KR880001828B1 - 2-하이드록시에틸아민 유도체 및 이의 제조방법 - Google Patents

2-하이드록시에틸아민 유도체 및 이의 제조방법 Download PDF

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Abstract

내용 없음.

Description

2-하이드록시에틸아민 유도체 및 이의 제조방법
본 발명은 단시간 작용 β-차단제인 다음 일반식(I)화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
R은 저급알킬, 저급알케닐 또는 아르알킬이고, R1은 저급알킬이고, Ar은 비치환된 방향족 그룹이거나, 저급알킬, 저급알케닐, 저급알키닐, 저급알콕시, 할로겐, 아세트아미도, 아미노, 니트로, 알킬아미노, 하이드록시, 하이드록시알킬, 시아노 또는 일반식
Figure kpo00002
(여기서 R2는 저급알킬, 아릴 또는 아르알킬이고 n은 0 내지 약 10의 정수이다)의 그룹으로 치환된 방향족 그룹이다.
또한, 본 발명은 β-아드레날린 차단제 투여에 의한 심장질환의 신규한 치료 및 예방방법 및 이 방법에 유용한 상기 일반식(I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
심장, 폐, 혈관계 및 기타 기관에서의 β-교감신경 수용체의 교감신경 자극을 차단하는 화합물의 치료 및 예방적 용도는 잘 알려져 있다. 통상적으로, 이러한 화합물은 허혈성 심장질환 또는 심근경색증 환자에게 심박동수 및 수축력과 같은 심장의 작업량을 감소시키기 위한 목적으로 투여한다. 심장의 작업량이 감소되면 산소 요구량이 감소되고 또한 실제적으로 산소공급이 증가될 수 있다. 따라서 심장의 작업량을 감소시키면 더 이상의 조직 손상이 예방되며 협심증을 완화할 수 있다.
β-교감신경을 자극하면 카테콜아민의 농도가 증가되어 부정맥이 유발 또는 악화될 수 있다. 따라서 β-차단제는 부정맥을 완화시키는데 사용할 수 있다.
여러기관의 β-교감신경 수용체를 선택적으로 차단시키는 화합물이 여러가지 알려져 왔다. 심장의 β-수용체는 일반적으로 β1수용체로 불리며 혈관확장 및 기관지 확장과 관련된 수용체는 β2수용체이다. 선택성 β1-차단제는 고혈압 또는 기관지 수축을 유발시키지 않으므로 심장질환 치료에 바람직하다. 여러 β1선택성 교감신경 차단제가 발견되었다. [참조 : Smith, L.H., J. Appl. Chem. BiotechnoL., 28, 201-212(1978)]. 이들 화합물의 대부분은 1-아미노-3-아릴옥시-2-프로판올을 구조적으로 변형시킨 것이다.
종래에는, β-차단제 연구시 심장병 환자에 장기간 투여할 수 있는 화합물의 개발에 역점을 두었다. 그러나, 흔히 응급성 심장질환의 경우 예를들면 심근 경색발작증 또는 직후에는 심장의 부담을 신속히 감소시키거나 심박동을 개선시키는 것이 바람직하다. 이러한 요법에 통상의 β-차단제를 사용할 수 있으나 이의 활성 지속시간이 의사가 원하는 것보다 더욱 길어질 수 있다. 활성 지속 시간이 긴 β-차단제로는 심장의 작업량을 정확히 조절하거나 응급성 질환에 요구되는 β-차단효과를 즉시 반전시킬 수 없다. 예를들면 심박출량이 위험할 정도로 낮아지면 β-차단효과를 신속히 감소 또는 제거시키는 것이 바람직하다. 유용되는 β-차단제의 지연적 효과는 비생산적이며 응급성 심장질환 환자 치료시에 필요한 의사의 치료학적 결정을 매우 복잡하게 할 수 있다.
따라서, 활성 지속시간이 짧은 β-교감신경 차단제를 사용하는 약제학적 제제 및 치료법이 요구되고 있다.
따라서, 본 발명은 단 시간의 활성시간을 갖는 일반식(I)의 β-차단제 및 이의 약제학적으로 허용되는 염을 심잘질환이 있는 포유류에 투여하여 포유류의 심장 질환을 치료 또는 예방하는 방법도 제공한다.
본 발명에 따른 일반식(I) 화합물의 설명에서, 상술한 기들을 상세히 설명하면 다음과 같다 : X가 일반식
Figure kpo00003
의 에스테르 관능기이고, R이 탄소원자 1 내지 10개를 갖는 직쇄 및 측쇄의 저급알킬, 탄소수 3 내지 7의 사이클로알킬, 탄소수 3 내지 10의 알케닐, 알킬부분이 탄소원자 약 1 내지 5개를 함유하며 아릴부분이 탄소수 약 6 내지 10의 치환되거나 비치환된 일환식 또는 다환식 방향족 또는 헤테로환식 고리계인 아르알킬 또는 아릴옥시알킬(예를들면, 3,4-디메톡시펜에틸, 4-카바모일 펜옥시에틸, 1,1-디메틸-2-(3-인돌릴)에틸 등)이고, R1이 탄소수 약 1 내지 5의 저급알킬이며, Ar이 일환식, 다환식 및 헤테로환식 고리계를 포함하는 치환되거나 비치환된 방향족 그룹이다.
동일한 일반식 중 동일한 명칭의 그룹이 2개 이상 있을 경우에는 이들 그룹이 동일한 필요는 없다. 방향족(Ar)이 치환체에는 저급알킬, 저급알케닐, 저급알키닐, 저급알콕시, 할로겐, 아세트아미도, 아미노, 니트로, 저급알킬아미노, 하이드록시, 하이드록시알킬, 시아노 및 일반식
Figure kpo00004
(여기서, R2는 저급알킬, 아릴 또는 아르알킬이고 n은 0 내지 10의 정수이다)의 그룹이 포함될 수 있다. 본 명세서 중에 기술된 화합물은 특정의 입체이성체 배위를 지니는 것으로 제한되어 있지 않다. 이들 화합물은 약제학적으로 허용되는 산부가염, 예를들면, 하이드로클로라이드, 설페이트, 포스페이트, 옥살레이트, 글루코네이트, 타르레이트 등으로서 투여될 수 있다.
