CS226731B2 - Method of preparing benzopyrane compounds - Google Patents
Method of preparing benzopyrane compounds Download PDFInfo
- Publication number
- CS226731B2 CS226731B2 CS814509A CS450981A CS226731B2 CS 226731 B2 CS226731 B2 CS 226731B2 CS 814509 A CS814509 A CS 814509A CS 450981 A CS450981 A CS 450981A CS 226731 B2 CS226731 B2 CS 226731B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- group
- formula
- compound
- dihydro
- benzopyran
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 12
- 150000001562 benzopyrans Chemical class 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 125
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 45
- -1 hydrosulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 25
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 12
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 9
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 5
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 2
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OOWCJRMYMAMSOH-UHFFFAOYSA-N [2,3,5,6-tetrafluoro-4-(methoxymethyl)phenyl]methyl 2,2-dimethyl-3-(2-methylprop-1-enyl)cyclopropane-1-carboxylate Chemical compound FC1=C(F)C(COC)=C(F)C(F)=C1COC(=O)C1C(C)(C)C1C=C(C)C OOWCJRMYMAMSOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims 1
- 238000007259 addition reaction Methods 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 claims 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 70
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 53
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 36
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 36
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 35
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 35
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 33
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 33
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 33
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 26
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 25
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 22
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 22
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 22
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 20
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 16
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 14
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 12
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 11
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 11
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 11
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 10
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229940125890 compound Ia Drugs 0.000 description 9
- 230000008569 process Effects 0.000 description 9
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 8
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 7
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 7
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 7
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 7
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 6
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 6
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 5
- BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N Epichlorohydrin Chemical compound ClCC1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 5
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 5
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 5
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 5
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 5
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 4
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 4
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 4
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 4
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 4
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 4
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 4
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 4
- 125000003055 glycidyl group Chemical group C(C1CO1)* 0.000 description 4
- 150000003944 halohydrins Chemical group 0.000 description 4
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 4
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 4
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 230000001800 adrenalinergic effect Effects 0.000 description 3
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 3
- 238000006735 epoxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 125000005179 haloacetyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 3
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 3
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZUTQBIIKJALUQO-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2h-chromene Chemical compound C1=CC=C2C=CC(C)OC2=C1 ZUTQBIIKJALUQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 230000035487 diastolic blood pressure Effects 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 2
- CHNUOJQWGUIOLD-NFZZJPOKSA-N epalrestat Chemical compound C=1C=CC=CC=1\C=C(/C)\C=C1/SC(=S)N(CC(O)=O)C1=O CHNUOJQWGUIOLD-NFZZJPOKSA-N 0.000 description 2
- 125000003700 epoxy group Chemical group 0.000 description 2
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001105 femoral artery Anatomy 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 2
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 229940039009 isoproterenol Drugs 0.000 description 2
- 210000005240 left ventricle Anatomy 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 2
- 210000003975 mesenteric artery Anatomy 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036513 peripheral conductance Effects 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 210000002254 renal artery Anatomy 0.000 description 2
- 230000008327 renal blood flow Effects 0.000 description 2
- 206010038464 renal hypertension Diseases 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005424 tosyloxy group Chemical group S(=O)(=O)(C1=CC=C(C)C=C1)O* 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- HBENZIXOGRCSQN-VQWWACLZSA-N (1S,2S,6R,14R,15R,16R)-5-(cyclopropylmethyl)-16-[(2S)-2-hydroxy-3,3-dimethylpentan-2-yl]-15-methoxy-13-oxa-5-azahexacyclo[13.2.2.12,8.01,6.02,14.012,20]icosa-8(20),9,11-trien-11-ol Chemical compound N1([C@@H]2CC=3C4=C(C(=CC=3)O)O[C@H]3[C@@]5(OC)CC[C@@]2([C@@]43CC1)C[C@@H]5[C@](C)(O)C(C)(C)CC)CC1CC1 HBENZIXOGRCSQN-VQWWACLZSA-N 0.000 description 1
- AKXQYIALXOJBMK-UHFFFAOYSA-N 1-[6-bromo-3-(hydroxymethyl)-3,4-dihydro-2h-chromen-8-yl]ethanone Chemical compound C1C(CO)COC2=C1C=C(Br)C=C2C(=O)C AKXQYIALXOJBMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004343 1-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 2-(oxan-2-yloxy)oxane Chemical compound O1CCCCC1OC1OCCCC1 HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWZJHUKNXSWZPY-UHFFFAOYSA-N 2-[(8-phenylmethoxy-3,4-dihydro-2h-chromen-6-yl)oxy]ethanol Chemical compound C=1C(OCCO)=CC=2CCCOC=2C=1OCC1=CC=CC=C1 OWZJHUKNXSWZPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDBCGYRDBYCHAZ-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxy-2h-chromene Chemical compound C1=CC=C2C=CC(OCC)OC2=C1 UDBCGYRDBYCHAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- FEPBRPNAPUJUDS-UHFFFAOYSA-N 2-propoxy-2H-chromene Chemical compound O(CCC)C1OC2=CC=CC=C2C=C1 FEPBRPNAPUJUDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 2H-pyran Chemical compound C1OC=CC=C1 MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YAESPGUTBOSZQY-UHFFFAOYSA-N 3-(hydroxymethyl)-6-methoxy-3,4-dihydro-2h-chromen-8-ol Chemical compound O1CC(CO)CC2=CC(OC)=CC(O)=C21 YAESPGUTBOSZQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHAIKOVGZVTZJC-UHFFFAOYSA-N 3-propylpyrrolidin-2-ol Chemical compound C(CC)C1CCNC1O JHAIKOVGZVTZJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DXRHIVHYTQXOTJ-UHFFFAOYSA-N 6-(2-hydroxyethoxy)-3,4-dihydro-2h-chromen-8-ol Chemical compound O1CCCC2=CC(OCCO)=CC(O)=C21 DXRHIVHYTQXOTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMLGZAUXEAPFFU-UHFFFAOYSA-N 7-nitro-2h-chromene Chemical compound C1=CCOC2=CC([N+](=O)[O-])=CC=C21 PMLGZAUXEAPFFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJXQMJUCAPBBQO-UHFFFAOYSA-N 8-phenylmethoxy-3,4-dihydro-2h-chromen-6-ol Chemical compound C=1C(O)=CC=2CCCOC=2C=1OCC1=CC=CC=C1 LJXQMJUCAPBBQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N CD3OD Substances [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 101100260565 Dictyostelium discoideum thyA gene Proteins 0.000 description 1
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSPISYXLHRIGJD-UHFFFAOYSA-N OOOO Chemical compound OOOO RSPISYXLHRIGJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000795633 Olea <sea slug> Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 208000004880 Polyuria Diseases 0.000 description 1
- LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N Quinine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N 0.000 description 1
- 101100332151 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) POL1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100224230 Schizosaccharomyces pombe (strain 972 / ATCC 24843) cdc17 gene Proteins 0.000 description 1
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010047141 Vasodilatation Diseases 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000001785 acacia senegal l. willd gum Substances 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910001508 alkali metal halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008045 alkali metal halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000005529 alkyleneoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002160 alpha blocker Substances 0.000 description 1
- 229940124308 alpha-adrenoreceptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 1
- 229940127088 antihypertensive drug Drugs 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000001746 atrial effect Effects 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000004531 blood pressure lowering effect Effects 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- ODWXUNBKCRECNW-UHFFFAOYSA-M bromocopper(1+) Chemical compound Br[Cu+] ODWXUNBKCRECNW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 1
- 230000000994 depressogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 230000003205 diastolic effect Effects 0.000 description 1
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical class CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- CKKFMSYTVZYGOG-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[(8-phenylmethoxy-3,4-dihydro-2h-chromen-6-yl)oxy]acetate Chemical compound C=1C(OCC(=O)OCC)=CC=2CCCOC=2C=1OCC1=CC=CC=C1 CKKFMSYTVZYGOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIDQXKOZADTABT-UHFFFAOYSA-N ethyl [6-(2-hydroxyethoxy)-3,4-dihydro-2h-chromen-8-yl] carbonate Chemical compound C1CCOC2=C1C=C(OCCO)C=C2OC(=O)OCC YIDQXKOZADTABT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLDMAXZTWBNBMB-UHFFFAOYSA-N ethyl [6-(2-iodoethoxy)-3,4-dihydro-2h-chromen-8-yl] carbonate Chemical compound C1CCOC2=C1C=C(OCCI)C=C2OC(=O)OCC PLDMAXZTWBNBMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 210000002837 heart atrium Anatomy 0.000 description 1
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000002690 malonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003328 mesylation reaction Methods 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 210000002464 muscle smooth vascular Anatomy 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-2,4-dimethoxyphenyl)-3-oxobutanamide Chemical compound COC1=CC(OC)=C(NC(=O)CC(C)=O)C=C1Cl DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- GQPLMRYTRLFLPF-UHFFFAOYSA-N nitrous oxide Inorganic materials [O-][N+]#N GQPLMRYTRLFLPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 235000020004 porter Nutrition 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 229940116317 potato starch Drugs 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000010298 pulverizing process Methods 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 description 1
- 230000033904 relaxation of vascular smooth muscle Effects 0.000 description 1
- 238000002271 resection Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 229940100486 rice starch Drugs 0.000 description 1
- XMVJITFPVVRMHC-UHFFFAOYSA-N roxarsone Chemical group OC1=CC=C([As](O)(O)=O)C=C1[N+]([O-])=O XMVJITFPVVRMHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- 239000000050 smooth muscle relaxant Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 101150068774 thyX gene Proteins 0.000 description 1
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 1
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMJSLTNSBFUCMU-UHFFFAOYSA-N trichlormethiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NC(C(Cl)Cl)NS2(=O)=O LMJSLTNSBFUCMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004813 trichlormethiazide Drugs 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
- 238000009423 ventilation Methods 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
- C07D311/64—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with oxygen atoms directly attached in position 8
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
- C07D311/66—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Neurology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
226 731
Vynález se týká benzopyranovýoh sloučenin, kterévykazují různé farmakologioké účinky, jako napříkladrelaxační účinek na cévní hladké svalstvo, účinekadrenergních oC- a ^-blokátorů ovlivňující sníženíryohlosti srdečního tepu, účinek na snížení spotřebykyslíku v oblasti myokardu, účinek na zvýSení průtokukrve a účinek na snížení krevní tlaku. Předmětem vyná-lezu je způsob výroby výše zmíněných sloučenin· Je po-psáno také použití těchto sloučenin.
