FI79307C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 3,4-dihydro-8-(2-hydroxi-3-alkylamino)propoxi-2h- 1-bensopyranderivat. - Google Patents

Description

1 79307

Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 3,4-dihydro-8-(2-hydroksi-3-alkyyliamino)propoksi-2H-l-bentsopyraanijohdannaisten valmistamiseksi 5 Keksintö koskee menetelmää terapeuttisesti käyttö

kelpoisten 3,4-dihdyro-8-(2-hydroksi-3-alkyyliamino)pro-poksi-2H-l-bentsopyraanijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava I

R, OH

10 1 ^ I

NCH9CHCH„0

H

„ V II X A-(B-0N0o) /T4 2 n (I1 15 jossa R·^ on C^-C^-alkyyli, R2 on vety, OH, NO2, karbamoyyli, alempi alkyyli, alempi alkoksi tai asetyyli, B edusta suoraa sidosta, C1-C?-alkyleeniä, -O-alempaa alkyleeniä tai -CONH-alempaa alky-20 leeniä ja n on 1 tai 2 ja niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi.

Kaavan I mukaisissa yhdisteissä alkyyliryhmä voi olla suoraketjuinen tai haarautunut alkyyliryhmä. Alemmassa alkyylissä on edullisesti 1-4 hiiliatomia, vielä edullisem-25 min 1-3 hiiliatomia. Alemmassa alkoksissa on edullisesti 1-4 hiiliatomia, vielä edullisemmin 1-3 hiiliatomia. Nämä alemmat alkyyli- ja alemmat alkoksiryhmät voivat olla suoraketjuisia tai haarautuneita. Alemmissa alkyleeni-ryhmissä on edullisesti 1-4 hiiliatomia.

30 Uusilla yhdisteillä on erilaisia farmakologisia vaikutuksia, kuten verisuonien sileiden lihasten jännitystä laukaiseva vaikutus, adrenerginen oi- ja ^3-salpaus-vaikutus, josta on seurauksena sydämen lyöntinopeuden alentuminen, sydänlihaksen hapenkulutusta alentava vaiku- 2 79307 tus, veren virtausta lisäävä vaikutus ja verenpainetta alentava vaikutus.

Tuloksena bentsoypyraaniyhdisteisiin ja niiden valmistukseen sekä käyttöön kohdistetusta laajakantoisesta 5 työstä on nyt onnistuttu syntetisoimaan uusia kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden happoadditiosuoloja, joita ei aikaisemmin ole kuvattu kirjallisuudessa. Tämä työ on myös johtanut havaintoon, että näillä yhdisteillä on erilaisia farmakologisia vaikutuksia, jotka tekevät ne käyttökelpoi-10 siksi sydän-verisuonitautien hoitoon.

Esimerkiksi DE-hakemusjulkaisuissa2804625 ja 2805404, EP-patenttijulkaisussa 3278 ja JP-patenttijulkaisussa 149937/1978 esitetään yhdisteitä, joilla on adrenerginen β-salpausvaikutus. Tekniikan tasolla esitetyt yhdisteet 15 poikkeavat kuitenkin selvästi uusista kaavan I mukaisista yhdisteistä rengasrakenteen osalta. Ne erottuvat myös selvästi kaavan I mukaisista yhdisteistä sikäli, että alan aikaisemmissa yhdisteissä ei ole ryhmää (-B-0N02)n, joka on esitetty edellä yleisessä kaavassa I. Ne poikkeavat 20 toisistaan myös farmakologisessa tehokkuudessa sikäli, että kun tunnetuilla yhdisteillä ei ole verenpainetta alentavaa vaikutusta ja veren virtausta lisäävää vaikutusta, kaavan I mukaisilla yhdisteillä on myös nämä vaikutukset.

25 Tämän keksinnön kohteena on siten antaa menetelmä kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi.

Keksinnön mukaiselle menetelmälle uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi on tunnusomaista, että saatetaan yhdiste,

30 jolla on kaava VI

CH^—CHCH20 ” ” -G0- 3 79307 jossa R2, B ja n tarkoittavat samaa kuin edellä, reagoimaan amiinin kanssa, jolla on kaava nh2r^, 5 jossa tarkoittaa samaa kuin edellä.

Seuraavassa esitetään yhdisteen I valmistuskaavio, lähtöaineen VI valmistus yhdisteestä III mukaanlukien.

Q Q

-^1 (B-OH) —^ p ^— (B-ONO 2) “UkT ...

N^epoksidointi 15 CHCH20 ^poksidointi / 20 \ nitraattiesterin / ''Vmuodostusreaktio / CH9 CHCH90 . / \ / | u- 0 „2 4—^-4- ,B-0H02'n

Aminointi (NH2ri)

Rx OH Xnch2chch2o 30 h7 I o R2_- (B-ON02)n (!) jolloin Q kaavoissa III ja V on hydroksi, halogeeni, halo-35 geeniasetyyli, tosyylioksi tai mesyylioksi.

4 79307

Kaavan VI mukainen yhdiste voidaan saada saattamalla kaavan IV mukainen yhdiste, joka on saatu saattamalla kaavan III mukainen yhdiste epoksidointiin, nitraatties-terin muodostusreaktioon, tai saattamalla kaavan V mukai-5 nen yhdiste, joka saadaan saattamalla kaavan III mukainen yhdiste nitraattiesterin muodostusreaktioon, epoksidointiin.

1. Nitraattiesterin muodostus

Kaavojen III ja IV mukaisten yhdisteiden nitraattiesterin muodostusreaktio voidaan toteuttaa saattamalla 10 kaavan III tai IV mukainen yhdiste kosketukseen nitraattiesterin muodostavan aineen, kuten savuavan typpihapon, tai sen etikkahapon anhydridin seoksen, tai savuavan typpihapon ja rikkihapon seoksen kanssa suhteellisen alhaisessa lämpötilassa liuottimen läsnä- tai poissaollessa.

15 Reaktio saatetaan tapahtumaan esim. lämpötilassa n.

-40°C:sta huoneen lämpötilaan n. 1 minuutin - n. 1 tunnin aikana.

Vaihtoehtoisesti tämä reaktio voidaan saattaa tapahtumaan halogenoimalla ryhmän B-OH hydroksyyliryhmä kaavan 20 III tai IV mukaisessa yhdisteessä, ja saattamalla tuote kosketukseen hopeanitraatin kanssa. Reaktio voidaa toteuttaa esimerkiksi lämpötilassa huoneen lämpötilasta n. 90°C:seen n. 1 - n. 10 tunnin aikana. Halogenointi voidaan toteuttaa mesyloimalla tai tosyloimalla yhdiste ja kuumen-25 tamalla tuotetta sen jälkeen alkalihalogenidin kanssa di-metyyliformamidissa.

Edellä esitetyssä reaktiossa käytetty liuotin on inertti orgaaninen liuotin, kuten asetonitriili, dioksaa-ni tai tetrahydrofuraani.

30 Reagoivien aineiden moolisuhteet voidaan valita miten halutaan. Ensiksi mainitussa suoritusmuodossa rea-genssia käytetään n. 1 - n. 10 moolin määrä moolia kohti kaavan III tai IV mukaista yhdistettä. Jälkimmäisessä hopeanitraattia käytetään n. 2 - n. 10 moolin määrä moo-35 lia kohti halogenoitua tuotetta.

5 79307 2. Epoksidointi

Kun Q kaavan III tai V mukaisessa yhdisteessä on hydroksyyliryhmä ja siinä on läsnä toinen hydroksyyliryh-mä, voidaan kaavan IV tai VI mukainen yhdiste valmistaa 5 suojaamalla muut hydroksyyliryhmät kuin Q sinänsä tunnetulla tavalla ja saattamalla yhdiste kosketukseen epiha-logeenihydriinin kanssa emäksen läsnäollessa. Tämä reaktio voidaan saattaa tapahtumaan n. 10 - n. 70°C:n lämpötilassa ajassa n. 0,5 tunnista n. 20 tuntiin. Hydroksyy-10 liryhmien suojaaminen voi tapahtua esimerkiksi lisäämällä 2,3-dihydro-4H-pyraania happokatalyytin läsnäollessa sen muuttamiseksi tetrahydropyranyylieetteriksi, tai saattamalla yhdiste reagoimaan bentsyylikloridin tai bentsyyli-bromidin kanssa sen muuttamiseksi bentsyylieetteriksi.

15 Kun tällä tavalla saatu yhdiste IV on muutettava kaavan VI mukaiseksi yhdisteeksi nitraattiesterin muodos-tusreaktiolla, lohkaistaan suojaryhmä pois esimerkiksi happohydrolyysillä sen käyttämiseksi kaavan IV mukaisena yhdisteenä. Kun käytetään tietä (VI)—^ (I), suojaryhmä 20 lohkaistaan pois samalla tavalla kuin edellä ennen aminoin-tivaihetta tai sen jälkeen.

Erään toisen suoritusmuodon mukaisesti, kun Q kaa-: van III tai V mukaisessa yhdisteessä on halogeeniasetyyli- ::: ryhmä, voidaan kaavan IV tai VI mukainen yhdiste helposti — 25 valmistaa pelkistämällä edellä esitetty yhdiste jollakin .... pelkistimellä vastaavan halogeenihydriinin muodostamiseksi ja saattamalla tuote reagoimaan alkalin, kuten natriumhyd-roksidin, kaliumhydroksidin tai trietyyliamiinin kanssa. Tämä reaktio voidaan saattaa tapahtumaan esimerkiksi läm-30 pötilassa n. 0°C:sta huoneen lämpötilaan n. 1 minuutin -n. 1 tunnin aikana.

: Näissä suoritusmuodoissa liuotin ei ole olennainen.

