NO154495B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av en benzopyranforbindelse. - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en analogifremgangsmåte

for fremstilling av en terapeutisk aktiv forbindelse av den art som er angitt i krav l's ingress, med virkinger så som vaskulær glatt muskel-relakserende virkning, adrenergisk a-

og 3-blokkerende virkning som fører til en reduksjon i hjerteslaghastighet, myokardial, oksygenforbruk-reduserende virkning, blodstrømningsforøkende virkning og blodtrykks-

senkende virkning.

For b indelsene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse

er ikke tidligere beskrevet i litteraturen og er derfor nye.

De kan angis ved den følgende formel (I) '

hvor er en C3 - C5 alkylgruppe, R2 er hydrogen, halogen,

OH, N02, en karbamoylgruppe, en lavere alkylgruppe,en lavere

alkoksygruppe, en lavere alkylenoksygruppe eller en acetylgruppe, B er en enkeltbinding, en C-j-C^ alkylengruppe, en -Olaverealkylengruppe eller en -æNH-laverealkylengruppe, og n er 1 eller 2.

Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen omfatter også syreaddi-

sjonssaltene av forbindelsene med formel (I), fortrinnsvis deres farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter.

DOS nr. 2804625 og 2805404, europeisk patentsøknad nr.

3278, og japansk patentsøknad 149937/1978, beskriver f.

eks. forbindelser med adrenergisk (3-blokkerende virkning.

De tidligere beskrevne forbindelser skiller seg imidlertid klart fra forbindelsene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse i ringstruktur. De skiller seg også klart fra forbindelsene fremstilt under foreliggende oppfinnelse ved at de tidligere kjente forbindelser ikke har gruppen -(B-0N02)n som er vist i den ovennevnte generelle formel (I). De adskiller seg også fra hverandre i farmakologisk virkning ved at mens tidligere kjente forbindelser ikke viser blodtrykkssenkende virkning og blodstrømningsforøkende virkning, viser forbindelsen med formel (I) også disse virkninger.

Et formål ved oppfinnelsen er å tilveiebringe en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsen med formel (I).

Fremstilling av forbindelsen (I) i foreliggende oppfinnelse kan skje f.eks. ved den følgende fremgangsmåte:

En forbindelse med formel (VI)

hvor B, R2 og n er som ovenfor angitt, omsettes med et amin med formelen

hvor R-^ er som ovenfor angitt.

Amineringsreaksjon

Amineringsreaksjonen for overføring av forbindelsen med formel (VI) til forbindelsen med formel (I) kan f.eks. ut-føres ved å omsette forbindelsen med formel (VI) med et amin med formelen Nt^R-^ (hvor R-^ er som ovenfor angitt) i nærvær av et løsningsmiddel. Omsetningen kan f.eks. utfø-res ved en temperatur fra romtemperatur til ca. 90°C over et tidsrom på ca. 1 min. til 1 time.

I den ovennevnte utførelsesform kan et inert løsningsmid-del så som vann, metanol, etanol eller benzen brukes som løsningsmiddel. •

De molare forhold av reaktantene kan velges etter ønske. F.eks. kan 2 til 100 mol av aminet brukes pr. mol av forbindelsen av formel (VI).

Fremstilling av forbindelsen med formel (I) i denne o<p>pfinnelsen kan skje ved å velge den ovennevnte fremgangsmåte riktig. Forbindelsen med formel (I) som kan erholdes således har forskjellige farmakologiske egenskaper omfattende vaskulære glattmuskel-relakserende virkning, adrenergisk a- og f}-blokkerende virkning som fører til en reduksjon av hjerteslaghastighet, myokardial oksygenforbruk-reduserende virkning, blodstrøm-ningsøkende virkning og blodtrykkssenkende virkning. På grunn av disse farmakologiske aktiviteter er disse forbindelser anvendelige i medisiner for behandling av kardiovaskulære sykdommer så som anti-angina legemidler, hypotensive midler, forbedringsmidler for det kardiovaskulære system og antiarrhytmiske legemidler.

For bruk som aktive forbindelser i farmasøytiske blandinger fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse kan f.eks. nevnes de følgen-de forbindelser med formel (I<1>) og deres farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter.

hvor R^' er en C, ~ C5 alkyl, fortrinnsvis for-grenet alkyl,

B' er en enkelt binding eller en C-^-C^ alkylengruppe, fortrinnsvis en C^-C^ alkylengruppe.

Det kardiovaskulære sykdomsbehandlingsmiddel med alle de forannevnte farmakologiske virkninger er ikke tidligere kjent. Videre er de enestående farmakologiske virkningene til forbindelsen med formel (I) langvarige, og absorpsjonen av denne forbindelsen in vivo ved oral administrering er fortreffelig. Videre har forbindelsen lav toksisitet. Derfor er denne farmasøytiske blanding anvendelig for fore-bygging og behandling av sykdommer i det kardiovaskulære system.

Forbindelsen kan foreligge i form av sitt syreaddisjonssalt. Syreaddisjonssalter kan lett erholdes ved å bringe forbindelsen med formel (I) i kontakt med en egnet uorganisk eller organisk syre. Slike syreaddisjonssalter som er farmasøy-tisk akseptable foretrekkes. Eksempler på syreaddisjons-saltene er hydroklorider, nitratet, sulfater, fosfater, oksalater, maleater, metansulfonater, etansulfonater, p-toluensulfonater, fumarater, laktater, malonater og acetat-er.

