NO171784B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye antiarytmiske midler samt nye forbindelser for bruk ved fremstillingen - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye antiarytmiske midler samt nye forbindelser for bruk ved fremstillingen Download PDF

Info

Publication number
NO171784B
NO171784B NO893376A NO893376A NO171784B NO 171784 B NO171784 B NO 171784B NO 893376 A NO893376 A NO 893376A NO 893376 A NO893376 A NO 893376A NO 171784 B NO171784 B NO 171784B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
compound
benzonitrile
group
propyl
Prior art date
Application number
NO893376A
Other languages
English (en)
Other versions
NO893376L (no
NO893376D0 (no
NO171784C (no
Inventor
Knut Olle Seved Almgren
Bernt Goeran Duke Ducker
Gert Christer Strandlund
Original Assignee
Haessle Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Haessle Ab filed Critical Haessle Ab
Publication of NO893376L publication Critical patent/NO893376L/no
Publication of NO893376D0 publication Critical patent/NO893376D0/no
Publication of NO171784B publication Critical patent/NO171784B/no
Publication of NO171784C publication Critical patent/NO171784C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/54—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and etherified hydroxy groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/24—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/25—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/31—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C323/32—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having at least one of the nitrogen atoms bound to an acyclic carbon atom of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/39—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C323/40—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C07C323/41—Y being a hydrogen or an acyclic carbon atom

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører fremstilling av nye, farmakologisk aktive forbindelser samt nye forbindelser for bruk ved denne fremstilling.
Formålet med oppfinnelsen er å tilveiebringe stoffer som er nyttige i behandlingen, akutt samt langvarig, av hjertearytmier av forskjellig etiologi.
GB 1.433.920 beskriver forbindelser med formelen:
hvor R<1> f.eks. betyr et alkyl- eller cykloalkylradikal eller et arylradikal, R<2> f.eks. betyr halogen-, CN- eller NO2-radikal, A betyr et alkylenradikal med 2-6 karbonatomer, og X betyr -S-, -SO- eller -S02-radikal.
Disse forbindelsene angis å være i besittelse av ø-adrener-
gisk blokkerende aktivitet.
GB 1.457.876 beskriver bl.a. forbindelser:
og
Disse forbindelsene angis å være i besittelse av p-adrener-gisk blokkerende aktivitet.
Foreliggende oppfinnelse angår fremstilling nye forbindelser som er nyttige for behandling, akutt, samt langvarig, av hjertearytmier av forskjellig etiologi.
Et formål er å tilveiebringe antiarytmiske midler som har mindre fremtredende bivirkninger enn eksisterende antiarytmiske legemidler. Forbindelsene bør f.eks. være frie for negativ inotropisk effekt, og forbindelsene kan også være positivt inotrope. Forbindelsene bør ytterligere skille den antiarytmiske effekten fra sentralnerveeffekter og mave-tarm-effekter.
De nye terapeutisk aktive forbindelsene som fremstilles ifølge foreliggende oppfinnelse har formelen:
og der det passer i form av en racemisk blanding eller i form av en stereoisomer forbindelse og de farmasøytisk akseptable salte derav, i hvilken formel
X er 0, CH2, CHOH, CONH, eller NE,
n er et helt tall 0, 1 eller 2,
Y er [CH2]m, eller CHOH,
m er et helt tall 0 eller 1, og
A er en gruppe
hvor Ra er en rett eller forgrenet hydroksyalkylguppe eller en rett eller forgrenet alkylgruppe inneholdende 1-5 karbonatomer,
Rc er en mettet rett eller forgrenet alkylgruppe inneholdende 1-4 karbonatomer, eller en fenylgruppe eventuelt substituert med en eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av fluor, hydroksy, eller CO-NH2,
Ra' er det samme som Ra, og uavhengig av Ra",
Ra" er det samme som Ra og uavhengig av Ra',
p er et helt tall 0, 1 eller 2,
s er et helt tall 2, 3, 4 eller 5,
forutsatt at når X er 0, og
A er en gruppe
så er Rc en usubstutuert fenylgruppe eller en fenylgruppe substituert med en eller flere substltuenter valgt fra gruppen bestående av fluor, hydroksy, CONH2.
Alkylgrupper 1 formel (I) som er rette og mettede, er f.eks. metyl, etyl, n-propyl, n-butyl.
Alkylgrupper i formel (I) som er rette og umettede, er f.eks. vinyl, allyl, propenyl, -<E>CH, -CH2-C<=>CH og -CECCH3.
Alkylgrupper i formel (I) som er forgrenede og mettede, er f.eks. i-propyl, s-butyl, i-butyl, t-butyl.
Alkylgrupper i formel (I) som er forgrenede og umettede, er f.eks.
Alkylgrupper i formel (I) som er mettet med fluor, er f.eks. 1-3 E erstattet med F i definisjonen for alkylgrupper som er rette og mettede eller forgrenede og mettede, f.eks. CE2CEFCE3, CE2CE2CF3, CE2CF2CE3, osv.
Alkylgrupper i formel (I) som er substituert med hydroksy, er f.eks.
Foretrukne grupper av forbindelser med formel I oppnås når X er 0, CH2, CHOH, CONH, NH, "
n er 0, 1,
Y er CHOH, (C<H>2)m hvor m er 0, 1
A er en gruppe
hvor Ra er CH3, C2H5, C3H7, CH2CH20H, CH2CH0HCH2,
s er 3, 4,
p er 0, 1,
Rc er C2H5, C3H7, eller en usubstituert fenyl eller en fenylgruppe substituert med OH eller F.
Spesielt foretrukne grupper av forbindelser ifølge oppfinnelsen oppnås når
n er 1,
Y er CHOH, (CH2)m hvor m = 1,
Z er hydrogen,
A er en gruppe
hvor Ra er CH3, C2H5, C3H7, CH2CE2OH
s er 3,
p er 0, 1,
Rc er en usubstituert fenylgruppe eller en fenylgruppe substituert med OH eller F.
Andre foretrukne grupper av forbindelser i foreliggende oppfinnelse oppnås når:
X er CH2
n er 0, 1
Y er CHOH, (CH2)m hvor m = 0, 1,
Z er hydrogen,
A er en gruppe
hvor Ra er CH3, C2H5, C3H7, CH2CH20H. CH2CH0HCH2
s er 3,
p er 0, 1
Rc er C2H5, C3H7.
Kvaternære nitrogenforbindelser kan oppnås fra forbindelsene ovenfor ved alkylering av aminogruppen.
