RU1836342C - Способ получени производных бензонитрила - Google Patents
Способ получени производных бензонитрилаInfo
- Publication number
- RU1836342C RU1836342C SU894614909A SU4614909A RU1836342C RU 1836342 C RU1836342 C RU 1836342C SU 894614909 A SU894614909 A SU 894614909A SU 4614909 A SU4614909 A SU 4614909A RU 1836342 C RU1836342 C RU 1836342C
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- benzonitrile
- propyl
- compounds
- amino
- ethyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 8
- 150000008359 benzonitriles Chemical class 0.000 title claims 2
- -1 hydroxy, methoxy, ethoxy Chemical group 0.000 claims abstract description 63
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 7
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims abstract description 5
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 claims abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 62
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 20
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims 1
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzenecarbonitrile Natural products N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 120
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 abstract description 7
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 abstract description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 abstract 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 abstract 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 abstract 2
- JFDZBHWFFUWGJE-KWCOIAHCSA-N benzonitrile Chemical group N#[11C]C1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-KWCOIAHCSA-N 0.000 abstract 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 20
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 15
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- 125000006308 propyl amino group Chemical group 0.000 description 12
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 10
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 9
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 8
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 6
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 6
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 3-chlorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 4
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 3
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 3
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 3
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000036982 action potential Effects 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 2
- 102000015005 beta-adrenergic receptor activity proteins Human genes 0.000 description 2
- 108040006818 beta-adrenergic receptor activity proteins Proteins 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 2
- 230000000297 inotrophic effect Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- RPDHFTHLNASALF-UHFFFAOYSA-N pentane-2,2-diamine Chemical compound CCCC(C)(N)N RPDHFTHLNASALF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 125000004035 thiopropyl group Chemical group [H]SC([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 2
- ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylbutane Chemical group CC(C)C(C)C ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSDSTGHHYXHHPS-UHFFFAOYSA-N 2-(2-aminoethyl)benzamide Chemical compound NCCC1=CC=CC=C1C(N)=O HSDSTGHHYXHHPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NAMYKGVDVNBCFQ-UHFFFAOYSA-N 2-bromopropane Chemical compound CC(C)Br NAMYKGVDVNBCFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQKKTUCVEOBIBW-UHFFFAOYSA-N 2-butylbenzonitrile Chemical compound CCCCC1=CC=CC=C1C#N CQKKTUCVEOBIBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMZANUBFAIAEKL-UHFFFAOYSA-N 3-(ethylamino)-2-(2-hydroxypropoxy)benzonitrile Chemical compound CCNC1=CC=CC(C#N)=C1OCC(C)O BMZANUBFAIAEKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBRLITLVSMPPFI-UHFFFAOYSA-N 3-chloropropylsulfanylbenzene Chemical compound ClCCCSC1=CC=CC=C1 SBRLITLVSMPPFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004208 3-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 description 1
- OFUJWNNYOYUHTA-UHFFFAOYSA-N 4-(4-hydroxybutoxy)benzonitrile Chemical compound OCCCCOC1=CC=C(C#N)C=C1 OFUJWNNYOYUHTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADCUEPOHPCPMCE-UHFFFAOYSA-N 4-cyanobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(C#N)C=C1 ADCUEPOHPCPMCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 208000006558 Dental Calculus Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFESCIUQSIBMSM-UHFFFAOYSA-N I-BCP Chemical compound ClCCCBr MFESCIUQSIBMSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000001800 adrenalinergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001746 atrial effect Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- WWRCTCWJBIULBY-UHFFFAOYSA-N disodium oxygen(2-) hydrate Chemical compound O.[O-2].[Na+].[Na+] WWRCTCWJBIULBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 239000002038 ethyl acetate fraction Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKUPXQGCEBDURP-UHFFFAOYSA-M hydron;tetrabutylazanium;sulfite Chemical compound OS([O-])=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC RKUPXQGCEBDURP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000005246 left atrium Anatomy 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- PYLWMHQQBFSUBP-UHFFFAOYSA-N monofluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC=C1 PYLWMHQQBFSUBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940105631 nembutal Drugs 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000000661 pacemaking effect Effects 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000002336 repolarization Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- KKCBUQHMOMHUOY-UHFFFAOYSA-N sodium oxide Chemical compound [O-2].[Na+].[Na+] KKCBUQHMOMHUOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001948 sodium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 230000002889 sympathetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008399 tap water Substances 0.000 description 1
- 235000020679 tap water Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005424 tosyloxy group Chemical group S(=O)(=O)(C1=CC=C(C)C=C1)O* 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
- C07C255/54—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and etherified hydroxy groups bound to the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
- C07C323/24—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C323/25—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
- C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
- C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
- C07C323/31—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
- C07C323/32—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having at least one of the nitrogen atoms bound to an acyclic carbon atom of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
- C07C323/39—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
- C07C323/40—Y being a hydrogen or a carbon atom
- C07C323/41—Y being a hydrogen or an acyclic carbon atom
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Abstract
Сущность изобретени : продукт - производные бензонитрила формулы: (CN)- Ph-X-(CH2)n-Y-CH2-N(RaHCY2)s-S(0)p-Rc, где X О, СНОН, СН2, CONH; n 0-2, Y (СН2)т, где т 0-1. или СНОН; Ra- Cr-Cs- алкил или гидрокси- Ci-Cs-злкил; -Re - Ci- Cs- алкил, незамещенный или замещенный фтором, окси-, метокси-, этокси-или СОМНа- группой фенил; р 0-1, s 2-4, используемых дл лечени аритмии. Получают взаимодействием производного галоген- или амино-производных бензонитрила с га- логен-или амино-производных сульфида или сульфоксида. Пр. 11.1 табл.
Description
СП
с
Изобретение направлено на способ получени новых фармакологически активных соединений.
Цель изобретени - получение веществ, используемых дл лечени острых, а также длительных по времени приступов сердечной аритмии различного происхождени .
Известны соединени формулы:
-ОСНгСНОНСНгИН-А-Х-ИЧ
,
в которой R1 представл ет собой, алкил, или циклоалкил или арил R2 представл ет собой атом галогена, группу CN или NOa, А представл ет собой алкиленовый радикал с содержанием от 2 до 6 атомов углерода, и X представл ет собой -S-. -SO-, или 502-ради- кал. Эти соединени обладают / -адренер- гиче-;ким блокирующим действием.
Известны нар ду с другими, соединени формулы: coCHjHQ-ОСНг (ЖОНСНгКСН2СНгЖ1$Ог- и соединени формулы:
ОСНгСНОКСНгШН2СНг}Ш$ОгСНгСНгСНз . СОННг
Эти соединени ооладаюг р:адренэр- гическим блокирующим действием.
Насто щее изобретение касаетс получени новых соединений, используемых дл лечени , а также длительных по времени приступов сердечной аритмии различного происхождени .
Противоаритмические средства данного изобретени дают меньшие побочные эффекты, чем уже существующие Противоаритмические лекарства. Данные
00
CJ
о
04 4Х К
СА)
соединени должны быть, например, свободным от отрицательного инотропного эффекта , и эти соединени могут даже быть положительного инотропными. Кроме того данные соединени должны раздел ть антиаритмический эффект от эффектов .центральной нервной системы и желудочнокишечного эффекта.
