ifølge krav 1, der er ejendommelige ved de i krav 4-7 kendetegnende dele anførte.
Foretrukne forbindelser ifølge opfindelsen er forbindelser med den almene formel I, hvor R^ betegner cyclohexyl, phenyl eller phenyl 20 substitueret med mindst én gruppe valgt blandt nitro, ^-alkyl såsom methyl, ethyl eller propyl, etc., ^-alkoxy såsom methoxy, ethoxy, etc. og halogen såsom chlor, brom etc., R^ betegner hydrogen eller sammen med R^ udgør o-phenylen, R^ betegner hydrogen, halogen såsom chlor, brom, etc., cyano eller carboxyl, R^ betegner hydrogen 25 eller halogen såsom chlor, brom, etc., R-* betegner hydrogen, X betegner oxygen eller methylen, Y betegner -(CH2)n-, hvor n er et helt tal på 0, 5 eller 6, eller -ch2-chch2-
0C0(CH2)mC00H
30 hvor m er et helt tal på 1-3, R® betegner hydrogen, ^^^^yl såsom methyl, ethyl, etc., ω-alkylaminoalkyl, hvor hver alkylgruppe har 1-3 carbonatomer såsom methylaminoethyl, eller ω-dialkylaminoalkyl, hvor hver alkylgruppe har 1-3 carbonatomer såsom diethylaminoethyl, dimet-hylaminoethyl, etc., R^ betegner hydrogen eller --alkyl såsom 35 methyl, ethyl, etc.; og R^ og R^ tilsammen udgør -N ^T-R^, hvor R^
DK 165634 B
3 betegner hydrogen, ^-alkyl såsom methyl, ethyl, etc., droxyalkyl såsom 2-hydroxyethyl, etc.
Mere foretrukne forbindelser ifølge opfindelsen er forbindelser med den almene formel I, hvor rA betegner cyclohexyl, phenyl, phenyl 5 substitueret med nitro eller methyl, R^ betegner hydrogen eller sammen med R^· udgør en o-phenylengruppe, R^ betegner hydrogen, brom eller carboxyl, R^ og R-* hver især betegner hydrogen, X betegner oxygen, Y betegner -(CH2)n-, hvor n er 0, 5 eller 6 eller -ch2chch2- 10 OCO(CH2)3COOH, R^ betegner hydrogen, methyl, dimethylaminoethyl eller methylaminoethyl, R7 betegner hydrogen eller d6 / methyl, og -N kan være 4-methyl-l-piperazinyl.
V
15 Eksempler på særligt foretrukne forbindelser ifølge opfindelsen er følgende: 5-[2-(phenylsulfonyl)phenoxy]-N-methylpentylamin, 5- [2- (phenylsulfonyl)phenoxy] -N,N-dimethylpentylamin, 6- [2-(phenylsulfonyl)phenoxy]-N-methylhexylamin, 20 6- [2- (phenylsulfonyl)phenoxy] -N,N-dimethylhexylamin, 5- [2- (2-methylphenylsulfonyl)phenoxy] -N-methylpentylamin, 5- [2-(2-methylphenylsulfonyl)phenoxy] -N,N-dimethylpentylamin, 5-[2-(2-nitrophenylsulfonyl)phenoxy]-N-methylpentylamin, 5- [2- (4-nitrophenylsulfonyl)phenoxy] -N-methylpentylamin, 25 5- [4-brom-2-(phenylsulfonyl)phenoxy] -N-methylpentylamin, 5- [4-carboxy-=2- (phenylsulfonyl)phenoxy] -N-methylpentylamin, 2-(3-carboxypropionyloxy)-3-[2-(phenylsulfonyl)phenoxy]-N,N-dimethyl-propylamin, 5- [2- (cyclohexylsulfonyl)phenoxy] -N-methylpentylamin, 30 5-[2-(cyclohexylsulfonyl)phenoxy]-N,N-dimethylpentylamin, N-[2-(phenylsulfonyl)benzyl]-N-methylamin, N' - [2- (phenylsulfonyl)benzyl] -N,N-dimethylethylendiamin, N' -methyl-Ν' - [2 - (phenylsulfonyl)benzyl] -N-methylethylendiamin, 1- [2 - (phenylsulfonyl)benzyl] -4-methylpiperazin, 35 4 - ( 5 - dimethylaminopentyloxy) dibenzothiophen- 5,5'- dioxid.
DK 165634B
4
Syreadditionssalte af de ovennævnte arylsulfonforbindelser er omfattet af opfindelsen.
Eksempler på sådanne syreadditionssalte er salte af saltsyre, brom-brintesyre, svovlsyre, phosphorsyre, salpetersyre, eddikesyre, rav-5 syre, adipinsyre, propionsyre, vinsyre, maleinsyre, citronsyre, benzoesyre, toluensulfonsyre, methansulfonsyre, etc.
Fremgangsmåder til fremstilling af forbindelserne ifølge opfindelsen er forklaret nedenfor.
Arylsulfonforbindelserne ifølge opfindelsen med den almene formel IV 10 fås ved omsætning af et ω-halogenalkoxyderivat af den almene formel II med en amin med den almene formel III
°~ (CHz ) n~Hal R1-S02-r'X>-R5 /r6 t, o ^ + HN -► R2 -λ /^-r4 \ 7 R7 R3 (Π) (DI) R6 0-(CH2)n-N^
, I
R1 -S02--rpN^-R5 R5 00 I ovennævnte formel har R^-R7 den ovenfor under den almene formel I 15 anførte betydning, n er 5 eller 6, og Hal betegner halogen. 1 ovennævnte reaktion anvendes aminen sædvanligvis i en mængde, der er i det mindste ækvimolær med ω-halogenalkoxyderivatet.
DK 165634B
5
Selv om omsætningen forløber uden noget opløsningsmiddel, omfatter opløsningsmidler, der er inerte over for reaktionen, og som kan anvendes, en ether, fx dioxan, tetrahydrofuran, etc., et amid, fx dimethylformamid, N-methylpyrrolidin, etc., en alkohol, fx methanol, 5 ethanol, etc., et sulfoxid, fx dimethylsulfoxid, etc., eller en blanding af to eller flere af disse.
Reaktionstemperaturen er ikke spefikt begrænset, men sædvanligvis anvendes en temperatur på mellem stuetemperatur og 150eC. Til reaktionssystemet kan der sættes en base for at fange det dannede hydro-10 genchlorid og derved fremme reaktionen. Anvendelige baser er en uorganisk base såsom natriumhydroxid, kaliumhydroxid, natriumcarbonat eller kaliumcarbonat, en tertiær amin såsom pyridin, triethylamin, etc. Basen anvendes sædvanligvis i en mængde på 1-5 gange den molære mængde af det anvendte ω-halogenalkoxyderivat med den almene formel 15 II.
Den her omhandlede forbindelse, ω-aminoalkoxyderivatet med den almene formel IV, kan enten vindes i form af en fri base eller i form af et syreadditionssalt i overensstemmelse med reaktionsbetingelserne. For at få et ønsket syreadditionssalt kan et ω-aminoalkoxyderivat med den 20 almene formel IV isoleres som den frie base og derefter bringes i kontakt med en ønsket syre.
Den her omhandlede forbindelse, ω-aminoalkoxyderivatet med den almene formel IV, kan oprenses enten i form af en fri base eller i form af et syreadditionssalt ved sædvanlige metoder såsom omkrystallisation.
25 Udgangsmaterialet til ovennævnte reaktion, dvs. et ω-halogenalkoxyderivat med den almene formel II, kan fås ved omsætning af et phe-nolderivat med den almene formel V
OH
R1-SO 2·^|ΝΓβδ
κϊ-ΜΛ-χ* V
R3
DK 165634 B
6 hvor rA-R.5 har den ovenfor under den almene formel I anførte betydning, med en 1,5-dihalogenpentan eller 1,6-dihalogenhexan i nærværelse af en base.
