HUT54346A - Process for producing new, antiarrhythmic, sulfur-containing cyanophenol derivatives and medical compositions comprising same - Google Patents

Process for producing new, antiarrhythmic, sulfur-containing cyanophenol derivatives and medical compositions comprising same Download PDF

Info

Publication number
HUT54346A
HUT54346A HU89361A HU36188A HUT54346A HU T54346 A HUT54346 A HU T54346A HU 89361 A HU89361 A HU 89361A HU 36188 A HU36188 A HU 36188A HU T54346 A HUT54346 A HU T54346A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
propyl
formula
compounds
compound
benzonitrile
Prior art date
Application number
HU89361A
Other languages
English (en)
Inventor
Knut Olle Seved Almgren
Bernt Goeran Duke Duker
Gert Christer Strandlund
Original Assignee
Haessle Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Haessle Ab filed Critical Haessle Ab
Publication of HUT54346A publication Critical patent/HUT54346A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/54—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and etherified hydroxy groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/24—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/25—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/31—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C323/32—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having at least one of the nitrogen atoms bound to an acyclic carbon atom of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/39—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C323/40—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C07C323/41—Y being a hydrogen or an acyclic carbon atom

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás uj antlaritáláé vegyületek előállítására. A találmány tárgyát képezi továbbá a famakológitaan aktív vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására és as eljárta esek gyógytazati alkalmazáséra.
A találmány célja a különböző eredetű, akut* valamint bosszú ideig tartó szivarttniák kezelésére használható anyagok előállítására.
Aa 1 413 920 aaám nagybrítannial eaabadalni leírás ismertette aa (a) általános képletű vegyületebetf amelyek képiétébea R^ például alkil-, cikloalkil- vagy arílesöpört, R2 például halogén, -CM vagy -MQg-csoport, A 2-6 szénatoeww alkíléacsöpört és X -S-, -S0- vagy -SO^-csoport. Msek a vegyületek a leírás eserínt 8-adreaerg blokkold hatással rendelkosaek· ab 1 457 876 számú nagybritaaaiai szabadalmi leírás Ismertette a (B) és (C) képletü vegyületeket· A leírás szériát esek a vegyületek β-adrenorg blokkoló hatással readelkosnek·
A találaáay aj vogyUlotokre vonatkozik* amelyek különböző eredet0 ,*akat* valamiat boeesii ideig tárté sslvarítmiák későiéoére használhatók.
A találaáay célja elyaa antiaritmiáo vegyületek előállít ása, amelyek kevesebb proalaena mellékhatásáéi readelkezaek* aíat a forgalomban lévé antíaritniás gyógyszerek· A vegyUletekaek példáéi mentsenek kell lenni negatív inotrop hatástól* sőt a vegyületek positivsa inotropak lehetnek· A vegyülőtöknél továbbá ol kell különülni as antiaritaiás hatásnak a központi idegrendszeri és gasztroíntosztináiie hatásoktól·
A találaáay szerint előállított vegyületeket az (X) általános képlet* eaealéltoti· A vegyületek szükség szerint lehetnek raoéa keverékek formájában vagy valamely sztereoizemor komponens tornájában vagy gyógyszerészeti* lóg elfogadható sók formájában· a képletben • · * ·
- 3 Λ Ο, λ W& 2»
Υ -(CHg^*· -CH(ŰU)-, -CHCOCHj)-, -CB (BRR)- vagy
-CH(>)··, emellett imO vagy 1 ée R hidrogénatom· aotil- vagy etilcsoport· hidrogénatom vagy 1-3 ssénatosos· telített vagy telítetlen· egyenes vagy elégesd láncú alkilcsoport· k agy (a) vagy (b) általános képlotü csoport· esőkben a képletekben
Ra adott ecetben egy vagy tgbb fluoratommal csábostituált 1-5 ssánatoaos· egyenes vagy elégesd láncú hidroxi-alkil- vagy alkilcsoport»
RQ adott esetben egy vagy több flueratOHsal csábostituált 1-4 esáaatoMc· telített vegy telítetlen· egyenes vagy elégesd láncú alkilcsoport, *B* ugyanaz, sínt R* és független as l^a csoporttól, R*, ugyanaz sínt R* és független as R*, csoporttól, p 0t 1 vagy 2, és s 2t3· 4 vagy 5· as (X) általános képletben a halogénatomok fluorkiér-· brén- vagy jédatoaok·
As alkilcsoportok as (X) általános képletben· ha egye nos láncnak ée telítettek· akkor például astll*· etil-· n-propll- vegy n-butilceoportok·
As alkilcsoportok az (X) általános képletben· ha egyenes láncuak ée telítetlenek· akkor például vlnllallll-, proponál-· -C2CH, -GH^-CnCH vagy -cSCCHj csoportok·
As alkilcsoportok as (X) általános képletben· ha • · • · · elégésé láncnak és telítette*· akkor pillát! Isopropll·· ssek«butll·· lsobutll· vagy tore-butlloooportok.
As alkllcooportok as (I) Altéi ánoo képletben· ha tli&aó láncunk és telítetlenek· akkor például a ,0¾ z®3 *«' , -om ζ vao v CHj x CH j csoportok·
As nlkllcsoportok as (I) általános képletben* ha flitoratoaaal ssubestltuáltuk· például 1-3 hldrogénntoa van flueratonra kicserélve as olyan alklloeoportokban· nnelyek egyenes láncunk és telítettek tégy elégésé láncunk és te lítettek· akkor esek például a -CHgCHPGH^· -GHgŰHgCyj· «GHgCfgGH^· ott· csoportok·
Alkllosoportok as (X) általános képletben· be hldr-
-CBg-CHj·
-Olg-C^-CHg-ŰH csoportok·
A találnány osorAntl vegyületek el&nyös csoportjelt képeslk esek n vegyületek· esélyek képletében η 1·
X -CH(OH)-· vagy -(0¾)^ · anelyben *!*
Z hldrcgénatoa·
A egy (a) általános képletű csoport· amelyben — 6 —
4-[3-totil-C3-(pxoplX-exulflnil )-proplll -oalaol «2 (B)-bldroxl-propoxl i -boasonltxl X 9
4-[3-(otlM3-(proplX-tlo)-proplX] -onlno] -2 (S)-Mdroxi-propoxl1-boaooaltrll»
4-(3-íttiX-(3-(proplX-esuXfiniX)-propll]-aaljio] -2 (S)-hldroxl-propexi] -boaxonltrll,
4-(3-(otll-(4-(otil-tlo)-butll] -onlao] -2-hldroxl-pxvpaxl] -b«asonltrlX9
4-(3*(etlM4-(otll-osuXfi»lI)-butil] -aalno] -2-bldxoxi-prop9X1]-boa*ooltTÍX9
4-(3-(2-hldroxi-otll)] -3-(propiX-tlo)-propll] -omlooJ -propoxlJ-beasooltrll9
4· (3-t (2-hldroxl-otll)] -3-(propiX-o»uXflnlX)-propll] -oalno] -pxopoxl]-bonsonltrl19
4-(3-( (2^1droxl-rtlX)-(3~(propil-eetilfoalX)-proplI] -obIao] -prepád]-booaonltrll9
4-(3-( (2-hidroxi-o 111)-(3- lo )-proplXJ-»lao] -propoxl J -boaspnltrlX9
4-(3-( <2-hldroxl*otiX)-(3-(aotlX-e®alfiall)-pilopll] -aolno] -propoxi]-b«*oaltrlX9
4-(3-(o 111-(3-(propll-oouXflalX )-proplll -oalao] -2-hidc»xl-propoxl] -bonsoaltrlX9 oÓMvaddloiáe o49 4-(3-(otlX-(3-(proplX-exaXflail)-proplX] -oalaol -2<-hldroxl-propoxi 1 -boooonltriX 9 bif ·λ11-292· -dllX-hidrcgán-fossf át addlelóo oót
4-(3-(ootil-(3- (2-propenll-X-t lo )-proplll «onifio-2-hldroxi-propoxl] -boncoaltrlX, • · ·· ·· ········ < · · · · · • ··· · · · « ··· • · * · · · · • ♦ · · · · ·· · ···
- 7 4-C3-teti 1-(3-(2-f luor-propil )-tio-propil] -aaino] -2-üidroxi-propoxi] -benzonitril,
4-[3-[etil«I3-t (2-fluor-propil)-ezulfinil] -propil] -aaino-2-hidroxi-propoxi] -benzonitril,
4-C3-tetil-(3-(propil-ezulfinil)-propil] -aaino] -2-fluor-propoxi]-benzonitril·
Még előnyösebb vegyülitek a következők; 4-(3-(etil-(3-(propil-tio)«propil] -aaino] -2-hicroxÍ-propoxi] -benzonitril, 4-(3-tetil-(3-(propil-Bzulflnil)-propil] -aaino] -2-hidroxi-propoxi] -benzonitril,
4-(3-(etil-t3-(propÍl-szulfonil)-propil] -aaino] -2-bidroxi-propoxil -benzonitril,
3- t (4-ciano-fenoxi)-M,Ii-dietll-2-iiidroxi»K-t3- (propil-ezulfinil )-propil] -1-propánaainiua-jodld,
4- í3-t«til-(3-(propil-tio)-propil] -aaino] -2 (R)-hidroxl-propoxi]-benzonitril,
4-(3-(etil-(3-(propil-ezulfinil )-propil] -aaino] -2 (I- )-hidroxi -propoxi] -benzonitril,
4-(3-(etil-C3-(propil-tio)-propil] -aaino] -2(í>)—Jhidroxi-propoxl]-benzonitril,
4-l3-tetil-t3- (propil-szulfinil )-propil] -aaino 1 -2 (S)-Rhidroxi -propoxi] -benzonitril,
4-l3-tetil-(4-(etil-tio)-butil] -aaino] -2-hidroxi-propoxi] -benzonitril,
4-(3-(«til-(4-(etil-ezulfinil)-butil] -aaino] -2-hidroxi-propoxi] -benzonitril, • · • ·· · ··· · ··· • · · · · · · • · ♦ · · · · · · · · ·
- 8 4- (3-( (2-bldroxi-otil)-(3-(propil-tio)-propil] -amino] -φτορoxi] -bensonltrU»
4-(3-1 (2-bldroxi-exil)] -3-(propil-e«ulfinil )-propil] -awlno-propoxl-bensonitrll,
4-(3-( (2-hldroxl-etll)-(3-(propil-e»alfonil)-propll] -enlnÖ-propexlJ-bensőn! tril>
4-(3-(eti 1-(3-( (2-fluor-propil)—tio] -propilJ-anino] -2-hidroxi-propoxi] •bensőn!tril9
4-(3-(etil-(3-( (2-^luor-propil)-e*ulfin!lJ -propil] -anlno]-2•hidrexl-propoxl] -bensonltril·
4-(3-(etll-(3-(propil-csaMnll)-propll] -enlno] -2-í luor-propoxi] -bensonltril* ▲ legol&iyBsobb vegyületek a kgvetkosöki