Sloučeniny podle vynálezu nebyly v literatuře do-sud popsány a jsou proto nové. Tyto sloučeniny jsou cha-rakterizovány obecným vzorcem I
v němž A znamená přímou vazbu nebo skupinu vzoroe -O-CHg-,
BjL znamená skupinu vybranou ze souboru zahraujíoíhoC3 až 0g alkylovou skupinu, hydraxy(C3 až Og)alky- - 3 - 226 731 lovou skupinu, (Οχ až C4) alkyl amin ο(Οχ až C4)alky-lovou skupinu, nitrato(Cg až Cg)alkylovou skupinua fenyl(C^ až Og)alkylovou skupinu, za předpokladu,že fenyl je popřípadě substituován Οχ až 0^ alko-xyskupinou, znamená skupinu vybranou ze souboru zahrnujícíhovodík, halogen, hydrozylovou skupinu, nitroskupi-nu, karbamoylovou skupinu, Οχ až O^alkylovou sku-pinu, Οχ až O^alkozy skupinu, Cg až C4 alkylenoxy*skupinu a acetylovou skupinu, B„ znamená vodík nebo nitroskupinu, 3 B značí přímou vazbu, Οχ až 0? alkylenovou skupinu, -O-(Οχ až C?)alkylenovou škubnu nebo -CONH-(O^ až 0?)alkylenovou skupinu a n znamená 1 nebo 8·
Vynález zahrnuje také adiční soli s kyselinami,odvozené od sloučenin obecného vzorce I, zejména je-jich farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami·
Na základě rozsáhlých prací v oblasti benzopyra-novýoh sloučenin, jejich syntézy a využití, autoři vy-nálezu s úspěchem syntetizovali nové sloučeniny výšeuvedeného obecného vzorce X a jejioh adiční soli s ky-selinami, které dříve nebyly popsány v literatuře. - 4 - 226 731
Kromě toho autoři vynálezu objevili, že tyto novésloučeniny vykazují různé iármakologické účinky pou-žitelné k léčení kardiovaskulárních chorob· Německý zveřejňovaoí sni a DOS č. 2 804 625 a č. 2 805 404, zveřejněná přihláška evropského patentuČ. 3878 a zveřejněná japonská patentová přihláška č.149937/1978 popisují například sloučeniny s účinkemadrenergních /5-blokátorů. Sloučeniny podle dosavadní-ho stavu techniky se však zřetelně odlišují od slcu- ř;r.in podle vynálezu svou strukturou kruhů. Jsou takéjasně odlišné od sloučenin podle vynálezu v tom. Žesloučeniny dosud známé nemají skupinu -(B-GHOj)n za-hrnutou ve výše uvedeném obecném vzorci I. Kromě tohovzájemný rozdíl ve farmakologické účinnosti spočíváv tom, Že známé sloučeniny nevykazují účinek snižujícíkrevní tlak a zvyšující průtok krve, kdežto sloučeninyobecného vzorce I podle vynálezu mají také tyto účinky. Předmět vynálezu týkajíoí se způsobu výroby slou-čenin obecného vzorce I a výhody z něho plynoucí budouzřejmé z dále uváděného popisu.
Sloučeniny výše uvedeného vzorce I podle vynálezuje možno vyrábět tím způsobem, že se nechá reagovatsloučenina obecného vzorce VI 226 731
v němž Z znamená skupinu CS -0¾ nebo 0 ORa
I CH-CHg-halogen a 1» B, Rg, R3 a n mají shora uvedený význam,s aminem obecného vzorce HHgR^ , v němž R^ má výše uvedený význam, přičemž v případě, že se má vyrobit sloučenina obec-ného vzoroe I, kde Rg znamená nitroskupinu, ze slouče-niny obecného vzoroe VI» kde Z znamená skupinu -OH -OHo,
V výsledný re akční produkt se podrobí reakci vedoucíke vzniku nitroesterové skupiny, a dále, majíwli se vyrobit adiční soli s kyselinami,výsledný reakční produkt se uvede do styku s kyselinou· - 6 - 226 731 Dále uváděné sohema znázorňuje provedení způsobuvýroby sloučenin vzorce I podle vynálezu včetněvýroby výchozí sloučeniny obecného vzorce VI ze slou-čeniny vzoroe lili - 7 -
( III ) (B-OH). reakce zavzniku este-ru s kyse-linou dusič-nou reskce za vznikuglyoidylové sloučeniny,epoxidace, nebo reakceza vzniku halogenhydrinové sloučeniny
(B-OH) ( IV )
reakce za vznikuesteru s kyse-linou dusičnou
226 731 akce za vzniku glycidy-love sloučeniny,epoxidace nebo reakce za vznikuhalogenhydřínovésloučeniny (B-OBOg)
( I ) kde 226 731 Q zněměné hydroxylovou skupinu, halogenovou skupinu,halogenacetylovou skuuinu, tosyloxyskupinu nebomesyloxyskuptnu, OB, Z znamená skupinuvzoroe -CH-OBg nebo -CH-CHg-halogen
O a A, Β» R|» Bg, Hg a n mají výěe uvedený význam.
Sloučeninu obecného vzorce VI použitou podle vyná-lezu je možno připravit tak, Že se sloučenina obeonéhovzorce IV, získaná ze sloučeniny obecného vzorce IIIjejím podrobením reakci, při níž vzniká sloučeninas glycidylovou skulinou, epoxidaoi nebo reakci, podro-bí reakci, při níž vzniká sloučenina s nitrátoestero-vou skupinou, nebo tak, Že se sloučenina obeoného vzor-ce V, kterou lze získat ze sloučeniny obecného vzorceIII reakcí, při níž vzniká sloučenina s nitratoestero-vou skupinou, podrobí reakoi, při níž vzniká sloučeni-na s glycidylovou skupinou, epoxidační reakoi neboreakci, při níž vzniká sloučenina s halogenhydrinovouskupinou. Sloučeninu obeoného vzorce V použitou připostupu je možno připravit ze, sloučeniny obeoného vzor-ce III, v němž Q znamená hydroxylovou skupinu, halo-genovou skupinu, halogenacetylovou skupinu, tosyloxy-skupinu nebo mesyloxyskuuinu, reakoi, při níž vzniká - 8a sloučenina nitratoesterovou skulinou. 226 731
Reakci, při níž vzniká sloučenina s nitratoeste-rovou skulinou při výrobě výchozí sloučeniny obeoné-ho vzorce VI, je možno provádět způsobem specifikovanýmdále· 1) Reakce za vzniku sloučeniny a nitratoeaterovouskupinou
Reakci, při níž vzniká sloučenina s nitratoestero-vou skupinou je možnofcrovádět tak, Že se uvádějí dostyku výchozí sloučeniny obecného vzorce III neboIV s činidlem vytvářejícím nitratoesterovou skupinu,jako je například dýmavá kyselina dusičná, nebo jejísměs s acetanhydridem, nebo směs dýmavé kyseliny dusičnéa kyseliny sírové, při relativně nízké teplotě, popřípa-dě v přítomnosti rozpouštědla. Reakoe se například pro-vádí při teplotě v rozmezí asi -40 °C až do teplotymístnosti po dobu esi 1 minuty až 1 hodiny.
Jinak je možno tuto reakci uskutečnit halogenacíhydroxylové skupiny zbytku B-OH ve sloučeninách obec-ného vzorce III nebo IV & následnou reakcí vzniklé-ho produktu s dusičnanem stříbrným. Reakoi je možnoprovádět například při teplotě v rozmezí od teplotymístnosti asi do 90 ®C po dobu asi 1 až 10 hodin. K halogenaci lze použít způsobu, při němž se sloučeni- 81> 226 731 na podrobí mesjtlaoi nebo toaylaci, načež se vzniklýprodukt zahřívá s halogenidem alkaliokého kovu v pro-středí dimethylformamidu.
Rozpouštědlem pro výše uvedené reakoe jsouinertní organioká rozpouštědla, například aoetonitril,dioxan nebo tetrahydrofuran·
Molární poměry reakóních složek mohou být volenypodle potřeby, U prvně zmíněného provedení se používáuvedené reakční činidlo v množství asi 1 až 10 molůna 1 mol slouče- - 9 - 228 731 niny vzorců III nebo IV. U druhého výše uvedeného způso-bu se používá dusičnanu střbrného v množství asi 2 až 10 mo-lů na 1 mol halogenovaného produktu. 2/ Epoxidace, reakce za vzniku sloučeniny ® glycidylovouskupinou nebo reakce za vzniku sloučeniny s halogenhy-drinovou skupinou
Znamená-li Q ve sloučenině obecného vzorce III nebo Vhydroxylovou skupinu a ve sloučenině je přítomna Jiná hydro-xylová skupina, Je možno sloučeninu obecného vzorce IV neboVI, v nichž skupina A-Z značí glycidylový nebo halogenhydri-nový zbytek, připravit chráněním hydroxylových skupin Jinýchnež ve významu Q o sobě známým způsobem a následnou reakcítakto chráněné sloučeniny s epihalogenhydrinem v přítomnostibáze. Reakci Je možno provádět.· například v rozmezí asi 10 až70 °C po dobu asi 1/2 až 20 hodin. Chránění hydroxylovýchskupin Je možno uskutečnit například přídavkem 2,3-dihydro—-4H-pyranu v přítomnosti kyselého katalyzátoru za vzniku te—trahydropyranyletheru nebo reakcí uvedené sloučeniny ® ben—zylehloridem nebo benzylbromidem, při níž vzniká benzylether Při přeměně sloučeniny vzorce IV získané tímto způsobemna sloučeninu vzorce VI reakcí za vzniku nitratoesterové sku-piny, se chránící skupiny moijou odštěpit například kyselouhydrolýzou, takže se používá sloučeniny vzorce IV. Při pou-žití způsobu přeměny sloučenin sledem IV —> I se cbránicískupiny odštěpují stejným' výše uvedeným způsobem před nebopo provedení aminačního stupně. Při. použití způsobu přeměny 10 - 226 731 sloučeniny vzorce VI na sloučeninu vzorce I se chránící sku-piny odštěpuji také stejným výše uvedeným způsobem před nebopo provedení aminačního stupně»
Podle jiného provedení, znamená-li Q ve sloučenině obec-ného vzorce III nebo V halogenacetylovou skupinu, je možnosnadno připravit, sloučeninu obecného vzorce IV nebo VI, vnichž Z je epoxyskupinjj redukcí výše uvedené sloučeniny re-dukčním činidlem^ za vzniku odpovídajícího- halogenhydrinu anáslednou reakcí takto vzniklého produktu s- alkáliemi, na-příklad hydroxidem sodným, hydroxidem draselným nebo tri-ethylaminem. Reakci je možno provádět například při teplotěv rozmezí od teploty asi 0 °C do teploty místnosti po dobuasi 1 minuty až 1 hodiny. Při těchto postupech není rozpouštědlo podfcteřié, avšakv případě potřeby je ho možno použít. Příklady inertních or-ganických rozpouštědel jsou například methanol, ethanol, di-oxan a tetrahydrofuran. Jako příklady bází používaných v dří-ve zmíněných postupech je možno jmenovat anorganické nebo or-ganické báze, jako například hydroxid sodný, hydroxid drasel-ný a triethylamin. V posledně uvedeném provedení příklady re-dukčního činidla, jsou natriumborQhydrid a lithiumaluminiumhy-drid.
Moláraí poměry reakčních složek mohou být voleny podlepotřeby. V dříve zmírněném provedení je možno použít asi 1 až10 molů epihalogenhydrinu na 1 mol sloučeniny vzorce III neboV a v poaSLedmě uvedeném provedení lze použít asi ijfiž 5 molůredukčního činidla na 1 mol sloučeniny vzorce III nebo V» - 11 228 731
Množství báze použité v prvně zmíněném provedení ěiníasi 1 až 10 molů* 3) Aminační reakce áminaoe pro přeměnu sloučeniny obecného vzorceTI na sloučeninu obecného vzorce I je možno provádětnapříklad reakcí sloučeniny obecného vzorce VI, kdeZ znamená epoxyskupinu, s aminem obecného vzorce HHgSj kde má výše uvedený význam, v přítomnosti rozpouštědla. Reakci lze uskutečnit napřiklad při teplotě v rozmezí asi od teploty místnostido 90 °C po dobu asi 1 minuty až 1 hodiny.