Соединени , получаемые согласно способу данного изобретени имеют общую формулу I:
X-WHiVY-CHz-N-WH s-g-R, ;
ОНа (CJL ;
где X - О, СН2, СНОН, или CONH,
п - целое число равное 0,1 или 2,
Y представл ет собой (СН2)т, где т - целое число равное 0 или 1, или СНОН, $ Ra .- представл ет собой гидроксиал- кильную группу с пр мой или разветвленной цепью и 1-3 атомами углерода в цепи или алкильную группу с пр мой или разветвленной цепью с содержанием 1-5 атомов углерода,
RC - представл ет собой алкильную группу с пр мой или разветвленной цепью с содержанием 1-4 атома С, необ зательно замещенную одним или несколькими заместител ми , выбранными из группы фтора, гидрокси, метоксй, этокси- или СОМЙ2- групп, фенильную группу;
р- целое число равное 0 или 1; .
s - целое число равное 2, 3 или 4, при условии, что, когда X представл ет собой 0, тогда RC представл ет собой фенил, незамещенный или замещенный одним или несколькими заместител ми, выбранными из группы фтора, гидрокси, метоксй, этокси, или СОМНа-групп.
Алкильные группы в соединени х I, которые имеют пр мую углеродную цепь, представл ют собой, например, метил, этил-н-пропил, н-бутил.
Алкильные группы в соединени х 1, которые имеют разветвленную углеродную цепь, представл ет собой, например, изо- пропил, вто рбутил, изо-бутил, трет-бутил.
Алкильные группы в соединени х I, которые замещены гидрокси группой, представл ют собой например, СН2-ОН, СН2-СН2-ОН, ч ОН ОНОН
CH-CHj CH-CHi-CHj СНг-СН-СН}
ОН ОНV-N
Cty-CHj-CHi I СН-СН7-СНг-СН3:ОН
Vn9Н
СН2-СН-СН2-СН, Сн2 СН2-СН2-бнг
Замещенна фенильна группа в соединени х I замещена одним заместителем в положении орто, мета, или пара, или двум заместител ми в одинаковом или различ- 0 ном положении - 2,3-положении, 2.4-поло- жении, 2,5-положении, 2,6-положении, 3,4-положении или 3,5-положении, или трем заместител ми - в одинаковом или различном положении - 2,3,4-положении, 5 2,3,5-положении, 2,3,6-положении и 2.4,5- положении.
Предпочтительными соединени ми вл ютс следующие:
4- 3-/3 этил/3-(фенилтио)пропил/ами- 0 но/-2-гидроксипропокси бензонитрил
4-/3-/этил/3-(фенилсульфинил)пропил/ амино-2-гидроксипропокси/бензонитрил
4-/2-/этил/3-(пропилтио)пропил/ами- но-1-гидроксиэтил/бензонитрил 5 4-/2-/этил/3-(пропилсульфинил)пропил/ амино/-1-гидроксиэтил/бензонитрил
2-//3-//3-(4-цианофенокси)-2-гидрок- Сипропил/этиламино/пропил/тио/бенза- мид
0 4-/3-/этил/3-/4-гидроксифенил)тио/ пропил /амино/-2-гидроксипропокси/бен- зонитрил
4-/4-/(2-гидроксиэтил)/3-(пропилтио) пропил/амино/бутил/-бензонитрил 5 4-/4-/{2-гидроксиэтил)/3-(пропилсуль- финил)пропил/амино/бутил-бензонитрил
4-//3-/этил/3-(пропилтио)пропил/ами- но/-2-гидроксипропил/амино/-бензонит- рил
0 4-//3-/этил/3-(пропилсульфинил)про- пил/амино/-2-гидроксипропил/амино/- бензонитрил
4-циано-М-/Ы -изопропил-N -(3-про- пилтио)пропил/аминоэтилбензамид 5 4-/3-/этил/3-/(4-гидроксифенил)суль- финил/пропил/амино/-2-гидроксипролок- си/-бензонитрил
4-/3-/этил/3-/(3-фторфенил)тио/про- пил/амино/-2-гидроксипропиокси/-бензо- 0 нитрила. .
Более предпочтительными соединени ми вл ютс : 4-/3-/этил/3-(фенилтио)про- пил/амино/-2-гидроксипропокси/бензонит- рил; 4-/3-/этил/3-(фенилсульфенил)про- 5 пил/амино-2-гидро/ксипропокси/бензонит- рил: 4-/3-/этил/3-/(4-оксифенил)тио/про- пил/амино/-2-гидроксипропокси/бензонит- рил; 4-/4-/(2-гидроксиэтил)/3-(пропил- тио)пропил/амино/-бутил/бензонитрил; 4-/4- /(2-гидроксиэтил)/3-(пропилсульфинил)пропил/эмино/бутил/бензонитрил; 4- /3/Зэтил/3-/(4-гидроксифенил)сульфинил- /пропил/амино/-2-гидроксипропокси/-бен - зонитрил.
Особенно предпочтительными соеди- нени ми вл ютс :
4-/4-/(2-гидроксиэтил)/3-(пропилтио) пропил/амино/-бутил/-бензонитрил и
4-/4-/(2-гидроксиэтил)/3-{пропилсуль- финил)пропил/амино/бутил/бензонитрил.
Согласно насто щему изобретению, способ получени соединений формулы I. осуществл ют с помощью реакции соединени формулы II:
X-(CHOnY-Cfy-7,
СК20
в которой Z представл ет собой отщепл емую группу, такую как хлор, бром, йод, мезилокси- или тозилоксиИЛИ Группу лтгг
25
Ra
где:
Ra - имеет указанные выше значени с соединением формулы III:30
(0)р Z-(CH2)s-$-R(
где: Re, Z, s и р имеют вышеуказанные значени .
Данна реакци обычно протекает в подход щем органическом растворителе, таком как ацетонитрил, изопропанол, или N.N-диметилформамид. Вводитс подход щее органическое или неорганическое основание , такое как триэтиламин или карбонат кали . Затем смесь нагреваютс до 40-100°С до тех пор, пока реакци не завершаетс , после чего продукт может быть выделен и очищен общеприн тыми способами.
Изобретение иллюстрируетс примерами .
Пример 1. 4-/3-/этил/3-(фенил- тио)пропил/амино/-2-оксипропокси бензо- нитрил
а) (этиламино)-2-оксипропокси - бензонитрил
86,0 г 4-/оксипропилметокси/бензо- нитрила раствор ют в 250 мл эцетонитрилэ и смешивают с 29,7 г этиламина в автоклаве. Смесь нагревают в кип щей вод ной бане в течение ночи, выпариваетс и остаточный
5
10
15
0
5
0
5
0 5
0
5
продукт выпаривани раствор етс в 2 Мол. сол ной кислоте. Этот кислотноводный слой промывают двукратно простым эфиром, подщелачиваетс 10 мол. гидратом окиси натри и экстрагируетс трем порци ми дйхлорметана.
Соединение огранические слои высушиваютс над сульфатом натри и выпариваютс . Твердый остаточный продукт двукратно перекристаллизовываетс из смеси диизопропиловый; эфир: ацетонитрил (9:1).