«< ω-Halogenalkoxyderivatet med den almene formel II fås ved omsætning 5 af et phenolderivat med den almene formel V med ikke mindre end en ækvimolær mængde af en dihalogenalkan uden opløsningsmiddel eller i et inert opløsningsmiddel såsom benzen, toluen, etc., i nærværelse af en vandig opløsning af 1-1,5 ækvivalenter natriumhydroxid og en katalytisk mængde af et kvaternært ammoniumsalt såsom tetrabutylam-10 moniumbromid ved en temperatur på 25-100eC. ω-Halogenalkoxyderivatet med den almene formel II kan også fås ved omsætning af et phenolderivat med den almene formel V med ikke mindre end en ækvimolær mængde af en dihalogenalkan i et inert opløsningsmiddel såsom et amid, fx dimethylformamid, N-methylpyrrolidon, etc., en ether, fx dioxan, 15 tetrahydrofuran, etc., eller et aromatisk carbonhydrid, fx benzen, toluen, etc., i nærværelse af 1-1,5 ækvivalenter af et metalhydrid såsom natriumhydrid, etc., ved en temperatur på 0-100°C.
Det ovenfor beskrevne phenolderivat med den almene formel V, der er udgangsmateriale i ovenstående reaktion, kan fås ved nedenstående 20 reaktioner: REAKTIONSSKEMA 1 OCH5 0CH3 « - H2N)fr5 —R,'^VE5 R5 r3
VI VII VIII
och5 oh
Rl-so2v^k^R= Rl's°2'rj^YR5 oxidation I J demethylering „a
-* -*· R t R
l-
IX V
DK 165634 B
7 I ovenstående kemiske formler har rA-R"* den ovenfor under den almene formel I anførte betydning.
Dette reaktionsskema kan med fordel anvendes, når rA betegner phenyl substitueret med methyl eller nitro, phenyl eller cyclohexyl, R2-R3 5 betegner hydrogen, eller R2 og R3 betegner hydrogen, og R3 og R^ betegner halogen.
REAKTIONSSKEMA 2 0°Η3 OCH3 HS'Yf<W'R5 r1-s.Jx.r5 (2) R1-NH2 + I \ Jit -» | ^ R2X^^R4 R2^<j^R4 R3 R3
X XI VIII
OCH3 OH
R’-SOzv^k^E5 R'-SOa-v^i^X-R5 oxidation 1 demethylering -- -- R2'iy^R‘
R3 RJ
10 IX V
I ovenstående kemiske formler har R-^-R3 den ovenfor under den almene formel I anførte betydning.
Dette reaktionsskema kan med fordel anvendes, når R*· betegner methyl, 0 s phenyl substitueret med chlor eller nitro eller phenyl, og R^-RJ 15 betegner hydrogen.
Det ovenfor viste sulfid med den almene formel VIII kan fås ved omsætning af en thiophenol med den almene formel VI med en anilin med den almene formel VII i reaktions skema 1 og ved omsætning af en thio-
DK 165634 B
8 phenol med den almene formel XI med en anilin med den almene formel X i reaktions skema 2 på sædvanlig måde.
Dvs Γ, at der til en anilin med den almene formel VII eller X sættes en 3-10 gange større (efter vægt) mængde vand og 1,1-3 ækvivalenter 5 koncentreret saltsyre eller svovlsyre, og anilinen·diazoteres med en vandig opløsning af 1-2 ækvivalenter salpetersyre. Derefter sættes denne reaktionsblanding til en blanding af 1-1,5 ækvivalenter af en thiophenol med den almene formel VI eller XI og en vandig opløsning af 1,5-3 ækvivalenter natriumhydroxid eller kaliumhydroxid, idet 10 blandingen opvarmes til 20-100eC, fortrinsvis 50-80°C, hvorved fås sulfidet med den almene formel VIII.
Sulfonen med den almene formel IX fås ved oxidering af sulfidet med den almene formel VIII med et hensigtsmæssigt oxidationsreagens.
Reaktionen kan udføres på sædvanlig måde som følger: 15 Til sulfidet med den almene' formel VIII sættes iseddike og 2 ækvivalenter hydrogenperoxid (30%'s opløsning), og oxidationen foretages ved 0-100°G, hvorved fås sulfonen med den almene formel IX.
En phenol med den almene formel V fås ved demethylering af sulfonen med den almene formel IX.
20 Reaktionen udføres på sædvanlig måde som følger: En sulfon med den almene formel IX omsættes med 1-2 ækvivalenter bortrichlorid eller bortribromid uden opløsningsmiddel eller i et ca. 10 gange så stort volumen inert opløsningsmiddel såsom dichlormethan, benzen, etc. og ved en temperatur på mellem -80°C og tilbagesvalingstemperaturen, 25 fortrinsvis fra -10°C til 25°C, hvorved fås et phenolderivat med den almene formel V. Phenolen med den almene formel V kan fås ved omsætning af en sulfon med den almene formel IX med 1-2 ækvivalenter alu-miniumchlorid uden opløsningsmiddel eller i et 10 gange så stort volumen inert opløsningsmiddel såsom nitrobenzen, etc., ved en tem-30 peratur på mellem 50°C og tilbagesvalingstemperaturen, fortrinsvis 80-140°C.
DK 165634B
9 REAKTIONSSKEMA 3 och5 och5 hsw4s^k5 r,-s^å^r5
OU'-H.l + 1 ] -► 7 T
R2SK^KRt R5 R3
XI XII VIII
OCH3 OH
r1'S02 I 5 R1-SO, I g oxidation demethylering r2A^AR4 r2A^\r4 R5 R5
IX V
5 I ovenstående kemiske formler har R^-R-3 den ovenfor under den almene formel I anførte betydning, og Hal betegner et halogenatom.
Dette reaktionsskema er velegnet, når R* betegner phenyl substitueret med nitro eller cyclohexyl, og R^-R^ betegner hydrogen.
Sulfidet med den almene formel VIII fås ved omsætning af en halo-10 genidforbindelse med den almene formel XI med en thiophenyl med den almene formel XII på kendt måde.
Dvs., at der til en thiophenol med den almene formel XII sættes et 2-10 gange så stort volumen blandet opløsningsmiddel af vand og en alkohol (vand:alkohol «= 2:1 beregnet på volumen), 1-2 ækvivalenter 15 natriumhydroxid eller kaliumhydroxid, og 0,9-1,1 ækvivalenter af en halogenidforbindelse med den almene formel XI, og reaktionsblandingen opvarmes ved 30-100°C, fortrinsvis 50-80*0. Herved fås sulfidet med den almene formel VIII. Sulfidet med den almene formel VIII kan omdannes til phenolderivatet med den almene formel V på samme måde 20 som i reaktionsskema 1 og 2.
DK 165634 B
10 REAKTIONSSKEMA 4 N02 NO 2 .
- , e^vs '-vV' — (4)R1-SH+ -► J -► R5 R3
VI xill VIV
N02 rø2 “’•yV2 ^'~80ίγγ' _ R2/\|Ar4 R2/^xj^Nl4 R5 R5
XV XVI
OH
r1-so2 iy*5 β2'/\Λβ4 R3
V
I ovenstående kemiske formler har R^-R^ den ovenfor for den almene formel I anførte betydning.
Disse reaktioner kan med fordel anvendes, når R*- betegner phenyl 10 eller en med methoxy substitueret phenyl.
Sulfidet med den almene formel XIV fås ved omsatning af en thiophenol med den almene formel VI med en o-chlornitrobenzen med den almene formel XIII under de samme betingelser som beskrevet for reaktions-skema 3. Herved fås sulfonen med den almene formel XV ved oxidering 15 af sulfidet med den almene formel XIV under de samme betingelser som beskrevet for reaktionsskema 1 og 2. Endvidere fås anilinen med den
DK 165634B
11 almene formel XVI ved katalytisk reduktion af nitrogruppen af sulfonen med den almene formel XV på sædvanlig måde.
Dvs. at en sulfon med den almene formel XV katalytisk reduceres i et etheropløsningsmiddel såsom dioxan, tetrahydrofuran, etc., eller et 5 alkoholopløsningsmiddel såsom methanol, ethanol, etc. i nærværelse af en reduktionskatalysator såsom 5Z's palladium-på-kul, etc., og der fås en anilin med den almene formel XVI. Reaktionen udføres sædvanligvis i temperaturområdet fra stuetemperatur til 50eC.