Podle jiného provedení je možno aminaci prováděttak. Že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce71, kde Z značí halogenhydrinovou skupinu, s aminemobecného vzorce 11¾ , kde má výše uvedený význam, - 12 - 226 731 v přítomnosti rozpouštědla v zatavené trubici přiteplotě v rozmezí například asi 50 až 150 °Cpo dobu asi 10 minut až 3 hodin· V každém z výše uvedených provedení je možnopoužívat jako rozpouštědla inertního rozpouštědla,například vody, methanolu, ethanolu nebo benzenu· ilolární poměry rdakčních složek mohou být vo-leny podle potřeby· Například je možno použít asi 2až 100 molů aminu na 1 mol sloučeniny vzorce VI· Získané slouěeniny obecného vzorce I vykazujírůzné farmakologické účinky zahrnující relaxační účinekna cévní hladké svalstvo, účinek adrenergních et- aβ-blokátorů způsobující snížení rychlosti srdečníhotepu, účinek na snížení spotřeby kyslíku v oblastimyokardu, účinek na zvýšení průtoku krve a účinekna snížení krevního tlaku, řro tyto farmakologickéúčinky jsou uvedené sloučeniny použitelné jako medici-nální prostředky k léčení kardiovaskulárních chorob,například jako léčiva proti angině pectoris, hypOten-zivní činidla, prostředky ke zlepšení kardiovaskulár-ního systému a jako antiarythmické léčiva·
Sloučeniny vyrobitelné podle vynálezu se mohouzpracovat na farmaceutické prostředky obsahující je - 13 až 15 226 731 ▼ množství účinném k léčení kardiovaskulárních chorob,společné s farmaceuticky vhodným ledidlem nebo nosičem·
Ve obecném vzorci I může alkylová skupina před-stavovat přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu.
Nižší alkylová sku-ina obsahuje s výhodou 1 až 4 atomyuhlíku, zejména 1 až 3 atomy uhlíku. Nižší alkoxyskupi-na má s výhodou 1 až 4 atomy uhlíku, zejména 1 až 3atomy uhlíku. Tyto nižší alkylové a nižší alkoxylovéskupiny mohou být přímé nebo rozvětvené. Nižší alkyle-nové nebo nižší alkylenoxyskupiny obsahují s výhodou1 až 4 atomy uhlíku. Příklady výhodných halogenů jsouchlor a brom.
Jako účinné sloučeniny použitelné ve farmaceutickýchprostředcích podle vynálezu je možno jmenovat napříkladdále uvedené sloučeniny vzorce I* a jejich farmaceu-ticky přijatelné adiční soli s kyselinami. Sloučeninyvzorce I* jsou charakterizovány obecným vzorcem
OB
16 v němž 226 731 R* znamená až alkylovou skupinu, ® výhodou rozvětvenoualkylovou skupinu a B* značí přímou vazbu nebo až C? alkylenovou skupinu, avýhodou až alkylenovou skupinu.
Prostředek k léčení kardiovaskulárních chorob, vykazu-jící všechny z. výše uvedených farmakologických účinky, nebyldříve znám. Kromě toho jedinečné farmakologické účinfcy slou-čeniny vzorce I jsou dlouhotrvající a absorpce této'Slouče-niny in vivo při. orálním podávaná je výborná. Mimoto má tatosloučenina nízkou toxicitu. Je proto uvedený farmaceutickýpřípravek použitelný k prevenci a léčení chorob kardiovasku-lárního systému.
Uvedená sloučenina může být ve formě své adiční/š solis kyselinami. Tuto adiční sůl s kyselinou je možno snadnopřipravit tak, že se uvádí do styku sloučenina vzorce I s »·vhodnou anorganickou nebo organickou kyselinou. Dává se před-nost těm adičním solím s kyselinami, které jsou farmaceutickypřijatelné. Jako příklady adičních solí s kyselinami je moš-no jmenovat hydrochloridy, nitráty, sulfáty, fosfáty, oxalá-ty, maleáty, methansulfonáty, ethansulfonáty, p-toluensulfo-náty, fumaráty, laktáty, malonáty a acetáty. Při formulaci farmaceutického přípravku podle vynálezuje možno použít kapalných nebo pevných nosičů nebo ředidel.Mohou obsahovat excipientý, pojiva, /^ííc^emulgátory atd., známé ve farmaceutické výrobě. Příklady těchto nosičů neboředidel zahrnují škroby, například bramborový škrob, pšenič-ný škrob, kukuřičný škrob a rýžový škrob, cukry, například —17 226 731 laktózu, sacharózu, glukózu, mannit a sorbit, celulózy, na-příklad krystalickou celulózu, kalciumkarboxymethylcelul^,hydroxypropylcelulózu s nízkým; stupněm substituce, anorga-nické substance, například fosforwna/ti, sťra^·, neA> flírast/nÝ & i talek, jako pojivá želatinu, arabskou^ gumu,methylcelulózu, natriumkarboxymethylcelulózu, polyvifyípyrro—lidon a hydroxypropylcelulózu, neionogenní povrchově aktivnílátky typu esterů vícemocných alkoholů, jako jsou napříkladmonoestery glycerinu a mastných kyselin, estery sorbitu amastných kyselin, estery sacharózy a mastných kyselin a po-lyestery glycerinu a mastných kyselin a neionogenní povrchověaktivní látky pólyoxyethylenového typu.
Farmaceutické přípravky mohou mít libovolnou dávkovačiformu známou pro formulaci farmaceutických přípravků, jak©jsou například čípky, prášky, granule, tablety, sublinguál-ní tablety, kapalné přípravky, injekční přípravky a suspenze®
Farmaceutický přípravek podle vynálezu může být podávánjakýmkoliv perorálním nebo parenterálním způsobem, například intravenózně, sublinguálně nebo intrarektálně« Při dlouhodo-bém podávání se dává přednost orálnímu podávání® Dávky je možno měnit podle potřeby® Například sloučeni-nu. vzorce I lze podávat v dávce v rozmezí asi 1 až 100 mg//tělesnou hmotnost/den, s výhodou asi 5 až 50 mg/tělesnouhmotnost/den® Sloučeniny podle vynálezu mají extrémně^/ níz-kou toxicitu, jak svědčí hodnoty akutní toxicity /LD^q/ 500až 1 000 mg/kg {“testy na myšítíi s orálním podávání^ a 65až 100 mg/kg /testy na myších ® intravenózním podáváato^® 18 226 731 Dále se uvádějí některé příklady testů, farmakolggickéhoúčinku sloučenin podle vynálezu· Příklady označené jako ex-perimentální příklady dokládají účinek sloučeniiř/vžorce Ina krevní tlak a rychlost srdečního tepu· ^ři testech bylo použito těchto loí/^lc·.
Sloučenina la : 3,4-dihydro-8-/?2-hydroxy-3-isopropylamino/ propoxy/-3-nitrato-2H-benzopyran
Sloučenina Ib : 3,4-dihydro-8-^/'2-hydroxy-3—isopropylamino/- pxy3pox^~3-nitratomethyl-2H-benzopyran
Srovnávací léčivo I : proprjciololhydrochlorid
Srovnávací léčivo II : trichlormethiazid
Experimentální příklad 1 1/ Působeni testovaných sloučenin na krevní tlak a ry-chlost srdečního tepu bylo zkoušeno na krysách se spontánníhypertenzí /SHR/, na krysách s renálni hypertenzí a krysáchs hypertenzí vyvolanou desoxykortikosteřonacetátem /DOCA/·Arteriální krevní tlak byl m|^pn snímačem tlaku umístěným vefemorální arterii. Rychlost srdečního tepu se měřila tacho-metrem poháněným tlakem vymotaným v okamžiku t.epu. Každá zezkoušených sloučenin byla suspendována v 0,5% roztoku karbo-xymethylcelulózy a podávána orálně. Výsledky jsou vynesenyve formě diagramů na připojených výkresech na obr. 1 až 3, l které znázorňují účinek testovaných léčiv na krevní tlak arychlost srdečního t.epu u. krys se spontánní hypertenzí, ukrys s renálni hypertenzí a popřípadě u krys s hypertenzí vy--olanou DOCA, Na obr. 1 až 3 představuje křivka a skupinu,které byla sloučenina Ia podávána v dávce 3 mg/kg, křivka b. 19 226 731
Skupinu, které byla sloučenina Ia podávána v dávce10 mg/kg. křivka o sku-oinu, které byla sloučeninaIb podávána v dávce 3 mg/kg, křivka d skupinu, kterébyla sloučenina Ib podávána v dávce 10 mg/kg, křivkae skuuinu, které bylo srovnávací léčivo I podávánov dávce 10 mg/kg a křivka f znázorňuje skupinu, kterébylo srovnávací léčivo I nodáváno v dávce 30 mg/kg.
Ha obr. 1 až 3 je na první souřadnici vynesenčas v hodinách měřený od okamžiku podání sloučenin.
Ha pořadnici je vynesena rychlost srdečního tej?:(označeno HB) a krevní tlak (B.?·)· 3 výsledků vyplývá, že sloučeniny podle vynálezuvykazují rychlý účinek při orálním podávání, který trvápo dlouhou dobu. Kromě toho na rozdíl od konvenčníchantihypertenznč působících léčiv nezpůsobují sloučeninypodle vynálezu reflexní zvýšení rychlosti srdečníhotepu spojené s poklesem krevního tlaku a jsou protomimořádně bezpečné. Mimoto vlastnosti těchto slouče-nin se odlišují od konvenčních léčiv typu β-blokátorův tom, že sloučeniny podle bynálezu snižují jak systo-lioky tak diastolický krevní tlak na stejný stupen. - 20 226 731 8) Sloučenina la byla podáváng/brálně v dávce 3 až10 mg/kg krysám se spontánní hypertenzí po 4 týdny abyly měřeny krevní tlaky a tělesné hmotnosti krys.
Obr. 4 znázorňuje tělesné hmotnosti (TH) a krevnítlaky (SBP), měřené v prvním dni podávání a pbtomkaždých 7 dní. Ha obr. 4 představuje křivka a skupi-nu, které byla sloučenina Ia podávána v dávce 3 mg/kga křivka b skupinu, které byla sloučenina Ia podávánav dávce 10 mg/kg. Iřivka o znázorňuje kontrolní skupi-nu. PES na obr. 4 a 5 znamená stav v době dávkování.
Po zaveuení postupného podávání zkoušených slou-čenin Vyly měřeny krevní tlaky u krys každý týden 3a popřípadě 8 hodin po podání 10 mg/kg sloučeniny Iaa výsledky těchto zkouěek jsou znázorněny na obr. 5.
Ha obr. 5 představuje křivka a skupinu, které bylo po-dáváno zkoušené léčivo a tečkovaná čára b představujekontrolní skupinu. Ha obr. 5 na první souřadnici jevynesen časový údaj, krevní tlak (SBP) je vynesen napořadnici. Výsledky ukazují, že při podávání sloučeniny podlevynálezu dokonce v prodlouženém Časovém úseku se udržu-je její antihypertenzní účinek a zabrání se postupuhypertenze. Její bezpečnost při dlouhodobém podáváníbyla zjištěna ze skutečnosti, že sloučenina podle vy- 1 - 20a - 226 731 nálezu nezpůsobuje zvýšení tělesné hmotnosti.