Flytende eller faste bæremidler eller fortynningsmidler kan brukes for dannelse av den farmasøytiske blanding med forbindelsen fremstilt ved foreliggende oppfinnelse. De kan innbefatte eksipienter, bindemidler, smøremidler, emulgeringsmidler osv. som er kjent i farmasøytisk produksjon. Eksempler på disse bæremidler eller fortynningsmidler omfatter stivelser så som potetstivelse, hvetestivelse, maisstivelse og risstivelse, sukkere så som laktose, sukrose, glukose, mannitol og sorbitol, celluloser så som krystallinsk cellulose, kalsium-karboksymetyl-cellulose og hydroksypropyl-cellulose med en lav substitusjonsgrad; uorganiske substanser så som kalium-fosfat, kalsiumsulfat, kalsiumkarbonat og talkum; bindemidler så som gelatin, gummi arabikum, metylcellulose, natrium-karboksymetyl-cellulose, polyvinylpyrrolidon og hydroksypropyl-cellulose; polyhydriske alkoholester-type ikke-ioniske overflatemidler så som fettsyremonoglyserider, sor-bitanfettsyreestere, sukrose og polyglyserolfettsyreestere; og polyoksyetylen-type ikke-ioniske overflateaktive midler.

De farmasøytiske blandinger kan foreligge i alle tidligere kjente doseringsformer for formulering av farmasøytika så som suppositorier, pulvere, granulater, tabletter, sublingu-ale tabletter, flytende preparater, injiserbare preparater og suspensjoner.

De farmasøytiske blandinger kan gis ad alle perorale eller parenterale veier, så som intravenøs, sublingual eller in-trarektal administrering. For langtidsadministrering foretrekkes oral vei.

Dosen kan forandres etter ønske. For eksempel kan forbindelsen med formel (I) gis i en dose på ca. 1 til 100 mg/leg-eme/dag, fortrinnsvis ca. 5 til 50 mg/legeme/dag. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er ekstremt lite toksiske som påvist ved deres akutte toksisitet (LD^Q) på 500 til 1000 mg/kg (mus, oral) og 65 til 100 mg/kg (mus, intravenøs).

Noen eksempler er gitt nedenunder for å undersøke den farmakologiske virkningen til forbindelsene fremstilt ved denne oppfinnelse.

De følgende eksperimentelle eksempler viser virkningen til forbindelsene med formel (I) på blodtrykk og hjertehastighet.

De benytte forsøkslegemidler var følgende:

Forbindelse Ia: 3,4-dihydro-8-[(2-hydroksy-3-isopropyl amino)propoksy]-3-nitrato-2H-benzopyran Forbindelse Ib: 3,4-dihydro-8-[(2-hydroksy-3-isopropyl amino)propoksyl-3-nitrato-metyl-2H-benzopyran

Sammenligningsdroge I: propranolol-hydroklorid Sammenligningsdroge II: triklormetiazid

Eksperimentelt eksempel 1

1) Virkningen av forsøksforbindelsene på blodtrykk og hjertehastigheter ble undersøkt ved å bruke spontant hypertensive rotter (SHR), renalt hypertensive rotter og DOCA hypertensive rotter. De arterielle blodtrykkene ble målt med en trykktransducer i den femorale arterie. Hjertehastigheten ble målt med tachometerdriver av pulstrykket.

Hver av forsøksforbindelsene var oppslemmet i en 0,5 % karboksymetylcellulose-løsning og gitt oralt. Resultatene er plottet inn på fig. 1 til 3 som viser virkningen av for-søksmedikamentene på blodtrykkene og hjertehastigheter hos de spontant hypertensive rotter, renalt hypertensive rotter og DOCA hypertensive rotter hhv.. I fig. 1 til 3 refererer kurven a til en gruppe som fikk forbindelsen Ia i en dose på 3 mg/kg, kurve b til en gruppe som fikk forbindelse Ia i en dose på 10 mg/kg, kurve c en gruppe som fikk forbindelsen Ib i en dose på 3 mg/kg, kurve d til en gruppe som fikk forbindelsen Ib i en dose på 10 mg/kg, kurve e til en gruppe som fikk sammenligningsdrogen I i en dose på 10 mg/

kg, og kurve f til en gruppe som fikk sammenligningsdrogen I i en dose på 3 0 mg/kg.

Resultatene viser at forbindelsene fremstilt ved foreliggende oppfinnelse raskt virker i oral administrering og deres virkninger varer over et langt tidsrom. Til forskjell fra konvensjonelle antihypertensive droger forårsaker videre forbindelsene fremstilt ved oppfinnelsen ikke en reflektiv økning i hjertehastigheten som er forbundet med et fall i blodtrykk, og er derfor spe-sielt sikre. Videre adskiller disse forbindelsers egenskaper seg fra konvensjonelle |3-blokkerende droger ved at forbindelsene fremstilt ved oppfinnelsen reduserer både det systoliske og diastoliske blodtrykk i samme grad. 2) Forbindelsen Ia ble gitt oralt i en dose på 3 eller 10 mg/kg til spontant oralt hypertensive rotter over 4 uker,

og blodtrykkene og kroppsvekten til rottene ble målt. Fig.

4 viser kroppsvektene og blodtrykkene som ble målt den før-ste administreringsdag og hver uke senere. I fig. 4 refererer kurve a til en gruppe som fikk forbindelsen Ia i en dose på 3 mg/kg, og kurven b til en gruppe som fikk forbindelsen Ia i en dose på 10 mg/kg. Kurven c refererer til en kontrollgruppe.

Etter påbegynnelsen av vellykket administrering ble rotten-es blodtrykk målt hver uke 3 og 8 timer hhv. etter administrering av 10 mg/kg av forbindelsen Ia og resultatene er vist i fig. 5. I fig. 5 viser kurven a til en gruppe som fikk forsøksdrogen, og den prikkede linje b refererer til en kontrollgruppe.

Resultatene viser at selv når forbindelsen fremstilt ved foreli<g>gende oppfinnelse gis over et utstrakt tidsrom, opprettholdes dens antihypertensive virkning og forhindrer økning av hyp-ertensjonen. Dens sikkerhet under langtidsadministrering ble fastslått med sikkerhet fra det faktum at forbindelsen fremstilt ifølge oppfinnelsen ikke påvirker økningen av kroppsvekt.