바람직한 화합물에서는, R은 탄소수 1 내지 약 5의 저급알킬(예를들면, 이소프로필, 3급-부틸), 또는 알킬부분이 탄소원자 1 내지 약 3개를 함유하고 아릴 부분이 탄소원자 6 내지 약 10개를 함유하는 아르알킬(예를 들면, 3.4-디메톡시펜에틸)이고, R1은 메틸렌이며, Ar은 비치환된 페닐이거나 탄소수 1 내지 약 5의 저급알킬, 플루오로, 클로로, 니트로 또는 일반식
Figure kpo00005
(여기서, R2는 탄소수 1 내지 약 5의 저급알킬이고 n은 0 내지 약 5의 정수이다)의 그룹으로 치환된 페닐이다. 본 발명의 특히 바람직한 태양에서는,
Figure kpo00006
이고, R은 이소프로필, 3급-부틸 및 3,4-디메톡시펜에틸 중에서 선택되며, Ar은 비치환된 페닐이거나 메틸, 플루오로, 클로로 또는 니트로로 치환된 페닐이다.
또 다른 태양에서는, 아민 치환체 R은 에스테르-함유 그룹을 포함할 수 있다. 예를들면, R은 일반식
Figure kpo00007
(여기서, Z는 탄소수 1 내지 약 10의 직쇄 또는 측쇄 탄화 수소이다)의 그룹일 수 있다.
본 발명의 화합물은 원하는 특정의 구조에 따라 여러가지 방법으로 제조할 수 있다. 에스테르 관능기 X의 여러 배위에 따라 4가지 반응도식이 기술된다.
X가
Figure kpo00008
인 전술된 일반식의 화합물에 대해서는, 다음 반응도식이 사용될 수 있다.
Figure kpo00009
상기도식에서, X가
Figure kpo00010
일 경우에는 R1을 삭제한다.
적절한 보호그룹을 본 분야에 공지된 바와 같이 하이드록실 또는 아미노 그룹과 반응시키는 것이 유리하다. 예를 들면, 화합물(I)의 아미노 그룹을 P-메톡시벤질옥시-카보닐 아지드와 반응시켜 N-P-메톡시벤질옥시카보닐 유도체를 생성시킬 수 있고, 하이드록시 산을 디하이드로 피란과 반응시킨 후 테트라하이드로피라닐 에스테르를 선택적으로 분해시켜 유리산을 수득할 수 있다. 보호 그룹은 예를 들면 무기산으로 처리하여 아릴 화합물로부터 제거할 수 있다.
X가
Figure kpo00011
인 화합물에 대해서는, 다음 반응도식이 사용될 수 있다.
Figure kpo00012
* X가
Figure kpo00013
인 경우에는 삭제함.
Ar이 에스테르-함유 그룹으로 치환되지 않은 화합물 및 X가
Figure kpo00014
인 화합물은 두가지 도식중의 하나에 따라 제조하는 것이 바람직하다.
Figure kpo00015
* X가
Figure kpo00016
인 경우에는 삭제함. 후자의 도식은 특히 R이 에스테르-함유 그룹인 화합물에 사용하는 것이 특히 바람직하다.
본 발명 화합물은 비경구적으로 예를 들면 정맥 주사 또는 정맥주입으로 투여하는 것이 좋다. 정맥주사용 제형에는 활성 화합물을 적절히 완충시킨 등장용액 중의 가용성 산부가염으로서 함유시키는 것이 바람직하다.
환자에게 투여하는 용량 및 주입시간은 환자의 필요 및 사용되는 특정의 화합물에 따라 다르다. 단시간 동안 예를 들면 약 3시간 미만동안 주입시킬 경우에는 효과의 지속시간은 대사효과 및 체내 분포현상에 의해 결정되는 것으로 생각되며, 비교적 장시간 동안, 예를 들면 약 3시간 이상동안 주입시킬 경우에는 효과의 지속시간이 주로 대사효과에 따르는 것으로 생각된다. 따라서 본 발명의 방법 및 화합물이 일반적으로 단시간 주입 요법에 이용되나 특정의 화합물은 장시간 주입시키는 것이 바람직하다. 이를, 실시예 LXXX 내지 CIV에 기술된 40분 및 3시간 주입시험에서 나타내었다. 이들 화합물은 통상의 용량 범위내에서는 일반적으로 무독성인 것으로 밝혀졌다. 일반적으로 시간당 체중 kg당 약 0.001 내지 약 100mg의 용량을 사용하며 바람직한 용량은 시간당 체중 kg당 약 0.01 내지 약 10mg 범위이다.
본 발명의 화합물은 통상의 β-차단제에 비해 비교적 단시간 동안 작용한다. 시험관내의 인체 전혈 시험에서 에스테르 관능기가 신속히 효소적으로 분해되어 불활성 대사체가 생성되는 것으로 밝혀졌다. 아민 치환체 R이 에스테르 관능기를 함유하는 본 발명의 화합물은 효소적 가수분해에 불안정한 두개의 부위를 갖는다. 따라서 용량 및 투여경로를 조절하여 β-차단작용을 면밀히 조절할 수 있다. 본 발명 화합물의 β-차단 효과가 거의 완전히 소실되는데 필요한 시간은 약 5 내지 10분부터 약 1시간 이상의 범위이다. 일반적으로는 약 10 내지 15분내에 회수될 수 있는 것이 바람직하다. 단시간 작용 β-차단제는 원하는 작용을 얻기에 충분한 속도로 예를 들면 특정한 환자의 요구에 따라 적정시켜 바람직하게 주입시킬 수 있으며 이러한 작용은 주입을 중단시키므로써 즉시 중지시킬 수 있다. 따라서, 본 발명의 방법에 의해 심장 질환을 치료 또는 예방할 수 있는 매우 유용한 치료법이 제공된다.