Experimentální příklad 2
Testy se prováděly s krysami ve skupinách popěti a měřilo se množství moče a množství elektroly-tů (sodík, draslík) po dobu 5 hodin po podání každéholéčiva orálním způsobem při napájení vodou. Každéz testovaných léčiv bylo suspendováno v 0,5# roztokukarboxymethylcelulózy a podáváno orálně. Výsledky jsoushrnuty v tabulce 1. Každá z číselných hodnot uvedenýchv tabulce udává průměrnou hodnotu 4 standardní odchylku. Z1~
Tabulka «Φ *4- ř- tn co <4- co O o o o o o o o ·» •X •X λ «4 * •x *» to o o o o o +1 +Ť o+ 1 & s + 1 + 1 ΦΙ + 1 o 00 v* Ch o CM CM CM <n T-* CM T*· CM «x wt n •X «* ér * «X ·> O o O o o O O ·*· o m M· 00 Ό ir\ ΙΛ r*· CM CM «— V“· ΓΠ 4- r— Λ n «x »X Λ •t «X «fc O O o O o O o 34 O + lm + 1 + 1 + 1 +i + 1 + 1 +1 o . c* 1— IR CM m 4- Lf> t— co 0Λ 00 r— •x •X Λ *x M M •X «X 'x O O o O O O I> 00 00 vX> m CM 4“ ΡΊ CM CM *— tr\ 00 4- Ό m jf £B Xá Λ «χ •X «X 4* •x •X •X O O o O O O O o +1 + 1 +1 + 1 + 1 +1 d-l + 1 Ϊ25 ω 00 CM to 00 co Ό t- ch 0 o M· CM V" Ě> m oo Ό •x «x «X ·* v 4K λ •X •x n n <· CM m m tu >o M· f— CM CM O Lf\ ps o ♦» ·* «X 4¾ •X «4 «X «X β'δ Ή 34 t— on CM m M· *- 41 m + » ΨΙ + 1 + 1 +1 d-l d-l d-l P rd 00 CM *— •ď 00 cú o co 0 «X v;«x «X ·> «4 ·> *x >N\ CM T“ ch 4" CM 4- O C3 CM CM CM m *~ m m m !§ f=5 Ή -§"a ř* 34οχ 1 O O o 1 o o o 34 W> ΠΊ r— m m o >0'CO X P H H H O o (0 i> t> •rl •H •rl >O >O >o 'Φ co co '<U X) co 'Φ I r—1 H H rd H H r' Ή (0 0 CO Ή CO CO 'CO O £ <0 O £ £ co cd •rl •rl 03 •rl •rl § rd J> £ £ rd £ £ ř> o Φ <U O 'to CD « o £ <g >o >o £ cj >o >9 •P 1 p! £ £ •P £ £ to O o o £ 9 £ o 9 tu o £ H rd 9 rd fd EH W W CO M ω 00 05 226 731 22 - 226 731 Výsledky ukazují, že sloučenina podle vynálezu má vý-znamné diuretické účinky a účinky projevující se vyměšovánímelektrolytu»
Experimentální příklad 3 tíospělí psi byli anestetizováni intravenúzní aplikací30 mg/kg pentobarbitalu s umělou ventilací, fíyl zkoumán úči-nek sloučenin Ia a Ib na hemodynamické parametry. Používanáléčiva byla rozpuštěna v roztoku 0,1 N kyseliny chlorovodí-kové a podávána v rozmezí dávek 1 až 300 ^ng/kg. V Průměrný krevní tlak /MBP/: Měřeno snímačem tlaku ve femorální arterii se zavedenou ka-ný lou 2/ Rychlost srdečního tepu /HR/: ^ěřeno kardiotachometrem spouštěným pomocí elektrokardiogra-fu. 3/ Výkon srdce/CO/: ^ěřeno elektromagnetickým průtokoměrem ve formě sondy umís-těné. v ascendentní aoJrtě. 4/ Koncový diastolický tlak levé srdeční komory /LVEDP/:Měřeno mikrohrotem opatřeným kathetrovým snímačem, zavede-ným do levé srdeční komory. 5/ Koronární průtok krve:' Měřeno elektromagnetickým průtokoměrem ve formě sondy umís-těné v levé cirkumflexní větvi. 6/ Průtok krve J$íecnou karotidou: Měřeno elektromagnetickým průtokoměrem ve formě sondy umis- - 23 - těné v? obecné karotidě.7/ Renální průtok krve: 226 731 Měřeno elektromagnetickým průtokoměrem ve formě sondy umís-těné v levé renální arterii. 8/ Pemorální průtok krve: Měřeno elektromagnetickým průtokoměrem ve formě sondy umís-těné ve femorální arterii. Výsledky zkoušek z bodů 1/ až 4/ jsou znázorněny naobr* 6 až 9. Obr* 6 představuje graf znázorňující výkony srd-ce /00/, průměrné krevní tlaky /MBP/, celkové odpory perifer-ních cév /TVR = MBP/CO/ a rychlosti srdečního tepu /HR/ uanestetizovaných psů, jimž byla intravenozně podávána slou-čenina Ia a na obr. 7 je gratf znázorňující výsledky stejnýchzkoušek u anestetizovaných psů, kterým byla intravenozně po-dávána sloučenina Ib. Jednotlivé čáry udávají změny s časemu testovaných zvířat. Při testech uvedených na obr. 6 Sylo po-užito tří psů a při testech podle obr. 7 bylo použito dvou psů.Každé zkoušené léčivo bylo podáváno v předem stanoveném množ-ství asi každých 15 minut.
Obr. 8 představuje graf znázorňující koncový diastolický tlaklevé srdeční komory /LVEDP/, průměrný krevní tlak /MBP/, ma-ximální rychlost kontrakce levé srdeční komory /LVM?/dt/ a
intravenozně podávána sloučenina Ia a na obr. 9 je graf zná-zorňující výsledky stejných zkoušek u anestetizovaných^ psů,jimž byla podávána sloučenina Ib.
Sloučeniny podle vynálezu vykazují dlouhotrvající hypo- - 24 226 731 tenzivní účinek při nízkých dávkách /3 až 30 /ug/kg/ a přechod-ný jasný hypotenzivní účinek a potom dlouhotrvající hypoten-zivní účinek při vysokých dávkách*. Při dávkách 1 až 3 /ig/kgzačaly sloučeniny podle vynálezu vykazovat dlouhotrvající úči-nek projevující se snížením rychlosti srdečního tepu* Při níz-kých dávkách vykazují uvedené sloučeniny účinek snižující výkonsrdce a při vysokých dávkách přechodný účinek projevující sezvýšením uvedeného výkonu a potom jeho snížením· Uvedené slou-čeniny mají také přechodný účinek projevující se snížením cel-kového odporu periferních cév při dávkách 10 až 30 yUg/&g· Přivysokých dávkách mají uvedené sloučeniny účinek snižující kon-cový diastolický tlak levé srdeční komory a při nízkých dáv-kách vykazují uvedené sloučeniny účinek projevující se sníže-ním maximální rychlosti kontrakce levé srdeční komory Výsledky zkoušek podle bodů 5/ až 8/ jsou shrnuty v ta-bulce 2.
Tabulka 2
Zkoušky podle bodů Sloučenina la Sloučenina 1b 5/ Koronární průtofckrve 4- —. + - 6/ Průtok krve spolci/MM-karotidou ++· - ++ — 7/ Renální průtok krve + ** 8/ Femorální průtok krve /%/ •fr- + : přechodné zvýšení o 5 až 20 % ++ : přechodné zvýšeni o 20 až 50 % 226 731 - : trvalé snížení o 5 až 20 % /</ : zvýšení asi 10% při nízkých dávkách a sníženíasi 20% při vysokých dávkách.
Po podávání se koronární průtok krve přechodně zvyšovala potom kontinuálně snižoval» Přechodné zvýšení je ovlivněno:vazpdilatačním účinkem sloučenin podle vynálezu a. následnésnížení je pravděpodobně způsobeno snížením vykonané prácesrdce, spojené se snížením rychlosti srdečního tepu. To jezřejmé také ze skutečnosti, že se odpor koronárních cév kon-tinuálně snižuje. V souladu s tím mají sloučeniny podle vyná-lezu odlišné farmakologické účinky ve srovnání s konvenčními/3-blokátory v tom, že se u nich projevuje účinek snižujícíodpor koronárních cév.
Průtoky krve xpcféČTWw fcarotidou, zadní arterií a renálníarterií vykázaly stejné změny jako koronární průtok krve. |Jře-chodná zvýšení uvedených průtoků jsou také ovlivněna vazodi-latačním účinkem. Následné snížení je považováno za důsledeksnížení výkonu^srdce vzhledem; ke skutečnosti., že odpor cév zů-stává nezměněn nebo snížen. Fakt, že odpor cév zůstává nezmě-něn nebo snížen , se jasně odlišuje od skutečnosti, že kon-venční β -blokátory mají po podání tendenci zvyšovat odpor cévproti průtoku kíve·
Experimentální příklad 4
Byly zkoumány účinky sloučenin Ia. a Ib na hladké|svalstvoizolované z různých orgánů, metodou podle Magnuse. Každé z 26 - 226 731 testovaných léčiv se používalo v koncentraci 10"*^ až 4 χ 1Ο“Ζ|mol/1 000 ml /M/· 1/ Izolované vzorky srdeční předsíně : U pravé a levé srdeční předsíně morčete byla zaznamenávánasíla kontrakce a tep a sledován antagonistický účinek zkou-šených léčiv vůči. isoproterenolu, 2/ Izolovaný vzorek bronchu :
Na bronchu morčete byl sledován antagonistický účinek zkou-šených léčiv k isoproterenolu. Ί ' 1 3/ Izolovaná koronární arterie : - /
Na levé cirkumflexní větvi psa byl zjištován účinek zkouše-ných léčiv na kontrakci způsobenou draslíkem· 4/ Izolovaná vrátnice :
Na izolované vrátnici psa byl sledován účinek zkoušenýchléčiv na kontrakci způsobenou draslíkem. 5/ Izolovaná podkožní žíla dolní končetiny :
Na izolované podkožní žíle dolní končetiny psa byl zjišto-ván účinek zkoušených léčiv na kontrakci způsobenou draslí-kem. 6/ Izolované mesenterická arterie :
Na izolované mesenterické arterii psa byl zjjištován antago-nistický účinek zkoušených léčiv vůči kontrakci způsobenédraslíkem /a/ a nor epmef řinu /b/, , Výsledky jsou obsaženy dále v tabulce 3·- Čísla v ta-bulce představují reciproké logaritmy molárních koncentra-cíj pÁ2 udává molérní koncentraci zkoušeného léčiva, potřeb- ( ~· 226 731 nou k posunu reakční křivky pro dávkování i$oproterenolu, atd.paralelně k vyššímu dávkování o dvéjnásobekj pD£ udává mo-lární koncentraci testovaného léčiva, nutnou k inhibiái maxi-mální reakce draslíku o 50 % / viz Lectures in Development ofPharmaceuticals, sv. 5, Evaluation of Pharmacological Effica-ey, str. 1741 - 1773t vydal Chinin Shoin, Japonsko/.