Endvidere fås et phenolderivat med den almene formel V ved til anili-10 nen med den almene formel XVI at sætte 1-50 ækvivalenter, fortrinsvis 5-10 ækvivalenter, koncentreret svovlsyre uden opløsningsmiddel eller 1 et ca. 5 gange så stort volumen vand efterfulgt af tilsætning af 1- 2 ækvivalenter natriumnitrit opløst i et 1,5-2 gange så stort volumen vand ved 0-10°C, hvorefter blandingen lades reagere ved en temperatur 15 på mellem 70eC og tilbagesvalingstemperatur.
REAKTIONSSKEMA 5 (5) i!? Rs rwr4 E5 R2
XVII XVIII XIX
OH
Fries-omlej ring ® -* R3 20 I ovenstående kemiske formler har R^-R^ den ovenfor under den almene formel I anførte betydning.
DK 165634B
12
Dette reaktionsskema er velegnet, når rA betegner phenyl eller methyl -substitueret phenyl, rA betegner chlor, brom eller cyano, rA-betegner hydrogen eller chlor, og og R-* betegner hydrogen.
I ovenstående reaktioner fås en sulfonsyreester med den almene formel 5 XIX ved omsætning af et sulfonylchlorid med den almene formel XVII og en phenol med den almene formel XVIII. Fries-omlej ringen af sulfon-syreesteren med den almene formel XIX kan udføres ved tilsætning af 1,5-2 ækvivalenter aluminiumchlorid til sulfonsyreesteren uden opløsningsmiddel eller i et 10 gange så stort volumen af et inert 10 opløsningsmiddel såsom nitrobenzen etc., ved en temperatur på mellem 80°C og tilbagesvalingstemperatur, fortrinsvis 110-150eC. Herved fås et phenolderivat med den almene formel V.
Når slutproduktet, phenolderivatet med den almene formel V, er en forbindelse med formlen XX
OH
15 O———ό
kan en sulfidforbindelse med formlen XII
—-S-xxi
HO
oxideres til phenolderivatet med formlen XX under i det væsentlige samme betingelser som i den i reaktionsskema 1 viste oxidationsreak-20 tion. Sulfidet med formlen XXI er kendt (jfr. E. Campaigne et al., J. Heterocyclic Chem. 7, 1969, s. 753-754.
Arylsulfonforbindelser ifølge opfindelsen med den almene formel XXIII nedenfor kan fås ved omsætning af et halogenmethanderivat med den
DK 165634B
13 almene formel XXII nedenfor med en amin med den almene formel III nedenfor.
CH2-Hal /R6 + HN -► R3
XXII III
R2'\^Zi R5
XXIII
5 I ovenstående kemiske formler har R^-R? den ovenfor under den almene formel I anførte betydning, og Hal betegner halogen.
Reaktionsbetingelseme er de samme, som når arylsulfonforbindelserne ifølge opfindelsen med den almene formel IV syntetiseres fra et halogenderivat og en amin.
10 Halogenmethanderivatet, udgangsmaterialet i ovenstående reaktions -skema, kan fås ved halogenering af 2-methyldiphenylsulfon på sædvanlig måde. Dvs. 2-methyldiphenylsulfon omsættes med 1-2 ækvivalenter N-halogensuccinimid eller N-halogenacetimid i et 1-10 gange så stort volumen af et inert opløsningsmiddel såsom carbontetrachlorid, etc., 15 i nærværelse af en katalytisk mængde benzoylperoxid ved en temperatur på mellem 50eC og tilbagesvalingstemperatur, hvorved fås halogenmethanderivatet med den almene formel XXII.
Arylsulfonforbindelsen ifølge opfindelsen med den almene formel XXVII nedenfor kan fås ved omsætning af et epoxyderivat med den almene for-20 mel XXIV nedenfor med en amin med den almene formel III nedenfor til dannelse af et alkoholderivat med den almene formel XXV og omsætning deraf med et syreanhydrid med den almene formel XXVI
DK 165634 B
14 CCHo CH - CH2 σ. Δ \ / S0^Ar^R5 2R6R7NH (III) ,¾. -* R3
XXIV OH
• I Æ6 OCH2CHCH2N^ rfV^TV5 0=^ ^c=o (xxvi) ^ B,<Vv . (CH^ R5
XXV
/R6 0—CH2CHCH2N.
21 ^R7
^^S02vJ^R5 O CO (CH2 )mCOOH
^ R2Jy"R4 R3 5 I ovenstående kemiske formler har R2-R7 og m den ovenfor trader den almene formel I anførte betydning.
Epoxyderivatet med den almene formel XXIV kan fås ved omsætning af en 2-hydroxydiphenylsulfonforbindelse med epichlorhydrin i nærværelse af 10 en base.
Arylsulfonforbindelseme og syreadditionssaltene deraf ifølge opfindelsen har stress-ulcus-inhiberende virkning. Den farmaceutiske virkning af forbindelserne er forklaret nedenfor med hensyn til forsøgsresultater. Testen for stress-ulcus-inhiberende virkning blev 15 udført som følger.
DK 165634B
15
Grupper på hver 5 dyr af ikke-fastende hanrotter (Douryo-stammen, tilgængelig fra Shizuoka Laboratory Animal Center, 220-250 g) blev hver anbragt i et trådnet-stressbur og blev nedsænket i vand ved en temperatur på 22±1°C til deres xiphoide proces for at påføre dyrene 5 stress. Efter 15 timer blev dyrene aflivet, og deres maver blev fjernet, Maverne blev hver især infuseret med ca. 15 ml 1%'s formalin og fikseret ved gennemblødning med 1%'s formalin i 10 minutter. Maverne blev derefter skåret op langs curvatura ventriculi major, og den største diameter af en eventuel ulcus, der blev dannet ved kirtelde-10 le, blev målt mikroskopisk (10 ganges forstørrelse), idet summen af de målte længder blev sat som ulcusindekset (mm). Lægemidler blev suspenderet i en 1%'s gummi arabicumopløsning og administreret oralt i doser på 2 ml/kg 30 minutter før der påførtes stress. Kontrolgrupper fik kun 1%'s gummi arabicumopløsning, og deres ulcusindekser blev 15 sammenlignet med ulcusindekserne for de grupper, der var blevet indgivet lægemidlerne. Den procentuelle irihibering af hvert testet lægemiddel blev beregnet. Den totale administrerede mængde af hvert testet lægemiddel var 50 mg/kg.
Testresultaterne er vist i tabel 1. Numre på forbindelser i tabellen 20 svarer til eksempelnumre.
Testforbindelse Stress-ulcus-inhibering (Eksempel nr.) % 1 73,1 25 3 78,8 6 41,0 7 40,6 9 42,9 10 50,4 30 14 48,0 15 41,0 19 66,3 22 51,0 24 63,8 35 25 73,7 26 46,1
DK 165634B
16
Tabel fortsat 27 85,3 '30 53,3 31 60,8 5 33 48,0 38 54,7
Som de ovennævnte forsøgsresultater viser, er arylsulfonforbindelser-ne og saltene deraf ifølge opfindelsen nyttige som anti-ulcusmidler.
10 Arylsulfonforbindelseme og saltene deraf ifølge opfindelsen kan administreres på en hvilken som helst måde. Dvs., at de kan administreres parenteralt såsom ved subcutan, intravenøs, intramuscular eller subperitoneal injektion eller oralt.
Dosen afhænger af patientens alder, sundhedstilstand, legemsvægt, 15 hvor alvorlig ulcus er, arten og hyppigheden af eventuel samtidig behandling, arten af den ønskede virkning, etc.
En normaldos is er 0,1-10 mg/kg pr. dag, sædvanligvis 0,3-5 mg/kg pr. dag administreret på én gang eller flere gange.
Når forbindelserne ifølge opfindelsen administreres oralt, anvendes 20 de i form af en tablet, kapsel, pulver, væske, eliksir, etc. Paren-teralt administreres de i form af en steriliseret væske såsom en opløsning eller suspension. Således anvendt kan en flydende eller fast ikke- toxisk bærer anvendes til formuleringen.