Выход 57 г 4-/3-(этиламино)-2-оксипро- покси/-бензонитрила,
ЯМР 13С в CDCb: 14,88. 43,93, 51.28, 67,60, 70,77. 104,31. 115.26, 119,00, 133,53. 161,93 ч/млн.
Ь) 4-/3-/этил/3-(фенилтио)пропил/ами- но/-2-оксипропокси/-бензонитрил
5,0 г 4-/3-(этиламино)-2-оксипропок- си/бензонитрила и.4,0 г 1-хлор-3-/фенил- тио) пропана раствор етс в 70 мл ацетонитрила и смешиваетс с С.4 г карбоната кали и 8,0 г иодида натри . Г.месь нагреваетс с обратным холодильником з течение ночи, фильтруетс , выпариваетс , и остаточный продукт выпаривани раствор етс в 2 мол сол ной кислоте. Этот водно- кислотный слой промываетс двум порци ми простого диэтилового эфира, подщелачиваетс 10 мол гидрата окиси натри и экстрагируетс трем порци ми дйхлорметана . Соединенные слои дйхлорметана высушиваютс над сульфатом натри и выпариваютс . Масл нистый остаточный продукт очищаетс в хроматографической колонке на силикагеле.
Выход указанного в названии соединени 2,1 г
ЯМР 13С в 11,04, 26,86, 31,42. 47,90. 52,32, 56,48, 65.66, 70,50, 104,22, 115,25, 119,02, 126.05. 128,88, 129,23, 133,88, 133,95.. 161,90 ч/млн.
Пример 2. 4-/3-/этил/ЗЧФенилсуль- финил)пропил/амино/-2-оксипропокси/ бензонитрил
4 грамма 4-/3-/этил/3-(фенилтио)про- пил/амино/-2-оксипропокси/бензонитри - ла и 1 г пара-толуолсульфокислоты перемешиваютс в 50 мл этанола. Смесь охлаждаетс до -10°С, и вводитс небольшими порци ми 2,1 грамма мета-хлорбензойной кислоты. Смесь перемешиваетс в течение получаса при -10°С, и в течение одного часа при комнатной температуре, и затем выпариваетс . Остаточный продукт выпаривани раствор етс в дихлорметане и промываетс трем порци ми карбоната натри и двукратно водой и затем высушиваетс над сульфатом натри , фильтруетс и выпариваетс . Остаточный продукт выпаривани 3,8 г масла очищаетс в хроматографической колонке и получаетс 3,1 г указанного в названии соединени .
ЯМР 13С в CDCb: 11, 37, 11,49, 19,97, 20,19,48,52,52,14,52,48,54,72,55,02,56,25. 56,32, 66,08, 66,14, 70,55, 70762, 115,26, 119,03. 123,84. 129,19, 130,02. 133,87, 144,03, 144,31, 162,00 ч/млн.
П р и м е р 3„4-/2-/этил/3-{пропил- тио)пропил/амино/-1-оксиэтил/-бензонит- рил
1,5 грамма 4-/2-(этиламино)-1-оксиэ- тилЛбензонитрила и нагреваютс с обратным холодильником в течение ночи. Смесь фильтруетс и выпариваетс , и остаточный продукт выпаривани раствор етс в 2 мол сол ной кислоте. Водно-кислотный слой промываетс двукратно простым эфиром, подщелачиваетс 10 Мол, гидратом, окиси натри и экстрагируетс трем порци ми дихлорметана.
Соединенный органический слой высушиваетс над сульфатом натри , фильтруетс и выпариваетс . Остаточное масло, 2,2 г, отдел етс методом хроматографии 6 колонке . Получаетс 1,7 г указанного в названии соединени .
ЯМР С в CDCIs: 11,31, 13,05, 22,51, 26,68,29,43, 33,92,47,04,51,81, 61,85, 68,54, 110,51, 118,39, 126,04, 131,60, 147,92 ч/млн.
П р и м е р 4. 4-/2-/зтил/3-(пропилсуль- финил)пропил/амино/-1-оксиэтил/-бензо- нитрил
0,9 грамма 4-/2-/этил/-3-(про.пил-: тио)пропип/амино/-1-оксиэтил/-бензонит- рила окисл ютс 0,7 граммами мета хлор- бензойной кислоты аналогично примеру 2.
Выход: 0,7 г указанного в названии соединени .
ЯМР С в CDCIa: 10.95, 11,07. 12,93, 15,84, 20,10, 20,22,47.03,49,35, 49,63, 51,64, 51,98, 54,01, 54,11, 61,49, 69.94, 110,36, 118,42, 126,17, 131,55,148.04,148.14 ч/млн.
Пример 5. 2-//3-//3-(-цианофёнок- си)-2-оксипропил(этиламино)-пропил/тио /бензамид
5,5 грамма 2-/3-хлорпропилтио/бенза- мида, 5,3 грамма 4-/3-(этиламино)-2-оксип- ропокси/-бензонитрила, 66 г карбоната кали и. 7.2 иодида натри смешивают в 100 мл ацетонитрила и нагревают с обратным холодильником в течение 2 дней. Смесь фильтруетс и выпариваетс и остаточный продукт выпаривани раствор етс в 1 мол, серной кислоте. Волно-кислотный слой затем двукратно промываетс простым эфиром , подщелачиваетс 10 Мол, гидратом окиси натри и экстрагируетс дихлормета- ном. Органический слой высушиваетс над
сульфатом натри , обрабатываетс активным углем, фильтруетс и выпариваетс . Остаточный продукт выпаривани , 8,7 г, выдел етс путем обработки в. хроматографической колонке.
Выход: 4,5 г указанного в названии соединени .
ЯМР С в CDCIa: 11,10,26,90,41,48,47,37, 50,28, 58,04, 66,06, 70,38, 103,56, 114,99,
0 118,781, 120,09, 124,22, 125,77, 126,15, 141.45, 133.49, 139,72, 161,79, 164.98 ч/млн. Пример 6.
4-/3-этил-/3-/(4-оксифенил)тио/пропил /амино/-2-оксипропокси/бензонитрил.
5 5,0 грамма 4-/3-(этиламино)-2-оксипро- покси/бензонитрила и 4,0 грамма 4-/(3- хлорпропил)тио/фенола раствор ют в 70 мл ацетонитрила и смешивают с 6.4 грамма карбоната кали и 8,0 граммами иодида ма0 три . Смесь нагреваетс с обратным холодильником в течение ночи, фильтруетс , выпариваетс и остаточный продукт и выпаривани раствор етс в 2 мол. сол ной кислоте. Этот водно-кислотный слой промы5 ваетс двум порци ми простого диэтило- вого эфира, подщелачиваетс 10 мол, . гидратом окиси натри и экстрагируетс трем порци ми дихлорметана. Соединенные слои дихлорметана высушиваютс над
0 сульфатом натри и выпариваютс . Масл нистый остаточный продукт очищаетс в хроматографической колонке с силикаге- лем.
Выход: 2,6 г указанного в названии сое5 динени .
ЯМР13С в СОС1з: 11.56, 26,46, 33,76, 47,60, 51,94. 55.90, 65,90, 70,52, 103,95, 115,33, 11.6,15. 116,16, 118,97, 125,46, 133,32. 134,08, 155,71, 162,07 ч/млн.