Tabulka 3
Vzorek č. Sloučenina Ia Sloučenina Ib Srovnávacíléčivo I 1/ pA2 9,1 7,83 8,6 2/ pA2 9^1 - 9,2 8,29 8,64 3/ pDJ 6,2- 6,3 5,7 4,1 4/ pD> 6,3 -6,4 6,2 5/ pD> 5,8- 6,0 6 ,2 6/ /a/ pD> 5,2-5,3 5,6 /b/ pA2 7,0- 7,1 6,4 Z výsledků, vyplývá, že sloučeniny Ia podle vynálezu majísilné účinky β — a ^-blokátorů. Příklady přípravy lékových forem : Příklad 1
Tablety:
Sloučenina vzorce I 6 dílů 28 krystalická celulóza 226 731 50 dílů laktóza 34 <ílů kalciumkarboxymethylcelulóza 9 dílů steará t hovctraJý 1 díl Výše uvedené složky byly homogenně smíseny a formoványmetodou přímého tabletování na tablety s průměrem 5 a shmotností 50 mg. Tyto tablety měly tvrdost 6 kg a rozpadavost1 minutu. Příklad 2
Granule:
Sloučenina vzorce 1 1 díl ί krystalická celulóza 25 dílů >A laktóza 40 dílů kukuřičný škrob 32 dílů > hydroxypropylcel.ulóza 2 díly B ethanol 25 dílů'
Složky uvedené pod A byly homogenně smíseny a potom hně-teny s roztokem B. Směs se potom podrobila granulaci vytlačo-váním, sušila ve vakuu při 50 °C a prosévala. Příklad 3
Jemné částice:
Sloučenina vzorce X 2 díly krystalická celulSa 20 dílů laktóza 50 dílů sacharóza 26 dílů hydroxypropylcelulóza 2 díly 22B 731
Shora uvedené složky byly homogenně smíseny a potom hně-teny s 25 díly ethanolu.Směs se potom granulovala způsobem rozmělnování na prášek, sušila vfcduchem při 50 °C a prosévala. Příklad 4
Kapsle:
Sloučenina vzorce Ilaktóza krystali c ká c elulózatalek 10 dílů 40 dílů30 dílů 10 dílů .
Složky byly homogenně smíseny a 90 mg této směsi byloplněno do každé oplatkové kapsle Č.5· Příklady výroby sloučenin podle vynálezu Příklad 1 3,4-Dihydro-8—/?2-hydro3cy-3-tisopropylamino/propox^/-3~~ni tratomethyl-2H-benzopyran
V 270 ml tetrahydrofuranu bylo rozpuštěno 23>95 g 3,4“-dihydro“8—hydroxy-3-hydroxymethyl-2H“1-benzopyranu a do roz“toku se přidalo 14,8 g triethylaminu. Za míchání a chlazení - 30 - 226 731 ledem, se přidával po kapkách během lTl/'2 hodiny roztok 15,9 g ethylesteru kyseliny chlormravenčí ve 135 ml tetrahydrofura-nu. Směs se míchala při teplotě 2 °C po dobu 1 1/2 hodiny· Poskončení reakce se nerozpustný zbytek odstranil filtrací a ma-tečný louh se destiloval za sníženého tlaku· Zbytek sb rozpus-til v 500 ml ethylacetátu· Roztok se promýval postupně 2 N ky-selinou chlorovodíkovou a nasyceným vodným roztokem chloridusodného a vysušil· Rozpouštědlo se potom oddestilovalo a zís-kalo se 33,6 g /výtěžek 100%/ 3>4-dihydro-8-etfeoxykarbonyloxy--3-hydroxymethyl-2H-1-benzopyranu.
Tento produkt se rozpustil v 520 ml acetonitrilu a za mí-chání a chlazení se do roztoku přidával po kapkách ve 3 porcíchv desetiminutových intervalech roztok sestávající z 22,47 g dý-mavé kyseliny dusičné, 35,76 g acetanhydridu a 75 ml acetoni-trilu· Směs se potom míchala dále po dobu 10 minut· Po skonče-ní reakce se přidal vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného, aby se upravilo pH reakční směsi na hodnotu 7,0 a směs se ex-*ť trahovala 500 ml. ethylacetátu· Extrát se potom promýval na sy-ceným vodným roztokem chloridu sodného· Po oddestilování roz,-pouštědla se získalo 39,7 g /výtěžek 100%/ 3,4-dihydro-8-etho-xykarbony1oxy-3-ni trat om e thy1-2K-1-benzopyranu· NMR spektrum: /CDCl^/ 3,90 - 4,63 /6H, m, -CH2ONC>2, -COOCI^CH^, O.
- 31 - 6,87 - 7,10 /3K, m, aromatický Η/ ιδ spektrum: v /kapalný film/ cm“1 1 770 /.^C=O / 1 630 /-NCL/. C 226 731
Ve 280 ml methanolu bylo rozpuštěno 39,7 g výše uvedené-ho 3,4-dihyero-8-ethoxykarbonyloxy-3-nitratomethyl-2H-1 -ben-zopyranu a do roztoku se přidalo 160 ml 1 N roztoku hydroxidusodného. Směs se míchala při teplot^ místnosti po dobu 20 mi-nut. Po skončení reakce se přidala 2 K kyselina chlorovodíko-vá k úpravě pH reakční směsi, na hodnotu 5,0. Rozpouštědlo seoddestilovalo za sníženého tlaku. Zbytek se extrahoval 500 mlethylacetátu. Extrakt se potom promýval nasyceným vodným roz-tokem chloridu sodného, sušil a potom se rozpouštědlo oddesti-lovalo za sníženého; tlaku· Získalo se 27,6 g černohnědého vis-kózního oleje· Olej se potom čistil chromatograficky na sloup-ci silikagelu a získalo se 18,1 g /výtěžek 60,3%/ 3,4-dihydro--8~hydroxy-3»nitratomethyl-2H.-1~benzopyran.u·
Uvedená sloučenina se rozpustila ve 240 ml dioxanu a80,15 ml 1 N roztoku hydroxidu sodného a k roztoku se přidalo 32,2 ml epichlorhydrinu. Směs se potom nechala reagovat při te-plotě 50 °C po dobu 2 hodin· Po skončení reakce bylo přidáno500 ml chloroformu, směs- byla promyta nasyceným vodným rozto-kem chloridu sodného a vysušena. Rozpouštědlo se oddestilovaloza sníženého tlaku a získalo se 22,5 g hnědého viskozního ole-je. Po přečištění ..oleje chromátografií na sloupci silikageluse získalo 16,35 g /výtěžek 72,5%/ 3,4-dihydro-8-^?2,3-epoxy/- - 32 propoxy/-3-nítratomethyl-2H--1-benzopyranu. 226 731 NMR spektrum: <f /CDCl^/
2,28 - 3,10 /5H, m, -CHg-CH-CH^, jf J/CH2°N°2 Z
O 3,25 - 3,57 /1H, m, -ΟΗ2-ΟΗ-^Η2 / 3,92 4,38 /4H, m, -CH^-tíH-CH?, Ίί O.
H CH2ONO2 4,52 /2H, d, J=6 Hz, -CH2ONO2 / 6,63 - 6,95 /3H-, m, aromatický H/. V 570 ml ethanolu se rozpustilo 11,35 g výše uvedeného 3,4-dihydro-8-^/'2,3-epoxy/propox^/-3-nitratomethyl-2H~1 -ben-zopyranu a k roztoku se přidalo 144 ml isopropylaminu. Smfc/se potom nechala reagovat pod refluxem a za míchání po dobu30 minut. Po skončení reakce se rozpouštědlo oddestilovaloza sníženého tlaku a získalo se 15,0 g světle hnědého viskoz-ního oleje. Olej se čistil chromatografií na sloupci aluminya získalo se 8,55 g /výtěžek 62,3%/ 3,4-dihydro-8-^ý2-hydro-xy-3-isopropylamino/propoxy/-3-nitAomethyl-2H-benzopyranu veformě bezbarvých jehliček s teplotou tání 64 až 68 °C.
Elementární analýza pro
C H
Vypočteno /%/: 56,46 7,11
Nalezeno /%/: 56,76 7,36
N 8,23 8,17 NMR spektrum : /J /CDCl-^/ -33 1,08 /6H, d, J=6 Hz, ch3 °5i 226 731 4,50 /2H, d, J = 6 Ha, -CHgQNOg /6,62 - 6,93 /3H, m., aromatický H. /. IČ spektrum : V/KBr/ cm'
1 620, 1 270 /N02A Sůl s kyselinou malemovou : bezbarvé jehličky, teplota tání 114 až 116 °C· Příklad 2 3,4-Dihydro-8-^?2-hydroxy-3-isopropylamino/propox^?-3-nitrato--2H.-1 -benzopyran
OH CH
Y 320 ml tetrahydrofuranu se rozpustilo 23,05 g}4-di“nydro-3,8-dihydroxy-2H~1 -benzopyranu a k roztoku se přidalo 16,7 g triethylaminu. Za míchání a chlazení se k této eměsi.přidal po kapkách roztok 17,9 g ethylesteru kyselin;y|ehlor-mravenčí ve 100 ml tetrahydrofuranu.. Směs se potom zpracova-la stejným způsobem jako v příkladu 1 a získalo se 33,1 g /výtěžek 100%/ 3,4-dihydro-8-ethoxykarbonyloxy-3-hydroxy-2H~ -1-b enzopyranu. Y 600 ml acetonitrilu se rozpustilo 34,0 g uvedené slou- 226 731 ceniny a roztok se ochladil· Do tohoto roztoku se za míchánípřidal roztok sestávající z24,1 g dýmavé kyseliny dusičné, 38,3 g acetanhydridu a 66 ml aeetonitrilu a nechala se probě-hnout stejná reakce a provádělo se stejné čištění jako u po-stupu v příkladu 1, přičemž se získalo 10,95 g /výtěžek 27,1%/ 3,4-dihydro-8-ethoxykarbonyloxy-3-nitrato-2EL-1 -benzopyranu·Tato sloučenina poskytla po hydrolýze obvyklým způsobem 7,65g /výtěžek 96,3%/ 3,4-dihydro-8-hydroxy-3-nitrato-2H-1-ben-zopyranu ve formě světle žlutých hranolků. V 41,5 ml 1 tí roztoku hydroxidu sodného se rozpustilo 7,30 g výše uvedené sloučeniny a do roztoku se přidalo 6,72g,epichlorhydrinu· Směs se míchala při teplotě místnosti po do- bu 11 hodin a potom se zpracovala stejným způsobem jako vpříkladu 1, přičemž se získalo 4,80 g /výtěžek 52,0%/ 3,4--dihydro-8-^?2,3-epoxy/propox^/-3-nitrato-2K-1-benzopyranuve formě bezbarvých krystalů.
J /CDClV J 0 NMR spektrum; 2,60 - 3,63 /5H, m, 3,97 - 4,27 /2H, m, 5,27 -5,63 /1H, m, 6,57 - 7,00 /3H, m, / \
ono2 -35 - 226 731
Ve 280 ml ethanolu se rozpustilo 3,5 g ujedené epoxy-sloučeniny a do roztoku se přifiaio 35 ml isopropylaminu· Směsse míchala pod refluxem po dobu 30 minut· Po skončení reakcese rozpouštědlo oddestilovalo za sníženého tlaku a zbytek sečistil chromatografií na sloupci silikagelu· Získalo se 3,42 g /výtěžek 80,0%/ 3,4-dihydro-8—^?2-hydroxy-3—isopropylamino/-propoxy/-3-nitrato-2H-1-benzopyranu ve formě bezbarvých je-hliček s teplotou tání 107 až 116 °C·
Elementární analýza pro ^15^22^2^6
C H
Vypočteno /%/: 55,21 6,79 nalezeno /%/: 55,10 6,80 NMR spektrum : A /CDC1·,/
1,08 /6H, d, J = 6 Hz, -CH -ch3
5,30 - 5,63 /1H, m, γ\ H ONOg 6,63 - 7,00 /3H., ®, aromatický H/.
N 8,58 8,47 IČ spektrum : V /KBr/ ©πί 1 618, 1 280 /NO2/* Příklad 3 3,4-Dihydro~8-^72-hydroxy-3-isopropylamino/propox^?-6-methoxy--3-nitratomethyl-2H-1-benzopyran - 36 -
CH-jO
OK
I
0-CHoCB-CKoNHCH 2
'2'
ch2ono2 226 731
Do roztoku 6,30 g 3,4-dihydro-8-hydroxy-3-hydroxymethyl-6-methoxy-2H-1-benzopyranu v 90 ml bezvodého pyridinu ®e při-dalo 5,15 g mesylchloridu a vzniklá směs se míchala po dobu1 1/2 hodiny· Po skončení reakce se rozpouštědlo oddestilova-lo, zbytek, se rozpustil ve 100 ml ethylacětátu a promýval sevodou, 1 N roztokem kyseliny chlorovodíkové a vodou v uvede-ném pořadí a potom se vysušil· Rozpouštědlo se oddestilovaloa zbytek se čistil chromatografií na sloupci silikagelu. Zís-kalo se 5,47 g /výtěžek 63,3$/ 3,4-dihydro-8-hydro^y-3-mesyl-oxyméthyl-6-methoxy-2H-1-benzopyranu ve formě světle hnědéhoviskózního oleje·
Uvedená sloučenina se v množství 5,45 g rozpustila v 60ml dimethylformamidu a přidalo se 11,3 g jodidu sodného· Re-akce se prováděla při teplotě 120 °C po dobu 1 hodiny. Reakč-ní směs se po přidání 200 ml ethylacetátu promývala nasycenýmvodným roztokem chloridu sodného a vodou a vysušila se. Roz-pouštědlo se oddestilovalo a zbytek se čistil chromatografiína sloupci silikagelu. Získalo se 4,05 g /výtěžek 66,9$/ 3,4--dihydro-8-hydroxy-3-jodmethyl-6-methoxy-2H-1-benzopyranu veformě světle žlutého viskózního oleje· V 50 ml ac.etonitrilu se rozpustilo 3,80 g uvedené jod-methylové sloučeniny a k roztoku se přidalo 8,09 g dusičnanu -37 - 22B 731 stříbrného; Reakce se nechala probíhat při teplotě 50 °C podobu 2 hodin.· Nerozpustný zbytek se odstranil filtrací a k matečnému louhu se přidalo 200 ml chloroformu· Směs se potompromývala vodou, naučeným vodným roztokem chloridu sodnéhoa vodou v uvedeném sledu a vysušila se. Potom se oddestilova-lo rozpouštědlo a zbytek se čistil chromat.ogragií na sloupcisilikagelu, Čímž se získalo 1,93 g /výtěžek 63,7%/ 3,4-dihy-dro-8-hydroxy6-rnethoxy-3-nitratomethyl-2H-1 -benzopyianu veformě světle žlutých hranolků s- teplotou tání 80 až 82 °C·
Ve 14 ml 1 N roztoku hydroxidu sodného se rozpustilo 1,71 g uvedené nitratomethylové sloučeniny a do roztoku sepřidalo 1,24 g epichlorhydrinu· Reakce se prováděla:;při te-plotě 50 °C po dobu 1 hodiny a rekční směs se zpracovávalastejně jako v příkladu 1· Získalo se 1,59 g /výtěžek 76,2%/ 3,4-dihydro-8-^/2,3-apoxy/propox3j/-6-methoxy-3-nitratomethyl--2H-1-benzopyranu ve formě světle žlutého viskózního oleje· V 50 ml ethanolu se rozpustilo 1,0 g uvedené epoxyslou- čeniny a do roztoku se přidalo 20 ml isopropylaminu. Reakce se prováděla při teplotě 70 °C po dobu 40 minut· Po skončení reakce se rozpouštědlo oddestilovalo a zbytek se čistil chro- matografií na sloupci aluminy·- Získalo se 1,1 g /výtěžek 92,4 %/ 3,4-dihydro-8-Y?2-hydroxy-3-isopropylamino/propox3r/-6-me- thoxy-3-nitratomethyl-2H-1-benzopyranu ve formě světle žlu—viskozního tého/oleje.
Vypočteno /%/:
Elementární analýza pro C^, Hgg Ογ, :
C Η H 55,12 7,08 7,56 - 38 -=·
Nalezeno /%/: 55,16 7,02 7,55 .· 226 731 NMR spektrum : J /CDCl^/ /CH3 1,08 /6H, d, s, J = 6 -och3 Hz, / 3,73 /3H, 4,48 /2H, a, J = 6 Hz, -CHgONOg / 6,20 /1Ή, J = 3 Hz, aromatický H / 6,42 /1H, d, J = 3 Hz, aromatický H / IČ spektrum : Y /kapalný film./ cm“ 1 625, 1 280 /N02/. Příklad 4 6-Brom-3,4-dihydrο-δ-^71-hydroxy-2-isopropylamino/ethyl/--3-nitratomethyl~2H-1-benzopyran
Ve 200 ml acetonitrilu se rozpustilo 9,50 g 8-acetyl--6-brom-3,4-dihydro-3-hydroxymethyl-2H-1-benzopyranu a do to-hoto; roztoku se za míchání a chlazení po kapkách v pěti. por-cích každých 20 minut, přidával roztok sestávající z 19 gdýmavé kyseliny dusičné, 30,7 g acetanhydridu a 500 ml acetonitrilu· Po skončení reakce se pH reakční směsi upravilo nahodnotu 7,0 pomocí vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodnéh - 39 - 226 731 a směs se extrahovala 500 ml ethylacetátu. Extrakt se promý·val nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a rozpouště-dlo se potom oddestilovalo. Zbytek se čistil chromatografiína sloupci silikagelu a získalo se 4,40 g. /výtěžek 44,4%/. 8-acetyl-6-brom-3,4-d.ihydro-3-nitrato<,methyl-2H-1-benzopy-ranu.
Roztok uvedené nitratomethylové sloučeniny v 200 mlchloroformu se po kapkách přidával k suspenzi 6,00 g bromi-du měcínatého ve 200 ml ethylacetátu za míchání a pod reflu-xem. Po skončení přidávání se směs míchala po dobu 2 Hladina potom se přidalo 300 ml ethylacetátu Nerozpustný zbytek,se odfiltroval. Matečný louh se promýval vodným, roztokemhydrogenuhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chlo-ridu sodného v uvedeném sledu. Rozpouštědlo se potom oddes-ftilovalo a zbytek se rozpustil ve 200 ml tetrahydrofuranu.Potom s;e přidal roztok 0,53 g natriumborohydridu ve 100 mlvody a reakce se nechala probíhat při teplotě 4 °C po dobu1 hodiny. Po skončení reakce se reakční směs; okyselila 2 Kkyselinou chlorovodíkovou a extrahovala se 300 ml etheru.Extrakt se potom promýval vodou a vysušil. Rozpouštědlo seoddestilovalo a ke zbytku se přidalo 8,5 ml 2 N roztoku hy-rróxidu sodného. Směs se nechala reagovat při teplotě 60 °Cpo dobu 15 hodin a potom při teplotě místnosti 30 minut.Reakční směs se potom extrahovala 100 ml etheru, promylavodou a potom vysušila. Po oddestilování rozpouštědla sezbytek čistil cjeamatografií na sloupci silikagelu a zís-kalo se 1,50 g /výtěžek 34 >1%/ 6-brom-3,4-dihydro-8-^/'1,2- 40
epoxy/ethyl/-3-nitratomethyl—2H-1-benzopyranu. 226 731 NMR spektrum : J /CCl^/ 2,45 - 3,20 /5H, m, -CH%H2, Λ 3,90 - 4,35 /3H, m, -CH-CH'2, 4,50 /2H, d, J = 6 Hz, -CH&ONO2T,05 /2H, s, aromatický H /·
Ve 200 ml ethanolu se rozpustilo 1,50 g uvedené epoxy-sloučeniny a do roztoku se přidalo 2,70 g isopropylaminu. Re-akce se. prováděla při teplotě 65 °C po dobu 3 hodin. Po skon-čení reakce se rozpouštědlo oddestilovalo a zbytek se čistilcnrornátografií na sloupci aluminy» Získalo se 1,50 g /výtěžek85,7%/ 6-brom-3,4-dihydro-8-//1-hydroxy-2-isopropylamino/ethyl/-3-nitratomethyl-2H-1_benzopyranu ve formě bezbarvého viskóz-ního oleje.
Elementární analýza pro C H Vypočteno /%/: 46,28 5,44 Nalezeno /%/: 46,18 5,50
N 7,207,13 , NMR spektrum :
1,10 /6H, d, J ó/cpciy=6 Hz, 4,50 /2H, d, J = 6 Hz, -CH20H02 / -41
OH 4,85 - 5,05 /1H, m, ch-ch2 226 731 7,15 /2H, s,. aromatický H /. IČ spektrum : V /kapalný film/ cm“^1 630, 1 280 /KO2/ Příklad 5 3,4-Dihydro-8-^/'2-hydroxy-3~-isopropylamino/propoxý/-6-/2--ni trat o ethoxy/ -2H-1-b enz opyran
3 3
Ve 300 ml bezvodého acetonu se rozpustilo 0,82 g 8-ben-zyloxy-3,4-dihydro-6-hydroxy-2H-1-benzopyranu a do roztoku sepřidalo 0,88 g bezvodého uhličitanu draselného a 1,07 g ethyl-esteru kyseliny bromoctové. Směs se míchala pod refluxem podobu 7 hodin. Po skončení reakce se odstranil nerozpustný zby-tek filtrací a rozpouštědlo se oddestilovalo. Zbytek se rozpu-stil v 50 ml chloroformu, promyl. vodou a vysušil. Po oddesti—lování rozpouštědla se získalo 1,09 g /výtěžek 99,5%/ 8-benzyloxy-3,4-dihydro-6-ethoxykarbonylmethoxy-2H-l-benzopyranu.
Roztok uvedené sloučeniny v 50 ml bezvodého etheru se při — 42 — 226 731 dával po kapkách v průběhu 10 minut do roz&oku 0,73 g lithi-umaluminiumhydridu v 50 ml bezvodého etheru za míchání a chlazení ledem. Směs se míchala dále po dobu 1 hodiny a za chla-zení ledem se do ní přidal vodou, nasycený ether a 4 Njfc^selinachlorovodíková. Směs se potom filtrovala s použitím/ celitu.K filtrátu se přidal chlorid sodný a prováděla se extrakceetherem způsobem, srážení soli. Etherická vrstva se promývalavodou a vysušila. Rozpouštědlo se oddestilovalo za sníženéhotlaku. Zbytek se čistil chromatografií na sloupci silikagelua získalo se 0,89 g /výtěžek 87,8%/ 8-benzyloxy-3,4fdihydro=--6-/2-hydroxyethoxy/-2H-1-benzopyranu ve formě bezbarvýchkrystalů.