Et eksempel på en fast bærer er en gelatinekapsel. Den aktive be-25 standdel kan tabletteres eller pakkes med en hvilken som helst adju-vans.
En kapsel, tablet eller et brev indeholder sædvanligvis 5-95 vægtpro- cent, fortrinsvis 25-90 vægtprocent, af den aktive bestanddel. Dvs., at det for sådanne administrationsmåder foretrækkes, at én dosis 30 indeholder 5-500 mg, fortrinsvis 5-100 mg af den aktive bestanddel.
DK 165634 B
17
Som flydende bærere kan der anvendes vand eller en olie fra en mineralsk, animalsk eller vegetabilsk kilde såsom paraffinolie, jord-nøddeolie, sojaolie, sesamolie, etc.
Som flydende bærere foretrækkes sædvanligvis en fysiologisk saltop-5 løsning, opløsninger af dextrose eller lignende sukkere, glycoler såsom ethylenglycol, propylenglycol, polyethylenglycol, etc. Når der anvendes en fysiologisk saltopløsning, indeholder den sædvanligvis 0,5-20 vægtprocent, fortrinsvis 1-10 vægtprocent, af den aktive bestanddel .
10 I tilfælde af væsker til oral administration, anvendes en suspension eller sirup indeholdende 0,5-10 vægtprocent af den aktive bestanddel.
I dette tilfælde kan der som bærere anvendes flydende materialer såsom sirup, farmaceutiske miceller, etc.
Opfindelsen belyses nærmere ved nedenstående eksempler.
15 EKSEMPEL 1 5- [2 - (Phenylsulfonyl)phenoxy] -N-methylpentylamin-hydrochlorid 23,4 g 2-hydroxyphenylsulfon opløses i 100 ml toluen og blandes med 4.5 g natriumhydroxid opløst i 40 ml vand, 82 ml 1,5-dibrompentan og 1.6 g tetrabutylammoniumbromid, og blandingen omrøres ved 60®C i 3 20 timer. Efter afkøling fjernes remanensen ved filtrering, og den organiske fase skilles fra, vaskes med vand, tørres over vandfrit natriumsulfat og inddampes under reduceret tryk. Til den vundne sirup sættes 80 g methanol. De udfældede krystaller indsamles ved filtrering og tørres, hvorved fås et bromderivat (32,1 g) med et smelte-25 punkt på 93-94°C.
3 g af dette bromderivat opløses i 10 ml tetrahydrofuran, til opløsningen sættes 5,5 ml af en 40%'s vandig opløsning af monomethylamin, og opløsningen lades henstå natten over ved stuetemperatur. Opløsningen inddampes derefter under reduceret tryk, den olieagtige rema-30 nens opløses i ethylacetat, og til opløsningen sættes en mættet op-
DK 165634B
18 løsning af natriumhydrogencarbonat, og den organiske fase indsamles derefter. Den organiske fase vaskes med måttet saltopløsning, tørres over vandfrit natriumsulfat og inddampes under reduceret tryk til tørhed. Remanensen chromatograferes på en silicagelsøjle.
5 Den vundne sirup opløses i 10 ml ethanol, og til opløsningen sættes 0,9 ml af en 30%'s saltsyre/ethanoIblanding. De udfældede krystaller indsamles ved filtrering og tørres, hvorved fås 2,2 g 5-[2-(phenyl-sulfonyl)phenoxy-N-methylpentylamin-hydrochlorid med et smeltepunkt på 146-147 ° G.
10 Endvidere blandes 3,0 g af det ovennævnte bromderivat med 6 ml tetra-hydrofuran, 2,2 ml triethylamin og 1,9 g N-methylbenzylamin, og blandingen omrøres under tilbagesvaling i 3 timer.
Efter afkøling fjernes de udfældede krystaller ved filtrering, og filtratet inddampes til tørhed under reduceret tryk. Til remanensen 15 sættes ethylacetat og en 2N vandig opløsning af natriumhydroxid, og ethylacetatfasen indsamles. Ethylacetatfasen vaskes med mættet saltopløsning og tørres over vandfrit natriumsulfat, og 3,1 ml af eh 20%'s saltsyre/ethylacetatblanding tilsættes under isafkøling. De udfældede krystaller indsamles ved filtrering og omkrystalliseres af 20 isopropylalkohol, hvorved fås 3,3 g 5-[2-(phenylsulfonyl)phenoxy]-N-benzyl-N-methylpentylamin-monohydrochlorid med et smeltepunkt på 165-167°C.
Til det således vundne benzyl-monohydrochloridderivat (3,3 g) sættes 20 ml methanol, 5 ml vand og 0,5 g 5%'s palladium-på-kul, og reduk-25 tion med hydrogen udføres under atmosfærisk tryk med agitation ved 50°C i 5 timer. Efter afkøling fjernes katalysatoren ved filtrering, og filtratet inddampes til tørhed under reduceret tryk. Remanensen krystalliseres af ethanol, hvorved fås 2,3 g 5-[2-(phenylsulfonyl)-phenoxy]-N-methylpentylamin-hydrochlorid med et smeltepunkt på 146-30 147°C.
På tilsvarende måde som beskrevet i eksempel 1 fremstilles følgende forbindelser.
DK 165634B
19
Eks. nr. Forbindelse Smeltepunkt, eC
2 1-[5-(2-(phenylsulfonyl)phenoxy)- 187-189 pentyl]-4-phenylpiperazin.2HCl 5 3 5-[2-(phenylsulfonyl)phenoxy]- 190-191 N, N- dime thylpentylamin. HC1 4 5-[2-(phenylsulfonyl)phenoxy]- 173-175 N-ethylpentylamin.HC1 5 5-[2-(phenylsulfonyl)phenoxy]- 153-157 10 pentylamin.HCl 6 6-[2-(phenylsulfonyl)phenoxy]- 140-141 N-methylhexylamin.HC1 7 6-[2-(phenylsulfonyl)phenoxy]- 202-204 N, N-dimethylhexylamin. HC1 15 8 1-(6-(2-phenylsulfonyl)phenoxy)- 201-204 hexyl]-4-phenylpiperazin.2HC1 EKSEMPEL 9 5-[2-(2-methylphenylsulfonyl)phenoxy]-N-methylpentylamin-hydrochlorid 20 Til 11,8 g o-anisidin sættes 17 ml koncentreret saltsyre og 60 ml vand, og derefter tilsættes 6,6 g natriumnitrit opløst i 30 ml vand under isafkøling i løbet af 1 time. Opløsningen sættes derefter dråbevis til en opløsning af 10,8 g o-thiocresol og 6,7 g natriumhydroxid i 45 ml vand ved 70°C i løbet af 4 timer under agitation.
25 Opløsningen omrøres yderligere ved 100eC i 1 time. Efter afkøling foretages benzenekstraktion, og benzenfasen vaskes med vand, og benzenet fradestilleres. Den vundne brune olieagtige substans destilleres under reduceret tryk, hvorved fås 11,9 g af et sulfidderivat med et kogepunkt på 142-145eC/l mm Hg.
30 Til det således vundne sulfidderivat (11,9 g) sættes 20 ml eddikesyre, 15 ml af en 30%'s hydrogenperoxidopløsning, og blandingen omrøres ved 70eC i 5 timer til reaktion. Efter reaktion sættes 20 ml vand til blandingen, der afkøles, og de udfældede krystaller indsamles ved
DK 165634 B
20 filtrering, vaskes med vand og tørres, hvorved fås 12,2 g af et sul-fonderivat med et smeltepunkt på 147-148°C.
Det således vundne sulfonderivat (12,2 g) opløses i 60 ml dichlorme-than, og til opløsningen sættes dråbevis 5,7 ml bortribromid opløst i 5 15 ml dichlormethan under isafkøling. Efter at opløsningen er blevet omrørt i 1 time under isafkøling, tilsættes vand, og bundfaldet fjernes ved filtrering. Filtratet vaskes og tørres over vandfrit natriumsulfat, og opløsningsmidlet afdestilleres, hvorved fås 10,7 g af et phenolderivat med et smeltepunkt på 124-125°C.