Eksperimentelt eksempel 2

Ved å bruke rotter, 5 pr. gruppe, ble mengden av urin og mengden av elektrolytter (natrium, kalium) som ble utskilt målt over 5 timer etter oral administrering av hver av drogene ved en oral vannbelastningsmetode. Hver av forsøks-drogene ble oppslemmet i 0,5 % karboksymetylcellulose-løsning og gitt oralt. Resultatene er vist i tabell 1. Hver av de numeriske verdier som er angitt i tabellen er

en gjennomsnittsverdi + standard avvik.

Resultatene viser at forbindelsen som fremstilles ifølge oppfinnelsen har markert diuretisk og elektrolytt-utskill-ende virkninger.

Eksperimentelt eksempel 3

Voksne hunder ble bedøvet med 3 0 mg/kg pentobarbital gitt intravenøst og tilført oksygen kunstig. Virkningen av forbindelsene Ia og Ib på hemodynamiske parametere ble under-søkt. Droger ble anvendt oppløst i 0,IN saltsyre og gitt over 1 til 300 ug/kg doseringsområde.

1) Midlere blodtrykk (MBP)

Målt fra den kannulerte femoral-arterie med en trykktransducer.

2) Hjertehastighet (HR)

Målt med et kardiotachometer utløst med ECG.

3) Kardialt utbytte (CO)

Målt med en elektromagnetisk strømningsmålersonde pipsfert på aorta-ascenden.

4) Venstre ventrikulær og diastolisk trykk (LVEDP)

Målt med et mikro-tip kateter transducer innført i venstre ventrikkel.

5) Koronar blodstrøm.

Målt med en elektromagnetisk strømningsmålersonde plassert på den venstre sirkulasjonsgren.

6) Vanlig karotidarterie-blodstrøm

Målt med en elektromagnetisk strømningsmålersonde plassert på den felles karotide arterie.

7) Renal blodstrøm

Målt med en elektromagnetisk strømningsmålersonde plassert på den venstre renalarterien.

8) Femoral blodstrøm

Målt med en elektromagnetisk strømningsmålersonde plassert

på den femorale arterie.

Resultatene fra punktene 1) til 4) er vist i figurene 6 til 9. Fig. 6 er en kurve som viser kardiale resultater (CO), midlere blodtrykk (MBP), total perifer vaskulær motstand (TVR=MBP/CO) og hjertehastigheter (HR) hos bedøvede hunder som er gitt forbindelsen Ia intravenøst, og fig. 7 er en kurve som viser de samme punkter hos bedøvede hunder som fikk forbindelsen Ib gitt intravenøst. De enkelte kurver viser variasjoner med tiden hos de undersøkte dyr. I for-søkene som er vist i fig. 6 ble 3 hunder brukt, og i for-søkene som er vist i fig. 7 ble 2 hunder brukt. Hver for-søksdroge ble gitt i en forut bestemt mengde ca. hvert 15. minutt.

Fig. 8 er en kurve som viser venstre ventrikulær endediastoliske trykk (LVEDP), midlere blodtrykk (MBP), maksimum hastighet av venstre ventrikkels kontraksjon (LVDP/dt) og hjerteslag hos en bedøvet hund som ble gitt forbindelsen Ia intravenøst, og fig. 9 er en kurve som viser det samme punkt hos en bedøvet rotte som fikk forbindelse Ib.

Forbindelsene fremstilt ved foreliggende oppfinnelse viste en langvarig hypotensiv virkning i lave doser (3 til 30 mg/kg) og en forbigående klar hypotensiv virkning og så en langvarig hypotensiv virkning i høye doser. I høye doser på 1 til 3 ug/kg begynte forbindelsene å vise en langvarig virkning med ned-satt hjertehastighet. I lave doser viser de en virkning på reduksjon av kardialt utbytte, og i høye doser en forbigående virkning av økning på denne og så reduksjon av denne.

De viste også en forbigående reduserende virkning på den totale perifere motstand i en dose på 10 til 30 ug/kg. I høye doser viste de en virkning på reduksjonen av venstre ventrikulære endediastoliske trykk, og i lave doser viste de en virkning av reduksjonen av maksimumshastigheten til kontraksjonen av venstre ventrikkel.

Resultatene av disse forsøkene 5) til 8) er vist i tabell 2.

Eksperimentelt eksempel 4

Aktivitetene til forbindelser Ia og Ib på forskjellig iso-lerte glatte muskler ble undersøkt ved Magnus' metode.

Hver av forsøksdrogene ble brukt i en konsentrasjon på

10~<9> til 4 x 10~<4> mol/1000 ml (M).

1) Isolert atrium cordis-prøver

Ved å bruke atrium dekstrum og atrium sinistrum av et marsvin ble kontraksjonskraften og rytmen målt, og den antagonistiske virkningen til forsøksdrogene på isoproterenol ble undersøkt.

2) Isolert bronchus-prøve

Ved å bruke bronchus fra et marsvin ble den antagonistiske virkning til forsøksdrogene på isoproterenol undersøkt.

3) Isolert koronararterie

Ved å bruke den venstre kretsgrenen til en hund ble virkning av forsøksdrogene på kaliumkontraktur undersøkt.

4) Isolert portåre

Ved å bruke en isolert portåre fra en hund, ble virkningen av forsøksdrogene på kaliumkontraktur undersøkt.

5) Isolert saphenåre

Ved å bruke en isolert saphenåre fra en hund ble virkningen av forsøksdrogene på kaliumkontraktur undersøkt.

6) Isolert mesenterisk arterie

Ved å bruke en isolert mesenterisk arterie fra en hund, ble den antagonistiske virkningen til forsøksdrogene på (a) kaliumkontraktur og (b) norepinephirin undersøkt.