Ve 140 ml. ethanolu se rozpustilo 1,78 g uvedené slouče-niny a do roztoku se přidalo 1,78 g 10% paladia na uhlí. Re-dukce se prováděla plynným vodíkem obvyklým způsobem a zís-kalo se 1,08 g /výtěžek 91,5%/ 3,4-dihydro-8-hydroxy-6-/2--hydroxyethoxy/-2H-1-benzopyranu ve formě bezbarvých krys-talů. *
Ve 20 ml bezvodého tetrahydrofuranu se rozpustilo 1,10r g uvedené sloučeniny a za míchání se po kapkách přidáno 0,68 g triethylaminu a potom 0,72 g ethylesteru kyseliny chlor-mravenčí. Směs se míchala po dobu 50 minut. Po- skončafaí re-akce se nerozpustný zbytek odstranil filtrací a. rozpouštědlose oddestilovalo. Zbytek, se čistil chromatografií ne/sloupcisilikagelu a získalo se 1,40 g /výtěžek 88,5%/ 3,4-dihydro--8-ethoxykarbonyloxy-6-/2-hydroxyěthoxy/-2H-1-benzopyranuve formě světle žlutého viskózního oleje. -43 - 226 731
Ve 14 ml bezvodého pyridinu se rozpustilo 1,24 g uvede-né sloučeniny a za míchání a chlazení ledem se po kapkách při-dalo 1,00 g methansulfonylchloridu a nechalo se reagovat podobu 1 hodiny· Potom, se do reakční směsi přid&l nasycfiý vodnýroztok, hydrogenuhličitanu sodného a směs se extrahovala 50 mlchloroformu· Chloroformová vrstva se postupně promývala 2 Nkyselinou chlorovodíkovou a vodou a potom se vysušila· Po od-destilování rozpouštědla se získalo 1,52 g /výtěžek 94,8%/ 3,4·»-dihydro-8-ethoxykarbonyloxy-6—/2-mesyloxye.thoxy/-2H-1 -benzo-pyranu ve formě světle žlutého viskózního oleje·
Uvedená mesyloxysloučenina se rozpustila v 15,6 ml di-methylformamidu a do roztoku se přidalo 2,48 g jodidu sodné-ho· Směs se nechala reagovat, při teplotě 120 °'C po dobu 2 ho-din· Po skončení reakce se směs extrahovala 100 ml etjiylace-tátu, promyla a vysušila. Rozpouštědlo se oddestilovalo azbytek se čistil chromatogragjií na sloupci silikagelu. Získa-lo se 0,56 g /výtěžek 34,3%/ 3,4-dihydro-8-ethoxykarbonyloxy--6-/2-jodethoxy/-2H-1-benzopyranu· V 16 ml acetonitrilu se rozpustilo 1,40 g uvedené jod- ethoxysloučeniny a do roztoku se přidalo 3,0 g dusičnanuí st^brného· Směs se míchala při teplotě 70 °C po dobu 1 hodi-ny. K reakční směsi se přidalo 100 ml ethylacetátu, nerozpust-ný Bbytek se odstranil filtrací a potom se filtrát promývalvodou a vysušil. Rozpouštědlo se oddestilovalo a získalo se 1,16 g /výtěžek 99>3%/ 3>4-dihydro-8-ethoxykarbonylo3y-6-/2--nitratoethoxy/-2H-1 -benzopyranu ve formě světle žlutého vis-kózmíhD oleje. 44 NMR. spektrum: : <f /CDClj/ 7 Hz, -CH2CH3> 1,40 /3H, t, J = 1,60 - 2,30 /2H, 2,83 /2H, t, J = 4,70 - 5,00 /2H, 6,50 - 6,80 /2H,
m., aromatický H /, IČ spektrum : Y /kapalný film/ cm” 1 770 /^0=0/, 1 640, 1 290 /HTOg/♦
Uvedená nitratoethoxysloučenina se rozpustilá** ve 30 mlmethanolu a do roztoku se přidalo 5,6 ml 1 N roztoku hydroxi-du sodného a provedla se hydrolýza obvyklým způsobem. Získalose0,83 g /výtěžek 91 ,8%/ 3,4-dihydro-8-hydroxy-6-/2-aaitrato-ethoxy/-2H-1-benzopyranu ve formě bezbarvého viskázniy? oleje* V 9,4 ml 1 K roztoku hydroxidu sodného se rozpustilo 0,81g uvedené sloučeniny a do rofetoku se přidalo 1,47 g epichlor-hydrinu, Směs se míchala při. teplotě 50 °C po dobu 6 todin, Poskončení reakce se směs extrahovala 50 ml chloroformu, pro—myla vodou a vysušila. Rozpouštědlo se oddestilovalo a zbytekse čistil chromatograjgií na sloupci silikagelu. Získalo se0,63 g /výtěžek 63,8%/ 3,4-dihydro-8-^ý2,3-epoxy/propox^/-6--/2-nitratoethoxy/-2H-1-benzopyranu ve formě bezbarvých kry-stalů s teplotou tání 70 až 73 °C* 226 731
Uvedená epoxysloučenina se rozpustila v 50 ml ethanolua do roztoku se přidalo 6,3 ml isopropylaminu» Směs se mícha-la pod refluxem po dobu 25 minut* Po skončení reakce se odd.es-tilovalo rozpouštědlo a zbytek se čistil chromatografi na sloupci aluminy· Získalo se 0,71 g /výtěžek 94,7%/ 3,4-di2a5R&ro-8--/? 2 -hy dr oxy-3-is opr opy lamino/prop.o xy^-6 -/ 2 -ni tr a to eí&oxy/-2H-—1-benzopyránu ve formě bezbarvých krystalů s teplotou tání87 až 91 °C.
Elementární analýza l pro C17H26N207 i C H N - Vypočteno /%/: 55,12 7,08 7,56 Nalezeno /%/: 55,02 7,18 7,55 NMR spektrum : <f 1,06 /6H, d, J = 1,80 - 2,33 /2H, 4,70 - 5,00 /2H,
6,26, 6,46 /1H, d„ J = 3 Hz, aromatický H /» IČ spektrum : V /kapalný film/ cm" 1 630, 1 2®0 /HOg/» Příklad 6 3,4“Dihydro-6'-^72-hydroxy-3-isopropylamino/ propox^/ -2-jtóf-/2- - 46
226 731
CH. CH- 3 — CONHCH2CH2ONO2
Ve 42 ml dioxanu se rozpustilo 4,14 g 3,4-dihydro-6-hy-droxy-2—karboxy-2H—1-benzopyranu a do roztoku se za míchánípřidalo 2,42 g N-hydroxysukcinimidu. a 4,35 g dieyklohexylkar-bodiimidu. Reakce se nechala probíhat při teplotě místnostipo dobu 10 minut· Potom se do reakční směsi přidalo 7,16 g2-nitratoethylaminnitrátu,,4,27 g triethylaminu a 42 ml di-oxanu a směs se míchala po dobu 10 minut· Nerozpustný zbytekse odstranil filtrací a rozpouštědlo se oddestilovalo za sní-ženého tlaku· Zbyte& se čistil chromatografií na sloupci si-likagelu a získalo se 3,12 g /výtěžek 52,7%/ 3,4-dihydro-6--hydroxy-2~^N-/2-nitratoethyl/karbamoyl^-2H-1-benzopysenu veformě světle žlutého viskózního oleje.
Ve 12,06 ml 1,1 N roztoku hydroxidu sodného se rozpusti-lo 2,925 g uvedené nitratoethylsloučeniny a do roztoku se při-dalo 1,35 ml epichlorhydrinu. Směs se energicky míchala přiteplotě místnosti po dobu 14 hodin· Po skončení reakce se směsextrahovala 450 ml chloroformu· Extrakt se promýval 1 N rozto-kem hydroxidu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sod-ného a. potom se vysušil. Rozpouštědlo se oddestilovalo za sní-ženého tlaku a zbytek se čistil chromatografií na sloupci si-likagelu. Získalo se 2,06 g /výtěžek 58,8%/ 3,4-dihydD0-6-^7 2,3-epoxy/propoxý/-2-^N-/2-nitratoethyl/karbamoy3^'-2H4‘benzo- pyranu ve formě světle žlutého oleje· 22B 731 NMR spektrum: : & /CQCl^/ 2,50 - 3,00 /4H, m, -€H%H2,
COKH-
H ' H 3,15 - 3,45/1H, m
4,54 /2H, t, J = 6 Hz , -CHgQNO2 / 6,50 - 7,10 /3H, m, aromatický H /
Ve 155 ml ethanolu se rozpustilo 3,40 g uvedené j&ď epo-xysloučenihy a do roztoku se přidalo 21,6 ml isopropyiaminu·Směs se^míchala pod refluxem po dobu 40 minut· Po skončení re-akce se rozpouštědlo oddestiloválo za sníženého tlaku.Bbytekse čistil chromátografií na sloupci aluminy a získalo se 2,60g /výtěžek 65,1%/3,4-dinydro-6-Y/'2-hydroxy-3-isopropjÍĚm£Íno/-pro:poxyý-2-^Ň-/2-nitratoethyl/karbamoy^?'-2H-1-benzopyiBBnu veformě bezbarvého viskózmího oleje.
Elementární analýza pro C^H27N3O7 :
Vypočteno /%/: 54,40
Nalezeno /%/: 54,10
H 6,85 6,92
N 10,57 NMR spektrum : <f /cdci3/ 1,05 /6H, d, J = 6 Hz., -GH^ 4,30 - 4,70 /3H, m, -CH2ONO2, - CONH- 6,60 - 6,90 /3H , m, aromatický H/, ' 226 731 IČ spektrum : Y /kapalný film/ cm“11 650 /-CONH-/, 1 620, 1 280 /-NOg/.