Foretrukne forbindelser er: 4-[3-[etyl[3-fenyltio)propyl]amino]-2-hydroksypropoksy]-benzonitril; 4-[3-[etyl[3-(fenylsulfinyl)propyl]amino]-2-hydroksy-propoksy]benzonitril; 4-[2 - [etyl-[3-(propyltio)propyl]amino]-1-hydroksyetyl]benzonitril ; 4-[2-[etyl [3 -(propylsulf inyl )propyl]amino]-1-hydroksyetyl]-benzonitril; 2-[[3-[[3-( 4 -cyanofenoksy )-2-hydroksypropyl]etylamino]-propyl]tio]benzamide; 4- [3- [etyl[3-[(4-hydroksyfenyl )tio]propyl]amino]-2-hydroksy-propoksy]-benzonitril; 4-[2-hydroksy-3-(4-tiomorfolinyl)propoksy]benzonitril; 4-[2-hydroksy-3-(4-tiomorfolinyl)propksy]-benzonitrile-S-oksyd; 4-[4-[(2-hydroksyetyl)[3-(propyltio)propyl]amino]butyl]benzonitril ; 4-[4- [ ( 2-hydroksyetyl ) [3-propylsulf inyl )propyl]amino]butyl-benzonitril; 4-[[3-[etyl[3-(propyltio)propyl]amino]-2-hydroksypropyl] - amino]benzonitril; 4-[[3-[etyl[3-(propylsulfinyl)propyl]amino]-2-hydroksy-propyl] amino]benzonitril ; 4-cyano-N-[N'-isopropyl-N'-(3-propyltio)propyl]aminoetyl-benzamid; 4 - [ 3-[etyl[3-[(4-hydroksyf enyl)sulfinyl]propyl]amino]-2-hydroksypropoksy]-benzonitril;
4-[3-[etyl[3-[(3-fluorfenyl)tio]propyl]amino]-2-hydroksy-propoksy]benzonitril.
Foretrukne forbindelser er: 4-[3-[etyl-[3-(f enyl t io )propyl] amino] -2-hydroksypropoksy] - benzonitril;
4-[3-[etyl[3-(fenylsulfinyl)propyl]amino]-2-hydroksy-propoksy]benzonitril;
4-[3-[etyl[3-[(4-hydroksyfenyl)tio]propyl]amino]-2-hydroksy-propoksy] -benzonitril;
4-[4-[(2-hydroksyetyl)[3-(propyltio)propyl]amino]-butyl] - benzonitril;
4-[4 -[( 2-hydroksyetyl )[3-(propylsulfiny1) propyl]amino]-butyl]benzonitril;
4-[3-[etyl[3-[(4-hydroksyfenyl)sulfinyl]propyl]amino]-2-hydroksypropoksybenzonitril;
Spesielt foretrukne forbindelser er: 4 - [4-[(2-hydroksyetyl)[3-propyltio)propyl]amino]-butyl]-benzonitril
4-[4-[(2-hydroksyetyl)[3-(propylsulfinyl)propyl]amino]butyl]-benzonitril.
I mange tilfeller forekommer forbindelsene med formel (I) i stereoisomere former, hvor disse formene f.eks. skyldes op-tisk isomerisme, geometrisk isomerisme og molekylkonforma-sjoner.
De tertiære aminene i foreliggende oppfinnelse kan kvaterni-seres med en lavere alkylgruppe, og de kvaternære forbindelsene har den samme effekten som de tertiære forbindelsene.
De nye forbindelsene i foreliggende oppfinnelse kan benyttes terapeutisk som en stereokjemisk blanding eller gi de stereo-kjemi sk rene formene.
I klinisk praksis vil forbindelsene med formel I normalt bli administrert oralt, rektalt eller ved injeksjon i form av farmasøytiske preparater omfattende den aktive bestanddel enten som en fri base eller som et farmasøytisk akseptabelt ikke-toksisk syreaddisjonssalt, f. eks. hydrobromidet, hydrokloridet, fosfatet, sulfatet, sulfonatet, sulfanatet, citratet, laktatet, maleatet, tartratet, acetatet, o.l., i forbindelse med en farmasøytisk akseptabel bærer. Betegnelser som angår de nye forbindelsene i foreliggende oppfinnelse, enten generisk eller spesifikt, er følgelig ment å innbefatte både den frie aminbasen og syreaddisjonssaltene av den frie basen, med mindre den sammenheng i hvilke slike betegnelser er benyttet, f.eks. i de spesifikke eksemplene, ikke vil være i overensstemmelse med det brede konseptet.
Egnede doser for oral administrasjon av forbindelsene i foreliggende oppfinnelse er 1-300 mg, 1-4 ganger daglig, fortrinnsvis 20-80 mg 1-4 ganger daglig.
Fremgangsmåter for fremstilling
Forbindelsene med formel (I) fremstilles ifølge oppfinnelsen som angitt i det nedenstående:
a) Forbindelsene med formel (I)
hvor Å er
og symbolene X, Y, Z, n, s, p, Ra og Rc har de ovenfor angitte betydninger, oppnås ved omsetning av en forbindelse med formelen: hvor X, Y, R2 og n har de ovenfor angitte betydninger, med en forbindelse med formelen:
hvor L er en avspaltningsgruppe slik som Br, Cl eller I, mesyloksy eller tosyloksy, og s, p og Rc har de ovenfor angitte betydninger.
Reaksjonen utføres typisk i et egnet organisk oppløsnings-middel slik som acetonitril, isopropanol eller N,N-dimetyl-formamid. En egnet organisk eller uorganisk base (syre-akseptor) slik som trietylamin eller kaliumkarbonat tilsettes til blandingen. Blandingen oppvarmes deretter til en temperatur i området 40-100°C inntil reaksjonen er fullsten-dig, hvoretter produktene kan isoleres og renses ved kon-vensjonelle metoder.
b) Forbindelsene med formel (I) hvor
X = 1
n = 1
Y = CHOH
Z = H
p = 1 eller 2
Ra, Rc og s har de ovenfor angitte betydninger,
fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formelen:
med en forbindelse med formelen:
hvor Ra, Rc, s og p har de ovenfor angitte betydninger.
De ifølge fremgangsmåtene a) og b) oppnådde forbindelser kan, om ønsket, omdannes til stereoisomerer eller farmasøytisk akseptable salter derav, og, om ønsket, oksyderes en oppnådd forbindelse med formel (I) hvor p er 0.
Således kan forbindelsene med formel (I) hvor p er et helt tall 1 eller 2, oppnås ved oksydasjon av en forbindelse med formel (I) hvor p er et helt tall 0.
Når substratet er et amin, kan det nøytraliseres med en egnet syre, f.eks. p-toluensulfonsyre i et oppløsningsmiddel hvor saltet er oppløselig, f.eks. etanol. Når sulfoksydet (p = 1) skal fremstilles, bør temperaturen holdes mellom -20 og 0°C, Når sulfonet (p = 2) skal fremstilles, kan det anvendes en temperatur i området 20-80°C.
Mellomprodukter
Forbindelsene med formelen:
hvor
X er 0, CH2, CHOH, CONH eller NH,
n er et helt tall, 0, 1 eller 2,
Y er [CH2]m, eller CHOH,
m er et helt tall 0 eller 1, og
Ra er en rett eller forgrenet hydroksyalkylgruppe eller en alkylgruppe inneholdende 1-4 karbonatomer,
er verdifulle mellomprodukter for fremstilling av forbindelsene med formel (I) via metode a). Disse mellomproduktene er nye og utgjør en del av oppfinnelsen.
Forbindelsene med formel (II) fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formelen: med en forbindelse med formelen:
hvor X, n og Ra har de ovenfor angitte betydninger.