다음 실시예는 본 발명을 설명하며 본 발명을 제한하지 않는다.
[실시예 I]
본 실시예는 다음 구조식 화합물의 합성을 기술한다.
Figure kpo00017
3-[(3,4-디메톡시펜에틸)아미노]-2-하이드록시프로피온산
20g(0.16몰)의 β-클로로락트산과 86g(0.48몰)의 3,4-디메톡시펜에틸아민의 혼합물을 110℃에서 15시간 동안 가열한다. 생성물을 약 20ml의 물에 용해시키고 pH를 Na2CO3로 약 8로 조절한다. 수용액을 2×500ml의 클로로포름으로 추출하여 희염산으로 pH 7로 중화시킨다. 용액을 증발 건조시키고 잔류물을 EtOH중에서 재결정화시켜 24.6g(61.6%)의 결정을 수득한다(융점 : 187.5 내지 188.5℃). NMR, IR 및 질량스펙트럼은 표시된 구조식과 일치하였으며 원소분석 결과도 실험식 C13H19O5N과 일치하였다.
3-[[N-(3,4-디메톡시펜에틸)-N-(4-메톡시벤질옥시카보닐)아미노]-2-하이드록시 피로피온산
전 실험에서 수득된 0.245g(0.91밀리몰)의 아미노산을 10ml의 디옥산-H2O(1 : 1)에 용해시킨 용액에 0.23g(2.73밀리몰)의 NaHCO3및 0.19g(0.92밀리몰)의 P-메톡시벤질옥시카보닐 아지드를 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고 20ml의 물2×20ml의 에테르로 추출한다. 에테르를 증발시켜 0.08g(36%)의 생성물을 수득한다. NMR 및 IR 스펙트럼은 표시된 구조와 일치하였다.
3-[[N-(3,4-디메톡시펜에틸)-N-(4-메톡시벤질옥시카보닐)]아미노]-2-[(테트라하이드로-2-피라닐)옥시]프로피온산
20ml의 염화메틸렌 중의 전 실험에서 수득된 α-하이드록시산 3.6g(8.9밀리몰)에 3.74g(44.5밀리몰)의 디하이드로피란 및 촉매량의 P-톨루엔설폰산을 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간동안 교반하고 진한 NH4OH로 중화시킨다. 반응 혼합물을 여과하고 용매를 증발시킨다. 잔류물을 70ml의 에테르 및 0.3ml의 HCl과 함께 실온에서 1시간 동안 교반하여 NH4OH로 중화시킨 후 여과하고 에테르를 진공중에서 제거하여 3.92(90.1%)의 생성물을 수득한다. NMR 및 IR 스펙트럼은 표시된 구조식과 일치하였다.
페닐-3-[[N-(3,4-디메톡시펜에틸)-N-(4-메톡시벤질옥시카보닐)]아미노]-2-[(테트라하이드로-2-피라닐) 옥시]프로피오네이트
전 실험에서 수득된 산 3.92g(7.5밀리몰), 30ml의 THF 및 1.48g(9밀리몰)의 카보닐디이미다졸로 이루어진 용액을 실온에서 0.5시간 동안 교반한다. 반응 혼합물에 0.855g(10.5밀리몰)의 페놀 및 촉매량의 나트륨 이미다졸을 첨가한다. 반응 혼합물을 10시간 동안 교반하고 2×100ml의 에테르 및 100ml의 물에 분배시킨다. 에테르를 증발시켜 오일을 수득하고 컬럼 크로마토그라피(실리카겔/EtOAc : 헥산=1 :1)로 정제하여 1.1g(24%)의 오일상 생성물을 수득한다. NMR 및 IR 스펙트럼은 표시된 구조식과 일치하였고 원소 분석 결과도 실험식 C33H39O9N과 일치하였다.
N-(3,4-디메톡시펜에틸)-N-[(2-하이드록시-2-펜옥시카보닐)에틸]-아민 하이드로클로라이드
전 실험에서 수득된 프로피오네이트 1g과 에테르중의 2% HCl 50ml와의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 침전물을 여과하여 수집하고 2-프로판올로 재결정화시켜 0.3g-(46.6%)의 백색결정을 수득한다(융점 : 150.5 내지 151℃). NMR·IR 및 MS 스펙트럼은 표시된 구조식과 일치하였고 원소 분석결과도 실험식 C19H24O5NCl과 일치하였다.
[실시예 II 내지 IV]
다음 표에 기술된 화합물은 페놀 대신 표 I에 나타낸 아릴 하이드록시 반응물을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 I에 기술된 바와 거의 동일한 방법에 의해 제조한다. 반응생성물을 2-프로판올로 재결정화에 의해 정제하여 표시된 생성물을 수득하고 이를 NMR 및 IR 스펙트럼, 원소분석 및 융점으로 확인한다.
[표 I]
Figure kpo00018
[실시예 V]
본 실시예는 다음 구조식 화합물의 합성을 기술한다 :
Figure kpo00019
2-메톡시벤질 3-[[N-(3,4-디메톡시펜에틸)]아미노]-2-하이드록시프로피오네이트
실시예 I에서 제조된 3g의 3-(3,4-디메톡시펜에틸)아미노-2-하이드록시프로피온산에 200ml의 벤젠 및 20ml의 2-메톡시벤질 알콜을 첨가한다. 약 0.5ml의 진한 HCl을 가하여 반응을 촉진시킨다. 반응 혼합물을 6시간동안 환류가열하고 수분 트랩으로 물을 수집한다. 반응 혼합물을 물중의 0.5% HCl 200ml로 추출한다. 수성층을 NaHCO3로 염기성화 시키고 CHCl3로 추출한다. CHCl3를 증발시켜 오일상 잔류물을 수득하고 이를 컬럼(실리카켈/Et2O : EtOH= 5 : 1)상에서 크로마토그라피하여 1g(23%)의 백색 고체를 수득한다(융점 : 79.5 내지 82.5℃). NMR, IR 및 질량 스펙트럼은 표시된 구조식과 일치하였으며 원소 분석결과는 실험식 C21H17O6N과 일치하였다.