: Mutta jos halutaan, sitä voidaan käyttää. Esimerkkejä ovat inertit orgaaniset liuottimet, kuten metanoli, --- 35 etanoli, dioksaani ja tetrahydrofuraani. Esimerkkejä edel- lisessä suoritusmuodossa käytetystä emäksestä ovat epäor- 6 79307 gaaniset tai orgaaniset emäkset kuten natriumhydroksidi, ka-liumhydroksidi ja trietyyliamiini. Jälkimmäisessä suoritusmuodossa ovat esimerkkejä pelkistimestä natriumboorihydri-di ja litiumaluminiumhydridi.

5 Reagoivien aineiden moolisuhteet voidaan valita miten halutaan. Edellisessä suoritusmuodossa voidaan käyttää n. 1 - n. 10 moolia epihalogeenihydriiiniä moolia kohti kaavan III tai V mukaista yhdistettä ja jälkimmäisessä suoritusmuodossa käytetään n. 1 - n. 5 moolia pelkistin-10 tä moolia kohti kaavan III tai V mukaista yhdistettä. Käytetty emäsmäärä ensinmainitussa suoritusmuodossa on n. 1 - n. 10 moolia.

3. Aminointireaktio

Aminointi kaavan VI mukaisen yhdisteen muuttamisek-15 si kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi toteutetaan esimerkiksi saattamalla kaavan VI mukainen yhdiste reagoimaan amiinin kanssa, jolla on kaava NH2Rj_, (jossa R^ tarkoittaa samaa kuin edellä) liuottimen läsnäollessa. Reaktio voidaan saattaa tapahtumaan esimerkiksi lämpötilassa huo-20 neen lämpötilasta n. 90°C:seen ajassa n. 1 minuutista n.

1 tuntiin.

: Erään toisen suoritusmuodon mukaisesti aminointi : voi tapahtua saattamalla kaavan VI mukainen yhdiste rea goimaan amiinin kanssa, jolla on kaava NH2R^ (jossa R^ : 25 tarkoittaa samaa kuin edellä) liuottimen läsnäollessa suljetussa putkessa lämpötilassa, esimerkiksi, n. 50-150°C ajaksi n. 10 minuutista n. 3 tuntiin.

Liuottimena voidaan käyttää inerttiä liuotinta, kuten vettä, metanolia, etanolia tai bentseeniä.

30 Reagoivien aineiden moolisuhteet voidaan valita miten halutaan. Voidaan esimerkiksi käyttää n. 2 - n.

: 100 moolia amiinia moolia kohti kaavan VI mukaista yh- ; distettä.

Keksinnön mukaisesti valmistetuilla kaavan I mu-35 kaisilla yhdisteillä on erilaisia farmakologisia vaikutuksia, kuten verisuonien sileiden lihasten jännitystä lau- 1 79307 kaiseva vaikutus, adrenerginen oi- ja ^-salpausvaikutus, josta on seurauksena sydämen lyöntinopeuden aleneminen, sydänlihaksen hapenkulutusta vähentävä vaikutus, veren virtausta lisäävä vaikutus ja verenpainetta alentava vai-5 kutus. Näiden farmakologisten vaikutusten ansiosta yhdisteet ovat käyttökelpoisia lääkkeinä sydän-verisuonitau-tien hoitoon, kuten antianginaalisina lääkeaineina, hy-potensiivisina aineina, sydän-verisuonijärjestelmän parantajina sekä antiarytmisihä lääkeaineina.

10 Uudet yhdisteet voidaan sisällyttää farmaseuttiseen yhdistelmään, joka sisältää sydän-verisuonitautien hoitoon tehokkaan määrän kaavan I mukaista yhdistettä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää happoadditiosuolaa ja farmaseuttisesti hyväksyttävää laimennetinta tai kanninta.

15 Sydän-verisuonitaudin hoitoon käytettävää ainetta, jolla on kaikki edellä mainitut farmakologiset vaikutukset, ei ole aikaisemmin tunnettu. Lisäksi kaavan I mukaisen yhdisteen ainutlaatuiset farmakologiset vaikutukset ovat pitkään kestäviä ja yhdisteen imeytyminen in vivo 20 suun kautta annettaessa on erinomainen. Lisäksi yhdisteen myrkyllisyys on alhainen. Siten kaavan I mukaista yhdistettä sisältävä farmaseuttinen yhdistelmä on käyttökelpoinen sydän-verisuonijärjestelmän sairauksien ehkäisyyn ja hoitoon.

25 Yhdiste voi olla happoadditiosuolansa muodossa.

Happoadditiosuola saadaan helposti saattamalla kaavan I mukainen yhdiste kosketukseen sopivan epäorgaanisen tai orgaanisen hapon kanssa. Ne happoadditiosuolat, jotka ovat farmaseuttisesti hyväksyttäviä, ovat edullisia.

30 Esimerkkejä happoadditiosuoloista ovat hydrokloridit, nitraatit, suflaatit, fosfaatit, oksalaatit, maleaatit, metaanisulfonaatit, etaanisulfonaatit, p-tolueenisul-fonaatit, fumaraatit, laktaatit, malonaatit ja asetaatit.

Farmaseuttista yhdistelmää muodostettaessa voidaan 35 käyttää nestemäisiä tai kiinteitä kantimia tai laimenti-mia. Ne käsittävät apuaineita, sideaineita, liukuaineita, 8 79307 emulgoimisaineita ym. farmaseuttisessa valmistuksessa tunnettuja aineita. Esimerkkejä näistä kantimista tai laimen-timista ovat tärkkelykset, kuten perunatärkkelys, vehnä-tärkkelys, maissitärkkelys ja riisitärkkelys; sokerit, 5 kuten maitosokeri, sakkaroosi, glukoosi, mannitoli ja sorbitoli; selluloosat, kuten kiteinen selluloosa, kal-siumkarboksimetyyliselluloosa ja hydroksipropyylisellu-loosa; epäorgaaniset aineet kuten kaliumfosfaatti, kalsiumsulfaatti, kalsiumkarbonaatti ja talkki; sideaineet, 10 kuten gelatiini, arabikumi, metyyliselluloosa, natrium-karboksimetyyliselluloosa, polyvinyylipyrrolidoni ja hyd-roksipropyyliselluloosa; polyhydriset alkoholiesteri-tyyppiset pinta-aktiiviset aineet, kuten rasvahappo-monoglyseridit, sorbitaanirasvahappoesterit, sakkaroosi-15 ja polyglyserolirasvahappoesterit; ja polyoksietyleeni-tyyppiset ei-ioniset pinta-aktiiviset aineet.

Farmaseuttiset yhdistelmät voivat olla missä tahansa farmaseuttisten aineiden muodostetun alalla tunnetuissa annosmuodoissa, kuten peräpuikkoina, jauheina, 20 rakeina, tabletteina, kielen alle pantavina tabletteina, nestevalmisteina, injektoitavina valmisteina ja suspensioina.

Farmaseuttinen yhdistelmä voidaan antaa suun kautta tai jotakin ruoansulatuskanavan ulkopuolista tietä, 25 kuten laskimonsisäisesti, kielen alla tai peräsuolensi-säisesti. Pitkävaikutteista antamista varten suun kautta antaminen on edullista.

Annosta voidaan vaihdella miten halutaan. Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan antaa esimerkiksi annok-30 sinä n. 1 - n. 100 mg/keho/päivä, edullisesti n. 5 - n.

50 mg/keho/päivä. Kaavan I mukaisten yhdisteiden myrkyllisyys on äärettömän pieni, kuten niiden LD^g-arvot, 500-100 mgA:g (hiirillä, suun kautta) ja 65-100 mg/kg (hiirillä laskimonsisäisesti), osoittavat.

35 Seuraavassa annetaan joitakin esimerkkejä uusien kaavan I mukaisten yhdisteiden farmakologisten tehon testaamiseksi.

9 79307

Seuraavat koe-esimerkit osoittavat kaavan I mukaisten yhdisteiden vaikutuksen verenpaineeseen ja sydämen lyöntinopeuteen.

Käytetyt testilääkkeet olivat seuraavat: 5 Yhdiste: Ia: 3,4-dihydro-8-^"( 2-hydroksi-3-isopro- pyyliamino) propoksjT7-3-nitraatti-2H-bentsopyraani

Yhdiste Ib: 3,4-dihydro-8-/”[2“hydroksi-3-isopro- pyyliamino) propoksj./-3-nitraatti 10 metyyli-2H-bentsopyraani

Vertailulääke I: propanolihydrokloridi

Vertailulääke II: trikloorimetiatsidi

Koe-esimerkki 1 1) Testiyhdisteiden vaikutus verenpaineeseen ja sy-15 dämen lyöntinopeuteen tutkittiin käyttäen spontaanisti hype rtensiivisiä rottia (SHR), munuais-hypertensiivisiä rottia ja DOCA-hypertensiivisiä rottia. Valtimoverenpaine mitattiin paineanturilla reisivaltimossa. Sydämen lyöntino-peus mitattiin verenkierron nopeuden mittarilla, joka toi-20 mii pulssipaineella. Jokainen testiyhdiste suspendoitiin 0,5-%:iseen karboksimetyyliselluloosaliuokseen ja annettiin suun kautta. Tulokset on esitetty graafisesti kuvissa 1-3, jotka esittävät testilääkkeiden vaikutusta verenpaineeseen ja sydämen lyöntinopeuteen spontaanisti hyperten-25 siivisillä rotilla, munuais-hypertensiivisillä rotilla ja DOCA-hypertensiivisillä rotilla, vastaavasti. Kuvissa 1-3 tarkoittaa käyrä a ryhmää, jolle yhdistettä Ia annettiin annoksena 3 mg/kg; käyrä b ryhmää, jolle annettiin yhdistettä Ia annoksena 10 mg/kg, käyrä c ryhmää, jolle 30 annettiin yhdistettä Ib annoksena 3 mg/kg; käyrä d ryhmää, jolle annettiin yhdistettä Ib annoksena 10 mg/kg; käyrä e ryhmää, jolle annettiin vertailulääkettä I annoksena 10 mg/kg; ja käyrä f ryhmää, jolle annettiin vertailulääkettä I annoksena 30 mg/kg.