4-(3-(et 11-(3- (propil-esalfinil )-propil ] -enlnol -2-biüroxi-propoxl] «bensonltrll*
4-(3-(etil-(3-(propil-esulfinil )-prop!l] -enino] -2 (R)«4iidroxi-propoxi] -bensonitril»
4-(3-( e ti 1-(3-( pro pil-esiilfinil )-propil] -enino] -2 (S )<-hidraxi•propoxl] -bensőn!trll>
4-í3-tetil-(4-(otll-esnlf!nll )-butilJ -anlno] -2-hidroxi-prop· oxi] -beneoaltril,
4-(3-( (2-hldrox!-etll)-(3-(propil-esulfin!l)-propll] -enino] •propoxi] -bensoa&ll,
4-(3-(etil-(3-( (2-£luor-propll)-osnlflnll J-1-propil] -antnol -2 -hidroxi -propoxi] -bensonitrll9
4-(3-(etil-(3-(prop!l-ssuif inil )-propil-enino] -2-fluoá-propoxi] -bensőn!trll* * · « · · · · ···· ·· ·« . «··
- 9 *
Kiváltképpen olínyBa vegyületek a kgvetkosfikt 4-(3-(stil-(3-(propil-sxulfinil)-propil] -amino] -2-hidroxi-propexi] -bensőn!tril9 4-(3-(stll-(3-(propll-Mulfinil)-propil] -amino] -2(K)-hidroxi-propoxl] -bensonitril·
4-(3-(etil-(3- (pjpopil-esulfiail )-propil] -amino ] -2 (S )-hidroxi-propoxi] -benscnitrll·
4-( 3~t (2-hidroxi-etil )-(3-(pTopil-ssulf inil )-propil] -amino] -propoxi J -bennonltril» is (I) általára képletű vegyületek sok ecetben esterooisomer tornákban Jóimnak Mg» ·» ilyen fossák például as optikai IsoeMriának» geometriai lsemériának és a molekulák konformációjának a kevotkesnényo· i találmány aserinti tercier aminokat rövidesén! áncu alkilcaoportokkal kvatemar csoportokká alakít- hatjuk· a kvaterner vegyületek ugyanolyan hűt ásunk sínt a tercier vegyületek· i találmány eserlntl uj vegyületek terápiásán mint osterookéniai keverékek vagy mint estoreokéalailag tiesta formák haasaálhaték·
2láíUÍ!ttíRiaí3Uí-Jl&llltíU i találmány eserlnt előállított vegyületeket a klinikai gyakorlatban általában orálisan· rekt állóan vagy injekcióban adjuk be gyégysserkéesÍtmények alakjában· amelyóc a hatóanyagot ssabad bánié vagy gyógyaseróssotileg elfogadható nem-toxikus· eavaddioióe oÓt például hldrogéa-bromid· ♦ · ·· ·· • « · · • ··· ··· • · · · · *··· ·· ·· ···· ···· • · • ··· • · • ···
- 10 hldrogén-klorid, foszfát# szulfát, szulfonát, ssulfamát, cl íróit lakiéit nalsát# tartarát# acetát és hasonlók forsójában tartalmassá, gyógyoseréesetileg elfogadható hordóséval együtt· Leéri a találmány eserinti aj vegyületokkel kapcsolatos megnő vésés ok általánosságban vagy specifikusan mind a szabad anlnbáslara# nlnd a szabad bázis savaddlclés sóira vonat kosnak· hacsak as összefüggés· amelyben esőket a megnevezéseket alkalmazzuk, például a specifikus példákban# a csélookörü megfogalmazással ellent étben van· A bárdosé lehet ssllárd# tálig esilárd vagy folyékony hígító vagy kapszula· fisaknak a gyógyszerkés sitményoknők as előállítása ugyancsak a találmány t ángyát képes A · A hatóanyag a készitméayben rendszerint 0,1-99 tömegé# sp·· cifikusabban 0,5-20 tömegé as injekciós célra szolgáló késsitnényekbea éo 2-50 t0Mg% as orális beadásra osslgáló készítményekben ·
Olyan gydgyszerkészltményok előállítása céljából# amelyek egy találmány sseriati vegyületet orális beadásra alkalmas désioegyoág formájában tartalmaznak· a kiválasztott vegyületet követhetjük szilárd poralaku hordóséval, például laktézsal# szacharózzal# csorbíttel# maaaittal# keményítőkkel # Így burgonyakeméayitővol# kukoricakoményitővel vagy amllopektinnel | collulós-esármasékokkal, zselatinnal vagy nás megfololÓ tabletta-kötőanyagokkal i és sikcsiló anyagokkal, igy aagnésium-ostoardttal# kalcium-sztearáttal# nátriun-sstearil-funaráttál, polietlléagllkol-viaosokkal és hasonlókkal# és a keverékből tablettákat prózaiunk· Ha bevonattal ellátott tablettákra van özük* aág· akkor a fent leírt nádon elkészített magokat bevonhat* jak cukorral vagy fllnbovenattal· a asokáeoo· f 1 lábevonathoz alkalmas polimereket használva· A különböző hatóanyagokat vagy a hatóanyag különböző mennyiségeit tartalmazó tabletták könnyű megkülönböztetése báljából esőkbe· a bevonatokból szlnesókekot adhatunk·
Lágy zselatlnkapssulák (gyöngy alakú sárt kapszulák) előállítása báljából· emolyok zselatint és például glicerint tartalmaznak vagy hasonló sárt kapszulák olőállltáoáhos a hatóanyagot növényi olajjal keverhetjük· a kemény zselatin* kapszulák a hatóanyag granulátumait keverve tartalmazhat* ják ssllárd· poralaku hordóséval· Így laktóssal· ssaoharós* salv osorblttal· mannittal· keményítőkkel (például burgonya* keményítővel· kiakorloakenényltővel tégy amllepe^lABOl )f oellulós-esársMsékokkal vagy zselatinnal vagy aás megfelelő· gyógy cserémet lleg elfogadható komponensekkel·
Hektóiig beadásra alkalmas dóslsegységekot kéesithetünk kúpok alakjában· amelyek a hatóanyagot oemleges ssir-alapanyaggal keverve tartalmazzák» vagy rektálle zeolatlnkapesulák alakjában· amelyek a hatóanyagot növényi olajjal vagy paraffinolajjal keverve tartalmazzák·
Az orális beadásra alkalmas folyékony készítmények lehetnek szirupok vagy szusz penziók formájában· például körülbelül 0t2*20 tömegé ismertetett hatóanyagot tartalmasé oldatok* amelyekben a töltőanyag valamely oukoralkohol ée víz» adott oeotbon etemllal· glicerinnel vagy propiléagll* ·«
- 12 .
Mollal kövön·· as ilyen folyékosy kéasitnéayek adott oeetboa tartalmazhatnak aslaosékekott isaayagokatt ssacharlnt ée mint oűrltdesort például kerbealMMtil«eellulésta hidroxi-prepil«aetll^elialést vagy haoonlókat·
A parentorélia beadásra alkalmas injekcióoldatokat eldállithatJuk a hatóanyag egy gyógyssoréezetlleg elfogadható» visoldható sójának eldnyöeen körülbelül 0,5-10 törnek konoentrációju vleee oldata alakjában· fisok as oldatok tartalmashatnak otabllisátorokat és/vagy pufferokat le, és as oldatokat kűlgnbösd dósieegyeégű ampullákba tölthetjük.
A találmány szerint előállított vegyiül tok orális beadásra alkalmas dósleai 1-300 mg, 1-4-eser naponta, aldhyösen 2o-8O mg, 1-4-oser naponta· as uj vegyületeket a találmány sserlnt valamely alábbi eljárással állíthatjuk old·
A* ásókat as (I) általános képletű vegyületeketa amelyek képletében A sgy (a) általánee képletű oooport ée na Y óe Z a fenti Jelentésűik, úgy állítjuk éld, hegy ogy (XI) Általános képletű vegyületet - a képletben fi<a aa Y és Z a fenti Jelentésű - egy (0) ),-8-¾ általános képletű vegyülettel - a képletben 1» kilépd csoport, igy bróm-, klór- vagy Jódatom, mosiloxi- vagy tozll-oxicsoport és ·, p és RQ a fonti Jelentésűek - reagáltatunk·
A reakciót tipikusan megfeleld eserveo oldéesorben, igy aoetoaitrllbona izopropanolban vagy S,K-dimetil-foreamidban végossűk· a kevorékhes megfeleld sservea vagy esorvetlen • · · · · · • ··· ··· · « *· • · · · « · · ···· ·· · ··· bázist (savelvonó ez ért), Így trletll-anlat vagy kálium* •karbonátot adnak* Bsutáa a keveréket 4θ-1θΛ bőméreéklatra felme légi tjük, amíg a roakelé befejosődlk· aajd a terméket a osokáoeo oljérásokkal izoláljuk ás tlsstltjuk· B· ásókat as (X) általáaoo képletű vegyületeket* amelyek képletében pol vagy 2» agy állítják elő» hogy egy olyaa (X) általános képletű vegyUlotot» aaolyaek képletében poO» oxidálnak·
Ha a ssubsztrátun egy amin* est egy nogfololá savval» például p-toluol-ssnlfonsavval egy olyaa oldészorben» amalyb«a a aé oldódik» például otanolbaa» oomlegesithetjűk· Ha szulfősidőt (p«l) állítunk elő» akkor a hőmérsékletet «20-Ö°G-on kell tartaail Ha szulfont (pót) állítunk elő» akkor 20-B0*C hőmérsékletet alkalmazhatunk.
C· Azokat as (X) általáaoo képlstu vegyületeket» amelyek képlotébea a 1»
X -GH(GK)-·
Η» p 1 vagy 2 és ^» és s a fonti jelentésiek» úgy állítjuk elő» hegy as (V) képletű vogyíUetot egy (XXX) általáaoo képletű vegyülettel - a képletben 1^» Ret s és p a fenti jelentésiek * roagáitatjnk·
A roakolét tipikusan se gfelölő oldószerben, Így isopropanelban vagy M»B-dlmtil-foenanMban végeseik· A keveréket 40—100°C h&zéroéklotro nelegitjUk, amíg a roakolé
- 14 teljesen végbemegy. Ezután a terméket * szokásos eljárásokkal izoláljuk.
D. azokat as (X) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében n 1,
Ϊ -CH(Cíi)-,
Z H, p 0,1 vagy 2 és
Ra, Re és s a fenti jelentéaüek, úgy állítjuk elé* hogy az (V) képletű vegyületet egy <°>e általános képletű vegyülettel - a képletben e, p és Rq a fenti jelentésünk - reagálta! juk· A reakciókörülmények ugyan ások «int a C· eljárásnál·
A fenti műveletben kapott (XV) általános képien ve- a képletben n=l, Y=-CH(0H)- és Zsl gyületefvésatán egy R^-X általános képletű, megfelelő alkilesőeserrel - a képletben 1 kilépő csoport ée 8* a fenti jelentésű - alkilessük, Így egy fenti definíciója (X) általános képletű vegyületet kapunk·