[실시예 VI]
본 실시예는 다음 구조식 화합물의 합성을 기술한다 :
Figure kpo00020
2,3-에폭시프로필 벤조에이트
14.8g(0.2몰)의 글리시돌, 150ml의 무수에테르, 16g(0.4몰)의 피리딘 및 28g(0.2몰)의 벤조일 클로라이드를 함유하는 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 혼합물을 여과하고 에테르를 증발시켜 오일을 잔류시킨다. 이 오일을 증류시켜 21g(60%)의 무색오일을 수득한다. (비점 : 92℃/0.5mmHg).
[3-(이소프로필아미노)-2-하이드록시]프로필 벤조에이트 하이드로클로라이드
전 실험에서 얻어진 에폭시드 1g에 10g의 이소프로필아민을 첨가한다. 생성된 용액을 16시간 동안 환류시키고 증발건조 시킨다. 오일상 잔류물을 컴럼(실리카겔/EtOH : CH2Cl2=1.5 : 3.5)상에서 크로마토그라피하여 0.35g(22%)의 생성물(유리아민)을 수득한다. 아민을, 에테르성 HCl을 가하여 HCl염으로 전환시킨다. 아민염을 여과에 의해 수집하고 2-프로판올로 재결정화하여 백색결정을 수득한다(융점 : 155.5 내지 156.5℃). NMR 및 IR 스펙트럼은 표시된 구조식과 일치하였으며 원소분석 결과도 실험식 C13H26O3NCl과 일치하였다.
[실시예 VII 내지 XIII]
벤조일 클로라이드와 이소프로필아민 대신 각각 표II중의 제2 및 3열에 기술된 반응물을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 VI의 실험방법을 반복하여 표II에 기술된 화합물을 제조한다. 실시예 VIII의 화합물은 아세톤으로 재결정화시켜 정제하고 실시예 IX의 화합물은 톨루엔으로 재결정화시켜 정제한다. 모든 화합물은 유리염기인 실시예 IX의 화합물을 제외하고는 염산염으로 제조된다. 각 화합물은 NMR 및 IR 스펙트럼, 원소분석 및 융점으로 확인한다.
[표 II]
Figure kpo00021
[실시예 XIV]
본 실시예는 실시예 XII의 화합물을 합성하는 변형법을 기술한다.
3-(이소프로필아미노)-1,2-프로판디올
37g(0.5몰)의 글리시돌과 35.4g(0.6몰)의 이소프로필아민의 혼합물을 25℃에서 밤새 교반한다. 과량의 이소프로필아민을 진공중에서 증발시키고 혼합물을 증류하여 53g의 생성물을 수득한다. (비점 : 80℃/0.1mmHg). NMR 및 IR 스펙트럼은 표시된 구조식과 일치하였으며 원소분석 결과도 실험식 C6H15O2N과 일치하였다.
[3-(이소프로필아미노)-2-하이드록시]프로필2-클로로벤조에이트 하이드로클로라이드
피리딘 20ml중의, 전 실험에서 수득된 디올 10g(75밀리몰) 및 피리딘 하이드로클로라이드 5.9g(75밀리몰)의 용액을 13.1g(75밀리몰)의 2-클로로벤조일 클로라이드로 처리한다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고 100ml의 물을 첨가한다. 피리딘을 진공중 55 내지 60℃에서 증발시키고 수용액을 100ml의 에테르로 세척한다. 수성층을 K2CO3로 염기성화 하고 염화 메틸렌으로 추출한다. 염화 메틸렌 층을 에테르-HCl로 산성화하고 증발 건조시킨다. 잔류물을 2-프로판올 중에서 결정화시켜 12.5g(54%)의 생성물을 수득한다(융점 129℃).
[실시예 XV 내지 LIII]
이소프로필 아민 및 2-클로로벤조일 클로라이드 대신 각각 다음 표III의 제2 및 3열에 기술된 반응물을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 XIV의 실험을 반복하여 표III의 화합물을 제조한다. 화합물은 표III에 기술된 바와 같이 산 부가염 또는 유기 염기로서 제조된다. 각 화합물은 NMR 및 IR 스펙트럼, 원소분석 및 융점으로 확인한다.
[표 III]
Figure kpo00022
Figure kpo00023
Figure kpo00024
[실시예 lIV]
본 실시예는 다음 구조식 화합물의 합성을 기술한다.
Figure kpo00025
2-하이드록시-3-(이소프로필아미노)프로필 4-아미노벤조에이트 하이드로클로라이드
메탄올 30ml 중의 10% pd-C 20mg에 실시예 XXII화합물 0.4g을 첨가한다. 반응용기를 30 p.s.i의 수소압하에 놓고 1시간 동안 진탕시킨다. 촉매를 여과하고 메탄올을 증발시켜 고체를 수득하고 이를 2-프로판올 중에서 재결정화시켜 220mg(55%)의 생성물을 수득한다(융점 : 211 내지 212℃). NMR 및 IR 스펙트럼은 표시된 구조식과 일치하였으며 원소분석 결과도 실험식 C13H21N2O3Cl과 일치하였다.