35 Tulokset osoittavat, että kaavan I mukaisten yh disteiden vaikutus ilmenee nopeasti suun kautta annet- 10 79307 taessa ja niiden vaikutukset kestävät pitkään. Lisäksi, toisin kuin tavanomaiset antihypertensiiviset lääkeaineet, kaavan I mukaiset yhdisteet eivät aiheuta heijastavaa lisäystä sydämen lyöntinopeuteen, mille on ominaista 5 verenpaineen aleneminen, ja ovat siten erittäin turvallisia. Lisäksi näiden yhdisteiden ominaisuudet poikkeavat tavallisista /^-salpauslääkkeistä sikäli, että uudet yhdisteet alentavat sekä systolista että diastolista verenpainetta samassa määrässä.

10 2) Yhdistettä Ia annettiin suun kautta 3 tai 10 mg/kg:n annoksena spontaanisti oraalisesti hyperten-siivisille rotille 4:n viikon ajan, ja rottien verenpaine ja kehonpaino mitattiin. Kuva 4 esittää kehon painoa ja verenpainetta, jotka mitattiin ensimmäisenä antopäivä-15 nä ja joka viikko sen jälkeen. Kuvassa 4 käyrä a tarkoittaa ryhmää, jolle yhdistettä Ia annettiin 3mg/kg:n annoksena ja käyrä b ryhmää, jolle annettiin yhdistettä Ia 10 mg/kg:n annoksena. Käyrä c tarkoittaa vertailuryhmää.

Peräkkäisen antamisen aloittamisen jälkeen rottien 20 verenpaine mitattiin joka viikko vastaavasti 3:n ja 8:n tunnin kuluttua 10 mg/kg:n yhdistettä Ia antamisesta ja tulokset on esitetty kuvassa 5. Kuvassa 5 käyrä a tarkoittaa ryhmää, jolle annettiin testilääkettä ja pisteviiva b vertailuryhmää.

25 Tulokset osoittavat, että silloinkin, kun kaavan I mukaista yhdistettä annetaan pitempänä ajanjaksona, sen verenpainetta alentava vaikutus jatkuu estäen hypertension edistyminen. Sen turvallisuus pitkäaikaisesti annettuna varmistettiin sillä, että yhdiste ei vaikuttanut 30 kehonpainoa nostavasti.

Koe-esimerkki 2 Käyttäen viiden rotan ryhmiä mitattiin virtsan ja elektrolyyttien (natrium, kalium) määrä, joka erittyi 5 tunnin aikana sen jälkeen, kun jokaiselle oli annettu 35 näitä lääkeaineita suun kautta tapahtuvalla vesisyöttö-menetelmällä. Jokainen testiyhdiste suspendoitiin 11 79307 0,5-%:iseen karboksimetyyliselluloosaliuokseen ja annettiin suun kautta. Tulokset on esitetty taulukossa 1. Jokainen taulukossa annettu numeroarvo on keskimääräinen arvo -normaalipoikkeama.

i2 79307

^τη'Γ'-ιη oo^rooo o o o o o o o H

^ ^ K ^ s s fö oooo oooo a +1 +1 +1 +1 +1 +l +l +1 '—, 00 H CT\ O rH '—I *—I o isi rl N H <N CN (N CN ro

OOOO OOOO

lo i—i o oo troovoin H rH ΓΜ (N H H Γ0 ^ a r k ^ s r ^ w v tr o o o o oooo M +1 +| +| +1 +| +| +| +| \ΓΟΟγΗγΗ in n n H1 tj in r~ ίο σι m h oo h W r ^ ^ ^ X, g O O O O Oi—! O f—1 Γ~οοοονο rorM^fro .— ni in h m tn io n tr - »· > ** - Λίοοοο oooo (0 ^ +1+1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 2 CT 00 N in M LOLOt-CTl

W o *i< c\i H r^nooLO

e........

—- ro ro ro H" cn in ro ro

rH

O U

M :td M :αί 3 6 tr h* r- cm (N o in r-~ rH (Hi!.....k ^ 3 tn^.rHncNroTj'fH'j'n 03 -P H +| +| +| +| +| +| +| +|

EH H glOCOOJrH H1 00 LO O

•H ' r !> N h rf H σ t N ri IN CN (N Γ0 H 00 Γ0 Γ0

en tr O M

C^ioooiooo 3 tr ro rH no roroo <C _6 i—i

P

<D

0) e

•H H

(OH H

<D

M <D (1)

!(0 M M

:td :i0 t(0 H :nJ (0 (0 :(0 Λ (0

ιΗ MH i—I H H

-P 3 3 3 3

3 HHd)(UHHQ)(U

-P -H -H -P -P -H -H -P H-) 3 <0(0(nw(0i0tnin

P +J +J -H -H HJ +J -H -H

tn ppoopptJ'O

<u ΦΦΧΙΛΦΦΛΧ!

EH >>>H>'>>>(>H

i3 79307

Tulokset osoittavat, että kaavan I mukaisilla yhdisteillä on merkittäviä diureettisia ja elektrolyyttiä erittäviä vaikutuksia.

Koe-esimerkki 3 5 Täyskasvuisia koiria nukutettiin 30 mg:lla/kg pentobarbitaalia, jota annettiin laskimonsisäisesti ja hapetettiin keinotekoisesti. Yhdisteiden Ia ja Ib vaikutus hemodynaamisiin parametreihin tutkittiin. Lääkeaineita käytettiin liuotettuina 0,IN kloorivety-10 happoon ja annettiin 1-300 ^ug/kg:n annosrajoissa.

1) Keskimääräinen verenpaine (MBP) mitattu kanyloidusta reisivaltimosta paineanturilla .

2) Sydämen lyöntinopeus (HR) 15 Mitattu sydämen lyöntinopeusmittarilla, joka oli kytketty EKGihen.

3) Sydämen syöttömäärä (CO)

Mitattu sähkömagneettisella virtausmittarikoet-timella, joka on sjoitettu nousevaan aorttaan.

20 4) Vasemman kammion pään diastolinen paine (LVEDP)

Mitattu pienkärkisellä katetrianturilla, joka on tuotu vasempaan kammioon» 5) Sepelvaltimon verivirta

Mitattu sähkömagneettisella virtausmittarikoet-25 timella, joka on sijoitettu vasemmalle kiertävään haaraan.

6) Yhteisen päävaltimon verivirta

Mitattu sähkömagneettisella virtausmittarikoet-timella, joka on sijoitettu yhteiseen päänvaltimoon.

30 7) Munuaisverivirta

Mitattu sähkömagneettisella virtausmittarikoet-timella, joka on sijoitettu vasempaan munuaisvaltimoon.

8) Reisiverivirta

Mitattu sähkömagneettisella virtausmittarikoet-35 timella, joka on sijoitettu reisivaltimoon.

14 79 307

Esimerkkien 1, 2, 3, 5, 12 ja 23 yhdisteillä testeissä 1) ja 2) saadut tulokset on esitetty taulukossa 2a.

Taulukko 2a 5 Verenpaine Sydämen lyöntinopeus paineen lyöntien

Yhdiste aleneminen saanto väheneminen saanto

Esimerkin numero (AmmHg) (min.) (Alyönti/min.) (min.) 1 -6 5 -13 >30 2 -19 >30 -10 >30 10 3 -2 5 0 - 5 -25 -14 >30 12 -6 15 0 23 -22 5 +26 30 15 Tulokset kohdista 1) - 4) on esitetty kuvissa 6-9.

Kuva 6 on graafinen kaavio, jossa on esitetty sydämen syöttömäärä (CO), keskimääräiset verenpaineet (MBP), ääreisverisuonien kokonaisvastukset (TVR=MBP/CO) ja sydämen lyöntinopeudet (HR) nukutetuilla koirilla, joille oli las-20 kimonsisäisesti annettu yhdistettä Ia, ja kuva 7 on graafinen kaavio, josta samat asiat näkyvät nukutetuille koirille, joille oli laskimonsisäisesti annettu yhdistettä Ib. Yksittäiset viivat osoittavat vaihteluja ajan mukana testatuissa eläimissä. Kuvassa 6 esitetyissä testeissä käytet-25 tiin kolmea koiraa ja kuvassa 7 esitetyissä testeissä käytettiin kahta koiraa. Jokaista testilääkeainetta annettiin ennalta määrätty määrä n. joka 15. minuutti.

Kuva 8 on graafinen kaavio, joka esittää vasemman kammion pään diastolista painetta (LVEDP), keski-30 määräistä verenpainetta (MBP), vasemman kammion mak-simisupistumismäärää (LVDP/dt) ja sydämen lyöntinopeuk-sia nukutetulla koiralla, jolle oli laskimonsisäisesti annettu yhdistettä Ia, ja kuva 9 on graafinen kaavio, joka esittää samat asiat nukutetulla koiralla, jolle oli 35 annettu yhdistettä Ib.

is 79307

Kaavan I mukaisilla yhdisteillä oli pitkään kestävä hypotensiivinen vaikutus pienillä annoksilla (3-30 jig/kg) , sekä lyhytaikainen selvä hypotensiivinen vaikutus ja sitten pitkään kestävä hypotensiivinen vaikutus suurilla an-5 noksilla. Annoksilla väliltä 1-3 jig/kg uudet yhdisteet alkoivat osoittaa pitkään kestävää sydämen lyöntinopeutta alentavaa vaikutusta. Pienillä annoksilla niillä oli sydämen syöttömäärää pienentävä vaikutus ja suurilla annoksilla lyhytaikainen sitä lisäävä ja sitten sitä alentava vai-10 kutus. Niillä oli myös lyhytaikainen alentava vaikutus kokonaisääreisvastukseen annoksella 10-30 jig/kg. Suurilla annoksilla ne vaikuttivat vasemman kammion pään diastolista painetta alentavasti ja pienillä annoksilla ne vaikuttavat vasemman kammion maksimisupistumismäärää alen-15 tavasti.