0 Пример 7. 4-/4-/(2-оксиэтил)/3-/пропилтио/пропил/амино/-бутил/бензонитрил .
5,0 г /4-/4/(2-оксиэтил)амино/бутил/бензонитрила и 4,9 г 1-бром-3-/пропилтио/пропана раствор ют в 50 мл
5 изопропанола. Ввод т 6.3 г карбоната кали , и смесь нагреваетс с обратным холодильником в течение ночи, а затем нагреваетс с обратным холодильником в течение ночи, а затем фильтруетс и выпа0 риваетс . Масл нистый остаток очищаетс в хроматографической колонке.
Выход: 4,3 грамма указанного а названии соединени . ЯМР13С в 13,17, 22,64, 26,45,
5 26.76. 28,35; 29,64, 34.04, 35.49. 52,44,53,32, 55,52, 58,40, 109,32, 118,69, 128,67, 131,80, 147,77 ч/млн.
Пример 8. 4-/4-/(2-оксиэтил)/3-{про- пилсульфинил)пропил/амино/бутил/бен- зонитрил
3,1 г 4-/4-/(2-оксилэтил)/3-/пропил- тио/пропил/амино/бутил/бензонитрила окисл етс 2,2 граммами мета-хлорнадбен- зойной кислоты аналогично примеру 2.
Выход указанного в названии соедине- ни составл ет 0,8 грамма,
ЯМР 13С в CDCb: 13,27, 16,18, 20.45, 26,48, 28,52. 35,7, 50,01,52,84, 53,48, 54.57. 55,82, 58.Ш70, 109,54, 118,88, 129,02, 132,01, 147.84 ч/млн. .....
Пример 9. 4-4naHO-N-/N -изопропил- М -(3-пропилтио)пропил/амино-этилбенза
МИД
a)N-ацетил-М -изопропил-N -бензил- диаминоэтан
Раствор 19,2 грамма (0,1 мол ) N-аце- тил-N -бензилдиаминоэтана и 12,3 г (0;1 ммол )2-бромпропана в 150мл ацетонитрила нагреваетс с обратным холодильником вместе с 1:5 г тонко измельченного К2СОз в течение ночи. Раствор фильтруетс и выпариваетс досуха.,
Выход продукта 23,5 г (0,1 ммол , 100%) в виде желтого масла.
ЯМР13С в CDCIa: 1X89 , 23,03, 37,40, 48,06, 49,87, 53,69, 126,85; 128,29, 128,48, 140,75, 169,71 ч/млн.
b)N-aueTHfl-N -изопропилдйаминоэтан Враствор23,5г(0 ммол -аЦетил-Ы-изо- пропил-М -бензилдиаминоэтана в 200 мл этанола ввод т 1,5 грамма Pd/C (5%) и раствор подвергаетс гидрогенизации, при атмосферном давлении (2.3 литра поглощаемого На). Раствор фильтруетс и выпариваетс досуха.
Выход: 14,5 грамма (0,1 мол, 100%) бледно-желтого масла.
ЯМРгзС в СОС1з: 21,07, 23.13, 38,09, 45.67.49,74, 171,09. . с) М-ацетил -йзопропил-М -/3-про- пилтио/пропилдиаминоэтан
Раствор 14,5 г (0.1 мол ) Ы-ацетил-М - изопропилдиаминоэтана и 19,8 г (0,1 ммол ) Ьбром-/3-пропилтио/пропана нагреваетс с обратным холодильником в течение ночи с 18 г (0,13 ммол ) КаСОз в 200 мл ацетонит- рила. Раствор фильтруетс и выпариваетс досуха. .
Выход: 15,0 г (58 ммолей, 58%) коричневато-желтой масл нистой жидкости. - Спектр ЯМР13С в CDCIa: 13.44. 17.89. 22,93,23,35.28,60.29.90,34,41,37,54.43,00, 48,54.49,54, 169,85 ч/млн.
d) Ы-изопропил-Ы/пропилтио/пропил- диаминоэтан
Раствор 15,0 (58 ммолей) М-ацетил-N - изопропил-N- -/3-пропилтио/пропилдиами- ноэтана и 3,83 г (58 ммолей, 85%) КОН в 100 мл и н-бутанола нагреваетс с обратным холодильником в течение 20 ч. Бутанол уда-
л етс путем выпаривани и остаточный продукт выпаривани раствор етс в воде. Водный раствор экстрагируетс простым эфиром (4x50 мл). Эфирна фаза высушиваетс (над N32S04) и выпариваетс досуха.
Выход: 10,2 г (47 ммолей, 81 %;) желтого масла..-.,.
ЯМР13С в CDCIa: 13,35, 17,49, 23.11, 28,97, 2:9,72., 34,11, 40,53. 48,85, 49,96, 52,58
e)4-unaHO-N-/N -изопропил-N -/3-про- пилтио/пррпил/аминрэтилбензамид
В охлажденную (-5°С) суспензию 6,8 г (46,2 ммол ) 4-циано-бензойной кислоты в 100.мл;этилацетата ввод т 6;3 2 г (36,2 ммол ) изобутилхлорформата в течение получаса . Полученна суспензи перемешиваетс дополнительно в течение получаса, и затем вводитс 10,1 г грамма (46,2 ммол ) N-изо- пропил-Ы-./пропилтиоАпропилдиаминоэта- . на при температуре -5°С. После перемешивани в тецение одного часа прозрачный раствор вливаетс в воду, и смесь экстрагируетс простым эфиром (4 х50 мл). Эфирный раствор высушиваетс (над NaaSO) и выпариваетс . Полученный продукт очищаетс в хроматографической колонке (силикагель, СН2С(2/метанол 9:1).
Выход: 10,1 г (29,1 ммол , 63%) очень бледно-желтой масл нистой жидкости.
ЯМР13С в 13,37, 17,82, 22,82, 28,30, 29,90, 34,39, 37,67, 47,55, 48,45,49,46, 114,74, 117,99, 126,52, 132,31, 138,65, 165,23.
Пример 10. 5-/3-/этил/3-/(4-оксифе- нил)сульфинил/пропил/амино/-2-оксипро- покси/-бензонитрил
a)4-/3//3-//4-(ацетолокси)фе- нил/тио/пропил/этиламино-2-окси-пропо- кси/бензонитрил.