Resultatene er vist i tabell 3. Tallene i tabellen er resi-proke logaritmer av molare konsentrasjoner.. pA^ viser den molare konsentrasjonen av en forsøksdroge som er nødvendig for å forskyve doserings-reaksjonskurven av isoproterenol, osv. parallelt mot en høyere dosering med to ganger, og pD'2 viser den molare konsentrasjonen av en forsøksdroge som kreves for å inhibiere maksimumsreaksjonen av kalium med 50% (se Lectures in Development of Pharmaceuticals, bind 5, Evaluation of Pharmacological Efficacy, sidene 1741-1773; utgitt av Chijin Shoin, Japan).

Resultatene viser at forbindelse Ia som fremstilles ifølge oppfinnelsen har sterkt (3- og a-blokkerende virkning.

Drogeformulering Eksempel 1

Tabletter:-

De ovennevnte bestanddeler blandes jevnt og tabletteres til

tabletter med en diameter på 5 mm og en vekt på 50 mg ved en direkte tabletteringsmetode. Disse tabletter hadde en hårdhet på 6 kg og en spregningstid på 1 minutt.

Drogeformulering Eksempel 2

Granuler:-

Bestanddelene i A ble igjen blandet og deretter knadd med løsning B. Blandingen ble granulert ved en ekstrusjonsgra-nuleringsmetode, og deretter tørket i vakuum ved 50°C og siktet.

Drogeformulering Eksempel 3

Fine partikler:-

De ovennevnte bestanddeler ble blandet jevnt og knadd med 25 deler etanol. Blandingen ble granulert ved en pulveri-serings-granuleringsmetode, tørket med luftstrøm ved 50°C og siktet.

Drogeformulering Eksempel 4

Kapsler:-

De ovennevnte bestanddeler ble jevnt blandet og 90 mg av blandingen ble pakket i hver av nr. 5 lokkapsler.

EKSEMPEL 1

3,4-dihydro-8-[(2-hydroksy-3-isopropylamino)propoksy]-3-nitratometyl-2H-benzopyran:-

23,95 g 3,4-dihydro-8-hydroksy-3-hydroksy-metyl-2H-l-benzopyran ble oppløst i 270 ml tetrahydrofuran, og 14,8 g trietylamin ble tilsatt. Ved røring under iskjøling ble en løsning av 15,9 g etylklorformat i 13 5 ml tetrahydrofuran tilsatt dråpevis over 1,5 timer. Blandingen ble rørt ved 2°C i 1,5 timer. Etter reaksjonen ble det uløselige stoff fjernet ved filtrering, og moderlutene ble destillert under redusert trykk. Resten ble tilsatt 500 ml etylacetat for dannelse av en løsning. Løsningen ble vasket i rekkefølge med 2N saltsyre og en mettet vandig løsning av natriumklorid og tørket. Løsningsmidlet ble avdestillert hvilket ga 33,6 g (utbytte 100%) 3,4-dihydro-8-etoksykarbonyloksy-3-hydroksymetyl-2H-l-benzopyran.

Dette produktet ble oppløst i 520 ml acetonitril og ved rør-ing under kjøling ble en løsning bestående av 22,47 g rykende salpetersyre, 35,76 g eddiksyreanhydrid og 75 ml acetonitril tilsatt dråpevis i 3 porsjoner med 10 minutters mellomrom. Blandingen ble rørt ytterligere 10 min.. Etter omsetning ble en vandig løsning av natriumbikarbonat tilsatt for å justere reaksjonsblandingens pH til 7,0, og så ble blandingen ekstrahert med 500 ml etylacetat. Ekstraktet ble vasket med en mettet vandig løsning av natriumklorid, og løsningsmidlet ble avdestillert hvilket ga 39,7 g (utbytte 100 %) 3,4-dihydro-8-etoksykarbonyloksy-3-nitratomet-yl-2H-l-benzopyran.

39,7 g av det resulterende 3,4-dihydro-8-etoksy-karbonyl-oksy-3-nitratometyl-2H-l-benzopyran ble oppløst i 280 ml metanol, og 160 ml av en IN natriumhydroksydløsning ble tilsatt. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 20 min. Etter omsetningen ble 2N saltsyre tilsatt for å justere reaksjonsblandingens pH til 5,0. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk. Resten ble ekstrahert med 500 ml etylacetat. Ekstraktet ble vasket med en mettet vandig løsning av natriumklorid og tørket, og deretter ble løsningsmidlet avdestillert under redusert trykk og man fikk 27,6 g av en brunsvart viskøs olje. Oljen ble renset ved kiselgelkolonne-kromatografi hvorved man fikk 18,1 g (utbytte 60.3 %) 3,40 dihydro-8-hydroksy-3-nitratometyl-2H-1-benzopyran.

Forbindelsen ble oppløst i 240 ml dioksan og 80.15 ml av en IN natriumhydroksydløsning og 32.2 ml epiklorhydrin ble tilsatt. Blandingen ble omsatt ved 50°C i 2 timer. Etter omsetningen ble 500 ml kloroform tilsatt og blandingen ble vasket med en mettet vandig løsning av natriumklorid og tørket. Løsningsmidlet ble destillert fra under redusert trykk, og man fikk 22.5 g av en brun viskøs olje. Oljen ble renset kiselgelkolonne-kromatografi og ga 16,35 g (utbytte 72,5 %) 3,4 dihydro-8-[(2,5-epoksy)propoksy]-3-nitra-tometyl-2H-l-benzopyran. 11.35 g av det resulterende 3,4-dihydro-8-[(2,3-epoksy)pro-poksy]-,?-nitratometyl-2H-l-benzopyran ble oppløst i 570 ml etanol og 144 ml isopropylamin med tilsatt. Blandingen ble omsatt i 3 0 min. under tilbakeløp med røring. Etter omsetningen ble løsningsmidlet destillert fra under reduser-ert trykk og ga 15,0 g av en lys brun viskøs olje. Oljen ble renset ved aluminiumoksyd-kolonnekromatografi og ga 8,55 g (utbytte 62,3 %) 3,4-dihydro-8-[(2-hydroksy-3-isopropylamino)propoksy]-3-nitratometyl-2H-benzopyran som far-geløse nåler med et smeltepunkt på 64 til 68°C.