Ha as előállított temé&n a kénatom alacsonyabb oxidációs fokú (például p«o vagy 1), akkor tovább oxidáüiatjuk olyan vogyűlstokké, amelyekben a kénatom magosabb oxidációs foka (például p«l vagy 2), amint est a B· eljárásban leírtuk·
B· ásókat as (X) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében
Y -GH(CH)-,
Η egy (a) általános képletű csoport ás ··. .·· .·· ···: :··· • ··· ··· · «·· • · · · · · ·
A
R<t ás s a feati Jeleatásüak» úgy állítják elő, hegy agy (VI) általános képletű vegyületet - a képletben lí «etil- vagy 4-netil-fanilooopart tgj (XIX) általános káplstü vegyülettol · a képletben B*t le> p ás a a foati Jeleatéaüok - roagáltetuak·
A roakoiót tipikusan egy aegfolelZ ssorvos oldásser· kon» igy aootoaitrilben vagy MtM*dleatll*foraanidbaa vágás· sük· A keverékhos agy negfololé eservoe vagy asorvotlen bá· sistflgy triotil«enint Vágy káliun-kerbenátot adnak· Beátán a keveréket 9O10d®C hánéreéklotro felaolegltjük, amíg a reakció tekéiéteoea vágbenegy» aajd a témákét a ssokásos eljárásokkal izoláljuk ás tisstitjuk·
A kgstitemékok előállítását a kgvet ke iáképpen vágna· zük.
Se
Λ (XX) álttánoo képletű vegyületek · a képletben
0, 1 vagy 2»
-(Olg)**· -GH(CH)-· *GH(OCa3)-t -CH(MHR) vagy ·€»(>)· esőkben a csoportokban η·Ο vagy 1 áe R hidrogénatoa, notil· vagy etileeopertf hidmgánaton vagy 1·3 ssénatosos telített vagy tolitet loa> egyenes vagy elégesd láaou alkUcoopert» adott esetben egy vagy több flueratoMiBl esabestituált 1-4 esénntonos egyenes vagy olágaaá láncú hidroxi-al· kil· vagy alkilosoport értékes kgstitemékek as (X) általános képletű vegyületek· ·« ·« ···« ···* • Λ ·* ·*· ·*· 4»*· • · 4 · ·4
4« ·· ····
- 16 sok as A· eljárás szerinti eléállitásáhos· Bsek a vegyülő* tok újak 4· elóáliltámik ugyancsak a találnáay tárgyát ké· pasi*
A (XI) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elé* hegy egy (VII) általános képletű vegyületet - a kép· latban a a fenti jelentésű · egy általános képleté vegyülettel - a képletben a fenti jelentésű · reagál· tatunk·
Más értékes MgstiteHióksk a (III) általános képleté vegyületek» a képletben ^» Ββ» e és p a fenti jelentésünk· lseket a vegyületeket általában úgy állítjuk elő» hegy egy (O) i-whP.A-K.
általános képleté vegyületet · a képletben 1 klór*» brá·· vagy jéáaton» aesil-oxi- vagy tosil-oxlosoport * egy MgI«Ba általánsa képletű anionéi - a képletben Bg a fonti jelenté· sü · reagáltatunk· A vegyületek eláállitásáhss általában as A· oljáráshos hasonló eljárást alkalnaeunk·
Ilyen kőstlteméknk például as
Cgfig C^s o iüMCH^j-S-CjBy és ΗΜ·(Ο£2)3·έ-€3Η7 képleté vegyületek·
Más értékes kbstitsméksk as (I) általános képleté vegyületeknek a D· eljárás ssorinti elfállitásáhos a (XVA) általános képleté vegyületek» anelyok képletében ϊ» Ζ» Ββ» η» o és p a fenti jelentésiek·
Kiváltképpen értékes* ások a (IV) általános képleté kestitsniékok» anelyok képletében 8*3» p«O vagy 1 és B^oCjB?» vagyis a (IVB) és (IW) általános képleté vegyületek· .··*,** ,*· ····$♦♦* • ··· ·»· « 999 • · · · · · · ••·· ·♦ *« · V·· • 17 *
A találnáay osarinti eljárás kiviteli sédjét kgselebb* rÖl a példák ssealéltotik·
1· példa
4-[3-[fitil-(3*(propll-tlo)-propil] -asino) *2«&ldroxi*propoxl] z&amum___________________·) i-y-C^llja^i^d^-gropsxi] ^snsonitrll 86,0 g 4-(oxlranil-«etoxl)-bonsonitrilt 250 ni aoeto* nitrllben feloldunk és as oldathos aatoklávban 29,7 g etil-aalnt keverünk. A keveréket éjssakán ét forrásban lévé vízfürdőn sologitjük, aajd bepároljak és a saradékot 2 néloo sósavban feloldjak· fist a savas fásist éterrel kétsser esősek, 10 sélos nátrius-Mldroxid-oldattal neglagositjuk és Móron róMletben diklár-*etónnal extrák dl jak. As egyesített szerves fésisokat visnsatos nátrius-osalféton esáritjuk és bepároljuk· a talléré söradókat düsopropil-éter/aoetonitrll 9ti arányú keverékéből kítsser étkrietályoeitjak· A kitorselés 57 g 4-t3-(etil*aBÍno)-2-hidroxi-propoxl]*bonsonitril·
MMfi i3C (CDClj)i
14,86,43,93, 51,28, 67,60, 70,77, 104,31, 115,26, 119,00, 133,93, 161,93 ppa.
b) 4-t3*£fitH»t3-(propil-tio)*propil) -aniaol -2-hidroxi...............
4,7 g 4-(3-(otil-asina)-2-hidroxl-propoxi] -bensoaltrilt, 4,5 g l*brén*3*(propil*tio)«propáat és 5,8 g ka* linn*karbaaátot 50 al ieopropanolban keverünk és as oldatot éjósakén át viossafolyatássál forraljuk, fisaién a ka* ···
- 1B várókat ssürjUk te kapáróljuk, * Maradók 6,3 g olaj·* oss* lopkroMtográfláean ssétválasstjuk· Így 4*9 g óla asoMati v< Illetet kapnak· MMR i3C (CDClj):
11.44, 13,47, 22,62, 26,84, 29,56, 34,63, 4?,44,
52,27, 56,03, 65,81, 70,47, 103,74, 115,08, 116,78, 133,57, 161,87 ppa.
2· példa
4«t3-l£tll*C3-(propil-esulf lall )·ρτορ11] -aM&oJ -2-hídnál· atssasUiMuassiiEU
2,45 g 4-[3-[etil-í3-(propil*tlo)»propil]-aaiao]-2*hldraxi*propaxll •honsonítrllt te 1,4 g p-toluol-osulfonsa· tat 50 al etanolkaa ksvorünk· A keveréket ·10°0·γλ lehűtjük te kis rései· tetten 1,7 g a-klér-perhsnseesavat adnak hőssé· A rsakolóslagyet ·10°0·αη 0,5 érán ét és ssohahénéreókleten 1 érán át la verjük, nsjd hopéroljuk· A maradékot diklór· «eMtásása feloldjak és hároassor mátrlam-kartooaát-oldat tál és két sas r visssl mossuk, majd vlsmsmtss nátrlnm-ssulfátoa ssárltjuk, ssUrjük és hepároljuk· as Így kapott maradékot^ ami 2,3 g sárga olaj, osslopkromatográflásan tlsst ltjuk· A kltsmslés 1,4 g óla sserlntl vsgyUlst· MMR i3G (OOGIj)i
11,21, 11,33, 13,11, 16,02, 20,30, 20,43, 47,41,
47.45, 49,69, 49,95, 52,18, 52,41, 54,29, 54,41, 56,06, 56,09, 66,06, 70,41, 70,49, 103,76, 115,09, 118,83, 133,62, 161,88 ppa· *· ···· • 19 3· példa 4-C3-(ktil-(3-(propil-e3Ulfeail)-propilJ-MdA·] -2-4idwxlzHSZSlhiHíaallEllí
Ml 4-t3-(«tll-í3-(propil-tlo)-propll]-ealao]-2-íildroxi-propoxl] -beasoaltrllt 75 *1 etaaolbaa 4*2 g p-tolttol-esulfoaeavval keverünk. Mei a keverékhos ki· rées* letekben 10,1 g a-klér-perbeasoeoavat adnak· Aa elegy hőaér•ékletét as adagol!· alatt hagyjak 45°C-re aelegedail A reakeléelegyet 3 éráa ét esobah&téreékleten keverjük· MletAa • reakclé befejesédbtt* as eldéssert lopéreljek 4a a a*r*» dékot dJLklér-aet inban feleldva hiroaasor nitrlua-karbonát•oldattai ée kétesor vissol aoeoek· A sservee fisiat bepereljek de a aaraddkot 2 aélos aéeavval feloldjak, gajd éterrel héreaesor aeeetik· a vlaes fiaiét laélee aétrlaa-hAdroxid -oldattal neglugoeltjiik Aa dlklér«get iánál oxtrahiljek· a •serve· oldatokat vlsneatee nitrlan-esulfitoa asirltjek* •eŰrjük ée bepereljük· As 3,4 g nyerst érmékét oaslopkronatogfeéfléval tlestltjek· A kltenMlée 3*2 g óla esorlatl vegyület·
MMR 13C (CöCl3)i
11*41* 12,88, 13,44* 19*37* 47,44* 30*13* 31*88, 34*68* 36*04* 66*19* 70*43* 104*u, 113*2* 118*94* 133*79* 141*91·
4· példa 4-l3*lEtil-(3«(netU-esulflall )-propll] -aalao] -2-eiidraxi_____________
A óla csörteti vegyületet as 1· éo 2« példikbea leírt eljérdeokhos baooalé aédea Állítják elé· ···· ···· • · ··· • 99 • 20
MMR 13C (COClj)l
11,16, 11,27, 20,18, 20,31, 38,39, 38,50, «7,40,
51,87, 52,11, 52,17, 52,35, 56,02, 66,0», 70,37, 70,44, 103,68, 115,05, 118,79, 133,58, 161,83 PP·.
5. példa
3- (4-Ciano-f snoxi )-V,B~dlet 11-2-hidroxi-M-(3- (propil-szul-
5,0 g 4-D-tetil->(3-(propil<-osulflnll)*propll] -amlno]-2-hidroxl*propoxi-bensonltrilt és 2,4 g etil-jodidot 50 «1 aoetonltrilben falóidnak· és as oldatot 5 órán át v is» afolyat ássál forraljuk· Ezután aég 2,4 g etil-jodidot adunk as el egyhez és éjszakán át vieszafolyatáseal forraljuk· ás Így kapott oldatot bepéroljuk és a 6,6 g aasadék olajat ősz lop -kromatogrufl óval ősét válasz tjük· a kitermel és 4,0 g cin szerinti vegyület· (l^O)i
8,u7, 13,42, 16,75, 47,73, 53,78, 55,53, 57,57,
60,38, 64,41, 67,42, 70,78, 104,..00, 116,45, 120,77, 135,39, 162,35·
6* példa
4- í3-ÍEtll-í3-(propil-tio)-propil] -amino] -2 (R)-hldroxia£2£251hkS2i2211£li g 4-hldroxi-bensőn!tril 100 ml metanollal kéesltett oldatát 30 al visben oldott 29,0 g káliun-hldroxiddal késeijük és csökkentett nyonásca be pároljuk· A viessaaaradó
- 21 káliumét 75 ml száraz dimetil-formamidban feloldjak és 22,2 g (4R)-2,2-dimetil-4-actáa-ssulfonil-CXÍ-metil-l,3-dioxolánt adunk hozzá. A keveréket 20 érán át lld°C-on, keverjük· majd hagyjuk lehűlni éa éter és víz kgsgtt mgosztjuk. A vizes fázist éterrel háromszor oxtraháljuk, as egyesített éteres fázisokat háromszor mssuk 108-os vizes káliamMtidroxid-oldattal és kétszer viszel, vismntes nátrlun-szulfáton szántjuk és bepároljuk· A kitermelés 77 g cin szerinti vegyület.
MŰK W0 (CDClj)l
25,11, 26,57 , 66,55, 68,85, 73,55, 1M.30, 109,77, 115,17, 118,83, 133,79, 161,68 ppa.