10 Ud fra dette phenolderivat (10,7 g) fås 10,0 g 5-[2-(2-methylphenyl-sulfonyl)phenoxy] -N-methylpentylamin-hydrochlorid med et smeltepunkt på 167-168°C på samme måde som beskrevet i eksempel 1.
Følgende forbindelser fremstilles på samme måde som beskrevet i eksempel 9.
15 Eks. nr. Forbindelse Smeltepunkt, “C
10 5-[2-(2-(methylphenylsulfonyl)phen- 183-184 oxy] -N-N-dimethylpentylamin.HCl 11 5-[2-(3-nitrophenylsulfonyl)phen- 147-148 20 oxy]-N-methylpentylamin.HCl 12 5-[2-(4-chlorphenylsulfonyl)phen- 154-156 oxy] -N-methylpentylamin.HCl 13 5-[2-(4-chlorphenylsulfonyl)phen- 181-183 oxy] -N,N-dimethylpentylamin.HCl 25 _ EKSEMPEL 14 5- [2- (2-Nitrophenylsulfonyl)phenoxy] -N-methylpentylamin-hydrochlorid
Til 10 g o-methoxybenzenthiol sættes 3 g natriumhydroxid og 50 ml vand, og 13,1 g o-bromnitrobenzen opløst i 20 ml varmt ethanol sættes 30 til blandingen ved 60°C i løbet af-10 minutter. Derefter omrøres
DK 165634 B
21 blandingen under tilbagesvaling i 2 timer. Efter afkøling indsamles de udfældede krystaller ved filtrering, vaskes med vand, tørres og omkrystalliseres af ethanol, hvorved fås 15,3 g af et. sulfidderivat med et smeltepunkt på 122-123eC. Til dette sulfidderivat (15,3 g) 5 sættes derefter 30 ml eddikesyre og 13 ml af en 30%'s hydrogenper-oxidopløsning, og blandingen omrøres ved 90°C i 4 timer. Til denne reaktionsblanding sættes 30 ml vand, og blandingen afkøles. De udfældede krystaller indsamles ved filtrering, vaskes med vand og tørres, hvorved fås 15,6 g af et sulfonderivat med et smeltepunkt på 10 157-158eC. Til dette sulfonderivat (15,6 g) sættes 200 ml benzen, og derefter tilsættes 10,9 g aluminiumchlorid under agitation i nitrogenatmosfære. Blandingen omrøres yderligere under tilbagesvaling i 4 timer. Efter afkøling sættes vand til reaktionsblandingen, og den organiske fase indsamles, vaskes med vand og ekstraheres med Claisen-15 base (en blanding af 60 ml vand, 180 ml methanol og 15 g kaliumhydroxid) . Den resulterende olieagtige substans chromatograferes, hvorved fås 11,6 g af et phenolderivat i form af et olieagtigt stof.
Ud fra dette phenolderivat (11,6 g) fås 9,7 g 5-[2-(2-nitrophenyl-sulfonyl)phenoxy]-N-methylpentylamin-hydrochlorid med et smeltepunkt 20 på 161-163°C på samme måde som beskrevet i eksempel 1.
På tilsvarende måde som beskrevet i eksempel 14 fremstilles forbindelsen ifølge nedenstående eksempel 15.
EKSEMPEL 15 5- [2- (4-nitrophenylsulfonyl)phenoxy] -N-methylpentylamin-hydrochlorid, 25 smeltepunkt 117-118°C.
DK 165634 B
EKSEMPEL 16 22 5- [2- (4-Methoxyphenylsulfonyl)phenoxy] -N-methylpentyLamin-hydro-«< chlorid
Til 3 g p-methoxybenzenthiol sættes 8,6 g natriumhydroxid, 10 ml vand 5 og 3,1 g o-chlornitrobenzen opløst i 15 ml varmt ethanol ved 60°G
under agitation i løbet af 10 minutter. Blandingen omrøres yderligere under tilbagesvaling i 2 timer. Til reaktionsblandingen sættes 20 ml vand, og blandingen afkøles. De udfældede krystaller indsamles ved filtrering, vaskes med vand og tørres, hvorved fås 5,2 g af et sul-10 fidderivat med et smeltepunkt på 91-93°C. Til det således vundne sulfidderivat (5,2 g) sættes 15 ml eddikesyre og 4,4 ml 30%'s hydro-genperoxid, og blandingen omrøres ved 70°C i 5 timer. Til denne reaktionsblanding sættes 30 ml vand, og blandingen afkøles. De udfældede krystaller indsamles ved filtrering, vaskes med vand og tørres, hvor-15 ved fås 5,5 g af et sulfonderivat med et smeltepunkt på 151-153°C.
Til det således vundne sulfonderivat (5,5 g) sættes 50 ml tetrahydro-furan og 1 g 5%'s palladium-på-kul, og reduktion med hydrogen udføres ved 40°C under atmosfærisk tryk i 10 timer. Efter afkøling fjernes katalysatoren ved filtrering, og filtratet inddampes til tørhed under 20 reduceret tryk, hvorved fås 4,8 g af et anilinderivat med et smeltepunkt på 124-126°C. Til det således vundne anilinderivat (4,8 g) sættes en blanding af 19 ml vand og 14 ml koncentreret svovlsyre, og i løbet af 30 minutter tilsættes 1,3 g natriumnitrit opløst i 30 ml vand under agitation og isafkøling. Agitationen fortsætter i den til-25 stand i yderligere 30 minutter, derefter ved 80°C i 1 time og endelig ved 100°C i 1 time. Reaktionsblandingen underkastes den sædvanlige efterbehandling og behandling med Claisen-base, og der fås 3,8 g af et phenolderivat med et smeltepunkt på 121-122°C.
Ud fra det således vundne phenolderivat (3,8 g) fås 3,6 g 5- [2-(4-30 methoxyphenylsulfonyl)phenoxy] -N-methylpentylamin-hydrochlorid med et smeltepunkt på 167-168°C.
På samme måde som beskrevet i eksempel 16 fremstilles følgende forbindelse ifølge eksempel 17.
DK 165634B
EKSEMPEL 17 23 5- [2-(4-Methoxyphenylsulfonyl)phenoxy] - N, N - dime thylpentylamin-hy -drochlorid, smeltepunkt 182-183eC.
EKSEMPEL 18 5 5- [4-Cyano-2-(phenylsulfonyl)phenoxy] -N-methylpentylamin-hydrochlorid 29,6 g p-cyanophenol opløses i 230 ml acetone, der tilsættes dråbevis under agitation og isafkøling 10,7 g natriumhydroxid opløst i 100 ml vand, og endvidere tilsættes der dråbevis 46,1 g benzensulfonsyre-chlorid i løbet af 30 minutter. Efter at agitationen er blevet fort-10 sat i yderligere 1 time, indsamles den organiske fase og vaskes med mættet saltopløsning og en lille mængde saltsyre, og acetonet af-destilleres under reduceret tryk. Den vundne olieagtige substans opløses i chloroform, vaskes med vand og tørres over vandfrit natriumsulfat, hvorved fås 64,6 g sulfonsyreester.
15 30 g af den vundne sulfonsyreester opløses i 300 ml nitrobenzen, og der tilsættes 30,9 g aluminiumchlorid. Blandingen omrøres ved 120eC under nitrogenatmosfære i 20 timer. Efter afkøling hældes reaktionsblandingen i vand, og den organiske fase indsamles, vaskes med vand og ekstraheres med Claisen-base. Den basiske fase indsamles og om-20 røres under isafkøling i 1 time, og de udfældede krystaller indsamles. De indsamlede krystaller suspenderes i ethylacetat og omrøres under isafkøling, hvorefter blandingen syrnes med 6N saltsyre. Den organiske fase indsamles, vaskes med mættet saltopløsning og tørres over vandfrit natriumsulfat. Ethylacetatet afdestilleres under redu-25 ceret tryk, og remanensen tørres, hvorved fås 19,0 g af et phenol-derivat med et smeltepunkt på 143-145eC.