Andre verdifulle mellomprodukter, som også utgjør en del av oppfinnelsen, er:
tivor Ra, Rc, s og p har de ovenfor angitte betydninger.
Slike mellomprodukter kan generelt oppnås ved omsetning av en forbindelse med formelen: hvor L er Cl, Br, I, mesyloksy eller tosyloksy, med et amin med formelen:
hvor P er en lett f jernbar beskyttelsesgmppe.
En typisk fremgangsmåte 1 analogi med metode a) kan benyttes.
o
Arbeidseksempler
5
Eksempel 1
4- r3- fetvl f 3- f enyl t io ) propyl~ lamino1 - 2 - hydroksypropoksvl benzonitril
a) 4- r3-( etvlamino )- 2- hvdroksypropoksv1 - benzonitril
86,0 g 4-(oksiranylmetoksy)benzonitril ble oppløst i 250 ml
<]>acetonitril, og blandet med 29,7 g etylamin i en autoklav. Blandingen ble oppvarmet i et kokende vannbad natten over, inndampet, og resten ble oppløst i 2 M saltsyre. Dette sure vannlaget ble vasket to ganger med eter, alkalisert med 10 M natriumhydroksyd og ekstrahert med tre porsjoner diklormetan.
De kombinerte organiske lagene ble tørket over natriumsulfat og inndampet. Den faste resten ble omkrystallisert to ganger fra en blanding av diisopropyleter:acetonitril (9:1). Utbytte: 57 g 4-[3-(etylamino )-2-hydroksypropoksy]-benzonitril.
NMR: <13>C i CDC13; 14,88, 43,93, 51,28, 67,60, 70,77, 104,31, 115,36, 119,00, 133,93, 161,93 ppm.
b) 4- r3-( etvlf3-( fenyltio) propvl1aminol- 2- hvdroksv-propoksvlbenzonitril
5,0 g 4-[3-(etylamino)-2-hydroksypropoksy]-benzonitril og 4,0 g l-klor-3-(fenyltio)propan ble oppløst i 70 ml acetonitril og blandet med 6,4 g kaliumkarbonat og 8,0 g natriumiodid. Blandingen ble tilbakeløpskokt natten over, filtrert, inndampet og resten ble oppløst i 2M saltsyre. Dette sure vannlaget ble vasket med to porsjoner dietyleter, alkalisert med 10M natriumhydroksyd og ekstrahert med tre porsjoner diklormetan. De kombinerte lagene av diklormetan ble tørket over natriumsulfat og inndampet. Den oljeaktige resten ble renset ved kolonnekromatografi på silisiumdioksydgel. Utbytte: 2,1 g av tittelforbindelsen.
NMR: <13>C i CDC13; 11,04, 25,86, 311,42, 47,90, 52,32, 56,48, 65,66, 70,50, 104,22, 115,25, 119,02, 126,05, 128,88, 129,23, 133,88, 133,95, 161,90 ppm.
Eksempel 2
4- r3- fetvl- r3-( f enyl sul f inyl) propyl " I amino! - 2- hydroksypropoksy-
benzonitril
4 g 4-[3-[etyl-[3-(fenyltio)propyl]amino]-2-hydroksypropoksy]-benzonitril og 1 p-toluensulfonsyre ble blandet i 50 ml etanol. Blandingen ble avkjølt til -10°C, og 2,1 g m-klorperbenzosyre ble tilsatt i små porsjoner. Blandingen ble omrørt i 0,5 timer ved -10°C og 1 time ved romtemperatur og deretter inndampet. Resten ble oppløst i klormetan og vasket med tre porsjoner natriumkarbonat og to ganger med vann og deretter tørket over ,natriumsulfat, filtrert og inndampet. Resten, 3,8 g olje, ble renset ved kolonnekromatografi og ga 3,1 g av tittelforbindelsen.
NMR: <13>C i CDC13; 11,37, 11,49, 19,97, 20,19, 47,52, 52,114, ;52,48, 54,72, 55,02, 56,25, 56,32, 66,14, 70,55, 70,62, 115,26, 119,03, 123,84, 1129,19, 130,92, 133,87, 144,03, 144,21, 162,00 ppm.
Eksempel 3
4- r2- Fetvl- r3-( propyltio) propvilamino1- 1- hvdroksvetvll benzonitril
1,5 g 4-[2-(etylamino)-l-hydroksyetyl]-benzonitril, 2,1 g kaliumkarbonat, 1,7 g l-brom-3-(propyltio)-propan ble blandet i 50 ml acetonitril og tilbakeløpskokt natten over. Blandingen ble filtrert og inndampet, og resten ble oppløst i 2M saltsyre. Det sure vannlaget ble vasket to ganger med eter, alkalisert
med 10M natriumhydroksyd og ekstrahert med 3 porsjoner diklormetan.
Det kombinerte organiske laget ble tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet. Den resterende oljen, 2,2 g, ble separert ved kolonnekromatografi. Utbytte: 1,7 g av tittelforbindelsen.
NMR: <13>C i CDC13: 11,31, 13,05, 22,51, 26,68, 29,43, 33,922, ,47,04, 51,81, 61,85, 68,54, 110,51, 118,39, 126,05, 1131,60, 147,92 ppm.
:Eksempel 4
4- f2- fetvi- f3-( propylsulfinylIpropyllaminol- 1- hydroksyetyll - benzonitril
0,9 g 4-[2-[etyl-[3-(propyltio)propyl]amino]-1-hydroksyetyl]-benzoniotril ble oksydert med 0,7 g m-klorperbenzosyre i analogi med eksempel 2. Utbytte: 0,7 g av tittelforbindelsen.
NMR: <13>C i CDC13; 10,95, 11,07, 12,93, 15,84, 20,10, 20,22, 47,03, 49,35, 49,63, 51,64, 51,98, 54,01, 54,11, 61,49, 68,94, 110,36, 118,42, 126,17, 131,55, 148,04, 148,14 ppm.
Eksempel 5
2- rr3- rr3-( 4- cyanofenoksv) - 2 - hy dr ok sypr opoksy] etyl aminol -
propyl1tiolbenzamid
5,5 g 2-(3-klorpropyltio)benzamid, 5,3 g 4-[3-(etylamino)-2-hydroksypropoksy]-benzonitril, 66 g kaliumkarbonat og 7,2 g natriumiodid ble blandet i 100 ml acetonitril og oppvarmet til tilbakeløp i 2 dager. Blandingen ble filtrert og inndampet, og resten ble oppløst i IM svovelsyre. Det sure vannlaget ble deretter vasket to ganger med eter, alkalisert med 10M natriumhydroksyd og ekstrahert med diklormetan. Det organiske laget ble tørket over natriumsulfat, behandlet med aktivt karbon, filtrert og inndampet. Resten, 8,7 g, ble separert ved jkolonnekromatografi. Utbytte: 4,5 g av tittelforbindelsen.
NMR: <13>C i CDC13; 11,10, 26,90, 41,48, 47,37, 50,28, 58,04, 66,07, 70,38, 103,56, 114,99, 118,81, 120,09, 124,22, 125,17, 126,15, 131,45, 133,49, 139,72, 161,79, 164,98 ppm.