»> ί26)Λ<1“21»Β4-ί·»ο512-2Γ9ΡίΒ:χ»2511β1 g (4S)-2,2-dimtil-4-(4-ciano-fenoxi)-mtil-l,3-dioxolánt 200 al metanol és 75 ml viz keverékében feloldunk. ás oldathoz 0,5 ml tömény sósavat adunk» és a keveréket éjssakán át 5o°c-oa tartjuk. Iratán a roakaiékeverékst csökkentett nyomáson bepároljuk» és a maradékot viskói átkristályősitjük, igy fehér lenesek alakjában 46 g cin szerinti vegyületet kapónk, olvadáspontja 63,65°0. MffiX3C (CBjOD)!
63,90» 70,72» 71,44, 104,70, 116,56, 120,07, 135,09, 163,26 ppm.
c ) (2S )-l- (4-clano<enaxi )-3-met ánszulfrail-oxi-propán57,2 g (2R)-3-(4-ciano-feaaxi)-propán-l,2-diolt
300 ml száraz piridinben feloldunk és az oldatot -10°C-on •••· · · · · • ··· ·· · · ·· * · · · · · · • · · . ·· · · · · · ·
20,7 al metánszulfonil-kloriddá. keseljUk oseppenként. A reakciók·veréket éjszakán át 5°C-on tartjuk, majd betároljuk csökkentett nyomáeen és jég éa 2 mólos sósav keverékébe öntjük. A szilárd csapadékot metanolból háromszor átkristályoeitjuk, igy 12,3 g cl» sseriati vegyületet kapunk. Olvadáspontja U9-121eC, («11° · *9,7° (c · 1,0, metszői).
MMH I3C (üDyjD)t
37,26, 68,77, 69*92» 71,76, 105,19» 116,65» 119,99, 135,19» 163,55 ppm·
d) 4-t3*t£tll-t3-(propll-tio)-propil] -amino] -2 (8)...........
11,7 g (2S)-1-(4-ciano-fenoxi)-9-metánesulfonil-cxl-prepán-2-olt 13,9 g etil-(3*propil*tio)-propll-«minnalt 12,6 g kálium-karbonáttal éa 100 ml aoetonitrillel éjszakán át keverés hősben vicssafolyatással forralunk, a reakoiókeveréket megásŰrjük éa bipároljuk; 21,5 g nyersterméket k»> púnk, amit éter ée 2 mólóé sósav kötött megásatunk. A vizes fáslet dlklóiMBetánnal hároassor extrák áljuk, as extraktum- , CL· báni mint ionpár van jelen. A reakciók· wékst bepároljuk ée mólos nátrium-hldroxid-oldatΊ kö»ött megesstjuk, igy az éteres fázisból a szabad buziét kapjuk. Bst kovasavgélen kromatografaljuk, mobil fsaiéként metanol/diklór-aetán 5i95 arányú keverékét használva. 10,3 g cim szerinti vegyületet kapunk, mint színtelen olajat. · -24,2° (c»l,O, metanol) na 1Jc (cüci3)«
11,53, 13,32. 22,7«, 26,92, 29,71, 34,20, 47,56, 52,32, 56,20, 69,82, 70,53, 103,97, 115,17, 118,95, 133,98, 161,95 ppa.
• · · • · ·
- η 7. p61da aasMöbiHHSUa^
A 4-(3-(etil*(3-( propil-tlo)-propil] -aminél -2 (R )•bldraxi-propcxi) -bensonltrll oxidációját n-klér-perbensoesavval a 2· példa ecerint a raoesátra leírtak eseriat vágassuk· t«]|° · ·16*6α (β«1*0* netanol)·
MMR X5c (CDClj)·
11*3$· 11*47β 13*30» 16,24* 20*47* 20*62* 47*59* <7*63* 49,83, 50,12* 52,30* 52,57* 54*33* 54*66, 56*26* 56*31* 66*13* 70*52* 70*60* 104*06* 115*24* 119*02* 133,65* 162*0 ppm,
6· példa
4-(3-(£tll-C3-(propll-tlo )«prcpU J -aa1.no) -2 (S )-hldroxi-propslMUaíslisli---------------------------------A eia osorlati vegyületet a 6« példában leírt eljárás oserlat állít jak elő· · *24*0® (c · 1*0* netinol)·
MMH 13C (CSCij)l
11,52, 13,27, 22,74, 26,93, 29,70, 34,19, 47,56, 52,40,
56,22, 65,65, 70,54, 103,96, 115,16, 118,69, 133,72, 161,95 PP·.
9· példa 4-t3-tZtll-C3-(propil«esulflnll)-proplll -amlno] -2 (S)-hidroxiA ela sserlntl vegyületet a 7· példában és 2· példában leírtak oserínt állítjuk elé· Í«1 »»>16* 0° (c»l*0 netanul)· ·· · · · · ········ • · · · · • · · · · · · · · · ·
- a* MNB 13C (CDClj)l
11,31, 11,43, 13,26, 16,1B, 20,41, 20,57, 47,53,
47,56, 49,6, 50,08, 52,26, 52,53, 54,48, 54,61,
56,22, 56,24, 66,09, 70,46, 70,57, 104,0, 115,20,
116,97, 133,79, 161,96 pfB.
10· példa
4-(3*(átil-(4-(etil-tio )-bu ti U-amino] -2-hidroxi-propaxi] 2 g 0111-(4-(etlb»tío)-butíl]-amint éo 2*17 g 4-(oxi* ranil-metaxi)-bensonitrilt 25 al lsopropanolban teverünk 4· éjözekén ét vieesafolyatássál forralunk· a reakoiókoverékot bepároljak éo a maradék olajat 2 mólos sósavban feloldjak· Est a savas* vizes fázist éterrel háromszor mossak* najd a termék sósavas sóját*mint íenpárt* diklór-notánban káron részletben extraháljuk· As ionpárt tartalmasó szervez fázist 2 mólos nátrlnm-hidroxid-oldattal aoglageoltjuk és a szerves fáslot* amely nőst a terméket básle fámájában tartalmazza* vízmentes nátríam-esulfaton szárítjuk* bepótoljak éo ooalopkromatográfiával tisztítjuk· Így 3*7 g cím eserínti vegyületet kapunk.
MMB U0 (CDClj)l
11,67, 14,65, 25,81, 26,31, 27,16, 31,40, 47,57,
53,16, 56,08, 65,69, 70,64, 104,03, 115,20, 116,97, 133,79, 162,01 Pl».
• · • ·· · · · · ·
• 25 ·
11. példa
4-(3-[Etil-[4-(stil-ssulfinil)-butll] -ealno] -2-iiidroxi1,68 g 4-C3-(stll-(4-(stll-tio)-buttl]-aalao*2«hidraxi*propoxi]*bensonltrilt 1,1 g n-klór-perbonsooavval a 2· példa ssarlnt oxidálunk· A kitsmelés 0,7 g óin emrinti vsgyUlet·
MMB 13C (CDClj)l
6,66, 11,5», 20,41, 2«,3». 45,67, 47,75, 51,25, 53,12, 56,24, 65,65, 70,54, 115,24, 119,0, 133,64, 104,0, 162,0 ppa·
12. példa
4-C3*( (2-Bidroxi-etil)} -3-(propil-tlo)-propilJ-ealno] · asaraaiAasgami----------------------------·> í-P:tíí^Jd£,»51-í.ii)-5i20L-Er2»2x41ÍS“e5iÍrl110 g 5-brón*propoxi«boasonitril és 10 g stanolMMin
150 ni 2*propsaollal Hasított oldatát 2 érán át visosafo* Itatással farmijuk· as slsgyst éjssskán át állni hagyjuk, mjd as oldásáért Ispároljuk· ▲ namdékot 2 nÓlos visas sósavban oldjuk éa distil-éterrsl nossuk· A savas, visoa fáslst 10 aólos nátriun*hidrexid-oldattal nsglugos ltjuk, nstilén«diklorlddal sxtrakáljuk és as oldóssert lapároljuk· Így 7>2( nysrstemékst kapunk, őst diiso9ropil«étsrból átkristályoaitjuk, igy 7,0 g óin sssxdnti vsgylilstst ka* púnk, aaslynsk olvadáspontja 88°C.
MMS X3C (CBOlj)t
29,15, 46,04, 51,09, 60,49, 66,38, 103,55, 115,06, 119,01, 133,74, 162,04 PP«.
b ) 4-(3·( (2-Hidro«l-«tll )-(3-(propil-tlo)-propil] -amiFlW^xWSW.___··.··.·___ < 4-(3-( (2-hldrozi-otil)-amino]-propomi]-bensomitrllt 2,7 g l-bróm-3-(propil-tio)-propáa ée 3»? g kálium* -karboaát keverékét 50 al 2-propanolbam 28 óráa át vloosafolyatáseal forraljak· Msután as oldéssert lopároljak és a maradékot 2 mólos vises sósavban feloldjak· majd dletil-éterrol extraháljuk· A vizes fáslat 10 mólos nátátam-hldroxld-ol* dattal meglugosltjak ée metllán-dikloriddal extraháljuk· As extraktumot vlzmentoa aátrlum-ozulfáton szárítjuk és az oldásáért lepároljak· Így kapjak a nyers maradékot· amit osslop-kromatográflával tisztítunk· A kitermelés 2.6 g eim szerinti vegyület olaj alakjában· MMR 13C (CDCl^)·
13,13» 22,61» 2#,53, 26.73, 29,60. 31,04, 50.11.
52.53» 55.67. 58.66, 66.06. 103.52» 114,92, 118,80,
133.60, 161.92.ppm·
13· példa
4-(3-( (2-BidrGxi-otll)-t3-(propll-esulflnÍl)«propll] -amino] - g 4-(3-( (2«hidroxl«etll )-(3-(psopil-tlo)-propll]-amlno] -propoxl] -beasonitrllt 2.1 g m-klár-porbomsoeoavval a 2« példa szerint oxidálunk· A terméket osslopkromatográ* fiával tisstltjak. a kitermelés 2.5 g óim osorlnti vegyület. MMR Uc (CDOlj)·
13.37. 16.26. 20.69» 26.66. 50.03. 50.42. 52.92.
34.65» 55.94. 59.09» 66.29. 103.66. 115.21, 119,12« ♦ · · · · · • · ·♦ ··· · · ·· * * · · . · · ···· ·· ·· · ···
- 27 133»94» 162,18 ppm.
14. példa
4-Í3-C (2-Hidroxi-etil)-(3-(propll-szulfonil)-propil] -amino] ------------------------1,3 g 4-(3-( (2«hidroxi-etil)-eeiino] -propoxi]-bensoaitril» 1,3 g l-bróa-3*(propll-ssulfonll)-propáa éo 1,6 g kálium-karbonát keverékét 100 al aoetonltrilben éjszakán át vlMzafolyatással forraljuk. A roakeiékevorékot a szokásos módon feldolgozzuk, és a terméket oszlopkromategráflával tisztítjuk· A kitermelés 0,5 g óim szerinti vegyület· mmr Uc (CDCip*
13,00, 13,82» 19,53, 26,31» 50,03, 50,20» 52,18»
54,71, 55,84, 58,98, 66,18» 103,75» 115,11, 119,02» 133,87, 162»01.ppm.
15. példa
4-(3-( (2 -Hidroxi «et 11 )-(3-(metll-tlo)-propil) -amino] -prop* g 4-(3-( (2-hidroM-e ti l)«aalao] -propoxi]-benzonitrilt, 2,2 g l-brán-3-(mstll-tio)-propánt és 3,7 g kálium-karbonátot 50 ml isopropanolbaa keverünk és a keveréke éjszakán át visszafolyat ássál forraljuk· A roakciókevéréké tszürjük és bepároljuk, a maradékot 2 mélos sósavban feloldjuk· Est a savas, vizes fázist éterrel kétszer mossuk, 10 mólos nátrlum-hidroxid-oldattal meglugositjuk és diklór-metánnal háromszor extraháljuk· As egyesített szervet fázisokat vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és bepereljük· A maradék olajat oszlopkromatográfiával tlsz- ···· ···· • · · · · · • · · · · · • ··· ·«· · ··· • · · · · · · ···· ·· ·· · ··· tűjük. á kitenaeXée 1,2 g óim ««érinti vegyület.
MMR i3C (CDCl3)t
15,60, 26,50, 26,89, 32,13» 30,47, 52,75» 55,99,
58,84» 60,30» X04,06, 115,18, 1X9,11, 133,98,
162,17 ρpalő. példa
4* 13-t (2-Kidroxi-etil)-[3-(netil-eattlfinil)-propiX] -anino1,1 g 4-C3-C (2-hidroxi-etil )-[3-(notil-tio)-propil)-anino] -propoxil -bensonitrllt 0,87 g a-kldr-pebensoesavval a 2· példa szerint oxidálónk. a kiteroelée 0,7 g eia sze rinti vegyület.