Tulokset testeistä 5) - 8) on esitetty taulukossa 2b.

Taulukko 2b

Mittauskohteet_Yhdiste Ia Yhdiste Ib 20 5) Sepelvaltimon verivirta + - + - 6) Yhteisen päävaltimon : verivirta ++ - ++ - • - 7) Munuaisverivirta + - + - 8) Reisiverivirta (*) +/>✓- + ^- 2^ +: lyhytaikainen lisäys 5-20 %:lla ++: lyhytaikainen lisäys 20-50 %:lla -: jatkuva vähennys 5-20 %:lla *: n. 10 %:n lisäys pienillä annoksilla ja n.

20 %:n aleneminen suurilla annoksilla.

30 Antamisen jälkeen sepelvaltimon verivirta osoit ti lyhytaikaista lisääntymistä ja sitten jatkuvasti alentumista. Tämä lyhytaikainen lisäysvaikutus johtuu kaavan I mukaisten yhdisteiden verisuonia laajentavasta vaiku tuksesta, ja sitä seuraava vähentyminen johtuu todennä-35 köisesti sydäntyön vähentymisestä, mikä liittyy sydämen lyöntinopeuden alenemiseen. Tämä käy ilmi myös siitä, et- 16 79307 tä sepelvaltimosuonen vastus pieneni jatkuvasti. Uusilla yhdisteillä on siten erilaisia tavanomaisten ^-salpaajien farmakologisia vaikutuksia sikäli, että ne vaikuttavat sepelvaltimosuonen vastusta pienentävästi.

5 Yhteisen päänvaltimon, takavaltimon ja munuais valtimon verivirroissa esiintyvät samat muutokset kuin sepelvaltimon verivirrassa. Lyhytaikaiset lisäävät vaikutukset niihin johtuvat myös verisuonia laajentavasta vaikutuksesta. Myöhemmin alentumisen ajatellaan johtuvan 10 sydämen syöttömäärän vähentymisestä ottaen huomioon, että suonen vastus pysyi muuttumattomana tai pieneni. Se, että suonen vastus pysyi muuttumattomana tai pieneni, poikkeaa selvästi siitä, että tavanomaisilla ^-salpaajilla on pyrkimys lisätä verisuonen vastusta antamisen jälkeen.

15 Koe-esimerkki 4

Yhdisteiden Ia ja Ib vaikutukset erilaisiin eristettyihin sileisiin lihaksiin tutkittiin Magnus-menetel-mällä. Jokaista testiyhdistettä käytettiin väkevyydessä 10-9 - 4 x 10-4 moolia/1000 ml (M).

20 1) Eristettyjä atrium cordis-näytteitä 1 Käyttäen marsun atrium dextrum'ia ja atrium sinistrum'ia merkittiin muistiin supistava voima ja : rytmi, ja testilääkkeiden vastustava vaikutus isoprote- renoliin tutkittiin.

25 2) Eristetty keuhkoputkinäyte Käyttäen marsun keuhkoputkea tutkittiin testilääkkeiden vastustava vaikutus isoproterenoliin.

3) Eristetty sepelvaltimo Käyttäen koiran vasemmalle kiertävää haaraa tut- 30 kittiin testilääkkeiden vaikutus kalium-kutistumaan.

4) Eristetty porttilaskimo : Käyttäen koiran eristettyä porttilaskimoa tutkit tiin testilääkkeiden vaikutus kalium-kutistumaan.

5) Eristetty jalkavarren iholaskimo 35 Käyttäen koiran jalkavarren iholaskimoa tutkit tiin testilääkkeiden vaikutus kalium-kutistumaan.

i7 79307 6) Eristetty suolilievevaltimo Käyttäen koiran eristettyä suolilievevaltimoa tutkittiin testilääkkeiden vastustava vaikutus (a) kalium-kutistumaan ja b) norepinefriiniin.

5 Tulokset on esitetty taulukossa 3. Taulukossa esi tetyt luvut ovat mooliväkevyyksien logaritmien vastalu-kuja. pÄ2 esittää testilääkkeen mooliväkevyyttä, joka tarvitaan muuttamaan isoproterenolin jne. annos-reaktio-käyrä yhdensuuntaiseksi kohti suurempaa annospuolta kak-10 sinkertaisesti; pD2^ esittää testilääkkeen mooliväkevyyt-tä, joka tarvitaan estämään kaliumin maksimireaktio 50 %:lla (ks. Lectures in Devenlopment of Pharmaceuticals, Voi. 5, Evaluation of Pharmacological Efficacy, sivut 1741-1773; julkaissut Chijin Shoin, Japani).

15 Taulukko 3

Näyte no._Yhdiste Ia_Yhdiste Ib Vertailulääke I

1) pA2 9,1 7,83 8,6 2) pA2 9,1-9,2 8,29 8,64 3) pD12 6,2-6,3 5,7 4,1 20 4) pD'2 6,3-6,4 6,2 5) pD'2 5,8-6,0 6,2 6) (a) pD'2 5,2-5,3 5,6 (b) pA2 7,0-7,1 6,4 25 Tulokset osoittavat, että kaavan I mukaisella yh disteellä Ia on voimakkaat /*- ja tf-salpausvaikutukset. Esimerkki 1 3,4-dihydro-8-/j[2-hydroksi-3-isopropyyliamino) -propoksi7-3-nitraattimetyyli-2H-bentsopyraani: 30 OH CH,

I / J

0-CH2CHCH2NHCH

· 00^ 18 ^9307 23,95 g 3,4-dihydro-8-hydroksi-3-hydroksimetyyli-2H-l-bentsopyraania liuotettiin 270 ml:aan tetrahydrofu-raania ja lisättiin 14,8 g trietyyliamiinia. Sekoittaen ja jäissä jäähdyttäen lisättiin tiputtaen 1,5 tunnin aikana 5 liuos, jossa oli 15,9 g etyyliklooriformiaattia 135 ml:ssa tetrahydrofuraania. Seosta sekoitettiin 2°C:ssa 1,5 tuntia. Reaktion jälkeen liukenematon aine poistettiin suodattamalla ja emäliuos tislattiin alennetussa paineessa. Jäännökseen lisättiin 500 ml etyyliasetaattia liuoksen muodos-10 tamiseksi. Liuosta pestiin peräkkäin 2N kloorivetyhapolla ja natriumkloridin kyllästetyllä vesipitoisella liuoksella ja kuivattiin. Liuotin tislattiin pois antamaan 33,6 g Saalis 100 %) 3,4-dihydro-8-etoksikarbonyylioksi-3-hydrok-simetyyli-2H-l-bentsopyraania.

15 Tämä tuote liuotettiin 520 ml:aan asetonitriiliä ja sekoittaen ja jäähdyttäen lisättiin tiputtaen kolmessa erässä 10 minuutin välein liuos, jossa oli 22,47 g savuavaa typpihappoa, 35,76 g etikkahapon anhydridiä ja 75 ml asetonitriiliä. Seosta sekoitettiin vielä 10 mi-20 nuuttia. Reaktion jälkeen lisättiin natriumbikarbonaatin : vesipitoista liuosta reaktioseoksen pH:n asettamiseksi 7,0:aan ja sitten seosta uutettiin 500 ml:11a etyyliasetaattia. Uute pestiin natriumkloridin kyllästetyllä vesipitoisella liuoksella ja liuotin tislattiin pois an-25 tamaan 39,7 g (saalis 100 %) 3,4-dihydro-8-etoksikarbo-nyylioksi-3-nitraattimetyyli-2H-l-bentsopyraania.

NMR: 6(CDC13) 3,90-4,63 (6H, m, -Ct^ONC^# -COOCH2CH3,

H

^CH20N02 ) 6,87-7,10 (3H, m, aromaattinen H) 35 IR: Knestekalvo cm1 : 1770 (>C=0) 1630 (-N02) is 79307 39,7 g syntynyttä 3,4-dihydro-8-etoksikarbonyyli-oksi-3-nitraattimetyyli-2H-l-bentsopyraania liuotettiin 280 ml:aan metanolia ja lisättiin 160 ml IN natriumhydrok-sidiliuosta. Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 20 mi-5 nuuttia. Reaktion jälkeen lisättiin 2N kloorivetyhappoa reaktioseoksen pH:n asettamiseksi 5,0:aan. Liuotin tislattiin pois alennetussa paineessa. Jäännöstä uutettin 500 ml:11a etyyliasettaattia. Uute pestiin natriumklori-din kyllästetyllä vesipitoisella liuoksella, kuivattiin 10 ja liuotin tislattiin pois alennetussa paineessa antamaan 27,6 g mustanruskeata viskoosia öljyä, öljy puhdistettiin piihappogeeli-pylväskromatografiaa käyttäen antamaan 18,1 g (saalis 60,3 %) 3,4-dihydro-8-hydroksi-3-nitraat-timetyyli-2H-l-bentsopyraania.