Det således vundne phenolderivat (19,0 g) opløses i 60 ml tørret dimethylformamid, og opløsningen sættes langsomt dråbevis til en suspension af 3,7 g natriumhydrid (50%'s dispersion i mineralolie) i 30 30 ml tørt dime thylf ormamid under agitation og vandafkøling. Efter at tilsætningen er afsluttet, omrøres blandingen ved 50eC i 30 minutter,
DK 165634B
24 der tilsættes 46 ml 1,5-dibrompentan, og blandingen omrøres ved 50eC i 2 timer. Efter afkøling hældes reaktionsblandingen i vand, og den organiske fase ekstraheres med chloroform, vaskes med- vand og tørres over vandfrit natriumsulfat. Opløsningsmidlet afdestilleres under 5 reduceret tryk, og remanensen chromatograferes på en silicagelsøjle.
Herved fås 22,5 g af et bromderivat med et smeltepunkt på 161-162eC.
10 g af det således vundne bromderivat opløses i 100 ml tetrahydro-furan, og der tilsættes 40 ml af en 40%'s vandig opløsning af monome-thylamin. Blandingen lades henstå natten over. Derefter inddampes 10 reaktionsblandingen under reduceret tryk, og der tilsættes en mættet vandig opløsning af natriumhydrogencarbonat. Den organiske fase indsamles og vaskes med mættet saltopløsning og tørres over vandfrit natriumsulfat, og der tilsættes 5 ml af en 20%'s hydro genchlorid/e thyl-acetatblanding under agitation og vandafkøling. De udfældede krystal-15 ler indsamles ved filtrering og omkrystalliseres af ethanol, hvorved fås 7,7 g 5-[4-cyano-2-(phenylsulfonyl)phenoxy]-N-methylpentylamin-hydrochlorid med et smeltepunkt på 179-181eC.
På tilsvarende måde som beskrevet i eksempel 18 fås følgende forbindelser .
20 Eks. Forbindelse Smeltepunkt, °C
nr.
19 5-[4-brom-2-(2-(phenylsulfonyl)phen- 191-192 oxy ] -N-methylpentylamin. HC1 25 20 5-[3,4-dichlor-2-(phenylsulfonyl)phen- 152-154 oxy] -N-methylpentylamin.HCl 21 5-[3,4-dichlor-2-(phenylsulfonyl)- 175-178 phenoxy] -N,N-dimethylpentylamin.HCl EKSEMPEL 22
DK 165634B
25 5- [4-Carboxy-2- (phenylsulfonyl)phenoxy] - N - me thy lpentylamin-hydro -·«.
chlorid
Til 5,0 g af det i eksempel 18 vundne 5-[4-cyano-2-(phenylsulfonyl)-5 phenoxy]-N-methylpentylamin-hydrochlorid sættes 70 ml 6N saltsyre, og blandingen omrøres Tinder nitrogenatmosfære ved 100“C i 15 timer.
Efter afkøling indsamles de udfældede krystaller ved filtrering og omkrystalliseres af en ethano 1/vandblanding, hvorved fås 4,5 g 5-[4-carboxy-2- (phenylsulfonyl)phenoxy] -N-methylpentylamin-hydrochlorid 10 med et smeltepunkt på 224-226eC.
På samme måde som beskrevet i eksempel 22 fås følgende forbindelse ifølge eksempel 23.
EKSEMPEL 23 5- [4-Carboxy-2- (phenylsulfonyl)phenoxy] -N,N-dimethylpentylamin-hy-15 drochlorid, smeltepunkt 212-215"C.
EKSEMPEL 24 2- [3-Carboxypropionyloxy)-3-(2-phenylsulfonyl)phenoxy] -N, N-dime thyl-propylamin-hydrochlorid
En opløsning af 10,0 g o-hydroxydiphenylsulfon i 30 ml tørt dimethyl-20 formamid sættes langsomt dråbevis til en suspension af 2,2 g natrium-hydrid (50%'s dispersion i mineralolie) i 20 ml tørt dimethylformamid under agitation og vandafkøling. Efter endt tilsætning omrøres blandingen ved 50"C i 30 minutter, der tilsættes 16 ml epichlorhydrin, og blandingen omrøres ved 50"C i 2 timer. Efter afkøling sættes vand og 25 ethylacetat til reaktionsblandingen. Den organiske fase indsamles, vaskes med mættet saltopløsning og tørres over vandfrit natriumsulfat, og opløsningsmidlet afdestilleres under reduceret tryk. Til remanensen sættes n-hexan, og det faste materiale tritureres og ind-
DK 165634B
26 samles ved filtrering og tørres, hvorved fås 11,8 g af et epoxyderivat med et smeltepunkt på 106-109°C.
Det således vundne epoxyderivat (11,8 g) opløses i 80 ml tetrahydro-furan, til opløsningen sættes 43 ml af en 50%'s vandig opløsning af 5 dimethylamin, og reaktionsblandingen lades henstå natten over ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen inddampes derefter under reduceret tryk, og den udfældede olieagtige substans opløses i ethylacetat.
Den organiske fase indsamles, vaskes med mættet saltopløsning og tørres over vandfrit natriumsulfat, og der tilsættes 7,7 ml af en 10 20%'s hydrogenchlorid/ethylacetatopløsning. De udfældede krystaller indsamles ved filtrering og omkrystalliseres af isopropylalkohol, hvorved fås 11,9 g 1 - dimethylamino - 3 - [ 2 - (phenylsulfonyl) phenoxy ] - 2 -propanol-hydrochlorid med et smeltepunkt på 159-161eC. Derefter dehydrochloreres 2,3 g af det således vundne hydrochlorid på sædvan-15 lig måde, og der fås 2,0 g af et olieagtigt stof. Hertil sættes 10 ml tetrahydrofuran og 0,8 g ravsyreanhydrid, og blandingen omrøres under tilbagesvaling i 3 timer. Derefter afdestilleres opløsningsmidlet under reduceret tryk. Remanensen opløses i chloroform, og der tilsættes en 20%'s hydrogenchlorid/ethylacetatblanding under agitation og 20 isafkøling. Til blandingen sættes ether, og de udfældede krystaller indsamles ved filtrering. De indsamlede krystaller suspenderes i acetone, og suspensionen omrøres under tilbagesvaling i 30 minutter.
Efter afkøling indsamles krystallerne ved filtrering og tørres, hvorved fås 2,2 g 2-(3-carboxypropionyloxy)-3-[2-(phenylsulfonyl)phen-25 oxy]-Ν,Ν-dimethylpropionylamin-hydrochlorid, smeltepunkt 116-117eC.
EKSEMPEL 25 5- [2- (Cyclohexylsulfonyl)phenoxy] -N-methylpentylamin-hydrochlorid 14 g o-methoxybenzenthiol sættes langsomt til en suspension af 5,0 g natriumhydrid (50%'s dispersion i mineralolie) i 70 ml tørt dimethyl-30 formamid under agitation og vandafkøling. Efter at tilsætningen er afsluttet, fortsættes agitationen i 30 minutter ved stuetemperatur, hvorefter der til blandingen sættes 17,9 g cyclohexylbromid, og blandingen omrøres ved stuetemperatur i 3 timer. Til reaktionsbian-
DK 165634B
27 dingen sættes derefter vand og ethylacetat, og den organiske fase indsamles. Den indsamlede organiske fase vaskes med mættet saltopløsning og tørres over vandfrit natriumsulfat, og opløsningsmidlet af-destilleres under reduceret tryk, hvorved fås 14,9 g af et sulfid-5 derivat i form af et olieagtigt stof.
Det således vundne sulfidderivat (14,6 g) opløses i 70 ml dichlorme-than, og opløsningen omrøres ved -10"C, hvorefter der dråbevis tilsættes 7,4 ml bortribromid i 20 ml dichlormethan. Efter at tilsætningen er afsluttet, omrøres blandingen under isafkøling i 1 time.
10 Derefter tilsættes vand, bundfaldet fjernes ved filtrering, filtratet vaskes med vand og tørres over vandfrit natriumsulfat, og opløsningsmidlet af destilleres, hvorved fås 10,9 g af et phenolderivat i form af et olieagtigt stof.