В раствор гидрата окиси натри (0,9 грамма, в 25 мл диоксана) ввод т 4-/3- /этил/3-/(4-оксифенил)тио/пропил/амино/ -2-оксипропокси/бензонитрил (3,4 грамма, 8.8 ммолей) и бисульфит тетрабутиламмо- ни . В данный раствор по капл м ввод т ацетилхлорид (0,78 г, 100 ммолей), растворенный в диоксане (10 мл). Раствор перемешиваетс при комнатной температуре в течение 2 ч. После фильтрации и выпаривани остаточный продукт раствор етс в хлористом метилене, обрабатываетс древесным углем и фильтруетс через Целит. Растворитель выпариваетс . В результате получаетс указанное в названии соединение с выходом 3,8 грамма.
b)4-/3-/этил-/3-/(4-оксифенил)сульфи- нил/пропил/амино/-2-оксипропокси/-бен- зонитрил
Раствор 4-/3-//3-/4-(ацетилокси)фе- нил/тио/пропил/-этиламино/-2-оксипропокси/-бензонитрила (3,80 г, 8,8 молей) и толуол -4-сульфокислоты (1,67 г, 8,8 ммолей) в этаноле (100 мл) перемешиваетс и быстро охлаждаетс до -15°С. К охлажденному раствору добавл етс раствор 3-хлорнадбен- зойной кислоты (2,05 г, 8,8 ммолей) в этаноле (10 мл). Раствор перемешиваетс при комнатной температуре в течение 2ч. Вводитс гидрат окиси натри (8,8 грамма, 0,22 ммол ) и раств,рр перемешиваетс в течение 1 ч. Величина рН доводитс примерно до 7 посредством сол ной кислоты. После выпаривани полученный остаток. продукт в.ыпаривани обрабатываетс 2 мол. сол ной кислоты и промываетс диэти- ловымэфиром. Водно-кислотный слой обра- батываетс раствором гидрата окиси натри до величины рН 9. и экстрагируетс трем порци ми этилацетата. Соединенные этилацетэтные фракции высушиваютс над сульфатом натри и выпариваютс .. Масл нистый остаточный продукт выпаривани очищаетс и хроматографической колонке на силикагеле.
Выход: 0.9 г указанного в названии соединени ,
ЯМР13€ в CDCIa: 11,29, 11,40, 20,34, 20,52,47.53, 52,09, 52,37,54,47, 54,72,56,06, 66,21, 70,42, 70,46, 104,09.115,28, 116.70, 119,08, 126,35, 131,68, 131,82, 133,94, 160,41. 161,98,186,69
При м е р 11. 4-/3-/этил/3-/(3-фторфе- нил)тио/пропил/амино/-2-оксипропокси/ -бензонитрил
а) 1-хлор-3-/(3-фторфенил)тио/пропан
Суспензи 1-бром-З-хлорпропана (65 грамма, 41 ммолей), 3-метркаптофторбензо- ла(5,3 грамма, 41 ммолей) и карбоната кали (11,3 грамма), в ацетонйтриле (60 мл) нагреваетс с обратным холодильником в течение ночи. Суспензи фильтруетс и выпариваетс . Остаточный продукт выпаривани рас- твбр етс в хлористом метилене, промываетс гидратом окиси натри , высушиваетс над сульфатом натри и выпариваетс
Выход: 8,4 грамма указанного в названии соединени .
ЯМР13С в CDCIs: 30.29, 31,55, 43,12, 112,76, 112,84, 113,01. 115,44, 115,63, 124,36, 130,21.138,32,138,90,161,89,162.88.
Ь)4-/3-/этил/3-/(3-фторфенил)тио/про- пил/амино/-2-оксипролокси/бензонитрил
Суспензи 4/(3-этиламино)2-окси/бен- зонитрила (5 г 23 ммол ) и 1-хлор-/(3-фтор- фенил)тио/пропана (4,65 г, 23 ммол ) и карбоната кали (6,35 грамма) в ацетонйтриле (70 мл) нагреваетс с обратным холодильником в. течение ночи. Данна суспензи фильтруетс и выпариваетс . Остаточный
0
5
0
5
продукт выпаривани раствор етс в 2 мол. сол ной кислоте, промываетс диэтиловым эфиром и экстрагируетс хлористым метиленом (3x876 мл). Экстракт обрабатываетс 2 мол. гидрата окиси натри , происходит разделение фазы, и органическа фаза высушиваетс над сульфатом натри и выпариваетс .
Выход, 6,85 грамма указанного в названии соединени .
ЯМР13С в СОСЪ: 11,43, 26,22, 30,77, 47,48. 52.13, 56,05, 65,94, 70,43, 103,87, 112,27 112,44,114,74,114,93, 115,08.118,88, 112,78, 129,22, 129,82, 133,64, 138,99, 161,87, 163,58..
Дл того чтобы продемонстрирова. преимущества за вл емого способа, сравнивали свойства новых соединений в соответствий с насто щим изобретением со свойствами некоторых других соединений.
Дл такого сравнени было выбрано два характерных представител соединений, а именно: соединение, называемое далее Н 244/15, и соединение называемое далее Н 244/14.
Н 244/15
Н 244/14
Сравнение вышеуказанных соединений с соединени ми в соответствии с насто щим изобретением производилось путем определени продолжительности монофаЗ- ного потенциала действи .
Оценку испытывавшихс соединений осуществл ли следующим методом.
Испытани проводили на морских свинках весом 600-1000 г. В течение как минимум недели до начала испытаний животных
содержали в виварии, где у них все врем была пища и водопроводна вода. Дл анестезии животным вводили внутрибрюшин- но пентабарбитал (нембутал ®) в количестве 40-50 мг/кг после чего имвводили катетеры
в сонную артерию дл регистрации кров ного давлени и определени состава газа в крови и в ремную вену дл введени лекарственного препарата. Дл контрол температуры в пр мую кишку вводили термистор
и животных помещали на грелку-матрац, который нагревали таким образом, чтобы температура в пр мой кишке находилась в пределах 37.5-38,5°С.
Делали трахеостомию и искусственно проветривали животных комнатным воздуом с помощью маленького аппарата искус- венной вентил ции легких дл животных л поддержани состава газа крови в нормальных пределах.
Путем торакотомии с левой стороны открывали левый вентикул рный эпикард и помещали в нем электрод специальной конструкции дл регистрации монофазного потенциала действи , оставл ли там до тех пор, пока не получали приемлемый сигнал. Если же такой сигнал получить не удавалось , что перемещали электрод в другое положение . Бипол рные электроды дл электрокардиостимул ции закрепл ли с помощью зажимов на левом предсердии. Кроме того, на конечност х закрепл ли электроды дл сн ти ЭКГ.
Электрокардиостимул цию осуществл ли с помощью импульсов длительностью 2 мс, величина которых вдвое превышала диастолитический порог, генерируемых стимул тором посто нного тока специальной конструкции, с посто нной частотой, примерно равной синусному ритму. Стимул цию проводили в ходе исследований проводили в течение минуты каждые п ть минут.
Кров ное давление в ходе опыта записывали с помощью датчика давлени на полиграфе . Одновременно регистрировали частоту сердечных сокращений.
Сигнал MAP и отведение П ЭКГ записывали на самописце. Все сигналы записывали на кассетном самописце дл последующего анализа с помощью специальной компьютерной программы в течение последних 20 с каждой серий электрокардиостимул ции и последних 20 с следующей минуты синусного ритма.
В программу испытаний в процессе электрокардиостимул ции и синусного ритма входила запись двух фазовых контрольных изменений в течение 5 мин. После второй контрольной записи через катетер в шейной вене в течение 30 с осуществл ли вливание 0,2 мл испытуемого соединени . Через три минуты после вливани начинали электрокардиостимул цию и снова проводили измерени . Через п ть минут после первой дозы вводили следующую дозу ис- пытуемого соединени . В ходе одного опыта вводили до дес ти доз.
Записанные результаты опытов воспроизводили позже и ленту длиной, соответствующей 10-ти секундному периоду каждой части записанной последовательности , вводили в компьютер дл последующего анализа, т.е. осуществл лось вычисление продолжительности MAP при 75% репол ризации (MAP D 75) в процессе электрокардиостимул ции .