MMR i3C (CDC13)i
20,42, 26,48, 38,56, 50,28, 52,09, 52,74, 55,75,
56,94, 66,06, 103,67, 115,09, 1X8,98, 133,77, 161,96.ppa.
17* példa 4*C34Metil-C3~(2-propenil-X-tio)«propll] -awtnoJ -2-hidroxiasssaU^emiiiLi-------------------------A óla sserinti vegyületet as l.a példában leírt aódón állítjuk ·1ί, ol»»c«pontj» lOO-XOS’o.
mmk 13c (sci3)>
36,18, 53,82, 67,59, 70,88, 103,97, 115,13, 118,92, 133,79, 161,88 pp·.
·· ·· ·· ···· ···· • · · · · · • ··· · ·· · ··· • · · · · · · ···· ·· ·· · ···
- 29 6,8 g (92 mmól) 2-propéa-l-tiol, 14»5 g (92 maól) l-bróm-3-klór-propfaa és 20 g (145 mmól) k&llum-karbonát keverékét 30 ml acetonitrllben keverés közben 5 percre 8o°C-re melegítjük· Ezután a reakciókeveréket nogesürjük és bepároljuk» igy olajos maradékot kapunk· Est a saradékot 13 mbar nyonáeon dósa ti Háljuk, igy egy 65°C-on forró frakciót kapunk· A kitermelés 7 g (51%) ssintolon olaj, un 13c (CDCi.)i
27,93,31,74, 34,4$, 43,23, 116,76, 134,03 ppa. c ) 4*(3«CEetÍl*C3- (2-propenil-l-tio )-propil] -amino] ^^TOxl^progexl^waMltrll.........
4»12 g (20 mmól) 4-C3-(metil-aaino)«-2-hldroxi-propegij -benzonitril» 3»5 g (23 mmól) l-klór-3-(2-propenll-l-tlo)-pxopán, 3,5 g (24 mmól) aátrium-Jodid és 5 g(36 mmól) kálium-karbonát keverékét 50 ml acetonitrllben keverés közben 24 órám át visszafolyatással forraljuk· Ezután a reakcióké véré kei megszűrjük és as oldószert lepároljuk» az igy kapott maradékot flash-kromategráfiával tisztítjuk (kovasavgél» dlkldr-metán/notanol 9ti)· A kitermelés 5 g (78%) színtelen olaj· MER 13c (caoi3)t
26,62, 26,33, 34,61, 41,97, 56,63, 59,96» 65,82, 70,52, 104,06» 115,22» 116,78» 119,00, 133,84, 134,29, 161,98 ppm· • · • · · · · · • ··· ··· · · ·· • · · · · · · ···· · · · · · ···
16. példa 4-(3-tfitil-C3-í (2«flaor-propil)-tlo} -propil] -amino] -2-
1-Hidroxi-3-tiopropánból éo l-bróm-2-fluor-propánbél a szokásos sódon készített 5#5 g (36#1 nőéi) 1-hidroxi-3*t (2-flucr-propil)-tlo] -propánt metllém-dlkloridban 3,9 g (39*7 mmól) triotil-amlnnal keverünk és az oldatot 0*c-«*a lehűtjük· Ezután 20 porc alatt 4#1 g (36,1 jubóI) netán-osulfenil-klaridot adunk az oldathoz· Az oldatot nogezürjük és kétezer mossuk nátrlum-hldrogén-karbonát-oldattal és viszel· A kitermelés 8,2 g· A mesllátot 100 ni acetonltrllben feloldjuk és 6,7 g (39,4 mól) 4-í3-(etll-mino)-2-hidroxi-pro poxl] -bonsonitrllt adunk hozzá. As oldatot éjósakén át visesafolyatással forraljuk# majd as oldószert lepároljuk éo a maradékot kovasavgélen osslopkromatográflával tisztítjuk· A kitermelés 5,75 g cin szerinti vegyülő t.
mm X3c (cöcij)·
11.46, 19,68, 20,06# 26,67# 30,56# 37,74# 37,92#
47.46, 52,19# 56,07# 65,84# 70,47# 89,52# 90,86# 103,62, 115,11, 118,84# 133,64# 161,90 ppm·
19· példa
4-£8-Util-£3-l (2-fluor-propil)-ssulfinil3 -propil] -minő] «2-hidroxi—oroooxl] -Minv^witérM .¾¾¾¾¾¾¾¾^¾¾¾¾¾¾¾¾^¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾.^..^......................
5#1 g (14,4 mmól) 4-(3-Cotll-£3-( (2-fluor-propil)-tio] -propil] -aalAo] -2-hidroxi-propaxl] -bensonitrllt és 2,73 g (14,4 mmól) toluol-4-ssulfensavat 100 ml otanolbau ·· · · · · ··»····· • · · · · · • ··· ··· · ··· • · · · · · · ···· · · ·· · · · · • 31 oldva kevarüak 4a az oldatot -15*C«ra lehűtjük. Síhez a keverékhez 10 al etanolban oldva 4,5 g (14*4 amól) 3-klér-perbenzoeaavat adunk· Az oldatot asobahánársékloten 3 érán át keverjük» aajd 2,66 g (36 naél) szilárd kalciun-hidroxidot adunk hozzá ás a azuazpenziét 15 árán át keverjük· Ezután a szuezpenziét aegezürjük 4a bepároljuk» Így olajos saradé *ot kapunk· A aaradékot 2 aéloe zéaavbaa feloldjuk ée dietil-éterrel neszük· A aavaa oldatot 12 pH*érték eléréséig 2 nőies nátrúua-hidroxid-oldattal kezeljük és nstilén-dikloriddal extraháljuk, as extraktuaot vizaontoa nátrlua-eaalfáton aséritjuk éa szárazra pároljuk» igy olajos aaradákot kapunk» amit kovaaavgélcn oszlopkroaatográfiával tiastitunk· A kit emelés 3»2 g óin aaariati vegyület· fcMR 13C (CDC13)i
11,07» 11,09, 11,20» 20,11, 20,25, 20,43, 20,52.
20,62» 20,66» 20,84, 47,44, 47,50, 49,87, 50,11.
50,65, 50,92» 51,32, 52,10, 52,35, 56,12, 56,82,
56,>9, 59,39» 59,55» 59,71, 66,08» 70»00, 70,44,
83.48, 83,67» 84,83, 85,01, 103,76, 115,09» 118,84»
136.48, 161»86·ρρη·
20· példa 4-(3-ÍEtil-(3-(propil-azulfinil)-propill -aminél -2-fluor2,3 g (14,2 anél)(dietil-aiaiuo)-kén-trifluoridot asgonataoesférában aetilén-dikloridban feloldunk· Az oldatot -70®C-ra lehűtjük éa 5 ni aetilén-dikleridban oldott 5,0 g (14,2 anél) 4-0(etil-(3-(propil-azulfinil)-propil]- 32 -anino] -2-hidroxi-propoxi] -benzonitrilt csepegtetünk^ O-i^Z-C^ As oldatot -70°C-cn fél arán át és ssohah8aéroékloton 2 órán át keverjüük, mjd 11 pH-Órték eléréséig nátrlua«hidroxid-oldattal és 50 al viszel késeijük· ás l<y kapott fásisokat szétváló estjük és a vizes fásist ne tűén-dikloriddal extraháljuk, az egyesitett szerves frakciókat viszel mossak és nátrium-szulfáton szárítjuk. Az olajos maradékot kovasavgélan ooslopkroantográfiával tisstitjuk· A kitermelés 1,0 g dm szerinti vegyület. m 13o (CMijh
IX,69, 13,31, 16,21, 20,4$, 20,63, 22,21, 48,31,
49,8$, 49,89, 92,96, 53,05, 53,65, 53,69, 53,82,
53,86, 54,49, 54,53, 68,25, 68,28, 68,44, 68,46,
89,63, 89,70, 91,03, 91,10, 104,52, 115,08,
115,25, 118,88, 133,67, 133,94, 161,61.«·.
21. polca ^-(3*(Btil-t3-(propil-ezulf inil )-propil] -amino ] «2 «hidroxi· amrtUlrttatwtmiisrtwB aaimfa.ri
1,06 g 4-£3<»Cotil-C3«(propll-szulfinil)-propil]«amino]-2-hidroxi-propoxi]-benzonit rí lt 3 ml metilén-klorldban feloldunk, és az oldathoz 3 al sósavval telített dietll-étert, majd 7 al diexil-ítert adónk. Az Így kapott olajvól as oldáséért dókán táljuk, as olajat háromszor 10 al dietil-derrel mossuk éa aagyvékunaban szárítjuk, a kitermel és 1,1 g olaj.
BMR 13o (i^c)i dioxánhos viesonyitva (67,4 ppa)t
8,74, 9,17, 13,29, 16,67, 18,23, 18,37, 18,47, ·· ·· · · ··»····· • · · · « · • ··· ··· · · ·► • · · · · · · • · ·· ·· * · · ··« *6,01, 49,23, *9,39, 50,97, 51,10, 51,73, $3,32, $3,66, $9,30, 64,77, Μ,94, 70,45, 104,01, 116,36, 120,90, 139,36, 162,58 pjm.
22. péld·
4-t3-tBtil-[3-(p»epH^i«ulflnil)-p»epil] -aalaa] -2-üldroxl-proparl) -bansoaltril, blf*all-2,2*-dlll>6idreg4n-fanf4t g&UUa.ÍS........... —
0,35 g 4-(3>C4Ul-[3>(prepU-a«ulf4a41)-prepll]-anlnoJ -2-hicroxl-propoxil -bansanitrllt és 0,25 g klfenll-2,2’-dlll-hldrogén-foszfátot 2 ml nttllén-dlklorldban feloldunk· as oldathos 10 el dlisopropll-étort adunk» Így szín· tálán csapadék válik ki· A csapadékról as oldószert dekaatáljuk és a ssllárd Maradékot dió ti 1-ét őrrel asssuk· A kltsraslés 0,54 g(9(M) sslntolsa kristály» olvadáspontja 147®C.
MMR 13C (C0Cl3)l
8,68, 13*25» 16,23» 18,14» 48,36» 48,47» 49*44» 52*50» 54*49» 54*57» 56*14» 64*36» 69*96» 104*63» 115*39» 118,93, 121,64» 124*95, 129,42» 129*71,
133,98, 149,89, 149,96, 161,40 ppa,
23· példa
4-(2-61 droxl-3-ί (3- (propll-tlo)-propil] -aaino] -propcxi] dzsámi
1,32 g (7*5 aaél) 4-(oJClranll-«atoxl)-bon8onltrllt és 1 g (7,5 naél) 3-propll-tlo-l-propll-anlnt 10 ni aoetonitriláon Col oldunk, és as oldatot éjszakán át vlss« folyatással forraljuk· Esután as oldésssrt lepároljuk és a na• ·· · 999· ·
• · » · · · • 99 * ······· • · · · · · · • ·· · ·· ·· · ···
- Μ · radékot 2 aélos sósavban feloldjuk· A savas oldatot diotil•éterrel nossak, 10 aélos aátriun*hidroxid«oldattal naglugosltjuk és netilén-dikloriddal extraháljuk· As oldáséért lopároljuk és a naradékot kovasavgélen osslopkronatográfiával tisztítjuk, a kitermelés 1,1 g cin sserinti vegyület· MMR 13C (CDŰlj)i
13,26, 22,67, 29,26, 29,55, 34,09, 48,43, 51,44,
67,61, 70,83, 104,00, 115,15, 118,87, 133,78, 161,82 ppa.
24· példa
4-(2-Η1άτοχ1·3-[ [3-(propiI~szulfÍAll)-propll]-amli»] -propoxl] ámatóMi--------—0,9 g (2,31 oaói) 4-£2-hldroxi«>3*((3»(propil«tio)* •propll]-aalaö)-propoxi]•beazonitiilt és 0,55 g (2,91 nádi) tolaol*4*esulfonsavat 20 ml standban oldunk, as oldatot keverjük és -15°C-ra lehűtjük· Síhez az oldathoz 10 pe?c alatt 10 ni etenolban oldott 0,61 g (2,91 waól) 3-klór-perbeasoeaavat adunk· A roakdékoveréket *10ö0-oa fái érán át és szobehőnéroékleten 3 érén < keverjük, esutáa 0,54 g (7,27 anél) esllárd kalciua-hidroxldot adunk hőssé ée az igy kapott ssassponziét 10 percig keverjük, aajd ssürjük és bepároljuk· A kitermelés 0,9 g cin sserinti vegyület sziatolea kristályok alakjában, olvadáspontja 76~77°C· 2MR 1J0 (CDClj)l
13.42, 16,34, 23,44, 48,38, 48,15, 50,19, 51,56,