Det således vundne phenolderivat (10,9 g) opløses i 50 ml benzen, 15 hvortil sættes 55 ml af en vandig opløsning af IN natriumhydroxid, 0,9 g tetra-n-butylammoniumbromid og 35 ml 1,5-dibrompentan, og blandingen omrøres under tilbagesvaling i 2 timer. Efter afkøling indsamles den organiske fase, vaskes med vand og tørres over vandfrit natriumsulfat, og opløsningsmidlet afdestilleres. Remanensen chroma-20 tograferes, og der fås 16,1 g af et bromsulfidderivat i form af et olieagtigt stof.
Dette bromsulfidderivat (16,1 g) opløses i 90 ml chloroform, og til opløsningen sættes langsomt 20,3 g 80%'s m-chlorperbenzoesyre under agitation og vandafkøling. Derefter omrøres opløsningen ved stuetem-25 peratur i 1 time, de udfældede krystaller fjernes ved filtrering, og filtratet vaskes med en mættet vandig natriumsulfitopløsning og derefter med en mættet saltopløsning og tørres over vandfrit natriumsulfat. Opløsningsmidlet afdestilles, og der fås 13,3 g af et bromsul-fonderivat i form af et olieagtigt stof.
30 Ud fra 2 g af dette bromsulfonderivat fås 1,5 g 5-[2-(cyclohexylsul-fonyl)phenoxy]-N-methylpentylamin-hydrochlorid med et smeltepunkt på 103-105°C på samme måde som beskrevet i eksempel 1.
DK 165634B
28 På samme måde som beskrevet i eksempel 25 fås forbindelsen ifølge nedenstående eksempel 26.
EKSEMPEL 26 5- [2-(Cyclohexylsulfonyl)phenoxy] -N,N-dimethylpentylamin-hydrochlo-5 rid, smeltepunkt 132-135°C.
EKSEMPEL 27 N- [2- (Phenylsulfonyl)benzyl] -N-methylamin-hydrochlorid
Til 50 g o-methylbiphenylsulfon, der er fremstillet på samme måde som beskrevet i eksempel 9, sættes 250 ml carbontetrachlorid, 90 g 10 N-bromsuccinimid og 0,5 g benzoylperoxid, og blandingen omrøres tinder tilbagesvaling i 20 timer. Efter afkøling fjernes de udfældede krystaller ved filtrering, filtratet vaskes med vand, og tørres over vandfrit natriumsulfat, og opløsningsmidlet af destilleres, hvorved fås 74,3 g af et bromderivat i form af et olieagtigt stof.
15 Ud fra 5,0 g af dette bromderivat fås 2,1 g N-[2-(phenylsulfonyl)-benzyl]-N-methylamin-hydrochlorid med et smeltepunkt på 181-182°C.
På samme måde som beskrevet i eksempel 27 fremstilles følgende forbindelser,
Eks. nr. Forbindelse Smeltepunkt, °C
20 _ 28 N-[2-(phenylsulfonyl)benzyl]-N,N- 185-187 dimethylamin.HC1 29 N-[2-(phenylsulfonyl)benzyl]-N- 168-170 ethylamin.HCl 25 30 N'-[2-(phenylsulfonyl)benzyl]-N,N- 187-190 dimethylethylendiamin.2HC1 31 Ν'-methyl-N'-[2-(phenylsulfonyl)- 161-165 benzyl] -N-methylethylendiamin. 2HC1

Claims (7)

36 N-[2-(2-methoxyphenylsulfonyl)benzyl]- 153-156 10 N-methylamin-HCl 37 1-[2-(2-methoxyphenylsulfonyl)benzyl]- 193-198 4-methylpiperazin.2HC1 EKSEMPEL 38 15 4- (5-Dimethylaminopentyloxy)dibenzothiophen-5,5-dioxid-hydrochlorid 2 g 4-hydroxydibenzothiophen, der er fremstillet på sædvanlig måde, oxideres på tilsvarende måde som beskrevet i eksempel 9, og der fås et sulfonderivat. Ud fra dette sulfonderivat fås 1,4 g 4-(5-dimethyl-aminopentyloxy)dibenzothiophen-5,5-dioxid-hydrochlorid med et smelte-20 punkt på 186-188°C på samme måde som beskrevet i eksempel 1.
1. Arylsulfonforbindelser med den almene formel I — R2A|AR4 R3 DK 165634 B 30 hvor rA betegner cyclohexyl, phenyl eller phenyl substitueret med mindst én gruppe valgt blandt nitro, alkyl, ^-^koxy °g halogen, R7, R^, R^ og R^ hver især betegner hydrogen; halogen, cyano eller carboxy, idet R^- og R^ eventuelt er en o-phenylengruppe eller 5 en o-phenylengruppe substitueret med mindst én gruppe valgt blandt nitro, alkyl, ^-alkoxy og halogen, X betegner oxygen eller methylen, Y betegner -(CH2)n-, hvor n er et helt tal på 0 eller 5 eller 6, eller -CH2CHCH2- OCO(CH2)mCOOH, 10 hvor m er et helt tal på 1-3, R^ betegner hydrogen, ^ * alkyl, ω-alkylaminoalkyl, hvor hver alkylgruppe har 1-3 carbonatomer, eller en ω-dialkylaminoalkylgruppe, hvor hver alkylgruppe har 1-3 carbonatomer, R7 betegner hydrogen eller alkyl, /R6 ’ 15 eller -Nv eventuelt er gruppen -N N-R , \R7 \-f hvor betegner hydrogen, alkyl, ^-hydroxyalkyl eller phe nyl, eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf.
2. Arylsulfonforbindelse eller salt deraf ifølge krav 1, 20 kendetegnet ved, at R^ betegner cyclohexyl, phenyl eller phenyl substitueret med mindst én gruppe valgt blandt nitro, alkyl, ^_alkoxy og halogen, R^ betegner hydrogen eller danner en o-phenylengruppe sammen med R*·, R^ betegner hydrogen, halogen cyano eller carboxy, R^ betegner hydrogen eller halogen, R^ betegner hydro-25 gen, X betegner oxygen eller methylen, Y betegner -(CH2)n-, hvor n er et helt tal på 0, 5 eller 6, eller -CH2-CHCH2- 0C0(CH2)mC00H hvor m er et helt tal på 1-3, R^ betegner hydrogen, ^'sikyl, 30 ω-alkylaminoalkyl, hvor hver alkylgruppe har 1-3 carbonatomer, eller ω-dialkylaminoalkyl, hvor hver alkylgruppe har 1-3 carbonatomer, R7 betegner hydrogen eller ^-alkyl, eller t>6 / o g -N. eventuelt er gruppen -N N-R , hvor R° betegner hydrogen,
35 V ^ DK 165634B 31 3-alkyl, ^-hydroxyalkyl eller phenyl.
3. Arylsulfonforbindelse eller salt deraf ifølge krav 2, kendetegnet ved, at X betegner oxygen, og Y betegner -(CH2)n* hvor n er et helt tal på 0, 5 eller 6.
4. Fremgangsmåde til fremstilling af en arylsulfonforbindelse med den almene formel 1 x-y-n4r7 R1-S°2v^L^E i R2A|AR< R5 hvor betegner cyclohexyl, phenyl eller phenyl substitueret med mindst én gruppe valgt blandt nitro, alkyl, ^-alkoxy og 10 halogen, R^, R^, R^ og R^ hver især betegner hydrogen, halogen, cyano eller carboxy, idet R^ og R^ eventuelt er en o-phenylengruppe eller en o-phenylengruppe substitueret med mindst én gruppe valgt blandt nitro, ^-alkyl, ^-alkoxy og halogen, X betegner oxygen eller methylen, Y betegner -(CH2)n-, hvor n er et helt tal på 0 eller 5 15 eller 6, R^ betegner hydrogen, ^-alkyl, ω-alkylaminoalkyl, hvor hver alkyl-gruppe har 1-3 carbonatomer, eller en ω-dialkylaminoalkylgruppe, hvor hver alkylgruppe har 1-3 carbonatomer, R^ betegner hydrogen eller C13-alkyl, 2° eller -N v eventuelt er gruppen -N N-R®, \r7 V__/ hvor R® betegner hydrogen, ^-alkyl, ^-hydroxyalkyl eller phenyl, 25 kendetegnet ved, at et halogenidderivat med den almene formel II DK 165634B 32 X-Y-Hal R1-S02v^x<i^R5 R2AjAR4 R5 hvor R·*-, R^, R^, R4, R^, X og Y har den ovenfor anførte betydning, og Hal betegner halogen, omsættes med en aminoforbindelse med den almene formel III 5 ^,R6 HN^ III XR7 hvor R^ og R^ har den ovenfor anførte betydning.