Maleatsalt

Fargeløse nåler

Smeltepunkt: 114 - 116°C

EKSEMPEL 2

3,4-dihydro-8-[(2-hydroksy-3-isopropylamino)propoksy]-3-nitrato-2H-l-benzopyran:-

23.05 g 3,4-dihydro-3,8-dihydroksy-2H-l-benzopyran ble opp-løst i 320 ml tetrahydrofuran, og 16,7 g trietylamin ble tilsatt. Ved røring under kjøling ble en løsning av 17,9 g etylklorformat i 100 ml tetrahydrofuran tilsatt dråpevis. Blandingen ble opparbeidet på samme måte som i eksempel 1 og ga 33.1 g (utbytte 100 %) 3,4-dihydro-8-etoksy-karbonyl-oksy-3-hydroksy-2H-l-benzopyran.

34,0 g av den resulterende forbindelse ble oppløst i 600 ml acetonitril og løsningen ble avkjølt. Under røring ble en løsning bestående av 24.1 g rykende salpetersyre, 38.3 g eddiksyreanhydrid og 66 ml acetonitril tilsatt, og den samme omsetning og rensning som i eksempel 1 ble utført, hvilket ga 10.95 g (utbytte 27.1 %) 3,4-dihydro-8-etoksykarbonyl-oksy-3-nitrato-2H-l-benzopyran. Denne forbindelse ble hyd-rolysert på vanlig måte og ga 7.65 g (utbytte 96.3 %) 3.4-dihydro-8-hydroksy-3-nitrato-2H-l-benzopyran som blekgule prismer.

7.30 g av den resulterende forbindelse ble oppløst i 41.5 ml IN natriumhydroksydløsning, og 6.72 g epiklorhydrin ble tilsatt. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 11 timer,

og deretter opparbeidet på samme måte som i eksempel 1, hvorved man fikk 4.8 0 g (utbytte 52.0 %) 3,4-dihydro-8[(2,3-epoksy)propoksy]-3-nitrato-2H-l-benzopyran som fargeløse krystaller.

3.5 g av den resulterende epoksyforbindelse ble oppløst i 280 ml etanol og 35 ml isopropylamino ble tilsatt. Blandingen ble rørt under tilbakeløp i 30 min.. Etter reaksjonen ble løsningsmidlet destillert fra under redusert trykk. Den resulterende rest ble renset ved kiselgelkolonne-kromatografi og ga 3.42 g (utbytte 80.0 %) 3,4-dihydro-8-[(2-hydroksy-3-isopropylamino)propoksy]-3-nitrato-2H-l-benzopyran som fargeløse nåler med et smeltepunkt på 107 til 116°C. EKSEMPEL 3 3,4-dihydro-8-[(2-hydroksy-3-isopropylamino)propoksy]-6-metoksy-3-nitratometyl-2H-l-benzopyran:-

5.15 g metylklorid ble satt til en løsning av 6.30 g 3,4-dihydro-8-hydroksy-3-hydroksymetyl-6-metoksy-2H-l-benzopyran i 90 ml vannfri pyridin, og blandingen ble rørt i 1,5 timer. Etter omsetningen ble løsningsmidlet destillert fra. Resten ble oppløst i 100 ml etylacetat og vasket med vann, IN saltsyre og vann i denne rekkefølge, og deretter tørket. Løsningsmidlet ble destillert fra og resten ble renset ved kiselgelkolonne-kromatografi og ga 5.47 g (utbytte 63.3 %) 3,4-dihydro-8-hydroksy-3-mesyloksymetyl-6-metoksy-2H-l-benzopyran som en lys brun viskøs olje.

5.45 g av den resulterende forbindelse ble oppløst i 60 ml dimetylformamid, og 11.3 g natriumjodid ble tilsatt. Reaksjonen ble utført ved 120°C i 1 time. 200 ml etylacetat ble ble satt til reaksjonsblandingen, og blandingen ble vasket med en mettet vandig løsning av natriumklorid og vann og tørket. Løsningsmidlet ble destillert fra, og resten ble renset ved kiselgelkolonne-kromatografi og ga 4.05 g (utbytte 66.9 %) 3 , 4-dihydro-8-hydroksy-3- jodmetyl -6-metoksy-2H-l-benzopyran som en lys gul viskøs olje.

3.8 0 g av jodmetylforbindelsen ble oppløst i 50 ml acetoni-

tril og 8.09 g sølvnitrat ble tilsatt. Reaksjonen ble ut-ført ved 50°C i 2 timer. Det uløselige stoff ble fjernet ved filtrering og 200 ml kloroform satt til moderluten. Blandingen ble vasket med vann, en mettet vandig løsning

av natriumklorid og vann i denne rekkefølge, og tørket. Løsningsmidlet ble destillert fra, og resten ble renset ved kiselgelkolonne-kromatografi og ga 1.93 g (utbytte 63.7 %) 3,4-dihydro-8-hydroksy-6-metoksy-3-nitratometyl-2H-1-benzopyran som lyse gule prismer med et smeltepunkt på 80 til 82°C.

1.71 g av den resulterende nitratometylforbindelse ble opp-løst i 14 ml IN natriumhydroksydløsning, og 1.24 g epiklorhydrin ble tilsatt. Reaksjonen ble utført ved 50°C i 1 time, og reaksjonsblandingen ble opparbeidet på samme måte som i eksempel 1 og ga 1.59 g (utbytte 76.2 %) 3,4-dihydro-8-[(2,3-epoksy)propoksy]-6-metoksy-3-nitratometyl-2H-l-benzopyran som en lysegul viskøs olje.