54,69, 68,68, 70,73, 104,32, 115,34, 119,077,
133,99, 162,01.ρρ·.
·· ···· • · · · • ······ • · 9 ·· ···· ·«·· ···« ··»· • · • ··· • · • ···
25. p41d« feftttasUtami8l.ÍsH.8hK88aLrt6A9
228,5 g (3 sói) 1-propán-tiol és 0,2 g nátrium-hldraxid-oldatához 167,1 g (3,15 mól) aeetsnltrllt adunk és a reakcióelegyet éjszakán át kavarjuk· Ezután a reakció* keverékhez 100 ni vizet adunk éo a szervez fázist elválasztjuk és vlzsentes nátrlum-szulfátoa szári tjük· á szerves fázist bepárolva 398 g 3-propll-tlo-propionitmt kapunk. 194 g (1,5 mól) 3-propll-tle-proplonltrll 100 ni éterrel készített oldatát 60 g (1,5 mól) Utlun«aluslnlun-hidrid éteree ssasspenziójóhoz adjuk, a reakcióké várókét a csókássá sódon feldolgozzak, igy 158 g 3-propll~tlo*propil-asdLnt kapunk, ás gsssoe 3-propil-tio*propil-«mlat 104 ml (1,1 mól) ecetaavenhldrlddél keverjük és 1 órán át tovább keverjük. Ezután 300 ni vizet adunk az elegyhes, aetlléa-dikloriddal extrahéljuk, az extraktumot vlzsentes aátriun-ssulfátoa szárítjuk és bopároljuk. így 161 g
3-propll-tio-propil-acotamldot kapónk· 133 g (1 mól) propll-y
3-psopil-tioáíGstamidot 42 g (1,1 mól) litlwi-alaslniun«hldrld éteree esuszpenslójáhos adunk· á reakciótoveréket a szokásos sódon feldolgozzuk és 100*C-en 16 nbar mosáson desztilláljuk, igy 113,8 g cin szerinti vegyületet kapunk· MER i3C (CDClj)l
13,34, 15,19, 22,82, 29,87, 29,95, 34,11, 43,98,
48,69 PP«· ···· ···· • e • »ee • · • ···
26· példa
1,61 g (10 anél) ·Η1-(3-ρτορΑ1-11ο)«ρνορΑ1«<Β1α oldatát a 2« példa ezer lat 2,1 g (10 aaél) 3-klér-perbeazoe savval oxidáljak· As Így kapott ele esexiatl vegyUletet - «lat hldxoklorldot - etAl«aoetátbél átkclstályosltjak· A kitexaelés 1,7 g·
MMR X3C (CDClj)l
12,77, 14,68, 13,65, 22,68, 43,26, 47,77, 49,75,
53,84 ppa*
27· példa
4-[3<-[Etil-(3-(propll-ezulf iall )-propll 1 -aaino] -2-hidroxl*
0,2 g (1,13 aaél) 4-(oxiranil-mtoxi)*b«asoaitrllt és 0,2 g (1,13 aaél) etil-O-propil-ssalflall^propllMmlat al acstoaltrllbaa oldva éjasakán át vlasafolyatáasal tor xalusk» As oldésswt lepároljuk éa a aaradékot sdeaWaü oldjak, éterrel aoemik, aátMoa-fcldxoxld-oldattal aaglugoeltjuk éa aetilén-dlklortddal extraháljuk· A kltcHMlée
0,33 g óla escrlAtl vegyület· mm 13c (cdc1j)i
11,31, 11,43, 13,3$, 16,30, 20,46, 20,64, 47,71,
47,76, 49,65, 50,15, 52,36, 52,86, 54,65, 54,78,
56,41, 56,45, 66,09, 70,53, 70,61, 104,24, 115*29, 119,04, 133,92, 162,00 ppa.
- 37 áz alábbi példák a találmány szerinti gyógyszerkéssitaények előállításét esteiéitétik. A”hatóaayag* kifeje sée egy találmány szerint előállított vegyületet vagy sőt jelent.
*A* kéezitnény
500 g hatóanyagot keverünk 500 g kukoricaGslmolaj jel» májé a keveréket lágy sselatinkapssalákba töltjük· Minden egy®® kapszula 100 mg keveréket vagyis 50 ng hatóanyagot tartalmaz· •3* készítmény
500 g hatóanyagot keverünk 750 g földimogyoró-olaj jel* majd a keveréket lágy zselatiakapszulákba töltjük, ás egyes kapszulák 125 ng keveréket vagyis 50 mg hatóanya got tartalmaznak.
•C* készítmény
Siltiiái
500 g hatóanyagot 200 g kovaaavyal (Aeroell”) kai. rilnk* majd 450 g burgonyakeaényltőt és 500 g laktóet ke ve rüak hozzá* és a keveréket 50 g burgonyakeményitőből éc desztillált vízből kéesltett kemény!tőpaeztavai átnedvesitjttk és szitán granuláljuk. A granulátumot azáritjük és nogesitáljuk* majd 20 g magnézium-sztearátot keverünk hoz sá· Végül a keverékből egyenként 172 ng súlya tablettákat préselünk.
• · ·
DM készítmény
100 g hatóanyagot, 14c g finomeloszláau citrom* vat, 100 g finomelosi-au autrlum-iiiurogún-karbonátot, 3,5 g magnézium-szteurí ot js anyagokat (szükség szerinti mennyiségben) öl□bekeverünk, éc a keverékből tablettákat préselünk, amelyek mint egyike 100 mg hatóaoyagot tartalmaz.
**E készítmény
200 g hatóanyagot tfeszeolvasztunk 50 g sztoarlnaavval éa 50 g karáubaviaeszal. az Így kapott keveréket lehűtjük és legfeljebb 1 mm átmérőjű szemesenagySágra megőröljük. Az igy kapott keveréket 5 g magnézium-sztearáttal keverjük és a keverékből egyseként 3c5 mg súlyú tablettákat préselünk. Mindéi egyes tabletta 200 mg hatóanyagot tartalmaz· *F* készítmény laitó^áslisi összetételt hatóanyag nátrium-piros zulf it
EDTA-Na nátrium-kloric
3,0 mg
0,5 mg
0,1 mg
8,5 mg steril viz injekciós célra
1,0 ml-re
”G” készítmény g hatóanyagot összekeverünk 400 g laktózzál, majd 2 & magnézium-sztearatót adunk a keverékhez· .Ezután a keveréket kemény zselatinkapszulákba töltjük, minden egyes kapszula 206 mg keveréket vagyis 5 mg hatóanyagot tartalmaz.
H” készítmény tabletták g hatóanyagot keverünk 1500 g laktózzal, 200 g mikrokristályos cellulózzal és 10 g magnézium-sztearáttál. A keverékből 176 mg súlyú, egyenként 5 mg hatóanyagot tartalmazó tablettákat préselünk.
Farmakológia
Azok a gyógyszerek, amelyek késleltetik a repolarizációs folyamatot, ezáltal meghosszabbítva azt a periódust, amely alatt a szív nem tud válaszolni egy uj ingerre (ez az úgynevezett effektiv refrakter periódus) a .szakirodalom szerint (Vaughan tfilliams, 1970, 1984] a III. csoportba tartozó antiaritmiás hatást fejtenek ki. Ez a hatás regisztrálható mint a szivizomsejtek akciós potenciáljának a meghosszabbodása,és mérhető közvetlenül a membránon áthatoló potenciálméréssel vagy közvetve a monofázisos akciós potenciállal. A találmány szerint előállított vegyületeket az utóbbi technikával tanulmányoztuk.
Hím tengerimalacokat barbituráttal elaltattunk, és az állatokat a vér gáztartalmának ellenőrzése mellett • · · · ·♦·· ···· . · · · • · · ··« * ··· • « · · · * ·· ·· · ···
- 40 szobalevegővel lélegeztettük. A szivet a mellkas megnyitásóval foltértük, ésvegalis idegeket (boty góldogok) elvágtuk. Bőrelektródákból szabványos elektrokardiogrammot vettunk fel, és a monofázisos akciós potenciált (mouophasic acélon potential » MAP) regisztráltuk a kamrák epikarcialle felületéről, rendszerint a baloldaliról, speciálisan torvesott bipoláris elektródával, amit könnyedén &z opikarciálle felületre helyeztünk vagy szívóhatással erőeltet tűik o u. A MAP elektróda helyéről is kaptunk egy lokális elei. roKardiograsmot (a perifériás elektróda és a referens bőrelektróda között). As artériás vérnyomást az egyik feaorália artériába helyezett artériás katéterrel regisztráltuk, és a barbitur*-. és a kísérleti anyag infúziójához intravénás csövei használtunk. Mivel a szívsejtek depolarizáció jónak időtartama (a 1UP időtartam) függ a frekvenciától, a gyógyszer hatásának kiértékelését konstans frekvenciánál kell végesni. Ebből a célból u.n. pácing· -elektródát kapcsoltunk a bal szivpitvaxhoz, és igy a szív elektromosan stimulálható egy Konstans frekvenciánál, ami valamivel magasabb, aint a norrul czinusci-oaó-frekvencia.
A raonofúzisOB akciós potenciál időtartamát 75$ repol&rizációnál használtuk az első ernyóvizsgálathoz.
Valamennyi kísérletet S-adrenoceptor blokád alatt végestük, amit 0,5 mg/kg prcpranolotóelőkeselémel idéztünk elő.
a kísérleti anyagoka-, intravénásán adtuk be 30 mp alatt, növekedő dózisokban, pontos, előre meghatárosott időközökben, és as eredményeket a vegyület beadását követő
- 41 pontos Időközökben regisztráltuk, mind kingograph rekorder” en, mind szalagon, a jelek későbbi analíziséhez egy szokásos «ódon tervesett computer prograaaal. A cózit-reakció görbéket a különböző változókra megszerkesztettük, és a dózisokat, amelyek szükségesek a MaP időtartam 10 és 2<>-os meghosszabbodásához, interpolálással állapítottuk meg· Azt a dózist, amely a MAP időtartam 20^-os növekedését (Ü2QMAP) adta, tekintettük a hatás mértékének·
A kiválasztott vegyületeket további tesztelésnek vetettük alá altatott és krónikusan műszerezett, öntudatnál lévő kutyákban, ezekben regisztráltuk a vegyületek hatását a szív pitvari (atriális) és zzivkamrai (ventrikularis) refrakter stádiumra·
1. táblásat
1· példa 6,7 η·ν·
2· példa 7,3 ♦
3« példa 6,6 η·ν· a fi20 MAP · -lég dósle (mól/kg), ami a MAP Időtartam 2OUoa növekedését adja altatott tengeMSalaookban (lásd ormyővlsagálat)· a kamrai refmktor stádium (VBRPsventrloalar refractorlnes·) változása altatott és öntudatnál évŐ kutyák bán olyan dósisazintekea· amelyek egyenértékűek a ífapu&’tü. tengorlmalacokbaa ·
Megjegyzést ♦ meghosszabbodott VERP n*v* nem vizsgáltuk· ··· ···· ···* • * • · ·· • · • 42 —
A találaány ezérinti eljárás legelőnyösebb kivi* teli módja szerint a 4-í3-[etil-t3-(prpil-szulíljail)-propilj-aainol-2-hidroxi-propoxi]-bensonitrilt és sóit állítjuk elő, és est a vegyületet alkalmazzuk a gyógykezelésben·