Eksempel 6
4- r3- retvir3- f( 4- hydroksyfenylt iolpropyllaminol- 2- hydroksy-propoksvlbenzonitril
5,0 g 4-[3-(etylamino)-2-hydroksypropoksy]-benzonitril og 4,0 g 4-[(3-klorpropyl )tio]-fenol ble oppløst i 70 ml acetonitril og blandet med 6,4 g kaliumkarbonat og 8,0 g natriumiodid. Blandingen ble tilbakeløpskokt natten over, filtrert, inndampet og resten ble oppløst i 2M saltsyre. Dette sure vannlaget ble vasket med to porsjoner dietyleter, alkalisert med 10M natriumhydroksyd og ekstrahert med tre porsjoner diklormetan. De kombinerte lagene av diklormetan ble tørket over natriumsulfat og inndampet. Den oljeaktige resten ble renset ved -kolonne-
kromatografi på silisiumdioksydgel. Utbytte: 3,6 g av tittelforbindelsen.
NMR: <13>C i CDC13; 11,56, 26,46, 33,76, 47,60, 51,94, 55,90, 65,90, 70,52, 103,95, 115,33, 116,15, 118,97, 125,46, 133,32, 134,08, 155,71, 162,07 ppm.
7Eksempel 7
4- r2- hydroksy- 3-( 4- tlomorfolinvl) propoksv1- benzonitril
En oppløsning av 4-(oksiranylmetoksy)benzonitril (10 g, 56,8 mmol) og tiomorfolin (7 g, 67,8 mmol) i 2-propanol (100 ml) ble omrørt natten over ved romtemperatur. Oppløsningsmiddel ble [inndampet. Den oljeaktige resten ble oppløst i saltsyre (2M, 50 ml) og ekstrahert to ganger med dietyleter. Den sure, vandige oppløsningen ble behandlet med natriumkarbonatoppløsning. Det basiske vandige laget ble -ekstrahert tre ganger med metylenklorid. De kombinerte, organiske lagene ble tørket over magnesiumsulfat, og oppløsningsmiddel ble inndampet. Den urene oljen ble krystallisert fra diisopropyleter; metylenklorid (9:1). Utbytte av tittelforbindelsen (8,85 g; 5b%) som fargeløse krystaller med smp. 94-95°C.
NMR: <13>C i CDC13; 27,80, 55,17, 60,81, 65,11, 70,35, 104,15, 115,18, 118,90, 133,81, 161,84 ppm.
Eksempel 8
4- r2- hvdroksy- 3-( 4- tiomorfolinvl) propoksy~ lbenzonitril. S- oksvd
;Til en iskald omrørt oppløsning av 4-[2-hydroksy-3-[4-tio-morfolinyl)propoksy]-benzonitril (5,57 g, 20 mmol) i metylenklorid (50 ml) ble det tilsatt toluen-4-sulfonsyre (3,80 g, 20 mmol) og etter 5 min. 3-klorperbenzosyre (3,80 g, 22 mmol). Oppløsningen ble omrørt ved romtemperatur natten over. Den jresulterende suspensjonen ble opparbeidet ved inndampning av oppløsningsmiddelet. Resten ble behandlet med saltsyre (2M, 20 ml) og ekstrahert to ganger med dietyleter. Det sure, vandige laget ble behandlet med en natriumhydroksydoppløsning til pH 12 og ekstrahert med metylenklorid. Det organiske laget ble tørket ;over magnesiumsulfat og inndampet. Utbytte 5,3 g av et farge-løst, fast stoff. Omkrystallisering fra metylenklorid ved til-setning av diisopropyleter ga tittelforbindelsen (4,7 g, 80#) som fargeløse krystaller med smp. 130-131°C. iNMR: <13>C i CDC13; 43,75, 45,06, 46,15, 46,21, 60,10, 65,81, 70,19, 104,18. 115,17, 118,88, 133,83, 161,76 ppm. Eksempel 9 4- f4- 1" ( 2- hydroksyetyl U3-( propyltloropyllaminolbutyl 1 benzonitril
5,0 g 4-[4-[(2-hydroksyetyl)amino]butyl]benzonitril og 4,9 g 1-brom-3-(propyltio)propan ble oppløst i 50 ml isopropanol. 6,3 g kaliumkarbonat ble tilsatt, og blandingen ble tilbakeløpskokt natten over og deretter filtrert og inndampet. Den oljeaktige resten ble renset ved kolonnekromatografi. Utbytte: 4,3 g av tittelforbindelsen.
NMR: <13>C i CDC13; 13,17, 22,64, 26,45, 26,76, 28,35, 29,64, 34,04, 35,59, 52,44, 53,32, 55,52, 58,40, 109,32, 118,69, 128,56, 131,80, 147,77 ppm.
Eksempel 10
4 - f 4 - f ( 2- hy dr ok sve tyl - ( 3-( propylsulf inyl ) propyl] aminol butyl 1 - benzonitril
3,1 g 4-[4-[(2-hydroksyetyl)[3-(propyltio)propyl]amino]butyl]-benzonitril ble oksydert med 2,2 g m-klorperbenzosyre i analogi med eksempel 2. Utbytte var 0,8 g av tittelforbindelsen.
NMR: <13>C i CDC13; 13,27, 16,18, 20,45, 26,48, 28,52, 35,75, 50,01, 52,84, 53,48, 54,57, 55,82, 58,70, 109,54, 118,88, 129,02, 132,01, 147,84 ppm.
Eksempel 11
4- f T3- Tetyl- f3-( propyltio) propvl1aminol- 2- hydroksypropyllaminol-benzonitril
En oppløsning av 4-[(oksiranylmetyl)amino]benzonitril (4,7 g, 27 mmol) og N-metyl-3-(propyltio)-l-propanamin (4,4 g, 27 mmol) i 2-propanol (50 ml) ble tilbakeløpskokt natten over. Oppløsnings-middelet ble inndampet, og resten ble renset ved kolonnekromatografi på silisiumdioksydgel. Utbytte: 3,2 g av tittelforbindelsen.
NMR: <13>C i CDC13; 11,50, 13,25, 22,70, 26,86, 29,67, 34,15, 46,55, 47,44, 52,26, 57,33, 65,62, 98,15, 1112,17, 120,30, 133,38, 151,47.
Eksempel 12
4- rf3- retvl- F3-( propylsulflnvl) propyllamino1- 2- hydroksvpropyll-aminolbenzonitril
En oppløsning av 4-[[3-[etyl-[3-[(propyltio)propyl]-amino]-2-hydroksy-propyl]amino]-benzonitril (2,0 g, 5,9 mmol) og toluen-4-sulfonsyre (2,3 g, 11,9 mmol) i etanol (50 ml) ble omrørt i en halv time ved romtemperatur. Blandingen ble avkjølt til -10°C, og fast 3-klorperbenzosyre ble tilsatt i løpet av en halv time. Oppløsningen ble omrørt i 1 time ved romtemperatur. Fast kalsiumhydroksyd (1,2 g, 16,4 mmol) ble tilsatt, fulgt av omrøring i 15 min. Filtrering og inndampning ga en oljeaktig rest. Rensing ved kolonnekromatografi på silisiumdioksydgel ga 1,0 g av tittelforbindelsen.