15 Yhdiste liuotettiin 240 ml:aan dioksaania ja li sättiin 80,15 ml IN natriumhydroksidiliuosta ja 32,2 ml epikloorihydridiiniä. Seoksen annettiin reagoida 50°C:ssa 2 tuntia. Reaktion jälkeen lisättiin 500 ml kloroformia ja seos pestiin natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuok-20 sella ja kuivattiin. Liuotin tislattiin pois alennetussa paineessa antamaan 22,5 gruskeata viskoosia öljyä, öljy puhdistettiin piihappogeeli-pylväskromatografiaa käyttäen : - antamaan 16,35 g (saalis 72,5 %) 3,4-dihydro-8-Z"(2,5-epok- si)propoksi7-3-nitraattimetyyli-2H-1-bentsopyraania.

25 NMR: <f(CDCl3) Q O

2,28-3,10 (5H, m, -CHo-CH-bH?, | CH^ONCU) 3,25-3,57 (1H, m, -CH2-CH-CH2)

30 3,92-4,38 (4H, m, -CH2-CH-CH2/ | VH

^s'sv/Asch2ono2 4,52 (2H, d, J=6Hz, -CH20N02) 6,63-6,95 (3H, m, aromaattinen H) 11,35 g syntynyttä 3,4-dihydro-8-/J2,3-epoksi)-35 propoksT7-3-nitraattimetyyli-2H-l-bentsopyraania liuotettiin 570 ml:aan etanolia ja lisättiin 144 ml isopro- 20 79307 pyyliamiinia. Seos saatettiin reagoimaan 30 minuutiksi palautuksen ja sekoituksen alaisena. Reaktion jälkeen liuotin tislattiin pois alennetussa paineessa antamaan 15,0 g vaaleanruskeata viskoosia öljyä, öljy puhdistet- 5 tiin aluminiumoksidi-pylväkromatografiaa käyttäen antamaan 8,55 g (saalis 62,3 %) 3,4-dihydro-8-/j( 2-hydroksi- 3-isopropyyliamino)propoksi/-3-nitraattimetyyli-2H-bentso-pyraania värittöminä neulasina, joiden sulamispiste oli 64-68°C.

10 Alkuaineanalyysi: C16H24N2°6:lle

C H N

Laskettu (%): 56,46 7,11 8,23 Löydetty (%): 56,76 7,36 8,17 NMR: S (CDCl-i) CH-, 15 1,08 (6H, d, J=6Hz, -CH ) \ ch3 4,50 (2H, d, J=6Hz, -CH20N02) 6,62 - 6,293 (3H, m, aromaattinen H) 20 IR: V KBr cm-1 1620, 1270 (N02)

Maleaattisuola, värittömiä neulasia : Sulamispiste: 114-116°C.

Esimerkki 2 25 3,4-dihydro-8-Z”(2-hydroksi-3-isopropyyliamino)- propoksjT7-3-nitraatti-2H-l-bentsopyraani: OH CHo 1 ° och2chch2nhch·^ 30 I ^^CHo öx, 35 23,05 g 3,4-dihydro-3,8-dihydroksi-2H-l-bentso- pyraania liuotettiin 320 ml:aan tetrahydrofuraania ja 2i 79307 lisättiin 16,7 g trietyyliamiinia. Sekoittaen ja jäähdyttäen lisättiin tiputtaen liuos, jossa oli 17,9 g etyyli-klooriformiaattia 100 ml:ssa tetrahydrofuraania. Seos käsiteltiin valmiiksi samalla tavalla kuin esimerkissä 1 5 antamaan 33,1 g (saalis 100 %) 3,4-dihydro-8-etoksikar-bonyylioks i-3-hydroks i-2H-l-bentsopyraania.

34,0 g syntynyttä yhdistettä liuotettiin 600 ml:aan asetonitriiliä ja liuos jäähdytettiin. Sekoittaen lisättiin liuos, jossa oli 24,1 g savuavaa typpihappoa, 38,3 g 10 etikkahapon anhydridiä ja 66 ml asetonitriiliä, ja toteutettiin sama reaktio ja puhdistus kuin esimerkissä 1 antamaan 10,95 g(saalis 27,1 %) 3,4-dihydro-8-etoksikarbo-nyylioksi-3-nitraatti-2H-l-bentsopyraania. Tämä yhdiste hydrolysoitiin tavalliseen tapaan antamaan 7,65 g (saalis 15 96,3 %) 3,4-dihydro-8-hydroksi-3-nitraatti-2H-l-bentsopy- raania vaaleankeltaisina prismoina.

7,30 g syntynyttä yhdistettä liuotettiin 41,5 ml:aan IN natriumhydroksidiliuosta ja lisättiin 6,72 g epikloori-hydriiniä. Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 11 tun-20 tia ja käsiteltiin sitten valmiiksi samalla tavalla kuin esimerkissä 1 antamaan 4,80 g (saalis 52,0 %) 3,4-dihydro-8-/(2,3-epoksi)propoksi7-3-nitraatti-2H-l-bentsopryaania . värittöminä kiteinä.

NMR: <£(CDC13) 0^ 0 ^ 30 2,60-3,63 (5H, m, -OCH2CH-CH2, | ) — — ono2 A a - 3,97-4,27 (2H, m, -OCH2-CH2-CH2) 35 5,27-5,63 (1H, m, H j : : : 0N02 6,57-7,00 (3H, m, aromaattinen H) 3,5 g syntynyttä epoksiyhdistettä liuotettiin 280 ml:aan etanolia ja lisättiin 35 ml isopropyyliamiinia.

22 79307

Seosta sekoitettiin palautusjäähdyttäen kuumentaen 30 minuuttia. Reaktion jälkeen liuotin tislattiin pois alennetussa paineessa. Syntynyt jäännös puhdistettiin pii-happogeeli-pylväskromatografiaa käyttäen antamaan 3,42 g 5 (saalis 80,0 %) 3,4-dihydro-8-ZTi 2-hydroksi-3-isopropyy-liamino)propoksi7-3-nitraatti-2H-l-bentsopyraania värittöminä neulasina, joiden sulamispiste on 107-116°C. Alkuaineanalyysi: C15H22N2°6:lle

C H N

10 Laskettu (%): 55,21 6,79 8,58 Löydetty (%). 55,10 6,80 8,47 NMR: S (CDCl-i) CH, —£ 1,08 (6H, d, J=6Hz, -CH ) ^CHo 15 γ"0^ 5,30-5,63 (1H, m, |l ly S ) ^Vs'/^'ono2 6,63-7,00 (3H, m, aromaattinen H) 20 IR: ^KBr cm"1 1618, 1280 (N02)

Esimerkki 3 : 3,4-dihydro-8-/7 2-hydroksi-3-isopropyyliamino)- propoksi7 -6-metoksi-3-nitraattimetyyli-2H-1- 25 . .

bentsopyraani: OH CHo I / o-ch2ch-ch2nhch ^CH3 30 y-v O x jCY x ch2ono2 5,15 g mesyylikloridia lisättiin liuokseen, jos-35 sa oli 6,30 g 3,4-dihydro-8-hydroksi-3-hydroksimetyyli- 6-metoksi-2H-l-bentsopyraania 90 mlrssa vedetöntä pyri- 23 7 9 3 0 7 diiniä ja seosta sekoitettiin 1,5 tuntia. Reaktion jälkeen liuotin tislattiin pois. Jäännös liuotettiin 100 ml:aan etyyliasetaattia ja pestiin vedellä, IN kloo-rivetyhapolla ja vedellä, tässä järjestyksessä, ja kui-5 vattiin.Liuotin tislattiin pois ja jäännös puhdistettiin piihappogeeli-pylväskromatografiaa käyttäen antamaan 5,47 g (saalis 63,3 %) 3,4-dihydro-8-hydroksi-3-mesyy-lioksimetyyli-6-metoksi-2H-l-bentsopyraania vaaleanruskeana viskoosina öljynä.

10 5,45 g syntynyttä yhdistettä liuotettiin 60 ml:aan dimetyyliformamidia ja lisättiin 11,3 g natriumjodidia. Reaktio saatettiin tapahtumaan 120°C:ssa 1 tunnin aikana. Reaktioseokseen lisättiin 200 ml etyyliasetaattia ja seosta pestiin natriumkloridin kyllästetyllä vesipitoisella 15 liuoksella ja vedellä ja kuivattiin. Liuotin tislattiin pois ja jäännös puhdistettiin piihappogeelipylväs-kroma-tografiaa käyttäen antamaan 4,05 g (saalis 66,9 %) 3,4-dihydro-8-hydroksi-3-jodimetyyli-6-metoksi-2H-l-bentsopy-raania vaaleankeltaisena viskoosisena öljynä.

20 3,80 g tätä jodimetyyliyhdistettä liuotettiin • ’ 50 mlsaan asetonitriiliä ja lisättiin 8,0 g hopeanit- · - raattia. Reaktio saatettiin tapahtumaan 50°C:ssa 2 tun- nin aikana. Liukenematon aine poistettiin suodattamalla ja emäliuokseen lisättiin 200 ml kloroformia. Seosta 25 pestiin vedellä, natriumkloridin kyllästetyllä vesipitoisella liuoksella ja vedellä, tässä järjestyksessä, ja kuivattiin. Liuotin tislattiin pois ja jäännös puhdistettiin piihappogeeli-pylväskromatografiaa käyttäen antamaan 1,93 g (saalis 63,7 %) 3,4-dihydro-8-hydroksi-30 6-metoksi-3-nitraattimetyyli-2H-l-bentsopyraania vaaleankeltaisina prismoina, joiden sulamispiste oli 80-82°C.

1,71 g näin saatua nitraattimetyyliyhdistettä liuotettiin 14 ml:aan IN natriumhydroksidiliuosta ja li-35 sättiin 1,24 g epikloorihydriiniä. Reaktio saatettiin 24 79307 tapahtumaan 50°C:ssa 1 tunnin aikana ja reaktioseos käsiteltiin valmiiksi samalla tavalla kuin esimerkissä 1 antamaan 1,59 g (saalis 76,2 %) 3,4-dihydro-8-ZT(2,3-epoksi)propoks.i/-6-metoksi-3-nitraattimetyyli-2H-l-5 bentsopyraania vaaleankeltaisena viskoosina öljynä.

1,0 g saatua epoksiyhdistettä liuotettiin 50 ml:aan etanolia ja lisättiin 20 ml isopropyyliamiinia. Reaktio saatettiin tapahtumaan 70°C:ssa 40 minuutin aikana. Reaktion jälkeen liuotin tislattiin pois ja jäännös puhdis-10 tettiin aluminiumoksidi-pylväskromatografiaa käyttäen antamaan 1,1 g (saalis 92,4 %) 3,4-dihydro-8-/T(2-hydrok-si-3-isopropyyliamino)propoks£7-6-metoksi-3-nitraatti-metyyli-2H-l-bentsopyraania vaaleankeltaisena viskoosina öljynä.

15 Alkuaineanalyysi: ci7H26N2°7:

C H N

Laskettu: (%) 55,12 7,08 7,56 Löydetty: (%) 55,16 7,02 7,55 NMR: <$ (CDCI3) CH3 20 1,08 (6H, d, J=6Hz, -CH^ ) SCHj 3,73 (3H, s, -OCH3) 4,48 (2H, d, J=6Hz, -CH2ON02) 6,20 (1H, d, J=3Hz, aromaattinen H) 25 6,42 (1H, d, j=3Hz, aromaattinen H) IR: \) 1625, 1280 (N02)

Esimerkki 4 3,4-dihydro-8-/T(2-hydroksi-3-isopropyyliamino) pro-30 poksi/-6-(2-nitraattietoksi)-2H-l-bentsopyraani: OH CHo

• / J

0-CH9CHCH9NHCH^ I Xch3 χόϋ och2ch2ono2 25 79307 0,82 g 8-bentsyylioksi-3,4-dihydro-6-hydroksi-2H-l-bentsopyraania liuotettiin 300 ml:aan vedetöntä asetonia ja lisättiin 0,88 g vedetöntä kaliumkarbonaattia ja 1,07 g etyylibromiasetaattia. Seosta sekoitettiin 5 palautusjäähdyttäen kuumentaen 7 tuntia. Reaktion jälkeen liukenematon aine poistettiin suodattamalla ja liuotin tislattiin pois. Jäännös liuotettiin 50 ml:aan kloroformia, pestiin vedellä ja kuivattiin. Liuotin tislattiin pois antamaan 1,0 g (saalis 99,5 %) 8-bentsyylioksi-3,4-10 dihydro-6-etoksikarbonyylimetoksi-2H-l-bentsopyraania.

Syntyneen yhdisteen liuos 50 ml: ssa vedetöntä eetteriä lisättiin tiputtaen 10 minuutin aikana liuokseen, jossa oli 0,72 g aluminiumlitiumhydridiä 50 ml:ssa vedetöntä eetteriä, sekoittaen ja jäissä jäähdyttäen. Seos-15 ta sekoitettiin vielä 1 tunti ja jäissä jäähdyttäen lisättiin vedellä kyllästettyä eetteriä ja 4N kloorivety-happoa. Seos suodatettiin käyttäen Celite'a. Suodokseen lisättiin natriumkloridia ja uutettiin eetterillä käyttäen suolasaostusmenetelmää. Eetterikerros pestiin ve-20 dellä ja kuivattiin. Liuotin tislattiin pois alennetussa paineessa. Jäännös puhdistettiin piihappogeeli-pylväs-/ kromatografiaa käyttäen antamaan 0,89 g (saalis 87,8 %) ·'· 8-bentsyylioksi-3,4-dihydro-6-(2-hydroksietoksi)-2H-1- bentsopyraania värittöminä kiteinä.

25 1,78 g saatua yhdistettä liuotettiin 140 ml:aan etanolia ja lisättiin 1,78 g 10-%:ista palladium/hiil-tä. Pelkistettiin johtamalla vetykaasua tavalliseen tapaan antamaan 1,08 g (saalis 91,5 %) 3,4-dihydro-8-hydroksi-6-(2-hydroksietoksi)-2H-l-bentsopyraania vä-30 rittöminä kiteinä.

1,10 g syntynyttä yhdistettä liuotettiin 20 ml:aan vedetöntä tetrahydrofuraania ja sekoittaen ja tiputtaen lisättiin 0,68 g trietyyliamiinia ja sitten 0,72 g etyy-liklooriformiaattia. Seosta sekoitettiin 50 minuuttia.

35 Reaktion jälkeen liukenematon aine poistettiin suodattamalla ja liuotin tislattiin pois. Jäännös puhdistet 26 79307 tiin piihappogeeli-pylväskromatografiaa käyttäen antamaan 1,40 g (saalis 88,5 %) 3,4-dihydro-8-etoksikarbo-nyylioksi-6-(2-hydroksietoksi)-2H-l-bentsopyraania vaaleankeltaisena viskoosina öljynä.

5 1,24 g syntynyttä yhdistettä liuotettiin 14 ml s aan vedetöntä pyridiiniä ja sekoittaen ja jäissä jäähdyttäen lisättiin tiputtaen 1,00 g metaanisulfonyylikloridia ja seos saatettiin reagoimaan 1 tunniksi. Sitten lisättiin natriumbikarbonaatin kyllästettyä vesipitoista 10 liuosta ja reaktioseosta uutettiin 50 ml:11a kloroformia. Kloroformikerrosta pestiin peräkkäin 2N kloorivetyhapol-la ja vedellä ja kuivattiin. Liuotin tislattiin pois antamaan 1,52 g (saalis 94,8 %) 3,4-dihydro-8-etoksikar-bonyylioksi-6-(2-mesyylioksietoksi)-2H-l-bentsopyraania 15 vaaleankeltaisena viskoosina öljynä.

Saatu mesyylioksiyhdiste liuotettiin 15,6 ml:aan dimetyyliformamidia ja lisättiin 2,48 g natriumjodidia. Seos saatettiin reagoimaan 120°C:ssa 2 tunniksi. Reaktion jälkeen reaktioseosta uutettiin 100 ml:11a etyyli-20 asetaattia, pestiin ja kuivattiin. Liuotin tislattiin pois ja jäännös puhdistettiin piihappogeeli-pylväskro-matografiaa käyttäen antamaan 0,56 g (saalis 34,3 %) 3,4-dihydro-8-etoksikarbonyylioksi-6-(2-jodietoksi)-2H- 1-bentsopyraania.

25 1,40 g saatua jodietoksiyhdistettä liuotettiin 16 ml:aan asetonitriiliä ja lisättiin 3,0 g hopeanitraat-tia. Seosta sekoitettiin 70°C:ssa 1 tunti. Reaktioseok-seen lisättiin 100 ml etyyliasetaattia ja liukenematon aine poistettiin suodattamalla, mitä seurasi pesu vedel-30 lä ja kuivaaminen. Liuotin tislattiin pois antamaan 1,16 g (saalis 99,3 %) 3,4-dihydro-8-etoksikarbonyyli-oksi-6-(2-nitraattietoksi)-2H-l-bentsopyraania vaaleankeltaisena viskoosina öljynä.

27 79307 NMR: 6 (CDCI3) 1,40 (3H, t, J=7Hz, -CH2CH3) 1,60-2,30 (2H, m,

5 ^ O

2,83 (2H, t, J=7Hz, ''l 4,70-5,00 (2H, m, -CH^"ONO^) 6,50-6,80 (2H, ra, aromaattinen H) 10 IR:J nestekalvo cm-^ 1770 (>C=0), 1640, 1290 (N02)

Saatu nitraattietoksiyhdiste liuotettiin 30 ml:aan metanolia ja lisättiin 5,6 ml IN natriumhydroksidiliuos-15 ta sen hydrolysoimiseksi tavalliseen tapaan. Saatiin 0,83 g (saalis 91,8 %) 3,4-dihydro-8-hydroksi-6-(2-nitraattietoksi)-2H-l-bentsopyraania värittömänä viskoosina öljynä.

0,81 g saatua yhdistettä liuotettiin 9,4 ml:aan 20 IN natriumhydroksidiliuosta ja lisättiin 1,47 g epi- kloorihydriiniä. Seosta sekoitettiin 50°C:ssa 6 tuntia. Reaktion jälkeen reaktioseosta uutettiin 50 ml:aa kloroformia, pestiin vedellä ja kuivattiin. Liuotin tislattiin pois ja jäännös puhdistettiin piihappogeeli-pyl-: ‘ 25 väskromatografiaa käyttäen antamaan 0,63 g (saalis 63,8 %) 3,4-dihydro-8-02,3-epoksi) propoksi7-6- (2-nitraattletoksi)-2H-l-bentsopyraania värittöminä kiteinä, joiden sulamispiste oli 70-73°C.

Saatu epoksiyhdiste liuotettiin 50 ml:aan etano-30 lia ja lisättiin 6,3 ml isopropyyliamiinia. Seosta sekoitettiin 25 minuuttia palautusjäähdyttäen kuumentaen. Reaktion jälkeen liuotin tislattiin pois ja jäännös puhdistettiin aluminiumoksidi-pylväskromatografiaa käyttäen antamaan 0,71 g (saalis 94,7 %) 3,4-dihydro-8-Zj2-hyd-35 roksi-3-isopropyyliamino)propoksf7-6-(2-nitraattietok-si)-2H-l-bentsopyraania värittöminä kiteinä, joiden sulamispiste oli 87-91°C.