Значени этих двух контрольных измерений принимались за нуль, и величины, полученные после последовательного введени доз испытуемого соединени выражались в процентах изменени этой величины. Откладыва эти величины в процентах в зависимости от общего количества
0 введенного перед соответствующим измерением испытуемого соединени , можно было получить кривые зависимости MAP D 75 от величины дозы. За величину характеризующую противоаритмическую актив5 ность соединений, относ щихс к классу III,
принимали отрицательный логарифм дозы
(моль/гкг, при внутреннем введении), при
которой MAP D 75 увеличивалась на 20%
. (Dao MAP). Значени D20 MAP рассчитывали
0 путем линейной интерпол ции.
Кроме того, проводили 5 контрольных опытов с наполнителем, в качестве которого использовали винную кислоту, разбавленную физиологическим раствором. Дозиров5 ка его составл ла 0,2 мкмол /кг.
С соединени ми в соответствии с насто щим изобретением было проведено 2-5 опытов. Исследуемые соединени раствор ли в эквимолекул рном количестве винной
0 кислоты и разбавл ли физиологическим раствором до нужной концентрации.
Два опыта было проведено с соединени ми Н 244/14 и 244/15. Эти соединени раствор ли в эквимолекул рном количестве
5 винной кислоты и разбавл ли физиологическим раствором до нужной концентрации.
рН всех растворов устанавливали с помощью 1 М NaOH, равным не менее 4.
Активность соединений, относ щиес к
0 классу Ml, характеризуема значени ми Dao MAP, приведена в таблице.
Соединение в соответствии с насто щим изобретением увеличивают продолжи- тельность MAP на 20% при средней
5 введенной дозе мол /кг (пример 8), тогда как с помощью соединений Н 244/14 и Н 244/15 не удалось добитьс увеличени продолжительность MAP после введени всего их количества. Таким образом, следу0 ет признать, что эти сравнительные соединени не обладают присущей соединени м класса III противоаритмической активностью .
Исход из вышесказанного, следует
5 сделать вывод, что сравнительные соединени Н 244/14 и Н 244/15 представл ют собой обычные бета-адреноцепторные блокирующие агенты (противоаритмическа активность II класса). Они не оказывают существенного вли ни на потенциальную
продолжительность (противоаритмическа активность III класса). В отличие от этого соединени в соответствии с насто щим изобретением вл ютс высокоактивными агентами III класса.
Таким образом, соединени в соответствии с насто щим изобретением оказывают противоаритмическое действие по электрофизиологическому механизму, коренным образом отличающемус от механизма бета-адреноцепторных блокирующих препаратов, каковыми вл ютс соединени Н 244/14 и Н 244/15. Увеличива продолжительность потенциала действи и тем самым повыша резистентность сердца, противоартитмические препараты III класса оказываютс весьма эффективными при лечении аритмии, причиной которой вл етс так называема циркул ци возбуждени . Эти препараты, таким образом могут оказатьс эффективными -при лечении различного вида аритмии, как предсердной, так и желудочковой, протекающих по механизму циркул ции возбуждени . Соединени же, обладающие бета-адреноцепторной блокирующей активностью (противоаритмиче- ские препараты II класса, перспективы дл лечени аритмии, св занной с симпатическим н тонусом и возникающей в результате бета-адреноцепторной активности. Таким образом, препараты III класса погут оказатьс эффективными при лечении пациентов , страдающих аритмией, лечение которой невозможно с помощью лекарственных препаратов II класса.
Claims (2)
- Формула изобретени Способ получени производных бензо- нитрила формулы IX-(CH2)n-Y-GH -K-CCH2)8-S- Rci (И)В. (0)Р /где X - О, СНОН, С№ или CONH; п 0-2;Y - -{СН2)т. где т - 0-1, или -СНОН;Ra - пр мой или разветвленный Ci-Cs- алкил или пр мой или разветвленный Ci- Cs-гидроксиалкил;Re - пр мой или разветвленный Сг-Сд- алкил или незамещенный или замещенный одним или несколькими заместител ми, выбранными из группы, состо щей из фтора, гидрокси-, метокси-, этокси- или СОМНа- груплы, фенил;р-0-1;s - 2-4,при условии, что если X - 0, то RC - незамещенный или замещенный одним или несколькими заместител ми, выбранными из группы, состо щей из фтора, гидрокси-, ме токси-, этокси- или СОМНа-группы, фенил, отличающийс тем, что соединение формулы II050где X -, Y и п имеют указанные значени ;Z - бром, хлор, йод. мезилокси-, този- локсигруппа или группа -Ra-NH, где R8 имеет указанные значени , подвергают взаимодействию с соединени- ем формулы IIIг-чсвд&-§-йе(0)ргде Re. Z, s и р имеют указанные значени .
- 2. Способ по п. 1,отличающийс тем, что получают соединени формулы I, гдеХ-О.СНОН. СН2 или CONH; У - (CHajm, где m 0-1 или -СНОН; R8 - метил, этил, пропил или оксиэтил; Re-этил, пропил или незамещенный или замещенный заместител ми, выбранными из группы , состо щей из фтора, гидрокси-, метокси- или этоксигрупп, фенил; р 0-1; 8 3.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE8705150A SE8705150D0 (sv) | 1987-12-23 | 1987-12-23 | Novel antiarrhythmic agents |
| PCT/SE1988/000692 WO1989005795A1 (en) | 1987-12-23 | 1988-12-20 | Novel antiarrhythmic agents ii |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU1836342C true RU1836342C (ru) | 1993-08-23 |
Family
ID=20370706
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SU894614909A RU1836342C (ru) | 1987-12-23 | 1989-08-22 | Способ получени производных бензонитрила |
| SU894614813A RU2024503C1 (ru) | 1987-12-23 | 1989-08-22 | Производные бензонитрила, или их рацематы, или фармацевтически приемлемые соли, обладающие антиаритмическим действием, и состав для лечения сердечной аритмии |
| SU914895329A RU1836343C (ru) | 1987-12-23 | 1991-04-22 | Способ получени производных бензонитрила или их фармацевтически приемлемых солей |
Family Applications After (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SU894614813A RU2024503C1 (ru) | 1987-12-23 | 1989-08-22 | Производные бензонитрила, или их рацематы, или фармацевтически приемлемые соли, обладающие антиаритмическим действием, и состав для лечения сердечной аритмии |
| SU914895329A RU1836343C (ru) | 1987-12-23 | 1991-04-22 | Способ получени производных бензонитрила или их фармацевтически приемлемых солей |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5034411A (ru) |