Claims (13)

  1. istó*&LsLJbííKuaaiík
    1. £ljáréa na (I) általános képletű tegjUletek nlíéllitüe&ra racáői keverékeik, sstereoisooer komponenseik vagy gyógysserészttilog elfogadható sóik alakjában * a képletben η 0, 1 vagy 2,
    Ϊ -(ca2)a-, -CH(ŰH)-, -CH(0CH3)-, -CH(ffiiR)- vagy -CH(7)-t eaellott m»0 vagy 1 ée R hidrogén»tón, metil- vagy etilcsoport,
    J hidrogénatom vagy 1-3 szénatoaos, telített vagy telítetlen, egyenes vagy elágazó li-acu alkilcsoport, egy (a) vagy (b) általános képlet U csoport» esőkben a képletben &a adott esetben egy vagy több fluoratosaoal smbsstituált 1-5 asénatomos, egyenes vagy elágazó láncú hidroxi-alkil- vagy alkilcsoport,
    Re adott esetben egy vagy több fluoratoomal szubsztituált 1-4 ssénatoaos, telített vagy telítetlen, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport,
    -a’ ugyanaz aint Ra és független az Ra csoporttól, ^a n ugyanaz nint R* és független as csoporttól, p ü, 1 vagy 2, és s 2, 3, 4 vagy 5·-, aszal JeHeaosve, hcey
    a) olyan (I) általános képletű vegyületek előállít ásóra, amelyek képletében 4 egy (a) általános képletű csoport, és η, Y, 2, Ra, α, p és Rg a tárgyi kör szerinti Jelentésnek, «·· ···· ···· • · • · ·· *·« • 44 vagy gyógy szeréeset Heg elfogadható sóik vagy sztereolsomerjelk előállítására agy (XX) általános képletű vegyületet - a képletben η, Y, S és a tárgyi kér saerintl jelentésű * agy <?)e általános képletű vsgyUlsttel - a képletben st p ás BA a tárgyi kör esarinti jelentésnek ée I» kilépő csoport· igy bróe*· kiér* vagy jódaton, acsil-aci* vagy tosil-oxlcso* port * reagál tatunk· najd kívánt esetben as előállított vegyületet estereoisonerjévé vagy gyéysseréssetilag elfogadható sójává alakítjuk;
    b) olyan (X) általános képletű vegyületek előállítására· anelyek képletében p · 1 vagy 2> agy (X) általános képle* tü vagy^etet · a képletben p«O * oxidálunk· mjd klvtm. esetben as előállított vegyületet sstereoizouerjévé vagy gyógysaeréssetilag elfogadható sójav& alakítjuk|
    c) olyan (X) általános képletű vegyületek előállítására anelyek képletében η1
    Y *(GH(ce)·
    ZH.
    P 1 vagy 2tés fi*· fie és a a tárgyi kör eserlntiek· as (V) képletU vegyületet egy (XXX) általános képletű vegylilettol * a képletben B*· Re· s és p a fenti jelentésnek * reagáltatjuk· aajd kívánt esetben as előállított vegyületet sstereoisoaerjévé vagy gyégyaseréssetileg elfogadható sójává alakítjuk) • · · • 45 —
    d) olyan (I) általános képletü vegyületek előállítására, amelyek képletében η1,
    Y -Qi(ÜH),
    ΖH, p 0, l vagy 2és
    R<t RQ és s a tárgyi bőr szerinti jelentésiek, az (V) képletű vegyiletet egy HgH-(CHg)e e általános képletű vegyülettel · a képletben RQ, e és p a fenti JelentésUek · reagál tatjuk, Így egy olyan (IV) általános képletű vegyületet kapunk, amelynek képletében n«l, Υ» -GK(CH), ZeH és s, p se h a fenti jelentésiek -»est alkilosBűk, és kívánt esetben az előállított vegyülőtat Mteroolsomorjévé vagy gyógy ezmerészetll«g elfogadható sójává alakítjuk) vagy
    e) olyan (I) általános Képletű vegyüléttk előállitására, amelyek képletében
    1 -Cli(Ai)-,
    Ó H, egy (a) általános képletű csoport és xia, ne, n, e és p a tárgyi Bőr szerinti jelentésiek, egy (VI) általános képletű vegyiletet - a képletben M metil· vagy 4-metil-fenllcsoport és n a fenti Jelentésű · egy (III) általános képletű vegyülettel - a képletben R*, Re, s és p a fenti Jelentésiek · reagáltatunk, majd kívánt esetben az előállított vegyületet sstereoiscmerjévé vagy gyógyezer észetilog elfogadható sójává alakítjuk· • · · · · · • ··· ··· · ♦·· • · · · « · ···· ·· ·· · ···
  2. 2. az 1, igénypont szerinti eljérás, aszal jellenezve, hogy megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazva olyan (X) általános képiéül vegyületeket állítunk elő, amelyek képletében η 1,
    X -CH(OH)-, -CH(P)- vagy emellett m«l,
    Z hidrogénatom, a egy (a) általános képletű csoport és ebben Ra C2H5· -CH2CH2CK vagy -CHgCH(CK)CH3,
    Rc -Cg^· -GH2CH(F)C5l3iée s 3 vagy 4·
  3. 3, A 2· igénypont szerinti eljárás, ássál jellemezve, hogy megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazva olyan j) általános képletű vegyületeket állítunk elő, amelyek képletében p«l.
  4. 4« A 3· igénypont szerinti eljárás, azzal Jexleűezve, hogy megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazva. olyan (l) általános képletű vegyületeket állítunk elő, amelyek képletében
    Y -CH(Oa)- vagy eaellett a*l,
    Ra -¾¾ vagy -GűgCHgQK, s és fio -C3H7·
  5. 5« a 4· igénypont sserinti eljárás, azzal jelhnesve, hogy megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazva olyan (I) általános képletű vegyél®*©** állítunk elő, amelyek képletében y -oH(ai)- és
    n. -¾¾.
    ·· ·· · · ·»···*·· • · » · · · • «·· ··· · ··· • 9 9 9 9 9 9
    99 9 9 99 9 9 9 99 9
  6. 6· Az 1· igénypont ezorinti eljárás, ássál jól lemosva, hogy megfelelő kiindulási vegyülotok alkalmazásával olyan (I) általános képletű vogyülotot állítunk elő, amelyek képletében η 1,
    X -CH(CH)-, -CH(f)— vagy beoltott ami,
    Z hidrogénatom,
    A agy (b) általános képletü csoport éz óbban
    V -CHj, -C2H5, -C3Hp F:c ·°2Η5» “°3Η7 ** s 3 vagy 4·
  7. 7· Az 1· igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazva a következő (I) általános képletű vegyületeket állítjuk élőt
    4-(3-íetiH3-(propil-tio)-propll] «amino] -2-hidroxi-propQxi] -bensőn!tri1,
    4-(3-Cotil-C3-(propil-ezulfin!l)-propil] -amino] -2 «hidroxi -propoxi] -bensonitril,
    4-C3-(etil-[3-(propil-ezulfonil)-propil] -amino] -2-hidroxi•propoxi] -benzonltril,
    3* (4-ciano-fonoxi )-Kf H-dietil-2 -hidroxi -S-(3- (propil-szul.fi nil )-propil] -l-propánaminium-jodid, 4-(3-(otÍl-(3-(propil-tio)-propil] -amino] -2 (K)-hidroxi-propoxi] -bensőn! tril,
    4-t3-(etil-(3-(propil-szulf inil )-propil] -amino] -2 (R)-hidroxi-propoxi]-benzonitril,
    4-(3-Util-í3-(propil-tio)-propil] -amino] -2 (S )-hidroxi -propoxi] -benzonitril, ·· ·· ···* ···· • · · • · ··· · · ·· • · · · « ·« 4· V ···
    - 48 4-(3-(etil-(3-(propil-szulfinil)-propll] -oaino] -2(S)-hidroxi-propoxi] -benzonitrll, 4-(3*(otil-(4-(etil-tlo)*butill -axaino] -2-hidroxi-propoxi] · -bensonitril,
    4-(3-íe 111-(4-(etil-ssulfinil )-butil] -esi-noj -2-hidroxi-propoxl] -benzonitrll,
    4-(3-( (2-ixidroxi-etil)-[3-(propil-tio)-propill -ealnol -propoxil-bensonitril,
    4-(3-( (2-hidroxi-etil)-t3-(propil-ezulfinil)-propil] -aalnol -propoxi]-benzonitril,
    4-(3·((hiöroxi-«til)-(3-(propll-eeiilf nll)-propill -aalao] -propoxll -benzonitril,
    4-(3-íetil-(3-( (2-fluor-propil )-tlol -proplll -aaino] -2-hidroxi -propoxl 1 -bensőül tril,
    4-(3-(et 11-(3-( (2-fluQr-propil)-ezulfinil] -proplll -aainol -2«hidroxi-propoxil -benzonitril, 4-(3-(etil-(3-(propll-ssulfinll)-propil] -aainol -2-íliwr-propoxi] -bensonltril, 4-(3*íetll-(3-(propll-ezulfinil)-propil j -cualno] -2-hldroxl-propoxil-benzonitril-eósavaddiciós só, 4-(3-(otil-(3-(propll-esulf inil )-pxopll : -aminél -2-hidroxi-propoxil -bensonitri l«bi-£<znil -2,2· -d iil-oidrogán-fossf át * -addiciós só·
  8. 8« Eljárás az (I) általános képletű vegyületeket hatóanyagként tartalmasé, antiaritaiáe hatású gyógy szer kései taények előállítássá^ azzal jellenssve, hegy as 1-7· igénypontok bármelyike szerint előállított hatóanyagot a gyógy·· ·· ·· ···· ··· ♦ · · · · · • ··« ··· · *·· • · · · · · · ···· ·· ·· · ···
    - 49 szerkó ez itiaúnyek szokásos hordozó-, hígító-, töltő* és/vagy egyéb segédanyagaival gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk·
  9. 9. A 8. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, ho.jy a gyógyszerkészítményeket cÓBlsegység formájában állít* juk elő·
  10. 10. Eljárás szí vari taia kezelésére emlősökben, bele* értve az embereket is, azzal jellemezve, hogy az ilyen kezelést igénylő gazdaszervesetnek az 1-7. igénypontok bármelyike szerint előállított (I) általános képletu vegyület vagy gyégyszerászetilég elfogadható sója hatásos mennyiségét beadjuk.
  11. 11. 11 járás a . (II) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében n 1, 1 vagy 2
    Υ ·<οηΡβΓ· -CH(QH)-, -CK(ÖCIl3)-, -CH(NHIí)- vagy
    -CH(F)-, ezekben a képletekben m«0 vagy 1 ás R hidrogénatom, metil- vagy etilcsoport,
    Z hidrogénatom vagy 1-3 £ róna'omos telített vagy telítetlen, egyenes vagy el.',,uó láncú alkilcsoport, és
    R adott esetben egy ftuoratómmal szubsztituált 1-4 «énatomoe egycno.· elágazó láncú hidroxi-alkil- .Jd-ile.··o.or:.
  12. 12« Eljárt .. ;i::i) -Itaiunos képletu vegyületek elő· állítására, amelye- üáriet~ben Ra, R , e és p az 1. igénypont szerinti jelentésiek·
  13. 13· Eljárás a (IV) altalános képletu vegyületek előállítására, amelyek képletében Y, Rc, n, s és p az 1.
    ·· ·· ·· ···· ···· • · e · · · • ··· ··· · ··· • · 9 · · · · ···· ·· ·· · ··· igénypont szerinti jelentésűéit.
    az Aktiebolages Hüesle helyett
HU89361A 1987-12-23 1988-12-20 Process for producing new, antiarrhythmic, sulfur-containing cyanophenol derivatives and medical compositions comprising same HUT54346A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE8705150A SE8705150D0 (sv) 1987-12-23 1987-12-23 Novel antiarrhythmic agents