1.0 g av den resulterende epoksyforbindelse ble oppløst i

50 ml etanol, og 20 ml isopropylamin ble tilsatt. Reaksjonen ble utført ved 70°C i 40 min.. Etter reaksjonen ble løs-ningsmidlet destillert fra og resten ble renset ved aluminiumoksyd-kolonnekromatografi og ga 1.1 g (utbytte 92.4 %)

3,4-dihydro-8-[(2-hydroksy-3-isopropylamino)propoksy]-6-met-oksy-3-nitratometyl-2H-l-benzopyran som en lysegul viskøs olje.

EKSEMPEL 4

3,4-dihydro-8-[(2-hydroksy-3-isopropylamino)propoksy]-6-(2-nitratoetoksy)-2H-l-benzcpyran:-

OH CH-,

1 / 3

0-CH„CHCH_NHCH

■ 2 2

OCH2CH2ON02

0-82 g 8-benzyloksy-3,4-dihydro-6-hydroksy-2H-l-benzopyran (0.82 g) ble oppløst i 300 ml vannfri aceton, og 0.88 g vannfritt kaliumkarbonat og 1.07 g etylbromacetat ble tilsatt. Blandingen ble rørt under tilbakeløp i 7 timer. Etter reaksjonen ble det uløselige stoff fjernet ved filtrering og løsningsmidlet ble destillert av. Resten ble

oppløst i 50 ml kloroform, vasket med vann og tørket. Løs-ningsmidlet ble destillert fra og ga 1.09 g (utbytte 99.5 %) 8-benzyloksy-3,4-dihydro-6-etoksykarbonylmetoksy-2H-l-benzopyran.

En løsning av den resulterende forbindelse i 50 ml vannfri eter ble satt dråpevis over 10 min. til en løsning av 0.72 g aluminiumlitiumhydrid i 50 ml vannfri eter ved røring under iskjøling. Blandingen ble rørt videre 1 time, og under iskjøling tilsattes vannmettet eter og 4N saltsyre. Blandingen ble filtrert ved bruk av celitt. Natriumklorid ble satt til filtratet, og det ble ekstrahert med eter ved en saltutfellingsmetode. Etersjiktet ble vasket med vann og tørket. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk. Resten ble renset ved kiselgel-kolonnekromatografi og ga 0.89 g (utbytte 87.8 %) 8-benzyloksy-3,4-dihydro-6-(2-hydroksyetoksy)-2H-l-benzopyran som fargeløse krystaller.

1.78 g av den resulterende forbindelse ble oppløst i 140 ml etanol og 1,78 g 10 % palladium-karbon ble tilsatt. Det ble redusert ved å føre hydrogengass på vanlig måte inn hvorved man fikk 1.08 (utbytte 91.5 %) ?,4-dihydro-8-hydroksy-6-(2-hydroksyetoksy)-2H-l-benzopyran som fargeløse krystaller.

1.10 g av den resulterende forbindelse ble oppløst i 20 ml vannfritt tetrahydrofuran, og under røring ble 0,68 g trietylamin og deretter 0,72 g etylklorformat tilsatt dråpevis. Blandingen ble rørt i 50 min. Etter reaksjonen ble uløse-lige stoffer fjernet ved filtrering og løsningsmidlet avdestillert. Resten ble renset ved kiselgel-kolonnekromatografi og ga 1.40 g (utbytte 88.5 %) 3,4-dihydro-8-etoksy-karbonyloksy-6-(2-hydroksyetoksy)-2H-l-benzopyran som et lys gul viskøs olje.

1.24 g av den resulterende forbindelse ble oppløst i 14 ml vannfritt pyridin og under røring og i iskjøling ble 1,00

g metansulfonylklorid tilsatt dråpevis og omsatt 1 time. Deretter ble en mettet vandig løsning av natriumbikarbonat tilsatt, og reaksjonsblandingen ble ekstrahert med 50 ml i kloroform. Kloroformsjiktet ble først vasket med 2N saltsyre og så vann og tørket. Løsningsmidlet ble avdestillert hvorved man fikk 1.52 g (utbytte 94.8 %) 3,4-di-hydro-8-etoksykarbonyloksy-6-(2-mesyloksyetoksy)-2H-l-benzo-

pyran som en Tys gul viskøs olje.

Den resulterende mesyloksyforbindelse ble oppløst i 15.6 ml dimetylformamid, 2.48 g natriumjodid ble tilsatt. Blandingen ble omsatt ved 120 oC i 2 timer. Etter reaksjonen ble reaksjonsblandingen ekstrahert med 100 ml etylacetat, vasket og tørket. Løsningsmidlet ble destillert fra og resten ble renset med kiselgelkromatografi og ga 0.56 g (utbytte 34.3 %) 3,4-dihydro-8-etoksykarbonyloksy-6-(2-jodetoksy)-2H-l-benzopyran.

1.4 0 g av den resulterende jodetoksyforbindelse ble opp-løst i 16 ml acetonitril og 3.0 g sølvnitrat ble tilsatt. Blandingen ble rørt ved 70°C i 1 time. Til reaksjonsblandingen satte man 100 ml etylacetat, og det uløselige stoff ble fjernet ved filtrering etterfulgt av vask med vann og tørking. Løsningsmidlet ble avdestillert og ga 1.16 g (utbytte 99.3 %) 3,4-dihydro-8-etoksykarbonyloksy-6-(2-nitrato-etoksy)-2H-l-benzopyran som en lysegul viskøs olje.

Den resulterende nitratoetoksyforbindelse ble oppløst i 30 ml metanol, og 5.6 ml av en IN natriumhydroksydløsning ble tilsatt for å hydrolysere den på vanlig måte. Man fikk 0.83 g (utbytte 91.8 %) 3,4-dihydro-8-hydroksy-6-(2-nitrato-

etoksy)-2H-l-benzopyran som en fargeløs viskøs olje.