| EP (2) | EP0322389B1 (ru) |
| JP (2) | JPH0637458B2 (ru) |
| KR (2) | KR900700441A (ru) |
| CN (3) | CN1033804A (ru) |
| AR (1) | AR247729A1 (ru) |
| AT (2) | ATE82257T1 (ru) |
| AU (4) | AU2824489A (ru) |
| DD (2) | DD277274A5 (ru) |
| DE (2) | DE3875934T2 (ru) |
| DK (2) | DK404789A (ru) |
| EG (1) | EG18681A (ru) |
| ES (2) | ES2045189T3 (ru) |
| FI (2) | FI92192C (ru) |
| GR (2) | GR3006241T3 (ru) |
| HU (3) | HU205895B (ru) |
| IE (2) | IE883860L (ru) |
| IL (2) | IL88749A (ru) |
| IS (1) | IS1558B (ru) |
| LT (4) | LTIP1688A (ru) |
| LV (1) | LV10250A (ru) |
| MX (1) | MX174084B (ru) |
| MY (1) | MY103945A (ru) |
| NO (2) | NO171724C (ru) |
| NZ (1) | NZ227381A (ru) |
| PH (2) | PH25526A (ru) |
| PL (2) | PL159551B1 (ru) |
| PT (2) | PT89311B (ru) |
| RU (3) | RU1836342C (ru) |
| SE (1) | SE8705150D0 (ru) |
| WO (3) | WO1989005795A1 (ru) |
| YU (2) | YU47580B (ru) |
| ZA (2) | ZA889424B (ru) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE8705150D0 (sv) * | 1987-12-23 | 1987-12-23 | Haessle Ab | Novel antiarrhythmic agents |
| SE8902236D0 (sv) * | 1989-06-20 | 1989-06-20 | Haessle Ab | Novel polystyrenesulfonate |
| SE8902237D0 (sv) * | 1989-06-20 | 1989-06-20 | Haessle Ab | Novel stereoisomers |
| SE9003902D0 (sv) * | 1990-12-07 | 1990-12-07 | Astra Ab | Solid dosage forms of a drug |
| SE8902235D0 (sv) * | 1989-06-20 | 1989-06-20 | Haessle Ab | Novel cyclodextrin inclusion complexes |
| US5084463A (en) * | 1989-12-11 | 1992-01-28 | American Home Products Corporation | N-quinolinyl alkyl-substituted 1-aryloxy-2-propanolamine and propylamine derivatives possessing class III antiarrhythmic activity |
| US5619274A (en) * | 1990-09-10 | 1997-04-08 | Starsight Telecast, Inc. | Television schedule information transmission and utilization system and process |
| UA26190C2 (ru) * | 1992-07-28 | 1999-07-19 | Сейфтек Ай Лімітед | Шприц |
| US5679706A (en) * | 1994-09-30 | 1997-10-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Combination of a potassium channel activator and an antiarrhythmic agent |
| US6143569A (en) * | 1998-08-31 | 2000-11-07 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy | Chelators exhibiting triple fluorescence |
| GB0123961D0 (en) * | 2001-10-05 | 2001-11-28 | Astrazeneca Ab | Process and intermediates |
| WO2004113305A2 (en) | 2003-06-16 | 2004-12-29 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Diamino substituted quinazoline derivatives as promoters of smn2 |
| US7356365B2 (en) * | 2003-07-09 | 2008-04-08 | Glucolight Corporation | Method and apparatus for tissue oximetry |
| RU2631231C1 (ru) * | 2016-12-01 | 2017-09-19 | Научно-производственная ассоциация "Технопарк Авиационных Технологий" | Способ получения заготовки лопатки газотурбинного двигателя для линейной сварки трением |
| CN115417973B (zh) * | 2022-11-03 | 2023-03-24 | 广东粤港澳大湾区黄埔材料研究院 | 抗菌聚氨酯材料及其制备方法和应用 |
Family Cites Families (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3149147A (en) * | 1961-03-16 | 1964-09-15 | Smith Kline French Lab | Novel substituted phenylalkylamines |
| FR152F (ru) * | 1962-01-24 | |||
| GB1069345A (en) * | 1963-07-19 | 1967-05-17 | Ici Ltd | New alkanolamine derivatives |
| DE1593771A1 (de) * | 1967-04-06 | 1970-04-30 | Boehringer Sohn Ingelheim | Verfahren zur Herstellung von 1-Phenoxy-2-amino-alkanen |
| BE757005A (fr) * | 1969-10-02 | 1971-04-02 | Bristol Myers Co | Phenethanolamines substituees et procede pour leur preparation |
| GB1457876A (en) * | 1972-12-15 | 1976-12-08 | Ici Ltd | Alkanolamine derivatives device for use in |
| SE404793B (sv) * | 1973-05-25 | 1978-10-30 | Boehringer Sohn Ingelheim | Forfarande for framstellning av vissa angivna nitrilsubstituerade 1-fenoxi-2-hydroxi-3-lagalkylaminopropaner |
| GB1433920A (en) * | 1973-10-01 | 1976-04-28 | Ici Ltd | Alkanolamine derivatives |
| FR2280376A1 (fr) * | 1974-08-02 | 1976-02-27 | Sogeras | Nouveaux derives du piperidine-4 ethanol |
| DE2503222A1 (de) * | 1975-01-27 | 1976-07-29 | Boehringer Sohn Ingelheim | Verfahren zur herstellung von 1-aryl- oxy-3-n-substituierten aminopropanderivaten |
| SE421123B (sv) * | 1976-08-25 | 1981-11-30 | Boehringer Sohn Ingelheim | Forfarande for framstellning av vissa angivna nitrilsubstituerade 1-fenoxi-2-hydroxi-3-alkylaminopropaner |
| US4283534A (en) * | 1979-04-11 | 1981-08-11 | Basf Aktiengesellschaft | Reductive alkylation of nitrogen heterocycles |
| US4544654A (en) * | 1984-03-20 | 1985-10-01 | Schering A.G. | Substituted sulfonamidobenzamides, antiarrhythmic agents and compositions thereof |
| US4614746A (en) * | 1985-03-21 | 1986-09-30 | American Cyanamid Company | 5-fluorobenzonitrile derivatives for increasing the lean meat to fat ratio and/or enhancing the growth rate of warm-blooded animals |
| CA1267416A (en) * | 1985-06-17 | 1990-04-03 | Ila Sircar | 1,4-dihydropyridine derivatives useful for the treatment of cardiovascular disorders |
| EG18188A (en) * | 1986-05-01 | 1992-09-30 | Pfizer Ltd | Process for preparation anti-arhythmia agents |
| SE8705150D0 (sv) * | 1987-12-23 | 1987-12-23 | Haessle Ab | Novel antiarrhythmic agents |
| SE8902237D0 (sv) * | 1989-06-20 | 1989-06-20 | Haessle Ab | Novel stereoisomers |
| SE8902236D0 (sv) * | 1989-06-20 | 1989-06-20 | Haessle Ab | Novel polystyrenesulfonate |
-
1987
- 1987-12-23 SE SE8705150A patent/SE8705150D0/xx unknown
-
1988
- 1988-12-15 ZA ZA889424A patent/ZA889424B/xx unknown
- 1988-12-19 NZ NZ227381A patent/NZ227381A/en unknown
- 1988-12-20 HU HU89359A patent/HU205895B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-12-20 HU HU89361A patent/HUT54346A/hu unknown
- 1988-12-20 JP JP50046888A patent/JPH0637458B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-12-20 DE DE8888850428T patent/DE3875934T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-12-20 AT AT88850428T patent/ATE82257T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-12-20 JP JP1500469A patent/JPH02502726A/ja active Pending
- 1988-12-20 WO PCT/SE1988/000692 patent/WO1989005795A1/en active Application Filing
- 1988-12-20 HU HU913679A patent/HU913679D0/hu unknown