[실시예 LV 내지 LX I]
실시예 XXII의 화합물 대신 표 IV에 기술된 출발물질을 사용하는 것과 제외하고는 실시예 LIV의 실험을 반속하여 표 IV의 화합물을 제조한다. 각 화합물은 NMR 및 IR 스펙트럼, 원소분석 및 융점으로 확인한다.
[표 IV]
Figure kpo00026
[실시예 LIXII]
본 실시예는 다음 구조식의 화합물의 합성을 기술한다 :
Figure kpo00027
[2-하이드록시-3(이소프로필아미노)]프로필 4-(아세트아미도)벤조에이트 하이드로클로라이드
무수 피리딘 30ml 중의 실시예 LIV에서 수득된 아민 1g(3.5밀리몰)에 아세틸 클로라이드 0.32g(4.55 밀리몰)를 첨가한다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후 진공중에서 피리딘을 증발시킨다. 잔류물을 5% K2CO3와 염화 메틸렌에 분배한다. 염화 메틸렌 층을 에테르 -HCl로 산성화하고 증발 건조시켜 고무상 고체를 수득하고 이를 아세톤 중에서 결정화시켜 0.38g(33%)의 생성물을 수득한다(융점 : 195℃). NMR 및 IR 스펙트럼은 표시된 구조식과 일치하였으며 원소분석 결과도 실험식 C15H23N2O4Cl과 일치하였다.
[실시예 LXIII]
실시예 LV의 화합물을 출발물질로 사용하여 실시예 LXII의 방법을 반복하여 다음 화합물을 수득한다 : [2-하이드록시-3-(이소프로필아미노)]프로필 3-(아세트아미도)-벤조에이트 옥살레이트(융점 : 130 내지 132.5℃)
[실시예 LXIV]
본 실시예는 다음 구조식 화합물의 합성을 기술한다 :
Figure kpo00028
[2-하이드록시-3(이소프로필아미노)]프로필 4-(하이드록시메틸)벤조에이트 하이드로클로라이드
에탄올 20ml 중의 실시예 XXIV 화합물 5.4g(20.4밀리몰)의 용액에 나트륨 보로하이드라이드 0.8g(20.4밀리몰)를 첨가한다. 반응 혼합물을 0℃에서 10분간 교반하고 물을 가하여 과량의 하이드라이드를 제거시킨다. 에탄올을 증발 건조시키고 잔류물을 1% K2CO3와 염화메틸렌에 분배한다. 염화 메틸렌을 증발시켜 오일을 수득하고 이를 알루미늄 컬럼 상에서 용출제로써 염화 메틸렌 중의 10% 에탄올을 사용하여 크로마토그라피하여 32mg(6%)의 생성물을 수득한다. (융점 : 98 내지 95.5℃). NMR 및 IR 스펙트럼은 표시된 구조식과 일치하였으며 원소분석 결과도 실험식 C14H21NO4와 일치하였다.
[실시예 LXV]
본 실시예는 다음 구조식의 화합물의 합성을 기술한다 :
Figure kpo00029
3-[N-(n-프로필)-N-벤질]아미노-1,2-프로판디올
글리시돌 74g(1몰)과 N-벤질-N-이소프로필아민 149g(1몰)의 혼합물을 25℃에서 밤새 교반한다. 혼합물을 증류시켜 175.4g(79%)의 생성물을 수득한다. (비점 : 135℃/0.5mmHg).
[3-[N-벤질-N-(n-프로필)]아미노-2-하이드록시]프로필 4-니트로벤조에이트
전 실험에서 수득된 디올을 p-니트로벤조일 클로라이드와, 실시예 XIV에서 [2-하이드록시-3-(이소프로필아미노)]프로필 2-클로로벤조에이트 하이드로클로라이드 제조시에 기술된 바와 동일한 방법에 의해 반응시킨다. 생성물을 크로마토그라피(실리카겔/에테르 : 헥산=4 : 2)에 의해 정제한다. 수율은 65%이다.
[2-하이드록시-3-(n-프로필)아미노]프로필 4-아미노벤조에이트 옥살레이트
전 실험에서 수득된 아민 12g(33밀리몰)을 2-프로판올-에탄올(1 : 1) 50ml, 옥살산 2.97g(33밀리몰) 및 10% pd-C 0.24g과 혼합한다. 반응용기를 50 p.s.i. 의 H2하에 놓고 16시간 동안 실온에서 교반한다. 반응 혼합물을 여과한다. 여과액으로부터 2-프로판올을 증발시켜 생성물을 결정화시킨다(2.4g(22%), 융점 : 173℃). NMR 및 IR 스펙트럼은 표시된 구조식과 일치하였으며 원소분석도 실험식 C15H22N2O7과 일치하였다.
[실시예 LXVI]
본 실시예는 다음 구조식 화합물의 합성을 기술한다 :
Figure kpo00030
3-[N-[(4-메톡시벤질)옥시카보닐]-N-(3,4-디메톡시펜에틸)]아미노-1,2-프로판디올
디옥산 200ml 및 물 10ml 중의 3-(3,4-디메톡시펜에틸)아미노-1,2-프로판디올 26g(0.102몰), 중탄산나트륨 29g(0.345몰) 및 p-메톡시벤질옥시카보닐 아지드 24g(0.116몰)의 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반한다. 진공중에서 디옥산을 증발시킨 후, 잔류물을 물과 CHCl3에 분배한다. CHCl3를 증발시켜 오일을 수득하고 이를 크로마토그라피(실리카겔/염화메틸렌 중의 10% 에탄올)에 의해 정제하여 13g(30.5%)의 생성물을 수득한다.
[2-하이드록시-3[[N-[(4-메톡시벤질)옥시카보닐]-N-(3,4-디메톡시펜에틸]아미노]프로필-4-포밀벤조에이트
전 실험에서 수득된 디올을 4-포밀벤조일 클로라이드와, 실시예 XIV의 [2-하이드록시-3-(이소프로필아미노)]프로필-2-클로로벤조에이트 하이드로클로라이드 제법에서 기술된 바와 유사한 방법에 의해 반응시킨다. 생성물을 크로마토그라피(실리카겔/에테르 중의 2% 에탄올)에 의해 정제한다. 수율은 27%이었다.