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HUT54346A true HUT54346A (en) 1991-02-28

Family

ID=20370706

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU89361A HUT54346A (en) 1987-12-23 1988-12-20 Process for producing new, antiarrhythmic, sulfur-containing cyanophenol derivatives and medical compositions comprising same
HU913679A HU913679D0 (en) 1987-12-23 1988-12-20 Process for the production of n-alkyl-n-alkyltio-amines
HU89359A HU205895B (en) 1987-12-23 1988-12-20 Process for producing sulfur-containing cyano-phenol derivatives and pharmaceutical compositions containing them

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU913679A HU913679D0 (en) 1987-12-23 1988-12-20 Process for the production of n-alkyl-n-alkyltio-amines
HU89359A HU205895B (en) 1987-12-23 1988-12-20 Process for producing sulfur-containing cyano-phenol derivatives and pharmaceutical compositions containing them

Country Status (33)

Country Link
US (2) US5034411A (hu)
EP (2) EP0322390B1 (hu)
JP (2) JPH0637458B2 (hu)
KR (2) KR900700441A (hu)
CN (3) CN1033804A (hu)
AR (1) AR247729A1 (hu)
AT (2) ATE81848T1 (hu)
AU (4) AU625872B2 (hu)
DD (2) DD277274A5 (hu)
DE (2) DE3875600T2 (hu)
DK (2) DK404889A (hu)
EG (1) EG18681A (hu)
ES (2) ES2045189T3 (hu)
FI (2) FI92192C (hu)
GR (2) GR3006241T3 (hu)
HU (3) HUT54346A (hu)
IE (2) IE883860L (hu)
IL (2) IL103741A (hu)
IS (1) IS1558B (hu)
LT (4) LTIP1688A (hu)
LV (1) LV10250A (hu)
MX (1) MX174084B (hu)
MY (1) MY103945A (hu)
NO (2) NO171724C (hu)
NZ (1) NZ227381A (hu)
PH (2) PH26828A (hu)
PL (2) PL157747B1 (hu)
PT (2) PT89311B (hu)
RU (3) RU2024503C1 (hu)
SE (1) SE8705150D0 (hu)
WO (3) WO1989005794A1 (hu)
YU (2) YU47580B (hu)
ZA (2) ZA889424B (hu)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE8705150D0 (sv) * 1987-12-23 1987-12-23 Haessle Ab Novel antiarrhythmic agents
SE9003902D0 (sv) * 1990-12-07 1990-12-07 Astra Ab Solid dosage forms of a drug
SE8902236D0 (sv) * 1989-06-20 1989-06-20 Haessle Ab Novel polystyrenesulfonate
SE8902235D0 (sv) * 1989-06-20 1989-06-20 Haessle Ab Novel cyclodextrin inclusion complexes
SE8902237D0 (sv) * 1989-06-20 1989-06-20 Haessle Ab Novel stereoisomers
US5084463A (en) * 1989-12-11 1992-01-28 American Home Products Corporation N-quinolinyl alkyl-substituted 1-aryloxy-2-propanolamine and propylamine derivatives possessing class III antiarrhythmic activity
US5619274A (en) * 1990-09-10 1997-04-08 Starsight Telecast, Inc. Television schedule information transmission and utilization system and process
UA26190C2 (uk) * 1992-07-28 1999-07-19 Сейфтек Ай Лімітед Шприц
US5679706A (en) * 1994-09-30 1997-10-21 Bristol-Myers Squibb Company Combination of a potassium channel activator and an antiarrhythmic agent
US6143569A (en) * 1998-08-31 2000-11-07 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy Chelators exhibiting triple fluorescence
GB0123961D0 (en) * 2001-10-05 2001-11-28 Astrazeneca Ab Process and intermediates
WO2004113305A2 (en) 2003-06-16 2004-12-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Diamino substituted quinazoline derivatives as promoters of smn2
WO2005007215A2 (en) * 2003-07-09 2005-01-27 Glucolight Corporation Method and apparatus for tissue oximetry
RU2631231C1 (ru) * 2016-12-01 2017-09-19 Научно-производственная ассоциация "Технопарк Авиационных Технологий" Способ получения заготовки лопатки газотурбинного двигателя для линейной сварки трением
CN115417973B (zh) * 2022-11-03 2023-03-24 广东粤港澳大湾区黄埔材料研究院 抗菌聚氨酯材料及其制备方法和应用

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3149147A (en) * 1961-03-16 1964-09-15 Smith Kline French Lab Novel substituted phenylalkylamines
FR152F (hu) * 1962-01-24
GB1069345A (en) * 1963-07-19 1967-05-17 Ici Ltd New alkanolamine derivatives
DE1593771A1 (de) * 1967-04-06 1970-04-30 Boehringer Sohn Ingelheim Verfahren zur Herstellung von 1-Phenoxy-2-amino-alkanen
BE757005A (fr) * 1969-10-02 1971-04-02 Bristol Myers Co Phenethanolamines substituees et procede pour leur preparation
GB1457876A (en) * 1972-12-15 1976-12-08 Ici Ltd Alkanolamine derivatives device for use in
SE404793B (sv) * 1973-05-25 1978-10-30 Boehringer Sohn Ingelheim Forfarande for framstellning av vissa angivna nitrilsubstituerade 1-fenoxi-2-hydroxi-3-lagalkylaminopropaner
GB1433920A (en) * 1973-10-01 1976-04-28 Ici Ltd Alkanolamine derivatives
FR2280376A1 (fr) * 1974-08-02 1976-02-27 Sogeras Nouveaux derives du piperidine-4 ethanol
DE2503222A1 (de) * 1975-01-27 1976-07-29 Boehringer Sohn Ingelheim Verfahren zur herstellung von 1-aryl- oxy-3-n-substituierten aminopropanderivaten
SE421123B (sv) * 1976-08-25 1981-11-30 Boehringer Sohn Ingelheim Forfarande for framstellning av vissa angivna nitrilsubstituerade 1-fenoxi-2-hydroxi-3-alkylaminopropaner
US4283534A (en) * 1979-04-11 1981-08-11 Basf Aktiengesellschaft Reductive alkylation of nitrogen heterocycles
US4544654A (en) * 1984-03-20 1985-10-01 Schering A.G. Substituted sulfonamidobenzamides, antiarrhythmic agents and compositions thereof
US4614746A (en) * 1985-03-21 1986-09-30 American Cyanamid Company 5-fluorobenzonitrile derivatives for increasing the lean meat to fat ratio and/or enhancing the growth rate of warm-blooded animals
FI862343A (fi) * 1985-06-17 1986-12-18 Warner Lambert Co Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verkande 1,4-dihydropyridinfoereningar.
EG18188A (en) * 1986-05-01 1992-09-30 Pfizer Ltd Process for preparation anti-arhythmia agents
SE8705150D0 (sv) * 1987-12-23 1987-12-23 Haessle Ab Novel antiarrhythmic agents
SE8902237D0 (sv) * 1989-06-20 1989-06-20 Haessle Ab Novel stereoisomers
SE8902236D0 (sv) * 1989-06-20 1989-06-20 Haessle Ab Novel polystyrenesulfonate

Also Published As

Publication number Publication date
US5034411A (en) 1991-07-23
EP0322389B1 (en) 1992-10-28
RU2024503C1 (ru) 1994-12-15
PT89311A (pt) 1989-12-29
ES2043891T3 (es) 1994-01-01
NO893375L (no) 1989-08-22
FI893937A0 (fi) 1989-08-22
PL159551B1 (pl) 1992-12-31
RU1836342C (ru) 1993-08-23
YU19690A (en) 1992-05-28
PT89312B (pt) 1993-08-31
AU2824489A (en) 1989-07-19
HU205895B (en) 1992-07-28
FI893936A (fi) 1989-08-22
NO171724C (no) 1993-04-28
MX14310A (es) 1993-10-01
ATE81848T1 (de) 1992-11-15
DE3875934D1 (de) 1992-12-17
CN1097736A (zh) 1995-01-25
PH26828A (en) 1992-11-05
LTIP1752A (en) 1995-07-25
DE3875600D1 (de) 1992-12-03
MY103945A (en) 1993-10-30
NO171724B (no) 1993-01-18
NO893375D0 (no) 1989-08-22
AU625774B2 (en) 1992-07-16
WO1989005806A1 (en) 1989-06-29
SE8705150D0 (sv) 1987-12-23
DK404889A (da) 1989-10-19
JPH0637458B2 (ja) 1994-05-18
IS1558B (is) 1994-10-05
ATE82257T1 (de) 1992-11-15
CN1033804A (zh) 1989-07-12
KR900700442A (ko) 1990-08-13
DK404789A (da) 1989-10-19
DK404789D0 (da) 1989-08-17
YU47580B (sh) 1995-10-24
DD277274A5 (de) 1990-03-28
EP0322390B1 (en) 1992-11-11
HUT54345A (en) 1991-02-28
RU1836343C (ru) 1993-08-23
ZA894441B (en) 1990-02-28
FI92192C (sv) 1994-10-10
AU2824189A (en) 1989-07-19
EP0322390A3 (en) 1989-09-06
PL157747B1 (pl) 1992-06-30
JPH02502726A (ja) 1990-08-30
KR900700441A (ko) 1990-08-13
HU913679D0 (en) 1992-02-28
CN1048214A (zh) 1991-01-02
WO1989005794A1 (en) 1989-06-29
JPH02502725A (ja) 1990-08-30
WO1989005795A1 (en) 1989-06-29
US5155133A (en) 1992-10-13
IE883859L (en) 1989-06-23
AU2910389A (en) 1989-07-19
AR247729A1 (es) 1995-03-31
DE3875934T2 (de) 1993-03-25
PL276698A1 (en) 1989-08-07
NO893376L (no) 1989-08-22
PT89312A (pt) 1989-12-29
IL88749A (en) 1994-04-12
ES2045189T3 (es) 1994-01-16
PH25526A (en) 1991-07-24
EP0322389A2 (en) 1989-06-28
EP0322389A3 (en) 1989-09-06
PT89311B (pt) 1993-08-31
LTIP1720A (en) 1995-07-25
NO893376D0 (no) 1989-08-22
DD295353A5 (de) 1991-10-31
FI893936A0 (fi) 1989-08-22
LTIP1687A (en) 1995-07-25
IS3425A7 (is) 1989-06-24
EP0322390A2 (en) 1989-06-28
AU625872B2 (en) 1992-07-16
IE883860L (en) 1989-06-23
FI92192B (fi) 1994-06-30
IL103741A (en) 1994-04-12
MX174084B (es) 1994-04-20
GR3006912T3 (hu) 1993-06-30
EG18681A (en) 1993-10-30
ZA889424B (en) 1989-08-30
FI893937A (fi) 1989-08-22
YU234088A (en) 1990-06-30
NO171784B (no) 1993-01-25
DE3875600T2 (de) 1993-03-11
LV10250A (lv) 1994-10-20
DK404889D0 (da) 1989-08-17
GR3006241T3 (hu) 1993-06-21
LTIP1688A (en) 1995-07-25
NO171784C (no) 1993-05-05
NZ227381A (en) 1992-07-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2071471C1 (ru) Способ получения арилоксиоксипропилен-пиперазинилацетанилидов, или их фармацевтически приемлемых сложных эфиров, или кислотноаддитивных солей
HUT54346A (en) Process for producing new, antiarrhythmic, sulfur-containing cyanophenol derivatives and medical compositions comprising same
US3261859A (en) Basically substituted phenyl acetonitrile compounds
EP1401806B1 (en) Benzoylsulfonamides and sulfonylbenzamidines for use as antitumour agents
ES2618677T3 (es) Ácido beta-fenil-alfa-hidroxil-propiónico sustituido, método de síntesis y su uso
TWI331034B (en) Inhibitors of cyclin-dependent kinases and their use
EP0424525B1 (en) Novel amines and their use
US11390588B2 (en) 2-substituted amino-naphth (1,2-d) imidazol-5-one compounds of pharmaceutically acceptable salts thereof
JP2651043B2 (ja) ジフェニルメチルピペラジン誘導体
CN107652239A (zh) N‑取代咪唑羧酸酯类化合物、制备方法及用途
KR850000216B1 (ko) 피페라진 유도체의 제조방법
US10617679B2 (en) Deuterated compounds and medical uses thereof
HUT58316A (en) Process for producing carbostiryl derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US7241894B2 (en) Antitumor agents
JPS61210071A (ja) 抗高血圧性ジヒドロピリジン誘導体
JPH0372221B2 (hu)
CN102234284B (zh) 含氟的噻氯匹啶类似物及其制备方法和用途
EP0000693A1 (de) Aminophenoxymethyl-2-morpholinderivate, ihre Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel
CN100378090C (zh) 取代的二氧戊环衍生物及其用于制备神经调节剂的用途
CN116410160B (zh) 一种牛蒡子苷元衍生物及其制备方法与应用
KR100816527B1 (ko) 페닐테트라졸 유도체로 치환된 β-아미노알코올 화합물
ES2366112T3 (es) Compuestos heterocíclicos nitrogenados y proceso para hacerlos.
KR101923769B1 (ko) 톱니모자반 추출물, 분획물 또는 사가크로메놀을 함유하는 특정 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물
JP3805901B2 (ja) 芳香族抗真菌剤
JP3857428B2 (ja) 抗真菌剤

Legal Events

Date Code Title Description
DFC4 Cancellation of temporary protection due to refusal
DFD9 Temporary protection cancelled due to non-payment of fee