5 HN v III XR7 hvor R6 og R7 har den ovenfor anførte betydning, til dannelse af et alkoholderivat med den almene formel XXV R6
0-CH2-CH-CHo“N^ 1. v R7 R1-S02vXv/R5 oh A xxv r2/j r4 R5 10 hvor R^, R^, R3, R4, R3, r6 0g R7 har den ovenfor anførte betydning, hvorefter alkoholderivatet omsættes med et syreanhydrid med den almene formel XXVI i 0=c^ ^c=o hvor m har den ovenfor anførte betydning. DK 165634B 34
5. Fremgangsmåde til fremstilling af et syreadditionssalt af arylsul-10 fonforbindelsen med den almene formel I, kendetegnet ved, at forbindelsen bringes i kontakt med en syre.
6. Fremgangsmåde til fremstilling af en arylsulfonforbindelse med den almene formel XXVII p &
0-CHo-CH -CH, -NC"7 i *· i i ^ j^7
0-CO(CH2)mCOOH
15 R4 ^11 R3 hvor R-*-, R^, R3, R4, R3, R6 og vJ har den ovenfor under den almene formel I anførte betydning, og m er et helt tal på 1-3, kendetegnet ved, at en epoxyforbindelse med den almene formel XXIV DK 165634 B 33 0 -ch2 -ch - ch2 Rl'S02^k^R5Xe· | ^sj xxiv B3 hvor R*-, R^, R3, R4 og R5 har den ovenfor anførte betydning, omsættes med en aminforbindelse med den almene formel III t>6 /
7. Fremgangsmåde til fremstilling af et syreadditionssalt af arylsul-f onf o rbindeIsen med den almene formel XXVII, kendetegnet ved, at forbindelsen bringes i. kontakt med en syre.
DK109686A 1985-03-14 1986-03-10 Arylsulfonforbindelser og fremgangsmaader til fremstilling deraf DK165634C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP5120285 1985-03-14
JP60051202A JPS61210063A (ja) 1985-03-14 1985-03-14 アリ−ルスルホン類

Publications (4)

Publication Number Publication Date
DK109686D0 DK109686D0 (da) 1986-03-10
DK109686A DK109686A (da) 1986-09-15
DK165634B true DK165634B (da) 1992-12-28
DK165634C DK165634C (da) 1993-06-01

Family

ID=12880305

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK109686A DK165634C (da) 1985-03-14 1986-03-10 Arylsulfonforbindelser og fremgangsmaader til fremstilling deraf

Country Status (11)

Country Link
US (2) US4734500A (da)
EP (1) EP0194669B1 (da)
JP (1) JPS61210063A (da)
KR (1) KR870002002B1 (da)
CN (1) CN1006549B (da)
AU (1) AU566680B2 (da)
CA (1) CA1253503A (da)
DE (1) DE3676722D1 (da)
DK (1) DK165634C (da)
ES (2) ES8800663A1 (da)
HU (1) HU196363B (da)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS61210063A (ja) * 1985-03-14 1986-09-18 Mitsubishi Chem Ind Ltd アリ−ルスルホン類
CN100339365C (zh) * 2005-10-08 2007-09-26 浙江大学 3-氨基-4-烷氨基苯甲砜的制备方法
DE102007015767A1 (de) 2007-03-30 2008-10-02 Oerlikon Optics UK Ltd., Yarnton Methode zum Laserritzen von Solarzellen

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL300886A (da) * 1962-11-23
NL301580A (da) * 1962-12-11
US4011217A (en) * 1973-04-19 1977-03-08 Merck Sharp & Dohme (I.A.) Corporation 4-(3-amino-2-acyloxypropoxy)-1,2,5-thiadiazole compounds
DE2627227A1 (de) * 1975-06-19 1976-12-30 Mitsubishi Chem Ind Orthosubstituierte phenoxyalkylamino-derivate
US4201866A (en) * 1977-01-17 1980-05-06 American Home Products Corporation O-Hemi-succinate of propranolol
JPS61210063A (ja) * 1985-03-14 1986-09-18 Mitsubishi Chem Ind Ltd アリ−ルスルホン類

Also Published As

Publication number Publication date
ES8800663A1 (es) 1987-12-01
HU196363B (en) 1988-11-28
US4734500A (en) 1988-03-29
ES553340A0 (es) 1987-12-01
JPH051786B2 (da) 1993-01-11
ES557652A0 (es) 1988-02-16
CA1253503A (en) 1989-05-02
EP0194669A3 (en) 1988-01-27
KR870002002B1 (ko) 1987-11-30
AU566680B2 (en) 1987-10-29
DE3676722D1 (de) 1991-02-14
HUT41721A (en) 1987-05-28
KR870008838A (ko) 1987-10-21
DK165634C (da) 1993-06-01
CN1006549B (zh) 1990-01-24
DK109686D0 (da) 1986-03-10
JPS61210063A (ja) 1986-09-18
EP0194669A2 (en) 1986-09-17
AU5466186A (en) 1986-09-18
CN86101618A (zh) 1986-12-17
ES8801542A1 (es) 1988-02-16
DK109686A (da) 1986-09-15
US4814507A (en) 1989-03-21
EP0194669B1 (en) 1991-01-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI105182B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen bentsoyyliguanidiinin valmistamiseksi
EP0034432B1 (en) Sulfamoyl-substituted phenethylamine derivatives, their preparation, and pharmaceutical compositions, containing them
EP0164865B1 (en) N-(aminoalkylphenyl)sulfonamides their preparation and therapeutic use
DK174021B1 (da) Benzimidazoler, farmaceutiske præparater som indeholder dem, deres anvendelse til fremstilling af sådanne præparater samt fremgangsmåde til deres fremstilling
US4948892A (en) Sulfonamid compound useful for treating cardiovascular disorders
US5510386A (en) Aminosulfonylphenyl compounds for treating urinary incontinence
JP2543690B2 (ja) 医薬組成物
US7419974B2 (en) Cyclohexyl(alkyl)propanolamines, preparation method and pharmaceutical compositions containing same
NO171784B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye antiarytmiske midler samt nye forbindelser for bruk ved fremstillingen
US4840967A (en) Carbamate or urea derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
EP0025727A1 (fr) Dérivés de l&#39;indole, procédé pour leur préparation et médicaments les contenant
DK165634B (da) Arylsulfonforbindelser og fremgangsmaader til fremstilling deraf
KR0139201B1 (ko) 아미노벤젠술폰산 유도체
US4724235A (en) N-(arylthioalkyl)-N&#39;-(aminoalkyl)ureas useful in the treatment of arrhythmia
US4597902A (en) N-(arylthioalkyl)-N&#39;-(aminoalkyl)ureas
US4208410A (en) Dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocine derivatives
US4496573A (en) 1-Pyridylmethyl-3-acyl guanidines
COSGROVE et al. Tetrazole derivatives I. Tetrazole alkamine ethers
EP0167245B1 (en) Anti-arrhythmic agents
US4014884A (en) Basically substituted 3,4-dihydro-2H-isoquinolin-1-thiones
JP3091233B2 (ja) 新規n―アミノアルキル―1―ビフェニレンイル―2―カルボキサミド、新しいドーパミンレセプター・サブタイプ特定リガンド
KR960001206B1 (ko) 에탄온 옥심
EP1140810A1 (fr) Derives de sulfonamides benzeniques et leurs utilisations
NO153848B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive n-(arylthioalkyl)-n`-(aminoalkyl)-ureaderivater.
FI85140C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara n-(1h-indol-4-yl)-bensamidderivat.

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed