FI79307C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 3,4-dihydro-8-(2-hydroxi-3-alkylamino)propoxi-2h- 1-bensopyranderivat. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 3,4-dihydro-8-(2-hydroxi-3-alkylamino)propoxi-2h- 1-bensopyranderivat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI79307C FI79307C FI811856A FI811856A FI79307C FI 79307 C FI79307 C FI 79307C FI 811856 A FI811856 A FI 811856A FI 811856 A FI811856 A FI 811856A FI 79307 C FI79307 C FI 79307C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- dihydro
- compound
- benzopyran
- formula
- nitrate
- Prior art date
Links
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 98
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 7
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 4
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 44
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 32
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 27
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 27
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 26
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 23
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 23
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 22
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 21
- -1 nitrate ester Chemical class 0.000 description 20
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 19
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 17
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 16
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 15
- 239000010408 film Substances 0.000 description 15
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 11
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 11
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 10
- CHNUOJQWGUIOLD-NFZZJPOKSA-N epalrestat Chemical compound C=1C=CC=CC=1\C=C(/C)\C=C1/SC(=S)N(CC(O)=O)C1=O CHNUOJQWGUIOLD-NFZZJPOKSA-N 0.000 description 10
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 10
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 9
- ZUTQBIIKJALUQO-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2h-chromene Chemical compound C1=CC=C2C=CC(C)OC2=C1 ZUTQBIIKJALUQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 8
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 8
- 229940125890 compound Ia Drugs 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 7
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- KYNSBQPICQTCGU-UHFFFAOYSA-N Benzopyrane Chemical compound C1=CC=C2C=CCOC2=C1 KYNSBQPICQTCGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 6
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 6
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 5
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 4
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 description 4
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 4
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 4
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 4
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 4
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 4
- 230000035487 diastolic blood pressure Effects 0.000 description 4
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 4
- 238000006735 epoxidation reaction Methods 0.000 description 4
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 4
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 4
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 4
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N Epichlorohydrin Chemical compound ClCC1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RSPISYXLHRIGJD-UHFFFAOYSA-N OOOO Chemical compound OOOO RSPISYXLHRIGJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001800 adrenalinergic effect Effects 0.000 description 3
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 3
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 3
- 210000001105 femoral artery Anatomy 0.000 description 3
- 210000002837 heart atrium Anatomy 0.000 description 3
- 229940039009 isoproterenol Drugs 0.000 description 3
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 3
- 238000011699 spontaneously hypertensive rat Methods 0.000 description 3
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UDBCGYRDBYCHAZ-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxy-2h-chromene Chemical compound C1=CC=C2C=CC(OCC)OC2=C1 UDBCGYRDBYCHAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEPBRPNAPUJUDS-UHFFFAOYSA-N 2-propoxy-2H-chromene Chemical class O(CCC)C1OC2=CC=CC=C2C=C1 FEPBRPNAPUJUDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 2
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 2
- VPGRYOFKCNULNK-ACXQXYJUSA-N Deoxycorticosterone acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)COC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 VPGRYOFKCNULNK-ACXQXYJUSA-N 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 206010049816 Muscle tightness Diseases 0.000 description 2
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910004679 ONO2 Inorganic materials 0.000 description 2
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 2
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 2
- 210000001168 carotid artery common Anatomy 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 2
- KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N deoxycholic acid Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000994 depressogenic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 2
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 2
- 210000002414 leg Anatomy 0.000 description 2
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- 210000002464 muscle smooth vascular Anatomy 0.000 description 2
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003240 portal vein Anatomy 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 210000002254 renal artery Anatomy 0.000 description 2
- 230000008327 renal blood flow Effects 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 2
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- GSIDPBZVWJGZDA-UHFFFAOYSA-N (8-hydroxy-6-methoxy-3,4-dihydro-2h-chromen-3-yl)methyl methanesulfonate Chemical compound O1CC(COS(C)(=O)=O)CC2=CC(OC)=CC(O)=C21 GSIDPBZVWJGZDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)-N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C(=O)NCCC(N1CC2=C(CC1)NN=N2)=O VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 2-(oxan-2-yloxy)oxane Chemical compound O1CCCCC1OC1OCCCC1 HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZUCROPHTVHFEB-UHFFFAOYSA-N 2-[(8-ethoxycarbonyloxy-3,4-dihydro-2h-chromen-6-yl)oxy]ethyl methanesulfonate Chemical compound C1CCOC2=C1C=C(OCCOS(C)(=O)=O)C=C2OC(=O)OCC QZUCROPHTVHFEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDBWWVFLJFATMD-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-2h-chromene Chemical compound C1=CC=C2C=CC(CC)OC2=C1 PDBWWVFLJFATMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIMAALBWYLLICD-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1-nonylbenzimidazole Chemical compound C1=CC=C2N(CCCCCCCCC)C(C)=NC2=C1 RIMAALBWYLLICD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXJQADBOFUIAFL-UHFFFAOYSA-N 2-pentadecyl-1h-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC(CCCCCCCCCCCCCCC)=NC2=C1 ZXJQADBOFUIAFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GATAOJICMOPURT-UHFFFAOYSA-N 2-pentan-3-yl-1-propylbenzimidazole Chemical compound C1=CC=C2N(CCC)C(C(CC)CC)=NC2=C1 GATAOJICMOPURT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UANJXJQTNXYKEN-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-chromene-3,8-diol Chemical compound C1=CC=C2CC(O)COC2=C1O UANJXJQTNXYKEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEGZSOBDIZYPGN-UHFFFAOYSA-N 3-(hydroxymethyl)-3,4-dihydro-2h-chromen-8-ol Chemical compound C1=CC=C2CC(CO)COC2=C1O AEGZSOBDIZYPGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YAESPGUTBOSZQY-UHFFFAOYSA-N 3-(hydroxymethyl)-6-methoxy-3,4-dihydro-2h-chromen-8-ol Chemical compound O1CC(CO)CC2=CC(OC)=CC(O)=C21 YAESPGUTBOSZQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJMZUPWLVAXRJN-UHFFFAOYSA-N 3-(iodomethyl)-6-methoxy-3,4-dihydro-2h-chromen-8-ol Chemical compound O1CC(CI)CC2=CC(OC)=CC(O)=C21 HJMZUPWLVAXRJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DXRHIVHYTQXOTJ-UHFFFAOYSA-N 6-(2-hydroxyethoxy)-3,4-dihydro-2h-chromen-8-ol Chemical compound O1CCCC2=CC(OCCO)=CC(O)=C21 DXRHIVHYTQXOTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMLGZAUXEAPFFU-UHFFFAOYSA-N 7-nitro-2h-chromene Chemical compound C1=CCOC2=CC([N+](=O)[O-])=CC=C21 PMLGZAUXEAPFFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJXQMJUCAPBBQO-UHFFFAOYSA-N 8-phenylmethoxy-3,4-dihydro-2h-chromen-6-ol Chemical compound C=1C(O)=CC=2CCCOC=2C=1OCC1=CC=CC=C1 LJXQMJUCAPBBQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 1
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000297 Rayon Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910001508 alkali metal halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008045 alkali metal halides Chemical class 0.000 description 1
- 239000004004 anti-anginal agent Substances 0.000 description 1
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 229940127088 antihypertensive drug Drugs 0.000 description 1
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 1
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001562 benzopyrans Chemical class 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000004531 blood pressure lowering effect Effects 0.000 description 1
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 1
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical class CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- AVLIGBBBDNWHFL-UHFFFAOYSA-N ethyl (3-hydroxy-3,4-dihydro-2h-chromen-8-yl) carbonate Chemical compound C1C(O)COC2=C1C=CC=C2OC(=O)OCC AVLIGBBBDNWHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 1
- LNOFDINSFMGNGX-UHFFFAOYSA-N ethyl [3-(hydroxymethyl)-3,4-dihydro-2h-chromen-8-yl] carbonate Chemical compound C1C(CO)COC2=C1C=CC=C2OC(=O)OCC LNOFDINSFMGNGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIDQXKOZADTABT-UHFFFAOYSA-N ethyl [6-(2-hydroxyethoxy)-3,4-dihydro-2h-chromen-8-yl] carbonate Chemical compound C1CCOC2=C1C=C(OCCO)C=C2OC(=O)OCC YIDQXKOZADTABT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLDMAXZTWBNBMB-UHFFFAOYSA-N ethyl [6-(2-iodoethoxy)-3,4-dihydro-2h-chromen-8-yl] carbonate Chemical compound C1CCOC2=C1C=C(OCCI)C=C2OC(=O)OCC PLDMAXZTWBNBMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000005179 haloacetyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 1
- 150000003944 halohydrins Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 1
- 208000021822 hypotensive Diseases 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 210000005240 left ventricle Anatomy 0.000 description 1
- PTVWPYVOOKLBCG-ZDUSSCGKSA-N levodropropizine Chemical compound C1CN(C[C@H](O)CO)CCN1C1=CC=CC=C1 PTVWPYVOOKLBCG-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 150000002690 malonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000003328 mesylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005905 mesyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000001893 nitrooxy group Chemical group [O-][N+](=O)O* 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 230000036284 oxygen consumption Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 230000036513 peripheral conductance Effects 0.000 description 1
- 230000036581 peripheral resistance Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229920000223 polyglycerol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 229940116317 potato starch Drugs 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- RMIGTEGRHJUHHM-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCO RMIGTEGRHJUHHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035485 pulse pressure Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- 229940100486 rice starch Drugs 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010409 thin film Substances 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007070 tosylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005424 tosyloxy group Chemical group S(=O)(=O)(C1=CC=C(C)C=C1)O* 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- LMJSLTNSBFUCMU-UHFFFAOYSA-N trichlormethiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NC(C(Cl)Cl)NS2(=O)=O LMJSLTNSBFUCMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004813 trichlormethiazide Drugs 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
- C07D311/64—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with oxygen atoms directly attached in position 8
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
- C07D311/66—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Neurology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
1 79307
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 3,4-dihydro-8-(2-hydroksi-3-alkyyliamino)propoksi-2H-l-bentsopyraanijohdannaisten valmistamiseksi 5 Keksintö koskee menetelmää terapeuttisesti käyttö
kelpoisten 3,4-dihdyro-8-(2-hydroksi-3-alkyyliamino)pro-poksi-2H-l-bentsopyraanijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava I
R, OH
10 1 ^ I
NCH9CHCH„0
H
„ V II X A-(B-0N0o) /T4 2 n (I1 15 jossa R·^ on C^-C^-alkyyli, R2 on vety, OH, NO2, karbamoyyli, alempi alkyyli, alempi alkoksi tai asetyyli, B edusta suoraa sidosta, C1-C?-alkyleeniä, -O-alempaa alkyleeniä tai -CONH-alempaa alky-20 leeniä ja n on 1 tai 2 ja niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi.
Kaavan I mukaisissa yhdisteissä alkyyliryhmä voi olla suoraketjuinen tai haarautunut alkyyliryhmä. Alemmassa alkyylissä on edullisesti 1-4 hiiliatomia, vielä edullisem-25 min 1-3 hiiliatomia. Alemmassa alkoksissa on edullisesti 1-4 hiiliatomia, vielä edullisemmin 1-3 hiiliatomia. Nämä alemmat alkyyli- ja alemmat alkoksiryhmät voivat olla suoraketjuisia tai haarautuneita. Alemmissa alkyleeni-ryhmissä on edullisesti 1-4 hiiliatomia.
30 Uusilla yhdisteillä on erilaisia farmakologisia vaikutuksia, kuten verisuonien sileiden lihasten jännitystä laukaiseva vaikutus, adrenerginen oi- ja ^3-salpaus-vaikutus, josta on seurauksena sydämen lyöntinopeuden alentuminen, sydänlihaksen hapenkulutusta alentava vaiku- 2 79307 tus, veren virtausta lisäävä vaikutus ja verenpainetta alentava vaikutus.
Tuloksena bentsoypyraaniyhdisteisiin ja niiden valmistukseen sekä käyttöön kohdistetusta laajakantoisesta 5 työstä on nyt onnistuttu syntetisoimaan uusia kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden happoadditiosuoloja, joita ei aikaisemmin ole kuvattu kirjallisuudessa. Tämä työ on myös johtanut havaintoon, että näillä yhdisteillä on erilaisia farmakologisia vaikutuksia, jotka tekevät ne käyttökelpoi-10 siksi sydän-verisuonitautien hoitoon.
Esimerkiksi DE-hakemusjulkaisuissa2804625 ja 2805404, EP-patenttijulkaisussa 3278 ja JP-patenttijulkaisussa 149937/1978 esitetään yhdisteitä, joilla on adrenerginen β-salpausvaikutus. Tekniikan tasolla esitetyt yhdisteet 15 poikkeavat kuitenkin selvästi uusista kaavan I mukaisista yhdisteistä rengasrakenteen osalta. Ne erottuvat myös selvästi kaavan I mukaisista yhdisteistä sikäli, että alan aikaisemmissa yhdisteissä ei ole ryhmää (-B-0N02)n, joka on esitetty edellä yleisessä kaavassa I. Ne poikkeavat 20 toisistaan myös farmakologisessa tehokkuudessa sikäli, että kun tunnetuilla yhdisteillä ei ole verenpainetta alentavaa vaikutusta ja veren virtausta lisäävää vaikutusta, kaavan I mukaisilla yhdisteillä on myös nämä vaikutukset.
25 Tämän keksinnön kohteena on siten antaa menetelmä kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi on tunnusomaista, että saatetaan yhdiste,
30 jolla on kaava VI
CH^—CHCH20 ” ” -G0- 3 79307 jossa R2, B ja n tarkoittavat samaa kuin edellä, reagoimaan amiinin kanssa, jolla on kaava nh2r^, 5 jossa tarkoittaa samaa kuin edellä.
Seuraavassa esitetään yhdisteen I valmistuskaavio, lähtöaineen VI valmistus yhdisteestä III mukaanlukien.
Q Q
-^1 (B-OH) —^ p ^— (B-ONO 2) “UkT ...
N^epoksidointi 15 CHCH20 ^poksidointi / 20 \ nitraattiesterin / ''Vmuodostusreaktio / CH9 CHCH90 . / \ / | u- 0 „2 4—^-4- ,B-0H02'n
Aminointi (NH2ri)
Rx OH Xnch2chch2o 30 h7 I o R2_- (B-ON02)n (!) jolloin Q kaavoissa III ja V on hydroksi, halogeeni, halo-35 geeniasetyyli, tosyylioksi tai mesyylioksi.
4 79307
Kaavan VI mukainen yhdiste voidaan saada saattamalla kaavan IV mukainen yhdiste, joka on saatu saattamalla kaavan III mukainen yhdiste epoksidointiin, nitraatties-terin muodostusreaktioon, tai saattamalla kaavan V mukai-5 nen yhdiste, joka saadaan saattamalla kaavan III mukainen yhdiste nitraattiesterin muodostusreaktioon, epoksidointiin.
1. Nitraattiesterin muodostus
Kaavojen III ja IV mukaisten yhdisteiden nitraattiesterin muodostusreaktio voidaan toteuttaa saattamalla 10 kaavan III tai IV mukainen yhdiste kosketukseen nitraattiesterin muodostavan aineen, kuten savuavan typpihapon, tai sen etikkahapon anhydridin seoksen, tai savuavan typpihapon ja rikkihapon seoksen kanssa suhteellisen alhaisessa lämpötilassa liuottimen läsnä- tai poissaollessa.
15 Reaktio saatetaan tapahtumaan esim. lämpötilassa n.
-40°C:sta huoneen lämpötilaan n. 1 minuutin - n. 1 tunnin aikana.
Vaihtoehtoisesti tämä reaktio voidaan saattaa tapahtumaan halogenoimalla ryhmän B-OH hydroksyyliryhmä kaavan 20 III tai IV mukaisessa yhdisteessä, ja saattamalla tuote kosketukseen hopeanitraatin kanssa. Reaktio voidaa toteuttaa esimerkiksi lämpötilassa huoneen lämpötilasta n. 90°C:seen n. 1 - n. 10 tunnin aikana. Halogenointi voidaan toteuttaa mesyloimalla tai tosyloimalla yhdiste ja kuumen-25 tamalla tuotetta sen jälkeen alkalihalogenidin kanssa di-metyyliformamidissa.
Edellä esitetyssä reaktiossa käytetty liuotin on inertti orgaaninen liuotin, kuten asetonitriili, dioksaa-ni tai tetrahydrofuraani.
30 Reagoivien aineiden moolisuhteet voidaan valita miten halutaan. Ensiksi mainitussa suoritusmuodossa rea-genssia käytetään n. 1 - n. 10 moolin määrä moolia kohti kaavan III tai IV mukaista yhdistettä. Jälkimmäisessä hopeanitraattia käytetään n. 2 - n. 10 moolin määrä moo-35 lia kohti halogenoitua tuotetta.
5 79307 2. Epoksidointi
Kun Q kaavan III tai V mukaisessa yhdisteessä on hydroksyyliryhmä ja siinä on läsnä toinen hydroksyyliryh-mä, voidaan kaavan IV tai VI mukainen yhdiste valmistaa 5 suojaamalla muut hydroksyyliryhmät kuin Q sinänsä tunnetulla tavalla ja saattamalla yhdiste kosketukseen epiha-logeenihydriinin kanssa emäksen läsnäollessa. Tämä reaktio voidaan saattaa tapahtumaan n. 10 - n. 70°C:n lämpötilassa ajassa n. 0,5 tunnista n. 20 tuntiin. Hydroksyy-10 liryhmien suojaaminen voi tapahtua esimerkiksi lisäämällä 2,3-dihydro-4H-pyraania happokatalyytin läsnäollessa sen muuttamiseksi tetrahydropyranyylieetteriksi, tai saattamalla yhdiste reagoimaan bentsyylikloridin tai bentsyyli-bromidin kanssa sen muuttamiseksi bentsyylieetteriksi.
15 Kun tällä tavalla saatu yhdiste IV on muutettava kaavan VI mukaiseksi yhdisteeksi nitraattiesterin muodos-tusreaktiolla, lohkaistaan suojaryhmä pois esimerkiksi happohydrolyysillä sen käyttämiseksi kaavan IV mukaisena yhdisteenä. Kun käytetään tietä (VI)—^ (I), suojaryhmä 20 lohkaistaan pois samalla tavalla kuin edellä ennen aminoin-tivaihetta tai sen jälkeen.
Erään toisen suoritusmuodon mukaisesti, kun Q kaa-: van III tai V mukaisessa yhdisteessä on halogeeniasetyyli- ::: ryhmä, voidaan kaavan IV tai VI mukainen yhdiste helposti — 25 valmistaa pelkistämällä edellä esitetty yhdiste jollakin .... pelkistimellä vastaavan halogeenihydriinin muodostamiseksi ja saattamalla tuote reagoimaan alkalin, kuten natriumhyd-roksidin, kaliumhydroksidin tai trietyyliamiinin kanssa. Tämä reaktio voidaan saattaa tapahtumaan esimerkiksi läm-30 pötilassa n. 0°C:sta huoneen lämpötilaan n. 1 minuutin -n. 1 tunnin aikana.
: Näissä suoritusmuodoissa liuotin ei ole olennainen.
: Mutta jos halutaan, sitä voidaan käyttää. Esimerkkejä ovat inertit orgaaniset liuottimet, kuten metanoli, --- 35 etanoli, dioksaani ja tetrahydrofuraani. Esimerkkejä edel- lisessä suoritusmuodossa käytetystä emäksestä ovat epäor- 6 79307 gaaniset tai orgaaniset emäkset kuten natriumhydroksidi, ka-liumhydroksidi ja trietyyliamiini. Jälkimmäisessä suoritusmuodossa ovat esimerkkejä pelkistimestä natriumboorihydri-di ja litiumaluminiumhydridi.
5 Reagoivien aineiden moolisuhteet voidaan valita miten halutaan. Edellisessä suoritusmuodossa voidaan käyttää n. 1 - n. 10 moolia epihalogeenihydriiiniä moolia kohti kaavan III tai V mukaista yhdistettä ja jälkimmäisessä suoritusmuodossa käytetään n. 1 - n. 5 moolia pelkistin-10 tä moolia kohti kaavan III tai V mukaista yhdistettä. Käytetty emäsmäärä ensinmainitussa suoritusmuodossa on n. 1 - n. 10 moolia.
3. Aminointireaktio
Aminointi kaavan VI mukaisen yhdisteen muuttamisek-15 si kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi toteutetaan esimerkiksi saattamalla kaavan VI mukainen yhdiste reagoimaan amiinin kanssa, jolla on kaava NH2Rj_, (jossa R^ tarkoittaa samaa kuin edellä) liuottimen läsnäollessa. Reaktio voidaan saattaa tapahtumaan esimerkiksi lämpötilassa huo-20 neen lämpötilasta n. 90°C:seen ajassa n. 1 minuutista n.
1 tuntiin.
: Erään toisen suoritusmuodon mukaisesti aminointi : voi tapahtua saattamalla kaavan VI mukainen yhdiste rea goimaan amiinin kanssa, jolla on kaava NH2R^ (jossa R^ : 25 tarkoittaa samaa kuin edellä) liuottimen läsnäollessa suljetussa putkessa lämpötilassa, esimerkiksi, n. 50-150°C ajaksi n. 10 minuutista n. 3 tuntiin.
Liuottimena voidaan käyttää inerttiä liuotinta, kuten vettä, metanolia, etanolia tai bentseeniä.
30 Reagoivien aineiden moolisuhteet voidaan valita miten halutaan. Voidaan esimerkiksi käyttää n. 2 - n.
: 100 moolia amiinia moolia kohti kaavan VI mukaista yh- ; distettä.
Keksinnön mukaisesti valmistetuilla kaavan I mu-35 kaisilla yhdisteillä on erilaisia farmakologisia vaikutuksia, kuten verisuonien sileiden lihasten jännitystä lau- 1 79307 kaiseva vaikutus, adrenerginen oi- ja ^-salpausvaikutus, josta on seurauksena sydämen lyöntinopeuden aleneminen, sydänlihaksen hapenkulutusta vähentävä vaikutus, veren virtausta lisäävä vaikutus ja verenpainetta alentava vai-5 kutus. Näiden farmakologisten vaikutusten ansiosta yhdisteet ovat käyttökelpoisia lääkkeinä sydän-verisuonitau-tien hoitoon, kuten antianginaalisina lääkeaineina, hy-potensiivisina aineina, sydän-verisuonijärjestelmän parantajina sekä antiarytmisihä lääkeaineina.
10 Uudet yhdisteet voidaan sisällyttää farmaseuttiseen yhdistelmään, joka sisältää sydän-verisuonitautien hoitoon tehokkaan määrän kaavan I mukaista yhdistettä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää happoadditiosuolaa ja farmaseuttisesti hyväksyttävää laimennetinta tai kanninta.
15 Sydän-verisuonitaudin hoitoon käytettävää ainetta, jolla on kaikki edellä mainitut farmakologiset vaikutukset, ei ole aikaisemmin tunnettu. Lisäksi kaavan I mukaisen yhdisteen ainutlaatuiset farmakologiset vaikutukset ovat pitkään kestäviä ja yhdisteen imeytyminen in vivo 20 suun kautta annettaessa on erinomainen. Lisäksi yhdisteen myrkyllisyys on alhainen. Siten kaavan I mukaista yhdistettä sisältävä farmaseuttinen yhdistelmä on käyttökelpoinen sydän-verisuonijärjestelmän sairauksien ehkäisyyn ja hoitoon.
25 Yhdiste voi olla happoadditiosuolansa muodossa.
Happoadditiosuola saadaan helposti saattamalla kaavan I mukainen yhdiste kosketukseen sopivan epäorgaanisen tai orgaanisen hapon kanssa. Ne happoadditiosuolat, jotka ovat farmaseuttisesti hyväksyttäviä, ovat edullisia.
30 Esimerkkejä happoadditiosuoloista ovat hydrokloridit, nitraatit, suflaatit, fosfaatit, oksalaatit, maleaatit, metaanisulfonaatit, etaanisulfonaatit, p-tolueenisul-fonaatit, fumaraatit, laktaatit, malonaatit ja asetaatit.
Farmaseuttista yhdistelmää muodostettaessa voidaan 35 käyttää nestemäisiä tai kiinteitä kantimia tai laimenti-mia. Ne käsittävät apuaineita, sideaineita, liukuaineita, 8 79307 emulgoimisaineita ym. farmaseuttisessa valmistuksessa tunnettuja aineita. Esimerkkejä näistä kantimista tai laimen-timista ovat tärkkelykset, kuten perunatärkkelys, vehnä-tärkkelys, maissitärkkelys ja riisitärkkelys; sokerit, 5 kuten maitosokeri, sakkaroosi, glukoosi, mannitoli ja sorbitoli; selluloosat, kuten kiteinen selluloosa, kal-siumkarboksimetyyliselluloosa ja hydroksipropyylisellu-loosa; epäorgaaniset aineet kuten kaliumfosfaatti, kalsiumsulfaatti, kalsiumkarbonaatti ja talkki; sideaineet, 10 kuten gelatiini, arabikumi, metyyliselluloosa, natrium-karboksimetyyliselluloosa, polyvinyylipyrrolidoni ja hyd-roksipropyyliselluloosa; polyhydriset alkoholiesteri-tyyppiset pinta-aktiiviset aineet, kuten rasvahappo-monoglyseridit, sorbitaanirasvahappoesterit, sakkaroosi-15 ja polyglyserolirasvahappoesterit; ja polyoksietyleeni-tyyppiset ei-ioniset pinta-aktiiviset aineet.
Farmaseuttiset yhdistelmät voivat olla missä tahansa farmaseuttisten aineiden muodostetun alalla tunnetuissa annosmuodoissa, kuten peräpuikkoina, jauheina, 20 rakeina, tabletteina, kielen alle pantavina tabletteina, nestevalmisteina, injektoitavina valmisteina ja suspensioina.
Farmaseuttinen yhdistelmä voidaan antaa suun kautta tai jotakin ruoansulatuskanavan ulkopuolista tietä, 25 kuten laskimonsisäisesti, kielen alla tai peräsuolensi-säisesti. Pitkävaikutteista antamista varten suun kautta antaminen on edullista.
Annosta voidaan vaihdella miten halutaan. Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan antaa esimerkiksi annok-30 sinä n. 1 - n. 100 mg/keho/päivä, edullisesti n. 5 - n.
50 mg/keho/päivä. Kaavan I mukaisten yhdisteiden myrkyllisyys on äärettömän pieni, kuten niiden LD^g-arvot, 500-100 mgA:g (hiirillä, suun kautta) ja 65-100 mg/kg (hiirillä laskimonsisäisesti), osoittavat.
35 Seuraavassa annetaan joitakin esimerkkejä uusien kaavan I mukaisten yhdisteiden farmakologisten tehon testaamiseksi.
9 79307
Seuraavat koe-esimerkit osoittavat kaavan I mukaisten yhdisteiden vaikutuksen verenpaineeseen ja sydämen lyöntinopeuteen.
Käytetyt testilääkkeet olivat seuraavat: 5 Yhdiste: Ia: 3,4-dihydro-8-^"( 2-hydroksi-3-isopro- pyyliamino) propoksjT7-3-nitraatti-2H-bentsopyraani
Yhdiste Ib: 3,4-dihydro-8-/”[2“hydroksi-3-isopro- pyyliamino) propoksj./-3-nitraatti 10 metyyli-2H-bentsopyraani
Vertailulääke I: propanolihydrokloridi
Vertailulääke II: trikloorimetiatsidi
Koe-esimerkki 1 1) Testiyhdisteiden vaikutus verenpaineeseen ja sy-15 dämen lyöntinopeuteen tutkittiin käyttäen spontaanisti hype rtensiivisiä rottia (SHR), munuais-hypertensiivisiä rottia ja DOCA-hypertensiivisiä rottia. Valtimoverenpaine mitattiin paineanturilla reisivaltimossa. Sydämen lyöntino-peus mitattiin verenkierron nopeuden mittarilla, joka toi-20 mii pulssipaineella. Jokainen testiyhdiste suspendoitiin 0,5-%:iseen karboksimetyyliselluloosaliuokseen ja annettiin suun kautta. Tulokset on esitetty graafisesti kuvissa 1-3, jotka esittävät testilääkkeiden vaikutusta verenpaineeseen ja sydämen lyöntinopeuteen spontaanisti hyperten-25 siivisillä rotilla, munuais-hypertensiivisillä rotilla ja DOCA-hypertensiivisillä rotilla, vastaavasti. Kuvissa 1-3 tarkoittaa käyrä a ryhmää, jolle yhdistettä Ia annettiin annoksena 3 mg/kg; käyrä b ryhmää, jolle annettiin yhdistettä Ia annoksena 10 mg/kg, käyrä c ryhmää, jolle 30 annettiin yhdistettä Ib annoksena 3 mg/kg; käyrä d ryhmää, jolle annettiin yhdistettä Ib annoksena 10 mg/kg; käyrä e ryhmää, jolle annettiin vertailulääkettä I annoksena 10 mg/kg; ja käyrä f ryhmää, jolle annettiin vertailulääkettä I annoksena 30 mg/kg.
35 Tulokset osoittavat, että kaavan I mukaisten yh disteiden vaikutus ilmenee nopeasti suun kautta annet- 10 79307 taessa ja niiden vaikutukset kestävät pitkään. Lisäksi, toisin kuin tavanomaiset antihypertensiiviset lääkeaineet, kaavan I mukaiset yhdisteet eivät aiheuta heijastavaa lisäystä sydämen lyöntinopeuteen, mille on ominaista 5 verenpaineen aleneminen, ja ovat siten erittäin turvallisia. Lisäksi näiden yhdisteiden ominaisuudet poikkeavat tavallisista /^-salpauslääkkeistä sikäli, että uudet yhdisteet alentavat sekä systolista että diastolista verenpainetta samassa määrässä.
10 2) Yhdistettä Ia annettiin suun kautta 3 tai 10 mg/kg:n annoksena spontaanisti oraalisesti hyperten-siivisille rotille 4:n viikon ajan, ja rottien verenpaine ja kehonpaino mitattiin. Kuva 4 esittää kehon painoa ja verenpainetta, jotka mitattiin ensimmäisenä antopäivä-15 nä ja joka viikko sen jälkeen. Kuvassa 4 käyrä a tarkoittaa ryhmää, jolle yhdistettä Ia annettiin 3mg/kg:n annoksena ja käyrä b ryhmää, jolle annettiin yhdistettä Ia 10 mg/kg:n annoksena. Käyrä c tarkoittaa vertailuryhmää.
Peräkkäisen antamisen aloittamisen jälkeen rottien 20 verenpaine mitattiin joka viikko vastaavasti 3:n ja 8:n tunnin kuluttua 10 mg/kg:n yhdistettä Ia antamisesta ja tulokset on esitetty kuvassa 5. Kuvassa 5 käyrä a tarkoittaa ryhmää, jolle annettiin testilääkettä ja pisteviiva b vertailuryhmää.
25 Tulokset osoittavat, että silloinkin, kun kaavan I mukaista yhdistettä annetaan pitempänä ajanjaksona, sen verenpainetta alentava vaikutus jatkuu estäen hypertension edistyminen. Sen turvallisuus pitkäaikaisesti annettuna varmistettiin sillä, että yhdiste ei vaikuttanut 30 kehonpainoa nostavasti.
Koe-esimerkki 2 Käyttäen viiden rotan ryhmiä mitattiin virtsan ja elektrolyyttien (natrium, kalium) määrä, joka erittyi 5 tunnin aikana sen jälkeen, kun jokaiselle oli annettu 35 näitä lääkeaineita suun kautta tapahtuvalla vesisyöttö-menetelmällä. Jokainen testiyhdiste suspendoitiin 11 79307 0,5-%:iseen karboksimetyyliselluloosaliuokseen ja annettiin suun kautta. Tulokset on esitetty taulukossa 1. Jokainen taulukossa annettu numeroarvo on keskimääräinen arvo -normaalipoikkeama.
i2 79307
^τη'Γ'-ιη oo^rooo o o o o o o o H
^ ^ K ^ s s fö oooo oooo a +1 +1 +1 +1 +1 +l +l +1 '—, 00 H CT\ O rH '—I *—I o isi rl N H <N CN (N CN ro
OOOO OOOO
lo i—i o oo troovoin H rH ΓΜ (N H H Γ0 ^ a r k ^ s r ^ w v tr o o o o oooo M +1 +| +| +1 +| +| +| +| \ΓΟΟγΗγΗ in n n H1 tj in r~ ίο σι m h oo h W r ^ ^ ^ X, g O O O O Oi—! O f—1 Γ~οοοονο rorM^fro .— ni in h m tn io n tr - »· > ** - Λίοοοο oooo (0 ^ +1+1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 2 CT 00 N in M LOLOt-CTl
W o *i< c\i H r^nooLO
e........
—- ro ro ro H" cn in ro ro
rH
O U
M :td M :αί 3 6 tr h* r- cm (N o in r-~ rH (Hi!.....k ^ 3 tn^.rHncNroTj'fH'j'n 03 -P H +| +| +| +| +| +| +| +|
EH H glOCOOJrH H1 00 LO O
•H ' r !> N h rf H σ t N ri IN CN (N Γ0 H 00 Γ0 Γ0
en tr O M
C^ioooiooo 3 tr ro rH no roroo <C _6 i—i
P
<D
0) e
•H H
(OH H
<D
M <D (1)
!(0 M M
:td :i0 t(0 H :nJ (0 (0 :(0 Λ (0
ιΗ MH i—I H H
-P 3 3 3 3
3 HHd)(UHHQ)(U
-P -H -H -P -P -H -H -P H-) 3 <0(0(nw(0i0tnin
P +J +J -H -H HJ +J -H -H
tn ppoopptJ'O
<u ΦΦΧΙΛΦΦΛΧ!
EH >>>H>'>>>(>H
i3 79307
Tulokset osoittavat, että kaavan I mukaisilla yhdisteillä on merkittäviä diureettisia ja elektrolyyttiä erittäviä vaikutuksia.
Koe-esimerkki 3 5 Täyskasvuisia koiria nukutettiin 30 mg:lla/kg pentobarbitaalia, jota annettiin laskimonsisäisesti ja hapetettiin keinotekoisesti. Yhdisteiden Ia ja Ib vaikutus hemodynaamisiin parametreihin tutkittiin. Lääkeaineita käytettiin liuotettuina 0,IN kloorivety-10 happoon ja annettiin 1-300 ^ug/kg:n annosrajoissa.
1) Keskimääräinen verenpaine (MBP) mitattu kanyloidusta reisivaltimosta paineanturilla .
2) Sydämen lyöntinopeus (HR) 15 Mitattu sydämen lyöntinopeusmittarilla, joka oli kytketty EKGihen.
3) Sydämen syöttömäärä (CO)
Mitattu sähkömagneettisella virtausmittarikoet-timella, joka on sjoitettu nousevaan aorttaan.
20 4) Vasemman kammion pään diastolinen paine (LVEDP)
Mitattu pienkärkisellä katetrianturilla, joka on tuotu vasempaan kammioon» 5) Sepelvaltimon verivirta
Mitattu sähkömagneettisella virtausmittarikoet-25 timella, joka on sijoitettu vasemmalle kiertävään haaraan.
6) Yhteisen päävaltimon verivirta
Mitattu sähkömagneettisella virtausmittarikoet-timella, joka on sijoitettu yhteiseen päänvaltimoon.
30 7) Munuaisverivirta
Mitattu sähkömagneettisella virtausmittarikoet-timella, joka on sijoitettu vasempaan munuaisvaltimoon.
8) Reisiverivirta
Mitattu sähkömagneettisella virtausmittarikoet-35 timella, joka on sijoitettu reisivaltimoon.
14 79 307
Esimerkkien 1, 2, 3, 5, 12 ja 23 yhdisteillä testeissä 1) ja 2) saadut tulokset on esitetty taulukossa 2a.
Taulukko 2a 5 Verenpaine Sydämen lyöntinopeus paineen lyöntien
Yhdiste aleneminen saanto väheneminen saanto
Esimerkin numero (AmmHg) (min.) (Alyönti/min.) (min.) 1 -6 5 -13 >30 2 -19 >30 -10 >30 10 3 -2 5 0 - 5 -25 -14 >30 12 -6 15 0 23 -22 5 +26 30 15 Tulokset kohdista 1) - 4) on esitetty kuvissa 6-9.
Kuva 6 on graafinen kaavio, jossa on esitetty sydämen syöttömäärä (CO), keskimääräiset verenpaineet (MBP), ääreisverisuonien kokonaisvastukset (TVR=MBP/CO) ja sydämen lyöntinopeudet (HR) nukutetuilla koirilla, joille oli las-20 kimonsisäisesti annettu yhdistettä Ia, ja kuva 7 on graafinen kaavio, josta samat asiat näkyvät nukutetuille koirille, joille oli laskimonsisäisesti annettu yhdistettä Ib. Yksittäiset viivat osoittavat vaihteluja ajan mukana testatuissa eläimissä. Kuvassa 6 esitetyissä testeissä käytet-25 tiin kolmea koiraa ja kuvassa 7 esitetyissä testeissä käytettiin kahta koiraa. Jokaista testilääkeainetta annettiin ennalta määrätty määrä n. joka 15. minuutti.
Kuva 8 on graafinen kaavio, joka esittää vasemman kammion pään diastolista painetta (LVEDP), keski-30 määräistä verenpainetta (MBP), vasemman kammion mak-simisupistumismäärää (LVDP/dt) ja sydämen lyöntinopeuk-sia nukutetulla koiralla, jolle oli laskimonsisäisesti annettu yhdistettä Ia, ja kuva 9 on graafinen kaavio, joka esittää samat asiat nukutetulla koiralla, jolle oli 35 annettu yhdistettä Ib.
is 79307
Kaavan I mukaisilla yhdisteillä oli pitkään kestävä hypotensiivinen vaikutus pienillä annoksilla (3-30 jig/kg) , sekä lyhytaikainen selvä hypotensiivinen vaikutus ja sitten pitkään kestävä hypotensiivinen vaikutus suurilla an-5 noksilla. Annoksilla väliltä 1-3 jig/kg uudet yhdisteet alkoivat osoittaa pitkään kestävää sydämen lyöntinopeutta alentavaa vaikutusta. Pienillä annoksilla niillä oli sydämen syöttömäärää pienentävä vaikutus ja suurilla annoksilla lyhytaikainen sitä lisäävä ja sitten sitä alentava vai-10 kutus. Niillä oli myös lyhytaikainen alentava vaikutus kokonaisääreisvastukseen annoksella 10-30 jig/kg. Suurilla annoksilla ne vaikuttivat vasemman kammion pään diastolista painetta alentavasti ja pienillä annoksilla ne vaikuttavat vasemman kammion maksimisupistumismäärää alen-15 tavasti.
Tulokset testeistä 5) - 8) on esitetty taulukossa 2b.
Taulukko 2b
Mittauskohteet_Yhdiste Ia Yhdiste Ib 20 5) Sepelvaltimon verivirta + - + - 6) Yhteisen päävaltimon : verivirta ++ - ++ - • - 7) Munuaisverivirta + - + - 8) Reisiverivirta (*) +/>✓- + ^- 2^ +: lyhytaikainen lisäys 5-20 %:lla ++: lyhytaikainen lisäys 20-50 %:lla -: jatkuva vähennys 5-20 %:lla *: n. 10 %:n lisäys pienillä annoksilla ja n.
20 %:n aleneminen suurilla annoksilla.
30 Antamisen jälkeen sepelvaltimon verivirta osoit ti lyhytaikaista lisääntymistä ja sitten jatkuvasti alentumista. Tämä lyhytaikainen lisäysvaikutus johtuu kaavan I mukaisten yhdisteiden verisuonia laajentavasta vaiku tuksesta, ja sitä seuraava vähentyminen johtuu todennä-35 köisesti sydäntyön vähentymisestä, mikä liittyy sydämen lyöntinopeuden alenemiseen. Tämä käy ilmi myös siitä, et- 16 79307 tä sepelvaltimosuonen vastus pieneni jatkuvasti. Uusilla yhdisteillä on siten erilaisia tavanomaisten ^-salpaajien farmakologisia vaikutuksia sikäli, että ne vaikuttavat sepelvaltimosuonen vastusta pienentävästi.
5 Yhteisen päänvaltimon, takavaltimon ja munuais valtimon verivirroissa esiintyvät samat muutokset kuin sepelvaltimon verivirrassa. Lyhytaikaiset lisäävät vaikutukset niihin johtuvat myös verisuonia laajentavasta vaikutuksesta. Myöhemmin alentumisen ajatellaan johtuvan 10 sydämen syöttömäärän vähentymisestä ottaen huomioon, että suonen vastus pysyi muuttumattomana tai pieneni. Se, että suonen vastus pysyi muuttumattomana tai pieneni, poikkeaa selvästi siitä, että tavanomaisilla ^-salpaajilla on pyrkimys lisätä verisuonen vastusta antamisen jälkeen.
15 Koe-esimerkki 4
Yhdisteiden Ia ja Ib vaikutukset erilaisiin eristettyihin sileisiin lihaksiin tutkittiin Magnus-menetel-mällä. Jokaista testiyhdistettä käytettiin väkevyydessä 10-9 - 4 x 10-4 moolia/1000 ml (M).
20 1) Eristettyjä atrium cordis-näytteitä 1 Käyttäen marsun atrium dextrum'ia ja atrium sinistrum'ia merkittiin muistiin supistava voima ja : rytmi, ja testilääkkeiden vastustava vaikutus isoprote- renoliin tutkittiin.
25 2) Eristetty keuhkoputkinäyte Käyttäen marsun keuhkoputkea tutkittiin testilääkkeiden vastustava vaikutus isoproterenoliin.
3) Eristetty sepelvaltimo Käyttäen koiran vasemmalle kiertävää haaraa tut- 30 kittiin testilääkkeiden vaikutus kalium-kutistumaan.
4) Eristetty porttilaskimo : Käyttäen koiran eristettyä porttilaskimoa tutkit tiin testilääkkeiden vaikutus kalium-kutistumaan.
5) Eristetty jalkavarren iholaskimo 35 Käyttäen koiran jalkavarren iholaskimoa tutkit tiin testilääkkeiden vaikutus kalium-kutistumaan.
i7 79307 6) Eristetty suolilievevaltimo Käyttäen koiran eristettyä suolilievevaltimoa tutkittiin testilääkkeiden vastustava vaikutus (a) kalium-kutistumaan ja b) norepinefriiniin.
5 Tulokset on esitetty taulukossa 3. Taulukossa esi tetyt luvut ovat mooliväkevyyksien logaritmien vastalu-kuja. pÄ2 esittää testilääkkeen mooliväkevyyttä, joka tarvitaan muuttamaan isoproterenolin jne. annos-reaktio-käyrä yhdensuuntaiseksi kohti suurempaa annospuolta kak-10 sinkertaisesti; pD2^ esittää testilääkkeen mooliväkevyyt-tä, joka tarvitaan estämään kaliumin maksimireaktio 50 %:lla (ks. Lectures in Devenlopment of Pharmaceuticals, Voi. 5, Evaluation of Pharmacological Efficacy, sivut 1741-1773; julkaissut Chijin Shoin, Japani).
15 Taulukko 3
Näyte no._Yhdiste Ia_Yhdiste Ib Vertailulääke I
1) pA2 9,1 7,83 8,6 2) pA2 9,1-9,2 8,29 8,64 3) pD12 6,2-6,3 5,7 4,1 20 4) pD'2 6,3-6,4 6,2 5) pD'2 5,8-6,0 6,2 6) (a) pD'2 5,2-5,3 5,6 (b) pA2 7,0-7,1 6,4 25 Tulokset osoittavat, että kaavan I mukaisella yh disteellä Ia on voimakkaat /*- ja tf-salpausvaikutukset. Esimerkki 1 3,4-dihydro-8-/j[2-hydroksi-3-isopropyyliamino) -propoksi7-3-nitraattimetyyli-2H-bentsopyraani: 30 OH CH,
I / J
0-CH2CHCH2NHCH
· 00^ 18 ^9307 23,95 g 3,4-dihydro-8-hydroksi-3-hydroksimetyyli-2H-l-bentsopyraania liuotettiin 270 ml:aan tetrahydrofu-raania ja lisättiin 14,8 g trietyyliamiinia. Sekoittaen ja jäissä jäähdyttäen lisättiin tiputtaen 1,5 tunnin aikana 5 liuos, jossa oli 15,9 g etyyliklooriformiaattia 135 ml:ssa tetrahydrofuraania. Seosta sekoitettiin 2°C:ssa 1,5 tuntia. Reaktion jälkeen liukenematon aine poistettiin suodattamalla ja emäliuos tislattiin alennetussa paineessa. Jäännökseen lisättiin 500 ml etyyliasetaattia liuoksen muodos-10 tamiseksi. Liuosta pestiin peräkkäin 2N kloorivetyhapolla ja natriumkloridin kyllästetyllä vesipitoisella liuoksella ja kuivattiin. Liuotin tislattiin pois antamaan 33,6 g Saalis 100 %) 3,4-dihydro-8-etoksikarbonyylioksi-3-hydrok-simetyyli-2H-l-bentsopyraania.
15 Tämä tuote liuotettiin 520 ml:aan asetonitriiliä ja sekoittaen ja jäähdyttäen lisättiin tiputtaen kolmessa erässä 10 minuutin välein liuos, jossa oli 22,47 g savuavaa typpihappoa, 35,76 g etikkahapon anhydridiä ja 75 ml asetonitriiliä. Seosta sekoitettiin vielä 10 mi-20 nuuttia. Reaktion jälkeen lisättiin natriumbikarbonaatin : vesipitoista liuosta reaktioseoksen pH:n asettamiseksi 7,0:aan ja sitten seosta uutettiin 500 ml:11a etyyliasetaattia. Uute pestiin natriumkloridin kyllästetyllä vesipitoisella liuoksella ja liuotin tislattiin pois an-25 tamaan 39,7 g (saalis 100 %) 3,4-dihydro-8-etoksikarbo-nyylioksi-3-nitraattimetyyli-2H-l-bentsopyraania.
NMR: 6(CDC13) 3,90-4,63 (6H, m, -Ct^ONC^# -COOCH2CH3,
H
^CH20N02 ) 6,87-7,10 (3H, m, aromaattinen H) 35 IR: Knestekalvo cm1 : 1770 (>C=0) 1630 (-N02) is 79307 39,7 g syntynyttä 3,4-dihydro-8-etoksikarbonyyli-oksi-3-nitraattimetyyli-2H-l-bentsopyraania liuotettiin 280 ml:aan metanolia ja lisättiin 160 ml IN natriumhydrok-sidiliuosta. Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 20 mi-5 nuuttia. Reaktion jälkeen lisättiin 2N kloorivetyhappoa reaktioseoksen pH:n asettamiseksi 5,0:aan. Liuotin tislattiin pois alennetussa paineessa. Jäännöstä uutettin 500 ml:11a etyyliasettaattia. Uute pestiin natriumklori-din kyllästetyllä vesipitoisella liuoksella, kuivattiin 10 ja liuotin tislattiin pois alennetussa paineessa antamaan 27,6 g mustanruskeata viskoosia öljyä, öljy puhdistettiin piihappogeeli-pylväskromatografiaa käyttäen antamaan 18,1 g (saalis 60,3 %) 3,4-dihydro-8-hydroksi-3-nitraat-timetyyli-2H-l-bentsopyraania.
15 Yhdiste liuotettiin 240 ml:aan dioksaania ja li sättiin 80,15 ml IN natriumhydroksidiliuosta ja 32,2 ml epikloorihydridiiniä. Seoksen annettiin reagoida 50°C:ssa 2 tuntia. Reaktion jälkeen lisättiin 500 ml kloroformia ja seos pestiin natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuok-20 sella ja kuivattiin. Liuotin tislattiin pois alennetussa paineessa antamaan 22,5 gruskeata viskoosia öljyä, öljy puhdistettiin piihappogeeli-pylväskromatografiaa käyttäen : - antamaan 16,35 g (saalis 72,5 %) 3,4-dihydro-8-Z"(2,5-epok- si)propoksi7-3-nitraattimetyyli-2H-1-bentsopyraania.
25 NMR: <f(CDCl3) Q O
2,28-3,10 (5H, m, -CHo-CH-bH?, | CH^ONCU) 3,25-3,57 (1H, m, -CH2-CH-CH2)
30 3,92-4,38 (4H, m, -CH2-CH-CH2/ | VH
^s'sv/Asch2ono2 4,52 (2H, d, J=6Hz, -CH20N02) 6,63-6,95 (3H, m, aromaattinen H) 11,35 g syntynyttä 3,4-dihydro-8-/J2,3-epoksi)-35 propoksT7-3-nitraattimetyyli-2H-l-bentsopyraania liuotettiin 570 ml:aan etanolia ja lisättiin 144 ml isopro- 20 79307 pyyliamiinia. Seos saatettiin reagoimaan 30 minuutiksi palautuksen ja sekoituksen alaisena. Reaktion jälkeen liuotin tislattiin pois alennetussa paineessa antamaan 15,0 g vaaleanruskeata viskoosia öljyä, öljy puhdistet- 5 tiin aluminiumoksidi-pylväkromatografiaa käyttäen antamaan 8,55 g (saalis 62,3 %) 3,4-dihydro-8-/j( 2-hydroksi- 3-isopropyyliamino)propoksi/-3-nitraattimetyyli-2H-bentso-pyraania värittöminä neulasina, joiden sulamispiste oli 64-68°C.
10 Alkuaineanalyysi: C16H24N2°6:lle
C H N
Laskettu (%): 56,46 7,11 8,23 Löydetty (%): 56,76 7,36 8,17 NMR: S (CDCl-i) CH-, 15 1,08 (6H, d, J=6Hz, -CH ) \ ch3 4,50 (2H, d, J=6Hz, -CH20N02) 6,62 - 6,293 (3H, m, aromaattinen H) 20 IR: V KBr cm-1 1620, 1270 (N02)
Maleaattisuola, värittömiä neulasia : Sulamispiste: 114-116°C.
Esimerkki 2 25 3,4-dihydro-8-Z”(2-hydroksi-3-isopropyyliamino)- propoksjT7-3-nitraatti-2H-l-bentsopyraani: OH CHo 1 ° och2chch2nhch·^ 30 I ^^CHo öx, 35 23,05 g 3,4-dihydro-3,8-dihydroksi-2H-l-bentso- pyraania liuotettiin 320 ml:aan tetrahydrofuraania ja 2i 79307 lisättiin 16,7 g trietyyliamiinia. Sekoittaen ja jäähdyttäen lisättiin tiputtaen liuos, jossa oli 17,9 g etyyli-klooriformiaattia 100 ml:ssa tetrahydrofuraania. Seos käsiteltiin valmiiksi samalla tavalla kuin esimerkissä 1 5 antamaan 33,1 g (saalis 100 %) 3,4-dihydro-8-etoksikar-bonyylioks i-3-hydroks i-2H-l-bentsopyraania.
34,0 g syntynyttä yhdistettä liuotettiin 600 ml:aan asetonitriiliä ja liuos jäähdytettiin. Sekoittaen lisättiin liuos, jossa oli 24,1 g savuavaa typpihappoa, 38,3 g 10 etikkahapon anhydridiä ja 66 ml asetonitriiliä, ja toteutettiin sama reaktio ja puhdistus kuin esimerkissä 1 antamaan 10,95 g(saalis 27,1 %) 3,4-dihydro-8-etoksikarbo-nyylioksi-3-nitraatti-2H-l-bentsopyraania. Tämä yhdiste hydrolysoitiin tavalliseen tapaan antamaan 7,65 g (saalis 15 96,3 %) 3,4-dihydro-8-hydroksi-3-nitraatti-2H-l-bentsopy- raania vaaleankeltaisina prismoina.
7,30 g syntynyttä yhdistettä liuotettiin 41,5 ml:aan IN natriumhydroksidiliuosta ja lisättiin 6,72 g epikloori-hydriiniä. Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 11 tun-20 tia ja käsiteltiin sitten valmiiksi samalla tavalla kuin esimerkissä 1 antamaan 4,80 g (saalis 52,0 %) 3,4-dihydro-8-/(2,3-epoksi)propoksi7-3-nitraatti-2H-l-bentsopryaania . värittöminä kiteinä.
NMR: <£(CDC13) 0^ 0 ^ 30 2,60-3,63 (5H, m, -OCH2CH-CH2, | ) — — ono2 A a - 3,97-4,27 (2H, m, -OCH2-CH2-CH2) 35 5,27-5,63 (1H, m, H j : : : 0N02 6,57-7,00 (3H, m, aromaattinen H) 3,5 g syntynyttä epoksiyhdistettä liuotettiin 280 ml:aan etanolia ja lisättiin 35 ml isopropyyliamiinia.
22 79307
Seosta sekoitettiin palautusjäähdyttäen kuumentaen 30 minuuttia. Reaktion jälkeen liuotin tislattiin pois alennetussa paineessa. Syntynyt jäännös puhdistettiin pii-happogeeli-pylväskromatografiaa käyttäen antamaan 3,42 g 5 (saalis 80,0 %) 3,4-dihydro-8-ZTi 2-hydroksi-3-isopropyy-liamino)propoksi7-3-nitraatti-2H-l-bentsopyraania värittöminä neulasina, joiden sulamispiste on 107-116°C. Alkuaineanalyysi: C15H22N2°6:lle
C H N
10 Laskettu (%): 55,21 6,79 8,58 Löydetty (%). 55,10 6,80 8,47 NMR: S (CDCl-i) CH, —£ 1,08 (6H, d, J=6Hz, -CH ) ^CHo 15 γ"0^ 5,30-5,63 (1H, m, |l ly S ) ^Vs'/^'ono2 6,63-7,00 (3H, m, aromaattinen H) 20 IR: ^KBr cm"1 1618, 1280 (N02)
Esimerkki 3 : 3,4-dihydro-8-/7 2-hydroksi-3-isopropyyliamino)- propoksi7 -6-metoksi-3-nitraattimetyyli-2H-1- 25 . .
bentsopyraani: OH CHo I / o-ch2ch-ch2nhch ^CH3 30 y-v O x jCY x ch2ono2 5,15 g mesyylikloridia lisättiin liuokseen, jos-35 sa oli 6,30 g 3,4-dihydro-8-hydroksi-3-hydroksimetyyli- 6-metoksi-2H-l-bentsopyraania 90 mlrssa vedetöntä pyri- 23 7 9 3 0 7 diiniä ja seosta sekoitettiin 1,5 tuntia. Reaktion jälkeen liuotin tislattiin pois. Jäännös liuotettiin 100 ml:aan etyyliasetaattia ja pestiin vedellä, IN kloo-rivetyhapolla ja vedellä, tässä järjestyksessä, ja kui-5 vattiin.Liuotin tislattiin pois ja jäännös puhdistettiin piihappogeeli-pylväskromatografiaa käyttäen antamaan 5,47 g (saalis 63,3 %) 3,4-dihydro-8-hydroksi-3-mesyy-lioksimetyyli-6-metoksi-2H-l-bentsopyraania vaaleanruskeana viskoosina öljynä.
10 5,45 g syntynyttä yhdistettä liuotettiin 60 ml:aan dimetyyliformamidia ja lisättiin 11,3 g natriumjodidia. Reaktio saatettiin tapahtumaan 120°C:ssa 1 tunnin aikana. Reaktioseokseen lisättiin 200 ml etyyliasetaattia ja seosta pestiin natriumkloridin kyllästetyllä vesipitoisella 15 liuoksella ja vedellä ja kuivattiin. Liuotin tislattiin pois ja jäännös puhdistettiin piihappogeelipylväs-kroma-tografiaa käyttäen antamaan 4,05 g (saalis 66,9 %) 3,4-dihydro-8-hydroksi-3-jodimetyyli-6-metoksi-2H-l-bentsopy-raania vaaleankeltaisena viskoosisena öljynä.
20 3,80 g tätä jodimetyyliyhdistettä liuotettiin • ’ 50 mlsaan asetonitriiliä ja lisättiin 8,0 g hopeanit- · - raattia. Reaktio saatettiin tapahtumaan 50°C:ssa 2 tun- nin aikana. Liukenematon aine poistettiin suodattamalla ja emäliuokseen lisättiin 200 ml kloroformia. Seosta 25 pestiin vedellä, natriumkloridin kyllästetyllä vesipitoisella liuoksella ja vedellä, tässä järjestyksessä, ja kuivattiin. Liuotin tislattiin pois ja jäännös puhdistettiin piihappogeeli-pylväskromatografiaa käyttäen antamaan 1,93 g (saalis 63,7 %) 3,4-dihydro-8-hydroksi-30 6-metoksi-3-nitraattimetyyli-2H-l-bentsopyraania vaaleankeltaisina prismoina, joiden sulamispiste oli 80-82°C.
1,71 g näin saatua nitraattimetyyliyhdistettä liuotettiin 14 ml:aan IN natriumhydroksidiliuosta ja li-35 sättiin 1,24 g epikloorihydriiniä. Reaktio saatettiin 24 79307 tapahtumaan 50°C:ssa 1 tunnin aikana ja reaktioseos käsiteltiin valmiiksi samalla tavalla kuin esimerkissä 1 antamaan 1,59 g (saalis 76,2 %) 3,4-dihydro-8-ZT(2,3-epoksi)propoks.i/-6-metoksi-3-nitraattimetyyli-2H-l-5 bentsopyraania vaaleankeltaisena viskoosina öljynä.
1,0 g saatua epoksiyhdistettä liuotettiin 50 ml:aan etanolia ja lisättiin 20 ml isopropyyliamiinia. Reaktio saatettiin tapahtumaan 70°C:ssa 40 minuutin aikana. Reaktion jälkeen liuotin tislattiin pois ja jäännös puhdis-10 tettiin aluminiumoksidi-pylväskromatografiaa käyttäen antamaan 1,1 g (saalis 92,4 %) 3,4-dihydro-8-/T(2-hydrok-si-3-isopropyyliamino)propoks£7-6-metoksi-3-nitraatti-metyyli-2H-l-bentsopyraania vaaleankeltaisena viskoosina öljynä.
15 Alkuaineanalyysi: ci7H26N2°7:
C H N
Laskettu: (%) 55,12 7,08 7,56 Löydetty: (%) 55,16 7,02 7,55 NMR: <$ (CDCI3) CH3 20 1,08 (6H, d, J=6Hz, -CH^ ) SCHj 3,73 (3H, s, -OCH3) 4,48 (2H, d, J=6Hz, -CH2ON02) 6,20 (1H, d, J=3Hz, aromaattinen H) 25 6,42 (1H, d, j=3Hz, aromaattinen H) IR: \) 1625, 1280 (N02)
Esimerkki 4 3,4-dihydro-8-/T(2-hydroksi-3-isopropyyliamino) pro-30 poksi/-6-(2-nitraattietoksi)-2H-l-bentsopyraani: OH CHo
• / J
0-CH9CHCH9NHCH^ I Xch3 χόϋ och2ch2ono2 25 79307 0,82 g 8-bentsyylioksi-3,4-dihydro-6-hydroksi-2H-l-bentsopyraania liuotettiin 300 ml:aan vedetöntä asetonia ja lisättiin 0,88 g vedetöntä kaliumkarbonaattia ja 1,07 g etyylibromiasetaattia. Seosta sekoitettiin 5 palautusjäähdyttäen kuumentaen 7 tuntia. Reaktion jälkeen liukenematon aine poistettiin suodattamalla ja liuotin tislattiin pois. Jäännös liuotettiin 50 ml:aan kloroformia, pestiin vedellä ja kuivattiin. Liuotin tislattiin pois antamaan 1,0 g (saalis 99,5 %) 8-bentsyylioksi-3,4-10 dihydro-6-etoksikarbonyylimetoksi-2H-l-bentsopyraania.
Syntyneen yhdisteen liuos 50 ml: ssa vedetöntä eetteriä lisättiin tiputtaen 10 minuutin aikana liuokseen, jossa oli 0,72 g aluminiumlitiumhydridiä 50 ml:ssa vedetöntä eetteriä, sekoittaen ja jäissä jäähdyttäen. Seos-15 ta sekoitettiin vielä 1 tunti ja jäissä jäähdyttäen lisättiin vedellä kyllästettyä eetteriä ja 4N kloorivety-happoa. Seos suodatettiin käyttäen Celite'a. Suodokseen lisättiin natriumkloridia ja uutettiin eetterillä käyttäen suolasaostusmenetelmää. Eetterikerros pestiin ve-20 dellä ja kuivattiin. Liuotin tislattiin pois alennetussa paineessa. Jäännös puhdistettiin piihappogeeli-pylväs-/ kromatografiaa käyttäen antamaan 0,89 g (saalis 87,8 %) ·'· 8-bentsyylioksi-3,4-dihydro-6-(2-hydroksietoksi)-2H-1- bentsopyraania värittöminä kiteinä.
25 1,78 g saatua yhdistettä liuotettiin 140 ml:aan etanolia ja lisättiin 1,78 g 10-%:ista palladium/hiil-tä. Pelkistettiin johtamalla vetykaasua tavalliseen tapaan antamaan 1,08 g (saalis 91,5 %) 3,4-dihydro-8-hydroksi-6-(2-hydroksietoksi)-2H-l-bentsopyraania vä-30 rittöminä kiteinä.
1,10 g syntynyttä yhdistettä liuotettiin 20 ml:aan vedetöntä tetrahydrofuraania ja sekoittaen ja tiputtaen lisättiin 0,68 g trietyyliamiinia ja sitten 0,72 g etyy-liklooriformiaattia. Seosta sekoitettiin 50 minuuttia.
35 Reaktion jälkeen liukenematon aine poistettiin suodattamalla ja liuotin tislattiin pois. Jäännös puhdistet 26 79307 tiin piihappogeeli-pylväskromatografiaa käyttäen antamaan 1,40 g (saalis 88,5 %) 3,4-dihydro-8-etoksikarbo-nyylioksi-6-(2-hydroksietoksi)-2H-l-bentsopyraania vaaleankeltaisena viskoosina öljynä.
5 1,24 g syntynyttä yhdistettä liuotettiin 14 ml s aan vedetöntä pyridiiniä ja sekoittaen ja jäissä jäähdyttäen lisättiin tiputtaen 1,00 g metaanisulfonyylikloridia ja seos saatettiin reagoimaan 1 tunniksi. Sitten lisättiin natriumbikarbonaatin kyllästettyä vesipitoista 10 liuosta ja reaktioseosta uutettiin 50 ml:11a kloroformia. Kloroformikerrosta pestiin peräkkäin 2N kloorivetyhapol-la ja vedellä ja kuivattiin. Liuotin tislattiin pois antamaan 1,52 g (saalis 94,8 %) 3,4-dihydro-8-etoksikar-bonyylioksi-6-(2-mesyylioksietoksi)-2H-l-bentsopyraania 15 vaaleankeltaisena viskoosina öljynä.
Saatu mesyylioksiyhdiste liuotettiin 15,6 ml:aan dimetyyliformamidia ja lisättiin 2,48 g natriumjodidia. Seos saatettiin reagoimaan 120°C:ssa 2 tunniksi. Reaktion jälkeen reaktioseosta uutettiin 100 ml:11a etyyli-20 asetaattia, pestiin ja kuivattiin. Liuotin tislattiin pois ja jäännös puhdistettiin piihappogeeli-pylväskro-matografiaa käyttäen antamaan 0,56 g (saalis 34,3 %) 3,4-dihydro-8-etoksikarbonyylioksi-6-(2-jodietoksi)-2H- 1-bentsopyraania.
25 1,40 g saatua jodietoksiyhdistettä liuotettiin 16 ml:aan asetonitriiliä ja lisättiin 3,0 g hopeanitraat-tia. Seosta sekoitettiin 70°C:ssa 1 tunti. Reaktioseok-seen lisättiin 100 ml etyyliasetaattia ja liukenematon aine poistettiin suodattamalla, mitä seurasi pesu vedel-30 lä ja kuivaaminen. Liuotin tislattiin pois antamaan 1,16 g (saalis 99,3 %) 3,4-dihydro-8-etoksikarbonyyli-oksi-6-(2-nitraattietoksi)-2H-l-bentsopyraania vaaleankeltaisena viskoosina öljynä.
27 79307 NMR: 6 (CDCI3) 1,40 (3H, t, J=7Hz, -CH2CH3) 1,60-2,30 (2H, m,
5 ^ O
2,83 (2H, t, J=7Hz, ''l 4,70-5,00 (2H, m, -CH^"ONO^) 6,50-6,80 (2H, ra, aromaattinen H) 10 IR:J nestekalvo cm-^ 1770 (>C=0), 1640, 1290 (N02)
Saatu nitraattietoksiyhdiste liuotettiin 30 ml:aan metanolia ja lisättiin 5,6 ml IN natriumhydroksidiliuos-15 ta sen hydrolysoimiseksi tavalliseen tapaan. Saatiin 0,83 g (saalis 91,8 %) 3,4-dihydro-8-hydroksi-6-(2-nitraattietoksi)-2H-l-bentsopyraania värittömänä viskoosina öljynä.
0,81 g saatua yhdistettä liuotettiin 9,4 ml:aan 20 IN natriumhydroksidiliuosta ja lisättiin 1,47 g epi- kloorihydriiniä. Seosta sekoitettiin 50°C:ssa 6 tuntia. Reaktion jälkeen reaktioseosta uutettiin 50 ml:aa kloroformia, pestiin vedellä ja kuivattiin. Liuotin tislattiin pois ja jäännös puhdistettiin piihappogeeli-pyl-: ‘ 25 väskromatografiaa käyttäen antamaan 0,63 g (saalis 63,8 %) 3,4-dihydro-8-02,3-epoksi) propoksi7-6- (2-nitraattletoksi)-2H-l-bentsopyraania värittöminä kiteinä, joiden sulamispiste oli 70-73°C.
Saatu epoksiyhdiste liuotettiin 50 ml:aan etano-30 lia ja lisättiin 6,3 ml isopropyyliamiinia. Seosta sekoitettiin 25 minuuttia palautusjäähdyttäen kuumentaen. Reaktion jälkeen liuotin tislattiin pois ja jäännös puhdistettiin aluminiumoksidi-pylväskromatografiaa käyttäen antamaan 0,71 g (saalis 94,7 %) 3,4-dihydro-8-Zj2-hyd-35 roksi-3-isopropyyliamino)propoksf7-6-(2-nitraattietok-si)-2H-l-bentsopyraania värittöminä kiteinä, joiden sulamispiste oli 87-91°C.
28 79307
Alkuaineanalyysi: C17H26N207: lie
C H N
Laskettu (%): 55,12 7,08 7,56 Löydetty (%): 55,02 7,18 7,55 5 NMR: <S(CDC13) CH3 1,06 (6H, d, J=6Hz, -CH^ ) ^ch3 1,80-2,33 (2H, m, -γ'' ° ^ 4,70-5,00 (2H, m, -CH20N02) 6,26, 6,46 (1H, d, J=3Hz, aromaattinen H) IR: \) nestekalvo cm"·*· 1630, 1280 (N02)
Samalla tavalla kuin edellä esitetyissä esimerkeissä valmistettiin seuraavat yhdisteet (esimerkit 5-3l). Esimerkki 5 ; 20 3,4-dihydro-8-ZT2-hydroksi-3-isopropyyliamino)- propoksi7-2-nitraattimetyyli-2H-l-bentsopyraani: ’ Molekyylikaava: C^6H2^N20g Värittömiä kiteitä, sp.: 84-86°C.
NMR: 6 (CDC13) CH3 25 1,06 (6H, d, J=7Hz, -CH^ ) ch3 4,72 (2H, m, -CH2 0N02) 6,65-6,85 (3H, m, aromaattinen H) IR: 0KBr cm'1 30 1630, 1280 (N02)
Esimerkki 6 3,4-dihydro-8-Z3 2-hydroksi-3-isopropyyliamino)-propoksjj-7-metoksi-2-ni traat time tyyli-2H-l--bent-sopyraani: 35 Molekyylikaava: C17H26N2°7
Vaaleankeltaisia kiteitä, sp.: 70-83°C.
29 79307 NMR: S (CDCI3) CH3 1,03 (6H, d, J=6Hz, -CH^ ) 3.86 (3H, s, -OCH?) 5 4,75 (2H, d, J=5Hz, -CH20N02) 6,50 (1H, d, J=8Hz, aromaattinen H) 6.80 (1H, d, J=8Hz, IR: Vnestekalvo cm-1· 1630, 1280 (N02) 10 Esimerkki 7 3.4- dihydro-5-karbamoyyli-8-/T(2-hydroksi-3-iso-propyyliamino)propoks i7~2-nitraattimetyyli-2H-1-bentsopyraani:
Molekyylikaava: ¢17^35^07 15 Värittömiä kiteitä, NMR: 6(CD3OD) CH3 1,08 (6H, d, J=6Hz, -CH^ ) ^-CHj 4.80 (2H, d, J“5Hz, CH20N02) 20 6.87 (1H, d, J=9Hz, aromaattinen H) 7,10 (1H, d, J=9Hz, aromaattinen H) • IR: \) KBr cm'1 “ ' 1630, 1280 (N02)
Esimerkki 8 • 25 3.4- dihydro-8-£1 2-hydroksi-3-t-butyyliamino) - propoks i.7 - 3-ni t raatt ime tyyli-2H-1-ben tsopyr aan i :
Molekyylikaava: C17H2gN20g
Vaaleankeltainen viskoosi öljy.
NMR: 6 (CDClo) 30 1,02 (9H, s, -C(CH3)3) 4,52 (2H, d, J=6Hz, -CH2 0N02) 6,63-6,93 (3H, m, aromaattinen H) IR: 0 nestekalvo cm-1· 1630, 1270 (N02) 30 79307
Esimerkki 9 3,4-dihydro-8^/Π 2-hydroksi-3-(1-etyylipropyyli)-aming7propoksi^-3-nitraattimetyyli-2H-1-bentso-pyraani: 5 Molekyylikaava: ci8H28N2°6
Vaaleankeltainen viskoosi öljy.
NMR: <£(CDC13) CH2CH3 0,70-1,73 (10H, m, -CH ) ch2ch3 10 4,52 (2H, d, J=6Hz, -CH20N02) 6,63-6,97 (3H, m, aromaattinen H) IR: 0 nestekalvo cm-·*· 1630, 1270 (N02).
Esimerkki 10 15 3,4-dihydro-5-karbamoyyli-8-ZT(2-hydroksi-3-iso- propyyliamino) propoksjT7 -3-nit raat time tyyli-2H-1-bentsopyraani:
Molekyylikaava: ci7H25N3°7 Värittömiä kiteitä.
20 NMR: 6 (CDC13) CH3 1,03 (6H, d, J=6Hz, -CH^ ) !: ""cH3 .: 4,52 (2H, d, J=6Hz, -CH20N02) 6,77 (1H, d, J=8Hz, aromaattinen H) 25 7,13 (1H, d, J=8Hz, aromaattinen H) IR: 0KBr cm"1 1620 (N02) 31 79307
Esimerkki 11 3.4- dihydro-8-Z"(2-hydroksi-3-isopropyyliamino) -propoksi7-4-nitraattinietyyli-2H-l-bentsopyraani: Molekyylikaava: ci6H24N2°6 5 Vaaleankeltainen viskoosi öljy.
NMR: 6(CDC13) CH3 1,10 (6H, d, J=6Hz, -CH ) 4,50-4,95 (2H, m, -CH20N02) 10 6,88 (3H, s, aromaattinen H) IR:Onestekalvo cm”·*· 1630, 1280 (N02)
Esimerkki 12 3.4- dihydro-8-£"(2-hydroksi-3-isopropyyliamino) - 15 propoksi^ “2-metyyli-3-nitraattimetyyli-2H-l- ; bentsopyraani: : Molekyylikaava: C17H26N2°6 :V: Väritön viskoosi öljy.
NMR: 6 (CDCI3) ^-ch3 20 1,10 (6H, d, J=6Hz, -CH )
Xch3 ° 1,45 (3H, d, J=6Hz, 'j j 25 ch2ono2 4,20-4,80 (3H, m, ^ ° '^Sn^x:h2ono2 30 6,80 (3H, s, aromaattinen H) • IR: 0 nestekalvo cm“^· 1630, 1280 (N02) 32 79307
Esimerkki 13 3.4- dihydro-8-/T(2-hydroksi-3-isopropyyliamino) -propoksjT7-3- (2-nitraatti) etyyli-2H-l-bentsopyraani: Molekyylikaava: C17H26^2®6 5 Vaaleankeltainen viskoosi öljy.
NMR: dtCDC^) CH3 1,09 (6H, d, J=7Hz, -CH^ ) ""CH3 4,62 (2H, t, J=6,5Hz, -CH2CH20N02) 10 6,65-6,93 (3H, m, aromaattinen H) IR: Onestekalvo cm"·*· 1630, 1280 (N02)
Esimerkki 14 3.4- dihydro-8-/T( 2-hydroksi-3-isopropyyliamino) pro- 15 poksi7~4-metoksi-3-nitraatti-2H-l-bentsopyraani:
Molekylikaava: C^gH24N20y Vaaleankeltainen viskoosi öljy.
NMR: 6(CDC13) 1,08 (6H, d, J=6Hz, -CH c^3 ) 2 0 3,56 (3H, s, -OCH3) 5,25-5,38 (1H, m, (|Γ ''l .H ) 25 och3 6,93 (3H, s, aromaattinen H) IR: ^ nestekalvo cm-·*-1630, 1280 (N02)
Esimerkki 15 30 3,4-dihydro-8-£l2-hydroksi-3-isopropyyliamino)pro- poksf7~4-nitraatti-5 tai 7-nitro-2H-l-bentsopyraani: ] Molekyylikaava: C15H21N3O8
Vaaleankeltaisia kiteitä.
33 79307 NMR: 6 (CDCI3) CH3 1,08 (6H, d, J=7Hz, -CH^ ) ^ch3 5 6,79 (1H, m, | 1 ) ^h^dnc^ 6,97 (1H, d, J=9Hz, aromaattinen H) 7,86 (1H, d, J=9Hz, aromaattinen H) IR: 0KBr cm"1 10 1630, 1280 (N02)
Esimerkki 16 3.4- dihydro-8-£l2-hydroksi-3-isopropyyliamino)-propoksi7-4-nitraatti-6-nitro-2H-l-bentsopyraani: Molekyylikaava: Ci5H2iN30g ^ Vaaleankeltaisia kiteitä.
NMR: 6 (CDC13 ) CH3 1.10 (6H, d, J=7Hz, -CHy ) xch3
20 6,10 (1H, m, |[ J
ON02 - 7,82 (1H, d, J=3Hz, aromaattinen H) 7,99 (1H, d, J=3Hz, aromaattinen H) IR: 0 KBr cm”1 : : 25 1630, 1280 (N02)
Esimerkki 17 3.4- dihydro-4-hydroksi-8-ö 2-hydroksi-3-isopro-pyyliamino) propoks_£7~3-nitraatti-2H-l-bentsopy-raani: 30 Molekyylikaava: C15H22N2°7 Värittömiä kiteitä.
\\ NMR: & (CDC13-CD30D) CH3 1.10 (6H, d, J=6Hz, -CH^ ^CHo 35 — 34 79307 ν'0-, 4,84-5,28 (1Η, m, |Γ V&, 1
OH Z
6,61-7,04 (3H, m, aromaattinen H) 5 IR:0 KBr cm-1 1630, 1280 (N02)
Esimerkki 13 2,3-dihydro-8-/Q2-hydroksi-3-isopropyyliamino) -propoks f7-3-nitraattiheptyyli-2H-l-bentsopyraani: 10 Molekyylikaava: C22H36N2°6 Väritön viskoosi öljy.
NMR: (CDCI3) CH3 1,07 (6H, d, J=6Hz, -CH ) ^ CH3 15 4,41 (2H, t, J=6Hz, -CH2ONO^) 6,70 (3H, br, s, aromaattinen H) IR: 0 nestekalvo cm“^ 1630, 1280 (N02)
Esimerkki 19 20 2,3-dihydro-8-/j2-hydroksi-3-isopropyyliamino)- propoksi~7-3-nitraattietoksi-2H-l-bentsopyraani: • Molekyylikaava: Väritön viskoosi öljy.
NMR: 6(CDC13) CH3 25 1,08 (6H, d, J=6Hz, -CH ) χοη3 4,50-4,70 (2H, m, -CH2ON02) 6,75 (3H, br, s, aromaattinen H) IR: 0 nestekalvo cm"·*· 30 1630, 1280 (N02)
Esimerkki 20 6-asetyyli-3,4-dihydro-8-02-hydroksi-3-isopro-pyyliamino)propoksi7-3-nitraattimetyyli-2H-1-bentsopyraani: 35 Molekyylikaava: C18H26N2°7 Värittömiä neulasia, sp.: 94-106°C.
35 79307 NMR: i(CDCl3) ^CH3 1,08 (6H, d, J=6Hz, -CH ) 2,50 (3H, s, -CO-CH3) 5 4,50 (2H, d, J=6Hz, -CH2ONO2) 7,35 (2H, s, aromaattinen H) IR: 0 nestekalvo cm“^· 1670 (COCH3), 16251, 1280 (N02)
Esimerkki 21 10 6-asetyyli-3,4-dihydro-8-ZT(2-hydroksi-3-isopro- pyyliamino)propoksf7-3-nitraatti-2H-bentsopyraani:
Molekyylikaava: C17H24N2°7 Vaaleankeltaisia neulasia, sp.: 109-124°C.
NMR: 6 (CDCl-i) CH-, 15 1,08 (6H, d, J=6Hz, -CH ) \ ch3 2,52 (3H, s, -COCH3) :, - 1¾ · • 7,27-7,50 (2H, m, aromaattinen H) IR: 0 KBr cm"1 1670 (COCH3), 1620, 1280 (N02) 25 Esimerkki 22 6-asetyyli-3,4-dihydro-8-Zl2-hydroksi-3-t-butyy-liamino) propoks_i7-3-nitraatti-2H-l-bentsopyraani: Molekyylikaava: C18H26N2°7 Vaaleankeltaisia neulasia, sp.: 94-99°C.
; ; 30 NMR: 6 (CDCI3) 1,12 (9H, s, -C(CH3)3) 2,50 (3H, s, -COCH3) 5,48 (1H, m,
If l* , xono2 36 79307 7,20-7,40 (2H, m, aromaattinen H) IR: o KBr cm-1 1630, 1270 (N02)
Esimerkki 23 5 3,4-dihydro-3-hydroksi-8-£l 2-hydroksi-3-isopro- pyyliamino)propoksjJ-6-(2-nitraatti)etoksi-2H- 1-bentsopyraani:
Molekyylikaava: C-^I^g^Og
Vaaleankeltainen viskoosi öljy.
10 NMR: S (CDClo) 1,10 (6H, d, J=6Hz, -CH — ) \ ch3 4,80-5,05 (2H, m, -CH2ONtfJ) 6,33 (1H, d, J=2Hz, aromaattinen H) 15 6,53 (1H, d, J=2Hz, aromaattinen H9 IR:0 nestekalvo cm“l 1620, 1280 (N02)
Esimerkki 24 3,4-dihydro-8-/7(2-hydroksi-3-isopropyyliamino) -20 propoksi7-2-ZN-(2-nitraattietyyli)karbamoyyli7- 2H-l-bentsopyraani:
Molekyylikaava: ci8H27N3°7 • Värittömiä kiteitä, sp.: 121-123°C.
NMR: S(CDCI3) CH3 ; 25 1,08 (6H, d, J=6Hz, -CH^ ) XCH3 4,40-4,75 (3H, m, -CH2ON02, j r^CO-) 30 6,83 (3H, s, aromaattinen H) IR:0 KBr cm-1 1650 (CONH), 1620, 1270 (N02) 37 79307
Esimerkki 25 3.4- dihydro-8-£T2-hydroksi-3-isopropyyliamino)-propoks_£7“7-metoksi-2-/N- (2-nitraattietyyli) - karbamoyyl£7-2H-l-bentsopyraani: 5 Molekyylikaava: ci9H29N3°8 Värittömiä kiteitä, sp.: 85-91°C.
NMR: <5 (CDC1-3) CHo / — 1,06 (6H, d, J=6Hz, -CH ) XCH3 10 3,83 (3H, s, -OCH3) 4,56 (2H, t, J=5Hz, -CH2ON02) 6,46 (1H, d, J=8Hz, aromaattinen H) 6,76 (1H, d, J=8Hz, aromaattinen H) IR: \) nestekalvo cm“^· 15 1660 (CONH), 1630, 1280 (N02)
Esimerkki 26 3.4- dihydro-8-£T2-hydroksi-3-isopropyyliamino)-propoksi7-6-metoksi-2-ZF“(2-nitraattietyyli)-karbamoyyli7-2H-l-bentsopyraani: 20 Molekyylikaava: C19H29N 3°8 7'.' Vaaleankeltainen viskoosi öljy.
:: : NMR: 8 (CDCI3-CD3OD ^CH3 1,11 (6H, d, J=6Hz, -CH ) ‘ ch3 :·*: 25 — : 3,82 (3H, s, -OCH3) 4,65 (2H, t, J=6Hz, -CH2ON02) 6,42 (1H, d, J=8Hz, aromaattinen H) 6,89 (1H, d, J=8Hz, aromaattinen H) 30 IR: 0 nestekalvo cm~^· 1650 (CONH), 1620, 1270 (N02)
Esimerkki 27 [ '·· 3,4-dihydro-8-ZI(2-hydroksi-3-isopropyyliamino)- propoksl7-2-ZF-(3-nitraattipropyyli)karbamoyyli/-35 2H-l-bentsopyraani: 38 79307
Molekyylikaava: Värittömiä neulasia, sp.: 118-125°C.
NMR: 6 (CDCI3) CH3 1,08 (6H, d, J=6Hz, -CH ) 5 XCH3 4,47 (2H, t, J=6Hz, -CH2ON02) 6,83 (3H, br, s, aromaattinen H) IR:Ό KBr cm-1 1650 (-CONH), 1620, 1280 (N02) 10 Esimerkki 28 3,4-dihydro-8-fl2-hydroksi-3-isopropyyliamino)-propoksi7-6-metoksi-2-,/N- (2-nitraattietyyli) kar-bamoyylf7-2H-l-bentsopyraani:
Molekyylikaava: Värittömiä prismoja, sp. : 117-120°C.
NMR: S (CDCI3) CH3 1,11 (6H, d, J=6Hz, -CH^ ) xch3 20 4,57 (2H, t, J=6Hz, -CH2ON02) : 6,45 (1H, d, J=3Hz, aromaattinen H) : 6,28 (1H, d, J=3Hz, aromaattinen H) : IR:^ KBr cm" : 1620, 1280 (N02) : 25 Esimerkki 29 : 3,4-dihydro-8-£( 2-hydroksi-3-isopropyyliamino)- propoksj7-3-Z5j- (2-nitraattietyyli) karbamoyylf?- 2H-l-bentsopyraani:
Molekyylikaava: C18H27N3°7 30 Vaaleankeltainen viskoosi öljy.
NMR: 4 (CDCl-3) : J ^CH3 1,13 (6H, d, J=6Hz, -CIT^ — ) ; ^ 35 6,60-6,90 (3H, m, aromaattinen H) IR: \) nestekalvo cm-^ 1620, 1270 (N02) 39 79307
Esimerkki 3.0 3.4- dihydro-8-^(2-hydroksi-3-isopropyyliamino)-propoksi/-4-ZU-(2-nitraattietyyli)karbamoyyli7 -2H-l-bentsopyraani: 5 Molekyylikaava: Värittömiä kiteitä, sp.: 79-82°C.