28 79307

Alkuaineanalyysi: C17H26N207: lie

C H N

Laskettu (%): 55,12 7,08 7,56 Löydetty (%): 55,02 7,18 7,55 5 NMR: <S(CDC13) CH3 1,06 (6H, d, J=6Hz, -CH^ ) ^ch3 1,80-2,33 (2H, m, -γ'' ° ^ 4,70-5,00 (2H, m, -CH20N02) 6,26, 6,46 (1H, d, J=3Hz, aromaattinen H) IR: \) nestekalvo cm"·*· 1630, 1280 (N02)

Samalla tavalla kuin edellä esitetyissä esimerkeissä valmistettiin seuraavat yhdisteet (esimerkit 5-3l). Esimerkki 5 ; 20 3,4-dihydro-8-ZT2-hydroksi-3-isopropyyliamino)- propoksi7-2-nitraattimetyyli-2H-l-bentsopyraani: ’ Molekyylikaava: C^6H2^N20g Värittömiä kiteitä, sp.: 84-86°C.

NMR: 6 (CDC13) CH3 25 1,06 (6H, d, J=7Hz, -CH^ ) ch3 4,72 (2H, m, -CH2 0N02) 6,65-6,85 (3H, m, aromaattinen H) IR: 0KBr cm'1 30 1630, 1280 (N02)

Esimerkki 6 3,4-dihydro-8-Z3 2-hydroksi-3-isopropyyliamino)-propoksjj-7-metoksi-2-ni traat time tyyli-2H-l--bent-sopyraani: 35 Molekyylikaava: C17H26N2°7

Vaaleankeltaisia kiteitä, sp.: 70-83°C.

29 79307 NMR: S (CDCI3) CH3 1,03 (6H, d, J=6Hz, -CH^ ) 3.86 (3H, s, -OCH?) 5 4,75 (2H, d, J=5Hz, -CH20N02) 6,50 (1H, d, J=8Hz, aromaattinen H) 6.80 (1H, d, J=8Hz, IR: Vnestekalvo cm-1· 1630, 1280 (N02) 10 Esimerkki 7 3.4- dihydro-5-karbamoyyli-8-/T(2-hydroksi-3-iso-propyyliamino)propoks i7~2-nitraattimetyyli-2H-1-bentsopyraani:

Molekyylikaava: ¢17^35^07 15 Värittömiä kiteitä, NMR: 6(CD3OD) CH3 1,08 (6H, d, J=6Hz, -CH^ ) ^-CHj 4.80 (2H, d, J“5Hz, CH20N02) 20 6.87 (1H, d, J=9Hz, aromaattinen H) 7,10 (1H, d, J=9Hz, aromaattinen H) • IR: \) KBr cm'1 “ ' 1630, 1280 (N02)

Esimerkki 8 • 25 3.4- dihydro-8-£1 2-hydroksi-3-t-butyyliamino) - propoks i.7 - 3-ni t raatt ime tyyli-2H-1-ben tsopyr aan i :

Molekyylikaava: C17H2gN20g

Vaaleankeltainen viskoosi öljy.

NMR: 6 (CDClo) 30 1,02 (9H, s, -C(CH3)3) 4,52 (2H, d, J=6Hz, -CH2 0N02) 6,63-6,93 (3H, m, aromaattinen H) IR: 0 nestekalvo cm-1· 1630, 1270 (N02) 30 79307

Esimerkki 9 3,4-dihydro-8^/Π 2-hydroksi-3-(1-etyylipropyyli)-aming7propoksi^-3-nitraattimetyyli-2H-1-bentso-pyraani: 5 Molekyylikaava: ci8H28N2°6

Vaaleankeltainen viskoosi öljy.

NMR: <£(CDC13) CH2CH3 0,70-1,73 (10H, m, -CH ) ch2ch3 10 4,52 (2H, d, J=6Hz, -CH20N02) 6,63-6,97 (3H, m, aromaattinen H) IR: 0 nestekalvo cm-·*· 1630, 1270 (N02).

Esimerkki 10 15 3,4-dihydro-5-karbamoyyli-8-ZT(2-hydroksi-3-iso- propyyliamino) propoksjT7 -3-nit raat time tyyli-2H-1-bentsopyraani:

Molekyylikaava: ci7H25N3°7 Värittömiä kiteitä.

20 NMR: 6 (CDC13) CH3 1,03 (6H, d, J=6Hz, -CH^ ) !: ""cH3 .: 4,52 (2H, d, J=6Hz, -CH20N02) 6,77 (1H, d, J=8Hz, aromaattinen H) 25 7,13 (1H, d, J=8Hz, aromaattinen H) IR: 0KBr cm"1 1620 (N02) 31 79307

Esimerkki 11 3.4- dihydro-8-Z"(2-hydroksi-3-isopropyyliamino) -propoksi7-4-nitraattinietyyli-2H-l-bentsopyraani: Molekyylikaava: ci6H24N2°6 5 Vaaleankeltainen viskoosi öljy.

NMR: 6(CDC13) CH3 1,10 (6H, d, J=6Hz, -CH ) 4,50-4,95 (2H, m, -CH20N02) 10 6,88 (3H, s, aromaattinen H) IR:Onestekalvo cm”·*· 1630, 1280 (N02)

Esimerkki 12 3.4- dihydro-8-£"(2-hydroksi-3-isopropyyliamino) - 15 propoksi^ “2-metyyli-3-nitraattimetyyli-2H-l- ; bentsopyraani: : Molekyylikaava: C17H26N2°6 :V: Väritön viskoosi öljy.

NMR: 6 (CDCI3) ^-ch3 20 1,10 (6H, d, J=6Hz, -CH )

Xch3 ° 1,45 (3H, d, J=6Hz, 'j j 25 ch2ono2 4,20-4,80 (3H, m, ^ ° '^Sn^x:h2ono2 30 6,80 (3H, s, aromaattinen H) • IR: 0 nestekalvo cm“^· 1630, 1280 (N02) 32 79307

Esimerkki 13 3.4- dihydro-8-/T(2-hydroksi-3-isopropyyliamino) -propoksjT7-3- (2-nitraatti) etyyli-2H-l-bentsopyraani: Molekyylikaava: C17H26^2®6 5 Vaaleankeltainen viskoosi öljy.

NMR: dtCDC^) CH3 1,09 (6H, d, J=7Hz, -CH^ ) ""CH3 4,62 (2H, t, J=6,5Hz, -CH2CH20N02) 10 6,65-6,93 (3H, m, aromaattinen H) IR: Onestekalvo cm"·*· 1630, 1280 (N02)

Esimerkki 14 3.4- dihydro-8-/T( 2-hydroksi-3-isopropyyliamino) pro- 15 poksi7~4-metoksi-3-nitraatti-2H-l-bentsopyraani:

Molekylikaava: C^gH24N20y Vaaleankeltainen viskoosi öljy.

NMR: 6(CDC13) 1,08 (6H, d, J=6Hz, -CH c^3 ) 2 0 3,56 (3H, s, -OCH3) 5,25-5,38 (1H, m, (|Γ ''l .H ) 25 och3 6,93 (3H, s, aromaattinen H) IR: ^ nestekalvo cm-·*-1630, 1280 (N02)

Esimerkki 15 30 3,4-dihydro-8-£l2-hydroksi-3-isopropyyliamino)pro- poksf7~4-nitraatti-5 tai 7-nitro-2H-l-bentsopyraani: ] Molekyylikaava: C15H21N3O8

Vaaleankeltaisia kiteitä.

33 79307 NMR: 6 (CDCI3) CH3 1,08 (6H, d, J=7Hz, -CH^ ) ^ch3 5 6,79 (1H, m, | 1 ) ^h^dnc^ 6,97 (1H, d, J=9Hz, aromaattinen H) 7,86 (1H, d, J=9Hz, aromaattinen H) IR: 0KBr cm"1 10 1630, 1280 (N02)

Esimerkki 16 3.4- dihydro-8-£l2-hydroksi-3-isopropyyliamino)-propoksi7-4-nitraatti-6-nitro-2H-l-bentsopyraani: Molekyylikaava: Ci5H2iN30g ^ Vaaleankeltaisia kiteitä.

NMR: 6 (CDC13 ) CH3 1.10 (6H, d, J=7Hz, -CHy ) xch3

20 6,10 (1H, m, |[ J

ON02 - 7,82 (1H, d, J=3Hz, aromaattinen H) 7,99 (1H, d, J=3Hz, aromaattinen H) IR: 0 KBr cm”1 : : 25 1630, 1280 (N02)

Esimerkki 17 3.4- dihydro-4-hydroksi-8-ö 2-hydroksi-3-isopro-pyyliamino) propoks_£7~3-nitraatti-2H-l-bentsopy-raani: 30 Molekyylikaava: C15H22N2°7 Värittömiä kiteitä.

\\ NMR: & (CDC13-CD30D) CH3 1.10 (6H, d, J=6Hz, -CH^ ^CHo 35 — 34 79307 ν'0-, 4,84-5,28 (1Η, m, |Γ V&, 1

OH Z

6,61-7,04 (3H, m, aromaattinen H) 5 IR:0 KBr cm-1 1630, 1280 (N02)

Esimerkki 13 2,3-dihydro-8-/Q2-hydroksi-3-isopropyyliamino) -propoks f7-3-nitraattiheptyyli-2H-l-bentsopyraani: 10 Molekyylikaava: C22H36N2°6 Väritön viskoosi öljy.

NMR: (CDCI3) CH3 1,07 (6H, d, J=6Hz, -CH ) ^ CH3 15 4,41 (2H, t, J=6Hz, -CH2ONO^) 6,70 (3H, br, s, aromaattinen H) IR: 0 nestekalvo cm“^ 1630, 1280 (N02)

Esimerkki 19 20 2,3-dihydro-8-/j2-hydroksi-3-isopropyyliamino)- propoksi~7-3-nitraattietoksi-2H-l-bentsopyraani: • Molekyylikaava: Väritön viskoosi öljy.