[2-하이드록시-3-[(3,4-디메톡시펜에틸)아미노]프로필 4-(하이드록시메틸)벤조에이트 옥살레이트
전 실험에서 수득된 알데히드를 실시예 LXIV에 기술된 바와 유사한 방법으로 나트륨 보로하이드라이드에 의해 환원시킨다. 조 생성물을 에테르 -HCl에 용해시키고 실온에서 2시간 동안 교반한다. 에테르를 증발 건조시키고 생성물을 5% K2CO3와 염화 메틸렌에 분배한다. 2-프로판올 중의 옥살산의 용액을 염화메틸렌 층에 첨가하고 침전물을 에탄올 중에서 재결정화시켜 목적하는 생성물을 19%의 수율로 수득한다(융점 : 164 내지 164.5℃). NMR 및 IR 스펙트럼은 표시된 구조식과 일치하였으며 원소분석 결과도 실험식 C23H29NO10과 일치하였다.
[실시예 LXVII]
실시예 I의 방법을 사용하여 다음 일반식의 화합물을 제조한다 :
Figure kpo00031
β-클로로아세트 산 대신 4-하이드록시-5-클로로펜타노 산을 사용하고 3,4-디메톡시펜에틸아민 대신 이소프로필아민을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 I의 방법을 반복하여 중간 물질 5-이소프로필아미노-4-하이드록시펜타노 산을 제조한다. 하이드록시 및 아미노 그룹은 실시예 I에 기술된 바와 같이 보호한다. 생성된 산을 페놀 대신 1-나프톨과 반응시키고 보호그룹을 실시예 I에서와 같이 제거한다. 생성된 화합물은 단시간 작용 β-차단제이다.
[실시예 LXVIII]
실시예 V의 방법을 이용하여 다음 일반식의 화합물을 제조한다 :
Figure kpo00032
2-메톡시벤질 알콜 대신 3-하이드록시메틸 피리딘을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 V의 방법을 반복한다. 생성물은 단시간 작용 β-차단제이다.
[표 V]
Figure kpo00033
Figure kpo00034
[실시예 LXIX 내지 CIII]
여러 가지 본 발명 화합물의 β-차단 활성을 알기 위해, 산화된(95% O2-5% CO2) 크렙스 생리 식염수가 함유된 조직욕조(Tissue bath)에 담근 모르모트 우심방과 모르모트 기관편을 사용하여 37℃에서 시험관내 실험을 한다. 각 조직을 고정된 유리막대와 베크만 기록계가 연결된 스타탐 유니버셜 트랜스듀서(Statham Universal Transducer)사이에 현탁시킨다. 심방을 약 0.5g의 장력하에 자발적으로 박동하도록 한다. 60분 간격으로 각 화합물에 대해 조직 욕조중의 점차로 증가하는 농도에 의해 진정 또는 흥분 활성을 측정한다. 조직은 증가 사이에 세척하지 않는다. 심장 진정 활성을 거의 또는 전혀 나타내지 않는 최대 농도는 차단 실험에 대해 선택된다. 이소프로테레놀에 의한 반응률의 변화를 시험 화합물 존재 및 부재하에 측정한다. 모르모트 기관의 나선형 편을 5g 장력하에 현탁시키고 펜톨아민, 트로폴론 및 코카인으로 배양시킨다. 활성 장력은 카바콜(3.0×10-7M)을 가함으로써 발생되며 이소프로테레놀에 대한 반응에서 장력의 감소를 측정한다. 시험 화합물을 심방 및 기관에 투입 60분전 또는 후에 이소프로테레놀을 사용하여 첨가농도 반응곡선을 얻는다. β-차단활성을 갖는 화합물은 농도반응 곡선을 오른쪽으로 이동된다.
시험 화합물의 차단 효율은 푸르치고트(furchgott) 방법으로PA 2값(-log k8)을 계산하여 측정한다[참조 : Pharmacological Differentiation of Adrenergic Receptors, Ann. N. Y. Acad. Sci., 139 : 553-570, (1967)]. 이소프로테레놀에 대한 심방 및 기관의 폐색반응을 비교하여 시험 화합물의 심장 선택성을 평가할 수 있다 : 즉 심장 선택성이 있는 화합물은 이소프로테레놀에 대한 반응에서 기관 수축력보다 심방속도를 차단하는데 더 효과적인다. 심장 선택성의정도는 KB기관/KB심방(10(PA2심방-PA2기관))의 비로 평가한다. 비율이 1보다 크면 심장 선택성이 있음을 나타내는 것이다. 시험 약제는 증류수 중에 용해시키고 10 또는 100μl의 부피로 욕조(30ml)에 첨가한다. 결과는 다음 표 V에 기술되어 있다. 모든 화합물은 β-차단제이다.