NMR: 6 (CDCl-i) CH, 1,10 (6H, d, J=6Hz, -CH ) ch3 10 4,55 (2H, t, J=5Hz, -CH20N02) 6,10-6,40 (1H, m, -CONIp) 6,60-7,00 (3H, m, aromaattinen H) IR: >) KBr cm-1 15 1460 (CONH) , 1630, 1280 (NC>2)
Esimerkki 31 3.4- dihydro-8-£l3-t-butyyliamino-2-hydroksi)-propoks£7-3-nitraatti-2H-l-bentsopyraani: Molekyylikaava: C]_gH24N2°6 20 Vaaleankeltainen viskoosi öljy.
;*γ NMR:<i(CDCl3) ^CH3 : 1,10 (9H, d, -C —CHT ) 0:= \ - CH3 ';*/ 25 .o 5,41 (1H, m, | Ί/0Ν02 ] 6,50-6,90 (3H, m, aromaattinen H) 3q IR:0 nestekalvo cm 1 1630, 1280 (N02)
Claims (2)
- 40 79307 Patenttivaatimus Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 3,4-di-hydro-8-(2-hydroksi-3-alkyyliamino)propoksi-2H-l-bentso-5 pyraanijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava I OH nch2chch2o 10 . |f|T° V- <B-0N02)n 2 u) jossa on C2-C,--alkyyli, R2 on vety, OH,
- 15 N02, karbamoyyli, alempi alkyyli, alempi alkoksi tai asetyyli, B edustaa suoraa sidosta, C^-C^-alkyleeniä, -O-alempaa alkyleeniä tai -CONH-alem-paa alkyleeniä ja n on 1 tai 2 ja niiden happoadditiosuolo-jen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että saatetaan 20 yhdiste, jolla on kaava VI : CH„-CHCH5o : ” ·“·' „„ jossa R2, B ja n tarkoittavat samaa kuin edellä, reagoimaan amiinin kanssa, jolla on kaava 30 NH2Rlf jossa R^ tarkoittaa samaa kuin edellä.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP8084180 | 1980-06-17 | ||
| JP8084180A JPS6054317B2 (ja) | 1980-06-17 | 1980-06-17 | 新規ベンゾピラン誘導体 |
| JP55182854A JPS57106619A (en) | 1980-12-25 | 1980-12-25 | Remedy for circulatory disease |
| JP18285480 | 1980-12-25 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI811856L FI811856L (fi) | 1981-12-18 |
| FI79307B FI79307B (fi) | 1989-08-31 |
| FI79307C true FI79307C (fi) | 1989-12-11 |
Family
ID=26421809
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI811856A FI79307C (fi) | 1980-06-17 | 1981-06-15 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 3,4-dihydro-8-(2-hydroxi-3-alkylamino)propoxi-2h- 1-bensopyranderivat. |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4394382A (fi) |
| EP (1) | EP0042299B1 (fi) |
| KR (1) | KR850000193B1 (fi) |
| AU (1) | AU543347B2 (fi) |
| CA (1) | CA1178598A (fi) |
| CS (1) | CS226731B2 (fi) |
| DD (1) | DD160453A5 (fi) |
| DE (1) | DE3166300D1 (fi) |
| DK (1) | DK154557C (fi) |
| ES (1) | ES8300104A1 (fi) |
| FI (1) | FI79307C (fi) |
| IE (1) | IE52067B1 (fi) |
| NO (1) | NO154495C (fi) |
| PL (1) | PL130537B1 (fi) |
| SU (1) | SU1212325A3 (fi) |
| ZA (1) | ZA814042B (fi) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5965076A (ja) * | 1982-10-05 | 1984-04-13 | Kowa Co | 新規なキノリン誘導体 |
| JPS60181083A (ja) * | 1984-02-29 | 1985-09-14 | Kowa Co | 新規ラセミ体及びその変換方法 |
| JPS60208973A (ja) * | 1984-03-31 | 1985-10-21 | Kowa Co | 循環系疾患治療剤 |
| GB8730051D0 (en) * | 1987-12-23 | 1988-02-03 | Beecham Group Plc | Novel compounds |
| TR199802318T2 (xx) * | 1996-05-14 | 1999-03-22 | Glaxo Group Limited | Kronobiyolojik maddeler olarak benzofuranlar ve benzopiranlar. |
| JP4000505B2 (ja) | 1999-12-01 | 2007-10-31 | 第一三共株式会社 | 緑内障を治療するための併用剤 |
| CN1681495B (zh) | 2002-08-19 | 2010-05-12 | 辉瑞产品公司 | 用于治疗过度增生性疾病的组合物 |
| WO2004037246A1 (ja) * | 2002-10-24 | 2004-05-06 | Kowa Co., Ltd. | 神経線維再生促進剤 |
| US20050037063A1 (en) * | 2003-07-21 | 2005-02-17 | Bolton Anthony E. | Combined therapies |
| GT200600381A (es) | 2005-08-25 | 2007-03-28 | Compuestos organicos | |
| US7741317B2 (en) | 2005-10-21 | 2010-06-22 | Bristol-Myers Squibb Company | LXR modulators |
| US7888376B2 (en) | 2005-11-23 | 2011-02-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Heterocyclic CETP inhibitors |
| US8404896B2 (en) | 2006-12-01 | 2013-03-26 | Bristol-Myers Squibb Company | N-((3-benzyl)-2,2-(bis-phenyl)-propan-1-amine derivatives as CETP inhibitors for the treatment of atherosclerosis and cardiovascular diseases |
| TWI646091B (zh) * | 2012-12-28 | 2019-01-01 | 日商衛斯克慧特股份有限公司 | 鹽類及晶形 |
| BR112015026513A2 (pt) | 2013-04-17 | 2017-07-25 | Pfizer | derivados de n-piperidin-3-ilbenzamida para tratar as doenças cardiovasculares |
| WO2016055901A1 (en) | 2014-10-08 | 2016-04-14 | Pfizer Inc. | Substituted amide compounds |
| RS66416B1 (sr) | 2019-01-18 | 2025-02-28 | Astrazeneca Ab | 6'-[[(1s,3s)-3-[[5-(difluorometoksi)-2-pirimidinil]amino]ciklopentil]amino][1(2h),3'-bipiridin]-2-on kao inhibitor pcsk9 i metode njegove primene |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1493998A (en) * | 1975-06-03 | 1977-12-07 | Beecham Group Ltd | Propanolamine derivatives |
| JPS54106476A (en) * | 1978-01-04 | 1979-08-21 | Merck & Co Inc | Multiisubstituted 22*33lower alkylaminoo22 r100propoxy*pyridine |
| DE2804625A1 (de) * | 1978-02-03 | 1979-08-09 | Thomae Gmbh Dr K | Neue 4-acylamino-phenyl-aethanolamine |
| DE2805404A1 (de) * | 1978-02-09 | 1979-08-16 | Merck Patent Gmbh | 1-aryloxy-3-nitratoalkylamino-2-propanole und verfahren zu ihrer herstellung |
-
1981
- 1981-06-09 US US06/271,927 patent/US4394382A/en not_active Expired - Lifetime
- 1981-06-11 AU AU71652/81A patent/AU543347B2/en not_active Expired
- 1981-06-12 IE IE1312/81A patent/IE52067B1/en not_active IP Right Cessation
- 1981-06-12 CA CA000379656A patent/CA1178598A/en not_active Expired
- 1981-06-15 FI FI811856A patent/FI79307C/fi not_active IP Right Cessation
- 1981-06-16 DE DE8181302700T patent/DE3166300D1/de not_active Expired
- 1981-06-16 SU SU813300799A patent/SU1212325A3/ru active
- 1981-06-16 ES ES503091A patent/ES8300104A1/es not_active Expired
- 1981-06-16 EP EP81302700A patent/EP0042299B1/en not_active Expired
- 1981-06-16 NO NO812042A patent/NO154495C/no not_active IP Right Cessation
- 1981-06-16 ZA ZA814042A patent/ZA814042B/xx unknown
- 1981-06-16 CS CS814509A patent/CS226731B2/cs unknown
- 1981-06-16 DK DK264181A patent/DK154557C/da not_active IP Right Cessation
- 1981-06-16 KR KR1019810002196A patent/KR850000193B1/ko not_active Expired
- 1981-06-17 DD DD81230894A patent/DD160453A5/de not_active IP Right Cessation
- 1981-06-17 PL PL1981231734A patent/PL130537B1/pl unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK154557B (da) | 1988-11-28 |
| IE52067B1 (en) | 1987-06-10 |
| DD160453A5 (de) | 1983-08-03 |
| NO812042L (no) | 1981-12-18 |
| NO154495B (no) | 1986-06-23 |
| PL130537B1 (en) | 1984-08-31 |
| CA1178598A (en) | 1984-11-27 |
| US4394382A (en) | 1983-07-19 |
| DE3166300D1 (en) | 1984-10-31 |
| EP0042299A1 (en) | 1981-12-23 |
| PL231734A1 (fi) | 1982-08-16 |
| ZA814042B (en) | 1982-06-30 |
| DK154557C (da) | 1989-04-17 |
| FI79307B (fi) | 1989-08-31 |
| SU1212325A3 (ru) | 1986-02-15 |
| EP0042299B1 (en) | 1984-09-26 |
| NO154495C (no) | 1986-10-01 |
| AU543347B2 (en) | 1985-04-18 |
| KR830006268A (ko) | 1983-09-20 |
| IE811312L (en) | 1981-12-17 |
| DK264181A (da) | 1981-12-18 |
| ES503091A0 (es) | 1982-10-01 |
| CS226731B2 (en) | 1984-04-16 |
| KR850000193B1 (ko) | 1985-03-05 |
| ES8300104A1 (es) | 1982-10-01 |
| FI811856L (fi) | 1981-12-18 |
| AU7165281A (en) | 1981-12-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI79307C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 3,4-dihydro-8-(2-hydroxi-3-alkylamino)propoxi-2h- 1-bensopyranderivat. | |
| FI93358B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten kromaanijohdannaisten valmistamiseksi | |
| EP0185429A1 (en) | New bicyclic heteroaryl piperazines | |
| US4665188A (en) | Certain [(1-imidazolyl)-lower-alkylene]-tetrahydronaphthalenecarboxylic acids or corresponding idan-carboxylic acids which are thromboxane A2 | |
| US5143924A (en) | Oxodihydropyridyl chroman derivatives | |
| FI92825B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten kromaanijohdannaisten valmistamiseksi | |
| IE68313B1 (en) | Chroman derivatives | |
| EP0289746B1 (en) | 1,4-Dihydropyridine derivatives and pharmaceutical composition thereof | |
| IL94256A (en) | History of the novel, the process of making them and the preparations of the medicines that contain them | |
| RU2081872C1 (ru) | Производные дигидропиридина, смесь их изомеров, индивидуальные изомеры или их физиологически переносимые соли, способы их получения, промежуточные соединения и способ их получения | |
| SK279095B6 (sk) | Deriváty chrómanu samy osebe a na liečenie chorôb, | |
| HU188061B (en) | Process for the preparation of benzopyrane derivatives and pharmaceutical compositions containing said compounds as active ingredients | |
| US4473586A (en) | Aminoalkyl dihydronaphthalenes | |
| US3910927A (en) | 3-Hydroxyisoquinoline ethers | |
| US4595690A (en) | Antihypertensive dihydropyridine derivatives | |
| JPH01319479A (ja) | ５―アミノメチル―２―フラノメタノールの新規な誘導体、その製造及び使用 | |
| EP0194665A1 (en) | beta-Adrenergic receptor agonist alkylaminoalkyl pyridinemethanol derivatives | |
| US3798225A (en) | 3(2h)-isoquinolones | |
| US4015006A (en) | 3(2H)-Isoquinolones therapeutic process | |
| US4434174A (en) | Treating cardiovascular diseases with N-(3-phenoxy-2-hydroxypropyl)benzimidazole-1-alkanamines | |
| JPH09124631A (ja) | ベンゾフラン誘導体及びそれを含む医薬組成物 | |
| JP2837318B2 (ja) | アンジオテンシンｉｉ拮抗性ピリジン誘導体 | |
| JPH0535150B2 (fi) | ||
| US4075344A (en) | 3-alkoxyisoquinolines for hypotensive and vasodilating effects | |
| US4221808A (en) | Novel antihypertensive agent |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MA | Patent expired |
Owner name: KOWA COMPANY, LTD. |