NMR: 6(CDC13) CH3 25 1,08 (6H, d, J=6Hz, -CH ) χοη3 4,50-4,70 (2H, m, -CH2ON02) 6,75 (3H, br, s, aromaattinen H) IR: 0 nestekalvo cm"·*· 30 1630, 1280 (N02)

Esimerkki 20 6-asetyyli-3,4-dihydro-8-02-hydroksi-3-isopro-pyyliamino)propoksi7-3-nitraattimetyyli-2H-1-bentsopyraani: 35 Molekyylikaava: C18H26N2°7 Värittömiä neulasia, sp.: 94-106°C.

35 79307 NMR: i(CDCl3) ^CH3 1,08 (6H, d, J=6Hz, -CH ) 2,50 (3H, s, -CO-CH3) 5 4,50 (2H, d, J=6Hz, -CH2ONO2) 7,35 (2H, s, aromaattinen H) IR: 0 nestekalvo cm“^· 1670 (COCH3), 16251, 1280 (N02)

Esimerkki 21 10 6-asetyyli-3,4-dihydro-8-ZT(2-hydroksi-3-isopro- pyyliamino)propoksf7-3-nitraatti-2H-bentsopyraani:

Molekyylikaava: C17H24N2°7 Vaaleankeltaisia neulasia, sp.: 109-124°C.

NMR: 6 (CDCl-i) CH-, 15 1,08 (6H, d, J=6Hz, -CH ) \ ch3 2,52 (3H, s, -COCH3) :, - 1¾ · • 7,27-7,50 (2H, m, aromaattinen H) IR: 0 KBr cm"1 1670 (COCH3), 1620, 1280 (N02) 25 Esimerkki 22 6-asetyyli-3,4-dihydro-8-Zl2-hydroksi-3-t-butyy-liamino) propoks_i7-3-nitraatti-2H-l-bentsopyraani: Molekyylikaava: C18H26N2°7 Vaaleankeltaisia neulasia, sp.: 94-99°C.

; ; 30 NMR: 6 (CDCI3) 1,12 (9H, s, -C(CH3)3) 2,50 (3H, s, -COCH3) 5,48 (1H, m,

If l* , xono2 36 79307 7,20-7,40 (2H, m, aromaattinen H) IR: o KBr cm-1 1630, 1270 (N02)

Esimerkki 23 5 3,4-dihydro-3-hydroksi-8-£l 2-hydroksi-3-isopro- pyyliamino)propoksjJ-6-(2-nitraatti)etoksi-2H- 1-bentsopyraani:

Molekyylikaava: C-^I^g^Og

Vaaleankeltainen viskoosi öljy.

10 NMR: S (CDClo) 1,10 (6H, d, J=6Hz, -CH — ) \ ch3 4,80-5,05 (2H, m, -CH2ONtfJ) 6,33 (1H, d, J=2Hz, aromaattinen H) 15 6,53 (1H, d, J=2Hz, aromaattinen H9 IR:0 nestekalvo cm“l 1620, 1280 (N02)

Esimerkki 24 3,4-dihydro-8-/7(2-hydroksi-3-isopropyyliamino) -20 propoksi7-2-ZN-(2-nitraattietyyli)karbamoyyli7- 2H-l-bentsopyraani:

Molekyylikaava: ci8H27N3°7 • Värittömiä kiteitä, sp.: 121-123°C.

NMR: S(CDCI3) CH3 ; 25 1,08 (6H, d, J=6Hz, -CH^ ) XCH3 4,40-4,75 (3H, m, -CH2ON02, j r^CO-) 30 6,83 (3H, s, aromaattinen H) IR:0 KBr cm-1 1650 (CONH), 1620, 1270 (N02) 37 79307

Esimerkki 25 3.4- dihydro-8-£T2-hydroksi-3-isopropyyliamino)-propoks_£7“7-metoksi-2-/N- (2-nitraattietyyli) - karbamoyyl£7-2H-l-bentsopyraani: 5 Molekyylikaava: ci9H29N3°8 Värittömiä kiteitä, sp.: 85-91°C.

NMR: <5 (CDC1-3) CHo / — 1,06 (6H, d, J=6Hz, -CH ) XCH3 10 3,83 (3H, s, -OCH3) 4,56 (2H, t, J=5Hz, -CH2ON02) 6,46 (1H, d, J=8Hz, aromaattinen H) 6,76 (1H, d, J=8Hz, aromaattinen H) IR: \) nestekalvo cm“^· 15 1660 (CONH), 1630, 1280 (N02)

Esimerkki 26 3.4- dihydro-8-£T2-hydroksi-3-isopropyyliamino)-propoksi7-6-metoksi-2-ZF“(2-nitraattietyyli)-karbamoyyli7-2H-l-bentsopyraani: 20 Molekyylikaava: C19H29N 3°8 7'.' Vaaleankeltainen viskoosi öljy.

:: : NMR: 8 (CDCI3-CD3OD ^CH3 1,11 (6H, d, J=6Hz, -CH ) ‘ ch3 :·*: 25 — : 3,82 (3H, s, -OCH3) 4,65 (2H, t, J=6Hz, -CH2ON02) 6,42 (1H, d, J=8Hz, aromaattinen H) 6,89 (1H, d, J=8Hz, aromaattinen H) 30 IR: 0 nestekalvo cm~^· 1650 (CONH), 1620, 1270 (N02)

Esimerkki 27 [ '·· 3,4-dihydro-8-ZI(2-hydroksi-3-isopropyyliamino)- propoksl7-2-ZF-(3-nitraattipropyyli)karbamoyyli/-35 2H-l-bentsopyraani: 38 79307

Molekyylikaava: Värittömiä neulasia, sp.: 118-125°C.

NMR: 6 (CDCI3) CH3 1,08 (6H, d, J=6Hz, -CH ) 5 XCH3 4,47 (2H, t, J=6Hz, -CH2ON02) 6,83 (3H, br, s, aromaattinen H) IR:Ό KBr cm-1 1650 (-CONH), 1620, 1280 (N02) 10 Esimerkki 28 3,4-dihydro-8-fl2-hydroksi-3-isopropyyliamino)-propoksi7-6-metoksi-2-,/N- (2-nitraattietyyli) kar-bamoyylf7-2H-l-bentsopyraani:

Molekyylikaava: Värittömiä prismoja, sp. : 117-120°C.

NMR: S (CDCI3) CH3 1,11 (6H, d, J=6Hz, -CH^ ) xch3 20 4,57 (2H, t, J=6Hz, -CH2ON02) : 6,45 (1H, d, J=3Hz, aromaattinen H) : 6,28 (1H, d, J=3Hz, aromaattinen H) : IR:^ KBr cm" : 1620, 1280 (N02) : 25 Esimerkki 29 : 3,4-dihydro-8-£( 2-hydroksi-3-isopropyyliamino)- propoksj7-3-Z5j- (2-nitraattietyyli) karbamoyylf?- 2H-l-bentsopyraani:

Molekyylikaava: C18H27N3°7 30 Vaaleankeltainen viskoosi öljy.

NMR: 4 (CDCl-3) : J ^CH3 1,13 (6H, d, J=6Hz, -CIT^ — ) ; ^ 35 6,60-6,90 (3H, m, aromaattinen H) IR: \) nestekalvo cm-^ 1620, 1270 (N02) 39 79307

Esimerkki 3.0 3.4- dihydro-8-^(2-hydroksi-3-isopropyyliamino)-propoksi/-4-ZU-(2-nitraattietyyli)karbamoyyli7 -2H-l-bentsopyraani: 5 Molekyylikaava: Värittömiä kiteitä, sp.: 79-82°C.

NMR: 6 (CDCl-i) CH, 1,10 (6H, d, J=6Hz, -CH ) ch3 10 4,55 (2H, t, J=5Hz, -CH20N02) 6,10-6,40 (1H, m, -CONIp) 6,60-7,00 (3H, m, aromaattinen H) IR: >) KBr cm-1 15 1460 (CONH) , 1630, 1280 (NC>2)

Esimerkki 31 3.4- dihydro-8-£l3-t-butyyliamino-2-hydroksi)-propoks£7-3-nitraatti-2H-l-bentsopyraani: Molekyylikaava: C]_gH24N2°6 20 Vaaleankeltainen viskoosi öljy.

;*γ NMR:<i(CDCl3) ^CH3 : 1,10 (9H, d, -C —CHT ) 0:= \ - CH3 ';*/ 25 .o 5,41 (1H, m, | Ί/0Ν02 ] 6,50-6,90 (3H, m, aromaattinen H) 3q IR:0 nestekalvo cm 1 1630, 1280 (N02)

Claims (2)

1. 40 79307 Patenttivaatimus Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 3,4-di-hydro-8-(2-hydroksi-3-alkyyliamino)propoksi-2H-l-bentso-5 pyraanijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava I OH nch2chch2o 10 . |f|T° V- <B-0N02)n 2 u) jossa on C2-C,--alkyyli, R2 on vety, OH,
2. 15 N02, karbamoyyli, alempi alkyyli, alempi alkoksi tai asetyyli, B edustaa suoraa sidosta, C^-C^-alkyleeniä, -O-alempaa alkyleeniä tai -CONH-alem-paa alkyleeniä ja n on 1 tai 2 ja niiden happoadditiosuolo-jen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että saatetaan 20 yhdiste, jolla on kaava VI : CH„-CHCH5o : ” ·“·' „„ jossa R2, B ja n tarkoittavat samaa kuin edellä, reagoimaan amiinin kanssa, jolla on kaava 30 NH2Rlf jossa R^ tarkoittaa samaa kuin edellä.