- 1988-12-20 ES ES88850428T patent/ES2045189T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-12-20 AT AT88850427T patent/ATE81848T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-12-20 WO PCT/SE1988/000691 patent/WO1989005794A1/en active IP Right Grant
- 1988-12-20 DE DE8888850427T patent/DE3875600T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-12-20 ES ES88850427T patent/ES2043891T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-12-20 AU AU28244/89A patent/AU2824489A/en active Granted
- 1988-12-20 EP EP88850427A patent/EP0322389B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-12-20 EP EP88850428A patent/EP0322390B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-12-20 AU AU28241/89A patent/AU625872B2/en not_active Ceased
- 1988-12-20 AU AU28244/89A patent/AU625774B2/en not_active Ceased
- 1988-12-21 IL IL8874988A patent/IL88749A/en not_active IP Right Cessation
- 1988-12-21 IL IL10374188A patent/IL103741A/en not_active IP Right Cessation
- 1988-12-21 PH PH37959A patent/PH25526A/en unknown
- 1988-12-21 IS IS3425A patent/IS1558B/is unknown
- 1988-12-21 PH PH37960A patent/PH26828A/en unknown
- 1988-12-22 AR AR88312835A patent/AR247729A1/es active
- 1988-12-22 EG EG653/88A patent/EG18681A/xx active
- 1988-12-22 PT PT89311A patent/PT89311B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-12-22 PT PT89312A patent/PT89312B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-12-22 MX MX014310A patent/MX174084B/es unknown
- 1988-12-22 AU AU29103/89A patent/AU2910389A/en not_active Abandoned
- 1988-12-22 WO PCT/SE1988/000697 patent/WO1989005806A1/en unknown
- 1988-12-22 IE IE883860A patent/IE883860L/xx unknown
- 1988-12-22 US US07/289,630 patent/US5034411A/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-12-22 MY MYPI88001510A patent/MY103945A/en unknown
- 1988-12-22 IE IE883859A patent/IE883859L/xx unknown
- 1988-12-23 YU YU234088A patent/YU47580B/sh unknown
- 1988-12-23 PL PL1988287936A patent/PL159551B1/pl unknown
- 1988-12-23 CN CN88108941A patent/CN1033804A/zh active Pending
- 1988-12-23 PL PL1988276698A patent/PL157747B1/pl unknown
- 1988-12-28 DD DD88324296A patent/DD277274A5/de not_active IP Right Cessation
-
1989
- 1989-06-12 ZA ZA894441A patent/ZA894441B/xx unknown
- 1989-06-19 DD DD89329730A patent/DD295353A5/de not_active IP Right Cessation
- 1989-06-22 CN CN89104335A patent/CN1048214A/zh active Pending
- 1989-08-17 DK DK404789A patent/DK404789A/da not_active Application Discontinuation
- 1989-08-17 DK DK404889A patent/DK404889A/da unknown
- 1989-08-22 FI FI893936A patent/FI92192C/sv not_active IP Right Cessation
- 1989-08-22 NO NO893375A patent/NO171724C/no unknown
- 1989-08-22 RU SU894614909A patent/RU1836342C/ru active
- 1989-08-22 KR KR1019890701579A patent/KR900700441A/ko not_active Application Discontinuation
- 1989-08-22 FI FI893937A patent/FI893937A/fi not_active Application Discontinuation
- 1989-08-22 NO NO893376A patent/NO171784C/no unknown
- 1989-08-22 RU SU894614813A patent/RU2024503C1/ru active
- 1989-08-23 KR KR1019890701592A patent/KR900700442A/ko not_active Application Discontinuation
-
1990
- 1990-02-02 YU YU00196/90A patent/YU19690A/xx unknown
-
1991
- 1991-01-18 US US07/643,161 patent/US5155133A/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-04-22 RU SU914895329A patent/RU1836343C/ru active
-
1992
- 1992-11-12 GR GR920402579T patent/GR3006241T3/el unknown
-
1993
- 1993-01-28 GR GR930400159T patent/GR3006912T3/el unknown
- 1993-06-30 LV LV930851A patent/LV10250A/xx unknown
- 1993-12-28 LT LTIP1688A patent/LTIP1688A/xx not_active Application Discontinuation
- 1993-12-28 LT LTIP1687A patent/LTIP1687A/xx not_active Application Discontinuation
- 1993-12-30 LT LTIP1720A patent/LTIP1720A/xx not_active Application Discontinuation
- 1993-12-31 LT LTIP1752A patent/LTIP1752A/xx not_active Application Discontinuation
-
1994
- 1994-05-31 CN CN94105497A patent/CN1097736A/zh active Pending
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Патент GB № 1433920. кл. С 2 С опублик. 1986. Патент GB Мг 1457876. С 2 С опублик. 1976. * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU1836342C (ru) | Способ получени производных бензонитрила | |
| SU1396963A3 (ru) | Способ получени производных дигидропиридазинона | |
| EP0065542B1 (en) | Compounds suitable for treatment or prophylaxis of cardiac disorders | |
| IL49786A (en) | Furo(orthieno)(3,2-c)pyridinium derivatives their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| SU1156592A3 (ru) | Способ получени производных аминопропанола или их солей | |
| US4797397A (en) | 2-nitroimidazole derivatives useful as radiosensitizers for hypoxic tumor cells | |
| FR2530626A1 (fr) | Composes de carbostyryle | |
| JP2502343B2 (ja) | 薬学的に活性な置換ベンズアミド | |
| US4100285A (en) | N-substituted trialkoxybenzyl piperazine derivatives | |
| SU1498383A3 (ru) | Способ получени производных аминогуанидина или их аддитивных кислых солей | |
| NO155880B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktivt 2-(2'hydroksy-3'-(1,1-dimetylpropylamino)-propoksy)-beta-fenylpropionfenon. | |
| JP3083544B2 (ja) | 心疾患を予防または治療する薬剤 | |
| US4751246A (en) | Compositions and method | |
| JPH02167279A (ja) | アポビンカミン酸誘導体 | |
| HU210683B (en) | Process for producing n-benzyl-n1-(phenyl-alkyl)-thiourea derivatives and pharmaceutical compositions containing the same | |
| SU1169533A3 (ru) | Способ получени производных аминопропанола | |
| US4897423A (en) | Dinitrobenzenesulfonamides | |
| US4243681A (en) | Alkylthiophenoxypropanolamines and pharmaceutical compositions and uses thereof | |
| KR100373957B1 (ko) | 신규한아민유도체,그의제조방법및항부정맥제로서의용도 | |
| US4695589A (en) | Alpha-(aminoalkyl-4-hydroxy-3-(alkylthio)benzenemethanols | |
| US4452816A (en) | Method of lowering blood pressure by α-{[arylalkylamino]alkyl}-4-hydroxy-3-(loweralkylsulfinyl)benzenemethanols | |
| US5326870A (en) | Substituted sulfonamide derivative and a pharmaceutical composition comprising the same | |
| SU1366053A3 (ru) | Способ получения замещенных бензамидов, их сольватов или гидратов, или их солей | |
| US4100280A (en) | 1,3-Dialkyl-6,7-methoxy-1H-1,2,4-benzothiadiazine-1-oxides | |
| PT89239B (pt) | Processo para a preparacao de drivados de etanolamina |