[실시예 CIV 내지 CXXVIII]
펜토바비탈로 마취시켜 대동맥의 기혈압을 전기적으로 유발시키는 베크만(Beckman) 장기 심박계를 장치시킨 개를 사용하여 생체내에서 β-차단기간을 측정한다. 경부에서 두가지 미주신경을 절단하고 동물을 기계적으로 깨운다. 두가지의 실험모델을 사용한다. 첫번째 시험물질을 40분간 주입하고 두번째는 3시간동안 주입한다. 40분용 모델에서는, 앞다리의 정맥에 이소프로테레놀을 0.5μg/kg/분의 속도로 주입하여 β-수용체가 매개된 빈맥을 유발시킨다. 다음으로 여러가지 용량의 시험 화합물을 대퇴정맥을 통해 40분간 주입한다. 주입을 끝내고 차단으로부터의 회복을 측정한다. 시험물질을 40분간 주입한 후 이소프로테레놀에 의한 심박동수의 억제%는 40분간 투여된 총 누적 용량에 따라 계산한다. 이 누적용량은 mg/kg로 표시하며 이것은 효능의 척도가 된다. 시험약물의 각 용량에서의, 심박동수를 80% 회복시키는데 필요한 시간은 활성기간을 계산하여 측정한다. 각 동물들에서 데이타의 대조를 뚜렷하게 하기 위해 효능 및 활성기간을, 각 동물에서의 데이타를 최소 자승법에 의해 이소프로테레놀 감응을 50% 억제하는 정도로 보편화한다. 시험 화합물을 0.9% NaCl중에 용해시키고 0.05ml/kg/분 또는 그 이하의 속도로 주입한다. 3시간 주입용 모델에서는, 수의척 용량(0.4μg/kg)의 이소프로테레놀을 사용하여 β-차단 활성 정도 및 주입이 끝난후의 β-차단으로부터의 회복을 평가한다. 투여는 10분 간격으로 시험 화합물을 주입하기 전, 주입도중 및 주입후에 실시한다. 주입속도는 3시간 주입의 말기에 이소프로테레놀 억제 정도가 평균 대조군의 약 50%가 될 정도로 한다. 이소프로테레놀 억제결과는 평균, 대조군의 약 50% 정도이다. 40분-주입 시험의 결과는 표 VI에 나타내었으며, 3시간 시험의 결과는 표 VII에 나타내었다.
[표 VI]
Figure kpo00035
[표 VII]
Figure kpo00036
* 이소프로테레놀에 대한 심박동수 반응 억제 %
[실시예 CXXIX 내지 CXLII]
이들 실시예에서는 본 발명 화합물의 시험관내 인체 전혈, 개의 전혈 및 개의 간 균등물 중에서의 소실도를 나타내는 실험을 기술한다. 화합물의 소실율을 시험 화합물 최초량의 반이 소실되는 시간인 반감기(T1/2)로 표시한다. 매 실험마다, 50㎍의 시험 화합물을 함유하는 용액 1ml를 전혈 1ml 또는 33%(W/V)간 균등물 1ml에 첨가한다. 샘플을 덥노프(Dubnoff) 진탕 대사 배양기 중에서 2.5, 5.0, 10.0, 20.0, 30.0 및 60.0분 동안 37℃에서 배양한다. 지시된 시간이 경과되면 시험 혼합물을 배양기로부터 0℃의 빙욕으로 옮긴다. 아세토니트릴(2ml)를 즉시 첨가하고 혼합물을 혼합하여 효소적 가수분해를 중지시킨다. 시간 0의 표본은 시험 화합물을 가하기 전에 단백질을 변성시키기 위해 아세토니트릴 2ml를 첨가하여 제조한다. 원심분리시켜 변성단맥을 침적시킨 후 상등물 2ml를 회수하고 고압액체 크로마토그라피에 의해 60% 아세토니트릴/40%, 0.05M 인산나트륨 완충제(pH6.6)의 유동상, U.V.검지기 및 워터스 μ본다팩 페닐 컬럼(Watters μ Bondapak Phenyl Column)을 이용하여 분석한다. 각 시험 화합물의 반감기는 농도 감소를 시간에 따라 점으로 나타내 도형적으로 측정한다. 실험결과를 표 VIII에 표시하였다.
[표 VIII]
Figure kpo00037

Claims (28)

  1. 일반식 ArOH의 화합물을 일반식(II)의 화합물과 반응시킨 후 보호 그룹을 제거함을 특징으로 하여, 일반식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00038
    상기 식에서 X는
    Figure kpo00039
    이고, R은 C1-5알킬 또는 3,4-디메톡시펜에틸이고, R1은 저급알킬렌이고, Ar은 저급알킬, 저급알콕시, 할로겐, 아세트아미도, 아미노, 니트로, 하이드록시, 하이드록시저급알킬, 시아노 또는 포밀그룹으로 치환되거나 비치환된 페닐이거나, 나프릴 또는 피리딜이며, 일반식(II)에서 하이드록실 및 아미노 그룹은 적절한 보호그룹으로 보호되어 있다.
  2. 일반식 Ar-R1-OH 화합물을 일반식(III)의 화합물과, 반응을 촉진시키도록 산성화시킨 벤젠과 같은 적합한 용매중에서 가열 환류 시킴으로써 반응시킴을 특징으로 하여, 일반식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법.
    (Ⅰ)
    Figure kpo00041
    (1)
    상기 식에서, X는
    Figure kpo00042
    이고, R은 C1-5알킬 또는 3,4-디메톡시펜에틸이고, R1은 저급알킬렌이며, 단, 일반식(III)에서 R1은 저급알킬렌 또는 직접결합이고, Ar은 저급알킬, 저급알콕시, 할로겐, 아세트아미도, 아미노, 니트로, 하이드록시, 하이드록시저급알킬, 시아노 또는 포밀그룹으로 치환되거나 비치환된 페닐이거나, 나프틸 또는 피리딜이다.
  3. 일반식
    Figure kpo00043
    의 화합물을 일반식
    Figure kpo00044
    (여기서 R1은 저급알킬렌 또는 직접 결합이다)의 아실클로라이드와 적합한 용매중에서 반응시킴을 특징으로 하여, 일반식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00045
    (Ⅰ)
    상기 식에서 X는
    Figure kpo00046
    이고, R은 C1-5알킬 또는 3,4-디메톡시펜에틸이고, R1은 저급알킬렌이고, Ar은 저급알킬, 저급알콕시, 할로겐, 아세트아미도, 아미노, 니트로, 하이드록시, 하이드록시저급알킬, 시아노 또는 포밀 그룹으로 치환되거나 비치환된 페닐이거나, 나프틸 또는 피리딜이다.