NMR; 1<3>C i CDC13; 11,17, 11,34, 13,15, 16,09, 20,47, 46,58, 46,64, 47,52, 47,60, 49,79, 50,00, 52,21, 52,40, 54,40, 54,46, 57,40, 57,43, 65,96, 66,02, 97,98, 112,13, 120,33, 133,33, 151,56.
Eksempel 13
4- cyano- N- fN' - isopropyl- N'-( 3- propyltio ) propyll- amlnoetylbenz-amid
a) N- acetvl- N'- isopropyl- N'- benzyl diaminoetan
En oppløsning av 19,2 g (0,1 mol) av N-acetyl-N'-benzyldiamino-;etan og 12,3 g (0,1 mol) 2-brompropan i 150 ml acetonitril ble tilbakeløpskokt sammen med 15 g finmalt K2CO3 natten over. Opp-løsningen ble filtrert, og inndampet til tørrhet. Utbytte 23,5 g (0,1 mol, 100%) av en gul olje. .NMR: <13>C i CDCI3; 17,89, 23,03, 37,40, 48,06, 49,87, 53,69, 126,85, 128,29, 128,48, 140,75, 169,71.
;b ) N- acetvl- N' - i sopropy Idi aminoet an
Til en oppløsning av 23,5 g (0,1 mol) N-acetyl-N'-isopropyl-N'-benzyldiaminoetan i 200 ml etanol ble det tilsatt 1,5 g Pd/C (5$), og oppløsningen ble hydrogenert ved atmosfæretrykk (2,3 1 av H£ absorbert). Oppløsningen ble filtrert og inndampet til tørrhet. Utbytte 14,5 g (0,1 mol, 100$) av en lysegul olje.
NMR: <13>C i CDCI3<:> 21,07, 23,13, 38,09, 45,67, 49,74, 171,09.
c) N- acetvl- N'- isopropyl- N'-( 3- propyltio) propyldiaminoetan
En oppløsning av 14,5 g (0,1 mol) N-acetyl-N'-isopropyldiamino~
etan og 19,8 g (0,1 mol) l-brom-(3-propyltio )propan ble tilbakeløpskokt natten over med 18 g (0,13 mol) K2C03 i 200 ml acetonitril. Oppløsningen ble filtrert og inndampet til tørr-het. Utbytte 15,0 g (58 mmol58$) av en brungul oljeaktig væske.
)NMR: <13>C i CDC13; 13,44, 17,89, 22,93, 23,25, 28,60, 29,90, 34,41, 37,54, 48,00, 48,54, 49,54, 169,85.
;d) N- isopropyl- N-( propyltio Ipropvldiaminoetan
En oppløsning av 15,0 g (58 mmol) N-acetyl-N'-isopropyl-N'-(3-propyltio)propyldiaminoetan og 3,83 g (58 mmol; 8556) KOH i 100 ml n-butanol ble tilbakeløpskokt i 20 timer. Butanolen ble ,f jernet ved inndampning, og resten ble oppløst i vann. Vann-oppløsningen ble ekstrahert med 4 x 50 ml eter. Eterfasen ble tørket (Na2S04) og inndampet til tørrhet. Utbytte 10,2 g (47 mmol) av en gul olje.
;NMR: <13>C i CDC13; 13,35, 17,94, 23,11, 28,97, 29,72, 34,11, 40,53, 48,85, 49,96, 52,58.
,e) 4- cyano- N- fN'- isopropyl- N'-( 3- propyltio) propyl1aminoetyl-benzamid
Til en avkjølt (—5°C) oppslemming av 6,8 g (46,2 mmol) 4-cyano-benzosyre i 100 ml etylacetat ble det tilsatt 6,32 g (46,2 mmol) lisobutylklorformiat i løpet av en- halv time. Den resulterende oppslemming ble omrørt i ytterligere en halv time, og deretter ble 10,1 g (46,2 mmol) N-isopropyl-N-(propyltio)propyldiaminoetan tilsatt ved -5°C. Etter omrøring i 1 time ble den klare oppløsningen helt i vann, og blandingen ekstrahert med 4 x 50 ml eter. Eteroppløsningen ble tørket (Na2SC"4) og inndampet. Produktet ble renset kromatografisk (Si-gel, CI^C^/MeOH 9/1). Utbytte 10,1 g (29,1 mmol, 6356) av en meget lysegul oljeaktig væske.
NMR:<13>C i CDC13; 13,37, 17,82, 22,82, 28,30, 29,90, 34,39, 37,67, 47,55, 48,45, 49,46, 114,74, 117,99, 127,522, 132,31, 138,65, 165,23.
Eksempel 14
4- r3- retvl- f3- r( 4- hydroksy f en vi ) sulf i ny li pr op vil - 2- hydroksy-propoksylbenzoni tri1
a) 4- r3- IT3- r f4-( acetoksy) fenylltiolpropyl1etyllaminol- 2-hydroksvpropoksvlbenzonitril
Til en oppløsning av natriumhydroksyd (0,9 g i 25 ml dioksan) ble det tilsatt 4-[3-[etyl-[3-[(4-hydroksyfenyl)tio]propyl]-amino]-2-hydroksypropoksy]-benzonitril (3,4 f, 8,8 mmol) og tetrabutylammoniumhydrogensulfat. Til oppløsningen ble det dråpevis tilsatt acetylklorid (0,78 g, 10 mmol) oppløst i dioksan (10 ml). Oppløsningen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Etter filtrering og inndampning ble resten oppløst i metylenklorid, behandlet med trekull og filtrert gjennom celitt. Oppløsningsmiddelet ble inndampet. Utbytte av tittelforbindelsen var 3,8 g.
b) 4- r3- fetyl- r3- r( 4- hydroksyfenyl) sulfinvllpropyllaminol- 2-hvdroksypropoksyl benzoni tr i- l
En oppløsning av 4-[3-[[3-[[4-(acetoksy)fenyl]tio]propyl]etyl-,amino]-2-hydroksy]-benzonitril (3,80 g, 8,8 mmol) og toluen-4-sulfonsyre (1,67, 8,8 mmol) i etanol (100 ml) ble omrørt og avkjølt til -15°C. Til den avkjølte oppløsning ble det tilsatt en oppløsning av 3-klorperbenzosyre (2,05 g, 8,8 mmol) i etanol (10 ml). Oppløsningen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. ;Natriumhydroksyd (8,8 g, 0,22 mol) ble tilsatt, og oppløsningen ble omrørt i 1 time. pH-verdien ble justert til ca. 7 med saltsyre. Etter inndampning ble resten behandlet med 2M saltsyre og vasket med dietyleter. Det sure vandige laget ble behandlet med natriumhydroksydoppløsning til pH = 9 og ekstrahert med tre porsjoner etylacetat. De kombinerte etylacetat-fraksjonene ble tørket over natriumsulfat og inndampet. Den oljeaktige resten ble renset ved kolonnekromatografi på silisiumdioksydgel. Utbytte: 0,9 g av tittelforbindelsen.