0. 81 g av den resulterende forbindelse ble oppløst i 9.4 ml av en IN natriumhydroksydløsning, og 1.47 g epiklorhydrin ble tilsatt. Blandingen ble rørt ved 50 oC i 6 timer. Etter Etter reaksjonen ble reaksjonsblandingen ekstrahert med 50 ml kloroform, vasket med vann og tørket. Løsningsmidlet ble destillert fra, og resten ble renset ved kiselgel-kolonnekromatografi og ga 0.63 g (utbytte 63.8 %) 3,4-dihydro-8-[(2,3-epoksy)propoksy]-6-(2-nitratoetoksy)-2H-1-benzopyran som fargeløse krystaller med et smeltepunkt på 70 til 73°C.

Den resulterende epoksyforbindelse ble oppløst i 50 ml etan-01, 6.3 ml isopropylamin ble tilsatt. Blandingen ble rørt 25 min. under tilbakeløp. Etter reaksjonen ble løsnings-midlet destillert fra og resten ble renset ved aluminiumoksyd-kolonnekromatografi og ga 0.71 g (utbytte 94.7 %) 3,4-dihydro-8-[(2-hydroksy-3-isopropylamino)propoksy]-6-(2-nitratoetoksy)-2H-l-benzopyran som fargeløse krystaller med et smeltepunkt på 87 til 91 C.

EKSEMPEL 5 27

3,4-dihydro-8-[(2-hydroksy-3-isopropylamino)propoksy] - 2 - nitratometyl-2H-l-benzopyran:-

Summeforme<l:><c>i6H24<N>2°6

Fargeløse krystaller, smp.: 84 - 86°C.

NMR: 8 (CDC13)

EKSEMPEL 6

3,4-dihydro-8-[(2-hydroksy-3-isopropylamino)propoksy]-7-met-oksy-2-nitratometyl-2H-l-benzopyran:-

Summeformel: C, _,H N 0_

17 26 2 7

Blekgule krystaller, smp.: 70 - 83°C

NMR: § (CDC1.J

EKSEMPEL 7

3,4-dihydro-5-karbamoyl-8-[(2-hydroksy-3-isopropylamino) propoksy]-2-nitratometyl-2H-l-benzopyran:-

Summeformel: C-^^H^^N^O^

Fargeløse krystaller,

4.30 (2H, d, J=5Hz, CH2ONC>2 )

6.87 (1H, d, J=9Hz, aromatisk H)

7.10 (1H, d, J=9Hz, aromatisk H)

-1

IR: vKBr cm

1630, 1280 (N02)

EKSEMPEL 8

3,4-dihydro-8-[(2-hydroksy-3-t-butylamino)propoksy]-3-nitra-tometyl-2H-l-benzopyran:-Summeformel: ^ i- j^ 26^ 2°6

Blekgul, viskøs olje

NMR: 5 (CDC13)

1.02 (9H, s, -C(CH3)3 )

4.52 (2H, d, J=6Hz, -CH2ON02 )

6.63 - 6.93 (3H, m, aromatisk H)

IR: >J væskefilm cm

1630, 1270 (N02)

J EKSEMPEL 9

3,4-dihydro-8-£[(2-hydroksy-3-(1-etylpropyl)amino]-propoksy^-3-nitratometyl-2H-l-benzopyran:-Summeformel: ci8H28N2°6

Blekgul, viskøs olje

EKSEMPEL 10

3,4-dihydro-5-karbamoyl-8-[(2-hydroksy-3-isopropylamino)-propoksy]-3-nitratometyl-2H-l-benzopyran:-

Summeforme<l:><C>^H^N-^O-,

Fargeløse krystaller

NMR: 8 (CDC13)

EKSEMPEL 11

3,4-dihydro-2,3-dinitratometyl-8-[(2-hydroksy-3-isopropylamino)propoksy]-2H-l-benzopyran:-

Summeformel: ci7<H>25<N>3°9

Lysegult, viskøst oljeprodukt

NMR: 8 (CDCl-J

EKSEMPEL 12

3,4-dihydro-8-[(2-hydroksy-3-isopropylamino)propoksy]-4-nitratometyl-2H-l-benzopyran:-

Summeformel: cigH24<N>2^6

Lysegul, viskøs olje

NMR: 8 (CDC13)

EKSEMPEL 13

3,4-dihydro-8-[(2-hydroksy-3-isopropylamino)propoksy]-2-metyl-3-nitratometyl-2H-l-benzopyran:-

Summeformel: C2.7<H>26<N>2°6

Fargeløs, viskøs olje

NMR: 6 (CDC13)

EKSEMPEL 14

3,4-dihydro-8-[(2-hydroksy-3-isopropylamino)propoksy]-3-(2-nitrato)etyl-2H-l-benzopyran:-

Summeformel: C^7H26N2°6

Lysegul, viskøs olje

NMR: S (CDC13)

i

SKSEMPEL 15

i,4-dihydro-8-[(2-hydroksy-3-isopropylamino)propoksy]-4-ietoksy-3-nitrato-2H-l-benzopyran:-

Summeformel: C^8<H>24<N>2°<7>

^ysegul viskøs olje

«IR: 6 (CDC1.J

ER: -3 væskefilm cm

1630, 1280 (N02)

EKSEMPEL 16

3,4-dihydro-8-[(2-hydroksy-3-isopropylamino)propoksy]-4-nitrato-5 eller 7-nitro-2H-l-benzopyran:-

Summeforme<l:><c>15<H>2i<N>3°a

Lysegule krystaller

NMR: S (CDC13)

EKSEMPEL 17

3,4-dihydro-8-[(2-hydroksy-3-isopropylamino)propoksy]-4-nitrato-6-nitro-2H-l-benzopyran:-

Summeformel: ci5H21<N>3°8

Lysegule krystaller

NMR: S (CDC13)

7.82 (1H, d, J=3Hz, aromatisk H)

7.99 (1H, d, J=3Hz, aromatisk H)

IR: >) KBr cm<_1>

1630, 1280 (N02)

EKSEMPEL 18

3,4-dihydro-4-hydroksy-8-[(2-hydroksy-3-isopropylamino)-propoksy]-3-nitrato-2H-l-benzopyran:-

Summeformel: C]_5H22<N>2°7

Fargeløse krystaller

NMR: S (CDC13 - CD3OD)

EKSEMPEL 19

2,3-dihydro-8-[(2-hydroksy-3-isopropylamino)propoksy]-3-. nitratoheptyl-2H-l-benzopyran:-

Summeforme<l:> C~~H.,^No0-

2.1 36 l 6

Fargeløs "iskøs olje

NMR: & (CDC13)

EKSEMPEL 20

2,3-dihydro-8-[(2-hydroksy-3-isopropylamino)propoksy]-3-nitratoetoksy-2H-l-benzopyran:-

Summeforme<l:> C-^B^gN 0.^

Fargeløs viskøs olje

NMR: S (CDC1-)

EKSEMPEL 21

6-acetyl-3,4-dihydro-8-[(2-hydroksy-3-isopropylamino)-pro-poksy] -3-nitratometyl-2H-l-benzopyran:-

Summeformel: C]_gH26<N>2°7

Fargeløse nåler, smp.: 94 - 106°C

NMR: § (CDC13)

EKSEMPEL 22

6-acetyl-3,4-dihydro-8-[(2-hydroksy-3-isopropylamino)pro-poksy] -3-nitrato-2H-l-benzopyran:-

Summeforme<l:> C,_H,,.N_0_

17 24 2 7

Lysegule nåler, smp.: 109 - 124°C

NMR: § (CDC13)

EKSEMPEL 2 3

6-acetyl-3,4-dihydro-8-[(2-hydroksy-3-t-butylamino)-pro-poksy] -3-nitrato-2H-l-benzopyran:-

Summeformel: C]_gH26N2°7

Lysegule nåler, smp.: 94 - 99°c

NMR: S (CDC1,)

EKSEMPEL 24

3,4-dihydro-3-hydroksy-8-[(2-hydroksy-3-isopropylamino)pro-poksy] -6-(2-nitrato)etoksy-2H-l-benzopyran:-

Summeforme<l:> C,_H N 0

xl 2o 2. o

Lysegul viskøs olje

NMR: S (CDC13)

EKSEMPEL 2 5

3,4-dihydro-8-[(2-hydroksy-3-isopropylamino)propoksy]-2-[N-(2-nitratoetyl)karbamoyl]-2H-l-benzopyran:-Summeformel: C]_8H27N3°7

Fargeløse krystaller, smp.: 121 - 123°C

NMR: £ (CDCl-J

EKSEMPEL 26

3,4-dihydro-8-[(2-hydroksy-3-isopropylamino)propoksy]-7-metoksy-2-[N-(2-nitratoetyl)karbamoyl]-2H-l-benzopyran:-Summeformel: C-^<g>l^gN3°g

Fargeløse krystaller, smp.: 85 - 91°C

NMR: 5 (CDC13)

EKSEMPEL 27

3,4-dihydro-8-[(2-hydroksy-3-isopropylamino)propoksy]-5-metoksy-2-[N-(2-nitratoetyl)karbamoyl]-2H-l-benzopyran:-Summeforme<l:><c>i9<H>29<N>3°8

Lysegul viskøs olje

NMR: S (CDC13 - CD3OD)

EKSEMPEL ?«

3,4-dihydro-8-[(2-hydroksy-3-isopropylamino)propoksy]-2-[N-(3-nitratopropyl)karbamoyl]-2H-l-benzopyran:-Summeforme<l:> C^gt^gN-^O^

Fargeløse nåler, smp.: 118 - 125°C

NMR: & (CDC13)

EKSEMPEL 29

3,4-dihydro-8-[(2-hydroksy-3-isopropylamino)propoksy]-6-metoksy-2-[N-(2-nitratoetyl)karbamoyl]-2H-l-benzopyran:-Summeforme<l:> C]_9H29N3°8

38

Fargeløse prismer, smp.: 117 - 120°C

NMR: £ (CDC1-J

EKSEMPEL 30

3,4-dihydro-8-[(2-hydroksy-3-isopropylamino)propoksy]-3-[N-(2-nitratoetyl)karbamoyl]-2H-l-benzopyran:-Summeformel: C,0H N 0

lo z / 3 /

Lysegul viskøs olje

NMR: S (CDC1 )

EKSEMPEL 31

3,4-dihydro-8-[(2-hydroksy-3-isopropylamino)propoksy]-4-[N-(2-nitratoetyl)karbamoyl]-2H-l-benzopyran:-Summeforme<l:> C]_gH27N3°7

Fargeløse krystaller, smp.: 79 - 82°C

NMR: § (CDC1.)

EKSEMPEL 32

3,4-dihydro-8-[(3-t-butylamino-2hydroksy)propoksy]-3-nitra-to-2H-l-benzopyran:-

Summeformel: c-j.6H24N2°6

Lysegul viskøs olje

NMR: 5 (CDC1-.)

Claims (1)

1. Analogifromqanqsmate for fromstillinq av on terapeutisk

   aktiv forbindelse av formel (I)

   hvor R-, er on C n _ C,- alkylgruppe, R2 cr hydroqen, halogen, Oll, N09, on karbamoy Igruppe, en lavero alkylqruppe, en lavere alkoksygruppe, on lavere alkylenoksygruppe eller on acctylqruppo, B er en enkoltbinding, en C-^ - C 7 alkylengruppe, en -O-lavere alkylengruppe eller en -CONH-lavere alkylengruppe, oq n er 1 eller 2,

   og et syreaddisjonssalt derav, karakterisert ved at en forbindelse av formel (VI)

   hvor R2/ B og n er som definert ovenfor, omsettes med et amin av formel hvor R-^ er som definert ovenfor.