  4. 제3항에 있어서, X 및 R이 전술된 바와 같고, R1이 탄소수 1 내지 약 5의 저급알킬렌인 일반식
    Figure kpo00047
    의 화합물을 제조하는 방법.
  5. 제3항에 있어서, X 및 R이 전술된 바와 같고, R1이 메틸렌이며, Ar이 비치환된 페닐이거나, 탄소수 1 내지 약 5의 저급알킬, 플루오로, 클로로 또는 니트로로 치환된 페닐인 일반식
    Figure kpo00048
    NH-R의 화합물을 제조하는 방법.
  6. 제1항에 있어서, X가
    Figure kpo00049
    이고, R이 이소프로필, 3급-부틸 및 3,4-디메톡시펜에틸 그룹중에서 선택되며, Ar이 비치환된 페닐이거나, 탄소수 1 내지 약 5의 저급알킬, 플루오로, 클로로 또는 니트로로 치환된 페닐인 일반식
    Figure kpo00050
    의 화합물을 제조하는 방법.
  7. 제3항에 있어서, 다음 일반식의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00051
    상기 식에서 R은 이소프로필 또는 3급-부틸이다.
  8. 제3항에 있어서, 다음 일반식의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00052
    상기 식에서 R은 이소프로필, 3급-부틸 또는 3,4-디메톡시펜에틸이다.
  9. 제3항에 있어서, 다음 일반식의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00053
    상기 식에서 R은 이소프로필 또는 3급-부틸이다.
  10. 제3항에 있어서, 다음 일반식의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00054
    상기 식에서 R은 이소프로필 또는 3급-부틸이다.
  11. 제3항에 있어서, 다음 일반식의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00055
    상기 식에서 R은 이소프로필 또는 3급-부덜이다.
  12. 제3항에 있어서, 다음 일반식의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00056
    상기 식에서 R은 이소프로필 또는 3급-부틸이다.
  13. 다음 일반식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
    Figure kpo00057
    (Ⅰ)
    상기 식에서 X는
    Figure kpo00058
    또는
    Figure kpo00059
    이며, R은 C1-5알킬 또는 3,4-디메톡시펜에틸이고, R1은 저급알킬렌이며, Ar은 저급알킬, 저급알콕시, 할로겐, 아세트아미도, 아미노, 니트로, 하이드록시, 하이드록시저급알킬, 시아노 또는 포밀그룹으로 치환되거나 페닐이거나, 나프틸 또는 피리딜이다.
  14. 제13항에 있어서, R1이 탄소수 1 내지 약 5의 저급알킬렌인 화합물.
  15. 제13항에 있어서, R1이 메틸렌이며, Ar이 비치환된 페닐이거나, 탄소수 1 내지 약 5의 저급알킬, 플루오로, 클로로 또는 니트로로 치환된 페닐인 화합물.
  16. 제13항에 있어서, X가
    Figure kpo00060
    이고, R이 이소프로필, 3급-부틸 및 3,4-디메톡시펜에틸로 이루어진 그룹중에서 선택되며, Ar이 비치환된 페닐이거나, 탄소수 1 내지 약 5의 저급알킬, 플루오로, 클로로 또는 니트로로 치환된 페닐인 화합물.
  17. 제13항에 있어서, 다음 일반식의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
    Figure kpo00061
    상기 식에서 R은 이소프로필 또는 3급-부틸이다.
  18. 제13항에 있어서, 다음 일반식의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
    Figure kpo00062
    상기 식에서 R은 이소프로필, 3급-부틸 또는 3,4-디메톡시펜에틸이다.
  19. 제13항에 있어서, 다음 일반식의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
    Figure kpo00063
    상기 식에서 R은 이소프로필 또는 3급-부틸이다.
  20. 제13항에 있어서, 다음 일반식의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
    Figure kpo00064
    상기 식에서 R은 이소프로필 또는 3급-부틸이다.
  21. 제13항에 있어서, 다음 일반식의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
    Figure kpo00065
    상기 식에서 R은 이소프로필 또는 3급-부틸이다.
  22. 제13항에 있어서, 다음 일반식의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
    Figure kpo00066
    상기 식에서 R은 이소프로필 또는 3급-부틸이다.
  23. 일반식
    Figure kpo00067
    의 화합물을 일반식 H2N-R의 화합물과 가열 환류시킴으로써 반응시킴을 특징으로 하여, 일반식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00068
    상기 식에서 X는
    Figure kpo00069
    이고, R은 C1-5알킬, 또는 3,4-디메톡시펜에틸이고, R1은 저급알킬렌이고, Ar은 저급알킬, 저급알콕시, 할로겐, 아세트아미도, 아미노, 니트로, 하이드록시, 하이드록시저급알킬, 시아노 또는 포밀그룹으로 치환되거나 비치환된 페닐이거나, 나프틸 또는 피리딜이다.
  24. 제23항에 있어서, X 및 R이 전술된 바와 같고, R1이 탄소수 1 내지 약 5의 저급일킬렌인
    Figure kpo00070
    의 화합물을 제조하는 방법.
  25. 제23항에 있어서, X 및 R이 전술된 바와 같고, R1이 메틸렌이며, Ar이 비치환된 페닐이거나, 탄소수 1 내지 약 5의 저급알킬, 플루오로, 클로로 또는 니트로로 치환된 페닐인 일반식
    Figure kpo00071
    NH-R의 화합물을 제조하는 방법.
  26. 제23항에 있어서, 다음 일반식의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00072
    상기 식에서 R은 이소프로필 또는 3급-부틸이다.
  27. 제23항에 있어서, 다음 일반식의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00073
    상기 식에서 R은 이소프로필, 3급-부틸 또는 3,4-디메톡시펜에틸이다.
  28. 제23항에 있어서, 다음 일반식의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00074
    상기 식에서 R은 이소프로필 또는 3급-부틸이다.
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