;NMR: <13>C i CDC13; 11,29, 11,40, 20,34, 20,52, 47,53, 52,09, 52,37, 54,47, 54,72, 56,06, 66,21, 70,42, 70,46, 104,09, 115,28, 116,70, 119,08, 126,35, 131,68, 131,82, 133,94, 160,41, 161,98, 186,69.
Eksempel 15
4- r3- retvl- r3- f( 3- fluorfenyl) tiolpropvllaminol- 2- nvdroksy-propoksvl- benzonitril
a) l- klor- 3- f"( 3- fluorfenyl ) tio1- propan
En oppslemming av l-brom-3-klorpropan (6,5 g, 41 mmol) 3-merkaptofluorbenzen (5,3 g, 41 mmol) og kaliumkarbonat (11,3 g) i acetonitril (60 ml) ble tilbakeløpskokt natten over. Oppslemmingen ble filtrert og inndampet. Resten ble oppløst i jmetylenklorid, vasket med natriumhydroksyd, tørket over natriumsulfat og inndampet. Utbytte: 8,4 g av tittelforbindelsen.
NMR: <13>C i CDC13; 30,29, 31,55, 43,12, 112,76, 112,84, 113,01, ;115,44, 115,63, 124,36, 130,15, 130,21, 138,32, 138,90, 161,89, 162,88.
,b ) 4- r3- retvl- f3- r( 3- f luorf envl ) t iol propyll - 2- hvdroksv-propoksy] benzonitril
En oppslemming av 4-[3-(etylamino)-2-hydroksy]-benzonitril (5 g, 23 mmol) og l-klor-3-[3-[(3-fluorfenyl)tio]propan (4,65 g, 23 mmol ) og natriumkarbonat (6,35 g) i acetonitril (70 ml) ble tilbakeløpskokt natten over. Oppslemmingen ble filtrert og inndampet. Resten ble oppløst i 2M saltsyre, vasket med dietyleter og ekstrahert med metylenklorid (3 x 75 ml). Ekstraktet ble behandlet med 2M natriumhydroksyd, fasene ble separert, og den organiske fasen ble tørket over natriumsulfat og inndampet. Utbytte: 6,85 g av tittelforbindelsen.
NMR: <13>C i CDC13; 11,43, 26,22, 30,77, 47,48, 522,13, 56,05, 65,94, 70,43, 103,87, 112,27, 112,44, 114,74, 114,93, 115,08, 118,88, 1122,78, 129,22, 129,82, 133,64, 138,99, 161,87, 163,58.
Farmakologi
Legemidler som kan forårsake en forsinkning av repolarisasjons-prosessen og derved forlenge den perioden i løpet av hvilken hjertet er ute av stand til å reagere på en ny stimulus (den såkalte effektive refraktærperioden) sies å utøve en klasse III antiarytmisk virkning (Vaughan Williams, 1970, 1984). Denne effekten kan registreres som en forlengelse av virknings-potensialet til myokardiale celler, og kan måles direkte i transmembranpotensial-registreringer eller indirekte i monofasevirkningspotensialet. Forbindelsene har blitt studert ved hjelp av sistnevnte teknikk.
Marsvin av hannkjønn bedøves med barbiturat, og luftes med rom-luft under blodgassregulering. Hjertet blottlegges ved thoraktomi, og vagalnervene kuttes. Et standard elektrokardio-gram registreres fra hudelektoder, og et monofasevirknings-potensial (MAP) registreres fra den epikardiale overflaten til ventriklene, vanligvis fra den venstre, ved en spesielt konstru-ert bipolar elektrode, som forsiktig presses mot den epikardiale overflaten eller festes ved bruk av sug. Et lokalt elektro-kardiogram fra området ved MAP-elektroden blir også oppnådd (mellom den perifere elektroden og referansen fra hud-elektodene). Arterieblodtrykk registreres via et arterie-kateter i en lårarterie, og intravenøse ledninger anvendes for infusjon av barbiturat og teststoff. Siden varigheten av de-polarisasjonen av hjertecellene (MAP-varighetene) er avhengig av frekvensen, må bedømmelsen av en legemiddeleffekt foretas ved en konstant frekvens. For dette formålet festes en pacing-elektrode til det venstre atrium, og hjertet kan stimuleres elektrisk ved en konstant frekvens noe over den normale sinus-knutefrekvensen.
Varigheten av monofasevirkningspotensialet ved 7556 repolarisa-sjon anvendes for primær bedømmelse.
Alle forsøk foretas under p<->adrenoseptorblokkade oppnådd ved forbehandling med 0,5 mg/kg propanolol.
Teststoffene administreres intravenøst i løpet av 30 sek. i økende doser ved nøyaktig, forutbestemte intervaller, og registreringer foretas ved nøyaktige intervaller etter dosering, både på et minograf-registreringsapparat og på bånd for senere analyse av signalene ved hjelp av et spesialkonstruert data-maskinprogram. Dose-respons-kurver opptegnes for de forskjel-lige variabler, og de dosene som skal til for å oppnå 10 og 20% forlengelse av MAP-varigheten, utledes ved interpolasjon. Dosen som gir 20% økning av MAP-varigheten (D20 MAP), anvendes som et mål for virkningsgrad.
Utvalgte forbindelser utsettes for ytterligere testing i bedøvede og kronisk instrumenterte bevisste hunder, i hvilke effekter på atrial og ventrikulær refraktærgrad blir også registrert.
D2o-MAP = - log dose (mol/kg) som gir 20% økning av MAP-varigheten i bedøvede marsvin (se bedømmelsesmetode).
Forandring i ventrikulær ref laktaergrad (VERP) i bedøvede og bevisste hunder ved doseringsnivåer lik D20-MAP i marsvin.
+ = Forlenget VERP
n.t. = ikke testet.

Claims (5)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser som har formelen: og der det passer i form av en racemisk blanding eller i form av en stereoisomer forbindelse og de farmasøytisk akseptable salte derav, i hvilken formel > , X er 0, CH2, CHOH, CONH, eller NH, n er et helt tall 0, 1 eller 2, ,Y er [CH2]m, eller CHOH, m er et helt tall 0 eller 1, og A er en gruppe hvor Ra er en rett eller forgrenet hydroksyalkylguppe eller en rett eller forgrenet alkylgruppe inneholdende 1-5 karbonatomer, Rc er en mettet rett eller forgrenet alkylgruppe inneholdende 1-4 karbonatomer, eller en fenylgruppe eventuelt substituert med en eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av fluor, hydroksy, eller C0-NH2» Ra' er det samme som Ra, og uavhengig av Ra", Ra" er det samme som Ra og uavhengig av Ra', p er et helt tall 0, 1 eller 2, s er et helt tall 2, 3, 4 eller 5', forutsatt at når X er 0, og i A er en gruppe så er Rc en usubstutuert fenylgruppe eller en fenylgruppe substituert med en eller flere substituenter valgt fra gruppen.bestående av fluor, hydroksy, CONH2, karakterisert ved at man a) omsetter en forbindelse med formelen: med en forbindelse med formelen: hvor X, n, Y, Ra> s, p og Rc har de ovenfor angitte betydninger, og L er en avspaltningsgruppe slik som Cl, Br, I, mesyloksy eller tosyloksy, eller b) for fremstilling av en forbindelse med formel (I) hvor X er 0, n er 1, Y er CHOH, p er 1 eller 2, og Ra, Rc og s har de samme betydninger som angitt ovenfor, omsetter en forbindelse med formelen: med en forbindelse med formelen: hvor Ra, Rc, s og p har de ovenfor angitte betydninger, hvoretter, om ønsket, de ifølge a)-d) oppnådde forbindelser omdannes til stereoisomerer eller farmasøytisk akseptable salter derav, og, om ønsket, oksyderer en forbindelse med formel (I) hvor p er 0.
2. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av 4-[3 - [etyl-[3-(fenylsulfinyl)propyl]amino]-2-hydroksypropoksy]-benzonitril, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
3. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av 4 - [4 - [ (2-hydroksyetyl ) [3-propyl tio ) propyl] amino] -butyl] benzonitril, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
4. Forbindelse, karakterisert ved formelen: 'hvor X er 0, CH2, CHOH, CONH eller NH, n er et helt tall 0, 1 eller 2, Y er (CH2)m, eller CHOH, m er et helt tall 0 eller 1, og Ra er en rett eller forgrenet hydroksyalkylgruppe eller en alkylgruppe inneholdende 1-4 karbonatomer.
5. Forbindelse, karakterisert ved formelen: hvor Ra, Rc, s og p har de i krav 1 angitte betydninger.
NO893376A 1987-12-23 1989-08-22 Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye antiarytmiske midler samt nye forbindelser for bruk ved fremstillingen NO171784C (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE8705150A SE8705150D0 (sv) 1987-12-23 1987-12-23 Novel antiarrhythmic agents
PCT/SE1988/000692 WO1989005795A1 (en) 1987-12-23 1988-12-20 Novel antiarrhythmic agents ii

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO893376L NO893376L (no) 1989-08-22
NO893376D0 NO893376D0 (no) 1989-08-22
NO171784B true NO171784B (no) 1993-01-25
NO171784C NO171784C (no) 1993-05-05

Family

ID=20370706

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO893375A NO171724C (no) 1987-12-23 1989-08-22 Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye antiarytmiske midler samt nye forbindelser for bruk ved fremstillingen
NO893376A NO171784C (no) 1987-12-23 1989-08-22 Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye antiarytmiske midler samt nye forbindelser for bruk ved fremstillingen

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO893375A NO171724C (no) 1987-12-23 1989-08-22 Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye antiarytmiske midler samt nye forbindelser for bruk ved fremstillingen

Country Status (33)

Country Link
US (2) US5034411A (no)
EP (2) EP0322390B1 (no)
JP (2) JPH0637458B2 (no)
KR (2) KR900700441A (no)
CN (3) CN1033804A (no)
AR (1) AR247729A1 (no)
AT (2) ATE81848T1 (no)
AU (4) AU625872B2 (no)
DD (2) DD277274A5 (no)
DE (2) DE3875600T2 (no)
DK (2) DK404889A (no)
EG (1) EG18681A (no)
ES (2) ES2045189T3 (no)
FI (2) FI92192C (no)
GR (2) GR3006241T3 (no)
HU (3) HUT54346A (no)
IE (2) IE883860L (no)
IL (2) IL103741A (no)
IS (1) IS1558B (no)
LT (4) LTIP1688A (no)
LV (1) LV10250A (no)
MX (1) MX174084B (no)
MY (1) MY103945A (no)
NO (2) NO171724C (no)
NZ (1) NZ227381A (no)
PH (2) PH26828A (no)
PL (2) PL157747B1 (no)
PT (2) PT89311B (no)
RU (3) RU2024503C1 (no)
SE (1) SE8705150D0 (no)
WO (3) WO1989005794A1 (no)
YU (2) YU47580B (no)
ZA (2) ZA889424B (no)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE8705150D0 (sv) * 1987-12-23 1987-12-23 Haessle Ab Novel antiarrhythmic agents
SE9003902D0 (sv) * 1990-12-07 1990-12-07 Astra Ab Solid dosage forms of a drug
SE8902236D0 (sv) * 1989-06-20 1989-06-20 Haessle Ab Novel polystyrenesulfonate
SE8902235D0 (sv) * 1989-06-20 1989-06-20 Haessle Ab Novel cyclodextrin inclusion complexes
SE8902237D0 (sv) * 1989-06-20 1989-06-20 Haessle Ab Novel stereoisomers
US5084463A (en) * 1989-12-11 1992-01-28 American Home Products Corporation N-quinolinyl alkyl-substituted 1-aryloxy-2-propanolamine and propylamine derivatives possessing class III antiarrhythmic activity
US5619274A (en) * 1990-09-10 1997-04-08 Starsight Telecast, Inc. Television schedule information transmission and utilization system and process
UA26190C2 (uk) * 1992-07-28 1999-07-19 Сейфтек Ай Лімітед Шприц
US5679706A (en) * 1994-09-30 1997-10-21 Bristol-Myers Squibb Company Combination of a potassium channel activator and an antiarrhythmic agent
US6143569A (en) * 1998-08-31 2000-11-07 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy Chelators exhibiting triple fluorescence
GB0123961D0 (en) * 2001-10-05 2001-11-28 Astrazeneca Ab Process and intermediates
WO2004113305A2 (en) 2003-06-16 2004-12-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Diamino substituted quinazoline derivatives as promoters of smn2
WO2005007215A2 (en) * 2003-07-09 2005-01-27 Glucolight Corporation Method and apparatus for tissue oximetry
RU2631231C1 (ru) * 2016-12-01 2017-09-19 Научно-производственная ассоциация "Технопарк Авиационных Технологий" Способ получения заготовки лопатки газотурбинного двигателя для линейной сварки трением
CN115417973B (zh) * 2022-11-03 2023-03-24 广东粤港澳大湾区黄埔材料研究院 抗菌聚氨酯材料及其制备方法和应用

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3149147A (en) * 1961-03-16 1964-09-15 Smith Kline French Lab Novel substituted phenylalkylamines
FR152F (no) * 1962-01-24
GB1069345A (en) * 1963-07-19 1967-05-17 Ici Ltd New alkanolamine derivatives
DE1593771A1 (de) * 1967-04-06 1970-04-30 Boehringer Sohn Ingelheim Verfahren zur Herstellung von 1-Phenoxy-2-amino-alkanen
BE757005A (fr) * 1969-10-02 1971-04-02 Bristol Myers Co Phenethanolamines substituees et procede pour leur preparation
GB1457876A (en) * 1972-12-15 1976-12-08 Ici Ltd Alkanolamine derivatives device for use in
SE404793B (sv) * 1973-05-25 1978-10-30 Boehringer Sohn Ingelheim Forfarande for framstellning av vissa angivna nitrilsubstituerade 1-fenoxi-2-hydroxi-3-lagalkylaminopropaner
GB1433920A (en) * 1973-10-01 1976-04-28 Ici Ltd Alkanolamine derivatives
FR2280376A1 (fr) * 1974-08-02 1976-02-27 Sogeras Nouveaux derives du piperidine-4 ethanol
DE2503222A1 (de) * 1975-01-27 1976-07-29 Boehringer Sohn Ingelheim Verfahren zur herstellung von 1-aryl- oxy-3-n-substituierten aminopropanderivaten
SE421123B (sv) * 1976-08-25 1981-11-30 Boehringer Sohn Ingelheim Forfarande for framstellning av vissa angivna nitrilsubstituerade 1-fenoxi-2-hydroxi-3-alkylaminopropaner
US4283534A (en) * 1979-04-11 1981-08-11 Basf Aktiengesellschaft Reductive alkylation of nitrogen heterocycles
US4544654A (en) * 1984-03-20 1985-10-01 Schering A.G. Substituted sulfonamidobenzamides, antiarrhythmic agents and compositions thereof
US4614746A (en) * 1985-03-21 1986-09-30 American Cyanamid Company 5-fluorobenzonitrile derivatives for increasing the lean meat to fat ratio and/or enhancing the growth rate of warm-blooded animals
FI862343A (fi) * 1985-06-17 1986-12-18 Warner Lambert Co Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verkande 1,4-dihydropyridinfoereningar.
EG18188A (en) * 1986-05-01 1992-09-30 Pfizer Ltd Process for preparation anti-arhythmia agents
SE8705150D0 (sv) * 1987-12-23 1987-12-23 Haessle Ab Novel antiarrhythmic agents
SE8902237D0 (sv) * 1989-06-20 1989-06-20 Haessle Ab Novel stereoisomers
SE8902236D0 (sv) * 1989-06-20 1989-06-20 Haessle Ab Novel polystyrenesulfonate

Also Published As

Publication number Publication date
US5034411A (en) 1991-07-23
EP0322389B1 (en) 1992-10-28
RU2024503C1 (ru) 1994-12-15
PT89311A (pt) 1989-12-29
ES2043891T3 (es) 1994-01-01
NO893375L (no) 1989-08-22
FI893937A0 (fi) 1989-08-22
PL159551B1 (pl) 1992-12-31
RU1836342C (ru) 1993-08-23
YU19690A (en) 1992-05-28
PT89312B (pt) 1993-08-31
AU2824489A (en) 1989-07-19
HU205895B (en) 1992-07-28
FI893936A (fi) 1989-08-22
NO171724C (no) 1993-04-28
MX14310A (es) 1993-10-01
ATE81848T1 (de) 1992-11-15
DE3875934D1 (de) 1992-12-17
CN1097736A (zh) 1995-01-25
PH26828A (en) 1992-11-05
LTIP1752A (en) 1995-07-25
DE3875600D1 (de) 1992-12-03
MY103945A (en) 1993-10-30
NO171724B (no) 1993-01-18
NO893375D0 (no) 1989-08-22
AU625774B2 (en) 1992-07-16
WO1989005806A1 (en) 1989-06-29
SE8705150D0 (sv) 1987-12-23
DK404889A (da) 1989-10-19
JPH0637458B2 (ja) 1994-05-18
IS1558B (is) 1994-10-05
ATE82257T1 (de) 1992-11-15
CN1033804A (zh) 1989-07-12
KR900700442A (ko) 1990-08-13
DK404789A (da) 1989-10-19
DK404789D0 (da) 1989-08-17
YU47580B (sh) 1995-10-24
DD277274A5 (de) 1990-03-28
EP0322390B1 (en) 1992-11-11
HUT54345A (en) 1991-02-28
RU1836343C (ru) 1993-08-23
ZA894441B (en) 1990-02-28
FI92192C (sv) 1994-10-10
AU2824189A (en) 1989-07-19
EP0322390A3 (en) 1989-09-06
PL157747B1 (pl) 1992-06-30
JPH02502726A (ja) 1990-08-30
KR900700441A (ko) 1990-08-13
HU913679D0 (en) 1992-02-28
CN1048214A (zh) 1991-01-02
WO1989005794A1 (en) 1989-06-29
JPH02502725A (ja) 1990-08-30
WO1989005795A1 (en) 1989-06-29
US5155133A (en) 1992-10-13
IE883859L (en) 1989-06-23
AU2910389A (en) 1989-07-19
AR247729A1 (es) 1995-03-31
DE3875934T2 (de) 1993-03-25
PL276698A1 (en) 1989-08-07
NO893376L (no) 1989-08-22
PT89312A (pt) 1989-12-29
IL88749A (en) 1994-04-12
ES2045189T3 (es) 1994-01-16
PH25526A (en) 1991-07-24
EP0322389A2 (en) 1989-06-28
EP0322389A3 (en) 1989-09-06
PT89311B (pt) 1993-08-31
HUT54346A (en) 1991-02-28
LTIP1720A (en) 1995-07-25
NO893376D0 (no) 1989-08-22
DD295353A5 (de) 1991-10-31
FI893936A0 (fi) 1989-08-22
LTIP1687A (en) 1995-07-25
IS3425A7 (is) 1989-06-24
EP0322390A2 (en) 1989-06-28
AU625872B2 (en) 1992-07-16
IE883860L (en) 1989-06-23
FI92192B (fi) 1994-06-30
IL103741A (en) 1994-04-12
MX174084B (es) 1994-04-20
GR3006912T3 (no) 1993-06-30
EG18681A (en) 1993-10-30
ZA889424B (en) 1989-08-30
FI893937A (fi) 1989-08-22
YU234088A (en) 1990-06-30
DE3875600T2 (de) 1993-03-11
LV10250A (lv) 1994-10-20
DK404889D0 (da) 1989-08-17
GR3006241T3 (no) 1993-06-21
LTIP1688A (en) 1995-07-25
NO171784C (no) 1993-05-05
NZ227381A (en) 1992-07-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO171784B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye antiarytmiske midler samt nye forbindelser for bruk ved fremstillingen
JP6060139B2 (ja) 新規で生理学的に有用なニトロキシル供与体としてのｎ−ヒドロキシルスルホンアミド誘導体
KR930001339B1 (ko) 부정맥 치료제의 제조방법
JP2009530303A5 (no)
JPH07119193B2 (ja) 心血管系医薬としてのアルカノールアミン誘導体
DK170332B1 (da) Farmakologisk aktive substituerede benzamider, fremgangsmåde til fremstilling deraf og et farmaceutisk præparat heraf
DK146386B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af phenylalkanolamin-forbindelser eller salte deraf
CA1201437A (en) Esters of aryloxypropanolamine derivatives
KR880001828B1 (ko) 2-하이드록시에틸아민 유도체 및 이의 제조방법
JPH0360814B2 (no)
KR0139201B1 (ko) 아미노벤젠술폰산 유도체
US5047425A (en) Amine derivatives having cardiovascular activity
SU1155154A3 (ru) Способ получени замещенных производных феноксиаминопропанола или их солей,или их оптически активных антиподов
KR100373957B1 (ko) 신규한아민유도체,그의제조방법및항부정맥제로서의용도
NZ229588A (en) 4-(substituted) benzonitrile derivatives, intermediates therefor and pharmaceutical compositions
CS271462B2 (en) Method of substituted benzamides production
PL164133B1 (en) Method for manufacturing new benzonitrile derivatives