Způsobem analogickým postupům z výše uvedených pžíkladůbyly připraveny dále uváděné sloučeniny /příklady 7 až 51/· Příklad 7 3 ^-Dihydro-S-^/Zp-hydroxy-l-isopropylamino/propoxjj?-2-nitra-tomethyl-2H-1-benzopyran
Sumární vzorec: ^ΐ6Η24^2θ6 ’ bezbarvé krystaly s teplotou tání 84 až 86 °C · NMR spektrum : J /CDCl^/ 1,06 /6H, d, J = 7 Hz, 4,72 /2H, m, -CH2ONO2/ 6,65 - 6,85 /3H, m, aromatický H/ -1 IČ spektrum : V /KBr/ cm' 630, 1 280 /N02/. PMklad 8 3,4-Dinydro-8-^ý2-hydroxy-3-isopropylamino/propoxy/-7-methoxy-2 -ni trat omethy1-2H-1 -b en z o py r an 49 -
Sumární vzorec: G17H26N2°7 ;světle žluté kryétaly s teplotou, tání 70 až 83 °C · 226 731 XCH. -CH’ -i / "'gr3 -ch2ono2/ OTR spektrum: / /CDCl^/ 1,03 /6H, d, J = 6 Hz, 3,86 /3H, s, -OCH^/ 4,75 /2H, d, J = 5 Hz, 6,50 /1H, d, J = 8 Hz, aromatický H/ 6,80 /1Η» d, J = 8 Hz, aromatický H/ , IČ spektrum: Y /kapalný film/ cm“^ 1 630, 1 280 /N02/ Příklad 9 3,4-Dihydro-5“karbamoyl-8-^72“iiydroxy-3~isopropylaminu/propo xy^-2-ni t r atome thy1-2H-1 -benzo py ran
Sumární vzorec:
G17H25N3°7 J bezbarvé krystaly · NMR spektrum: čř /CD^OD/ 1 ,08 /6H, d, J = 6 Hz, 4,08 /2K, d, J = 5 Hz, 6,87 /1H, a, J = 9 Hz, 7,10 /1H, d, J = 9 Hz,
-CHZ CHjONOg / aromatický H/aromatický H/ » cíh CHj - 50 IČ spektrum: V /KBr/ cm~^ 220731 1 630, 1 280 /KO / · Příklad 10 3,4-Dihydro-8-Y/'2-b.ydroxy-3-terc»butylamino/propox^/-3-nitratomethyl-SH-1-benzopyran
Sumární vzorec: C17H26N2°6 ;světle žlutý viskozní olej· NMR spektrum 1,02 /9H, s, ό /CDCl^/ 4,52 /2H, d, J = 6 Hz, -CR20N02 / 6,63 - 6,93 /3H, ra, aromatický H/ · IČ spektrum: Y/kapalný film/ cm~11 630, 1 270 /NO2/ . Příklad 11 3,4-Bihydro-8*^?2-hydroxy-3-/1 ~ethylpropyl/aming?propa^--3-ni trat ome thyl-2H-l-b enzo pyr an
Sumární vzorec: θ|8^28Ν2θ6 * světle žlutý viskozní olej KMR spektrum: / /CDCl^/ 0,70 - 1,73 /10H, m, -CH ——* / xCH2CH3 4,52 /2H, d , J = 6 Hz, - GH2ONO2/ -51 6 »63 - 6,97 /3H, m., aromatický Η/ · 226 731 IČ spektrum:V /kapalný film/ cm“^ 1 630, 1 270 /NO2/ Příklad 12 8-Allyloxy-3,4-dihydro-7-^/2-hydroxy~3-isopropylamino, propo-xy?-2 -nitratomethyl-2H-1-benzopyran
Sumární vzorec.: ^19^28^2^7 * bezbarvé krystaly s teplotou tání 65 až (68 °C. KMR spektru» : J /CDCl^/ 1,08 /6H, d4,J = 6 Hz,
4,75 /2Hr d, J = 5 Hz, -CHgQNOg / 5,10-6,40 /3H, m„ -CH=CH2 / 6,53 /1H, d, J =9 Hz, aromatický H/6,78 /1H, ď, J ~ 9 Hz, aromatický H/ IČ spektrum:V /KBr/ cm“l 1 1 620, 1 280 /NO2/ . Příklad 13 3,4-Dihydro-8-/^72-hydroxy-3-/1-niethyl-3-fenylpropyl/teLÍno?-propoxyy?-3-nitratomethyl-2H-1 -benzopyran
Sumární vzorec: C23H30N2°6 světle žlutý viskózní olej · - 52 - 226 731 CH. NHCH- / -CH2ONO2 / NMR spektrum: / /CDCl^/ 1,13 /3H, d, J = 7 Hz, 4,48 /2Η, d, J = 6 Hz, 6,58 - 6,97 /3H, m, aromatický H/ 7,27 /5H, s, aromatický H/. 4 IČ spektrum: /kapalný film/ cm~ 1 625, 1 270 /NO2/ Příklad 14 3,4-4)ihydro«5-karbamoyl-8-^ý2-hydroxy-3-i®opropylamin</ propoxj^-3~ni trat omethyl-2H-1-benzopyran
Sumární vzoe: 0,σΗοκΚ,0σ . 17 2? 3 i > bezbarvé krystaly. NMR spektrum: J* /CDCl^/ 1,03 /6H, d, J = 6 Hz, /CH. -CH' / 4,52 /2H, d, J = 6 Hz, -ch2ono2 / 6,77 /1H, d, J - 8 Hz, aromatický H/ 7,13 /1H,d, J = 8 Hz, aromatický Η/ IČ s: pektrum: y /KB?/ cm~1 1 620 /NO2/ Příklad 15 - 53 - 226 731 3,4-Dihydro-2 jl-dinitratomethyl-e-^a-hydroxy-S-isopiEp^lamino/propoxy/-2H-1-benzopyran
Sumární vzorec: ^ιγ^25Ν3θ9 * světle žlutý viskozní olejovitý produkt» NMR spektrum: / /CDCl^/
CH 1,10 /6H, d, J = 6 Hz, -Cřf /
4,50-5,00 /4H, m, /CHgOKOg/g / 6,70 - 7,00 /3H, m, aromatický H/· IČ spektrum: V/kapalný film/ cm-1 1 625, 1 280 /NO2/ . Příklad 16 3,4-Dihydro-8-^2~hydroxy~3-isQpropylamino/propox^/-4"'ňa.tratomethyl-2H-1-benzopyran
Sumární vzorec : ^ΐβ^24^2θ6 *
Světle žlutý viskozní oleo · NMR spektrum : J /CDC1-,/ 1,10 /6H, d, J = 6 Hz, -CH -2 ‘^c5 4,50 - 4,95 /2H, m, -CHgONOg / 6,88 /3H, s, aromatický H/ __ i TČ spektrum: V /kapalný film/ cm 1 630, 1 280 /NO2/ . Příklad 17 226 731 3,4 —D i hy dr o -8 -/72 -hy dr oxy -3-isopro pyl amino/propox^/ -2 -nme thyl-3-nítratomá^rl-2H-1 -benzopyran
Sumární vzorec: ^17^26^2 o * bezbarvý viskózní olej.WMR spektrum : J /CDCl^ 1,10 /6H, d, J = 6 Hz., 1,45 /3H, d, J ~ 6 Hz., 4,20 - 4,80 /3H, m,
6,80 /3H, s, aromatický H/ · x —1 IC spektrum : Y /kapalný film/ cm1 630, 1 280 /N02/ . Příklad 18 3,4-Dihydro-8-/72-hydroxy-3-isopropylamÍBo/ propoxy?-3--/2-nitratgfethyl-2H-1-benzopyranSumární vzorec : · světle žlutý viskózní olej · NMfí spektrum : J /CDCl^/ 1,09 /6H, d, J = 7 Hz, -CH / 4,62 /2H, t, J = 6,5 Hz., -CHgCHgONOg / 6,65 - 6,93 /3H, m, aromatický H/ · XC spektrum: V/kapalný film/ cm1 630, 1 280 /NO2/ , Příklad 19 3,4-Dihydro-8-^2-hydroxy-3-isopropylamiiso/propox3z/·thoxy-3-nitrato-2H- 1 -benzopyran
Sumární vzorec: θιθ^24^2θ7 " světle žlutý viskozní olej· NMR spektrum : <f /CDCly' 226 731 4-ΊΒΘ— 1,08 /6H, d, J = 6 Hz, -crc^ 3,56 /3H, s, “OCH^ / 5,25 - 5,38 /1H m,
H ONO„ » . -1XC spektrum : Y / kapalnými lm/ cm1 630, 1 280/N02/ . - 56 - Příklad 20 226 731 3, 4-Dihydro^-5-//’ 2-hydroxy-3“isopropylamino/propox3^f-2 «nit.ratomethyl-2H-1 -benzopyran
Sumáamí vzorec : C26H24N2°6 J bezbarvé krystaly s teplotéu tání 89 až 94 °C. NMR spektrum : J /CDCl·^/
1,10 /6H, d, J ~ 6 Hz, -CH c5 4,65 /2H, a, J = 5 Hz, -CHgONOg / 6,30 - 7,30 /3H, m., aromatický H/ · IČ spektrum : Y /KBr/ cm*^ 1 630, * 280 /N02/ Příklad 21 3,4-Dxhydro-8-j/^/2-hydroxy-3·“/1 -fenylethyl/aminp/propo:-3-nitrata-2H-1-benzopyran
Sumární vzorec: θ20^24^2θ6 Jsvětle žluté krystaly. NMR spektrum: / /CDCl·^/ /
5,20 - 5,70 /1H, m, 6,53 - 6,97 /3H, m, aromatický H/ - 57 - 7,33 /5H, s, aromatický Η/ . 228 731 XČ spektrum : Y /kapalný film/ cm*"11 630, 1 280 /N02/ . Příklad 22 3,4-Dihydro-8-^72-hydroxy-3-isopropylamino/propox^/-4“ňitrato—5- nebo 7-nitro-2tí-1-benzopyran
Sumární vzorec C15H21N3°8 světle žluté krystaly.NMR spektrum : / /CDCiy
1,08 /6tí, d, J 6,79 /1H, m, 6,97 /1tí, d, J7,86 /1H, d, J =
tí 0K02 9 Hz, aromaticky9 Hz, aromatický IČ spektrum : Y /KBr/ cm’1 630, 1 280 /N02/ . Příklad 23 ’ 9 3,4“Dihydro-8-^2~hydroxy-3“isopropylamino/propox;£/-4-nitBa- to-6-nitro-£H-1-benzopyran
Sumární vzorec : θΐ5^21Κ3θ8 · svLíle žluté krystaly. -58 - NMR spektrum : / /CDCl^/
CH 1,10 /6H, a, J = 7 Hz, -Cíf” / ^<h3 226 731 6,10 /1H, m, a. H ONO2 7,82 /1H, d, J = 3 Hz, aromatický E/7,99 /1H, d, J = 3 Hz, aromatický H/IČ spektrum : Y /¥&?/ em~51 630, 1 280 /NO2/ ♦ Příklad 24 3,4-Dibydro-4-hydroxy-8-//'2-bydroxy-3“isopropylamino/ižirop«xý?-3-nitrato-2H~l-benzopyranSumární vzorec : ^15^22^2^7 * bezbarvé krystaly. NMR spektrum : /CDC1·, — CIUOD / 1,10 /6H, d, J = 6 Hz, 4,84 - 5,28 /1H, m.
6,61 - 7,04 /3H, m, aromatický H/IČ spektrum : V /KBr/ cm""^ 1 630, 1 280 /N02/ . - 59 - Příklad 25 226 731 3,4~Dihydro-8-^//'2—hydroxy-3—/2-di ethylem inoethyl/amino/px»-pox^-3-řiItrato-2H-1-benzopyran
Sumární vzorec : ^16^29^3^6 * světle žlutý viskózní olej · NIvffi spektrum : J /CDCl^/1,03 /6H, t, J = 7 Hz, 5,25 - 5,65 /1H, m, .ch9ch^
á —Z xX· ONO, 6,63 - 6,97 /3H, m, aromatický B/ ·IČ spektrum : V /kapalný film/ cm 1 620, 1 270 /N02/ . Příklad 26 3,4-Dihydro-8-^Ý2-hydroxy~3-/2-/2-methoxyfenyl/ethyl/aminQ/propox^-3-ňitrat.o-2H-1 -benzopyran
Sumární vzorec : θ21^26^2θ7 * světle žluté krystaly· NMR spektrum : / /CDCl^/ 3,83 /3H, s··, -OCH. / 5,23 - 5,60 /1H, m,
- 60 6,43 - 7,43 /7H, m, aromatický H/ . 226 731 ičjá spektrum : Y /KBr/ cm**51 620, 1 280 /NO2/ . Příklad 27 2,3“Dibydro-8“^?2-hydroxy-3-isopropylamino/propox^?-3“nitratoheptyl-2H-1 -benzopyran
Sumární vzorec : θ22Η36Κ2°6 * bezbarvý viskózní olea · NMS spektrum : / /CDCiy1,07 /6h, d, J = 6 Hz, -CH^ 'CÍ 4,41 /2H, t, J = 6 Ha, CH2OKO2 / 6,70 /3H, širokýs, aromatický H/ ·IČ spektrum : V /kapalný film./ cm'1 1 630 , 1 280 /K02/ . Příklad 28 2,3-Dihydro-8-^?2-hydroxy-^šopropylamino/propoxy/-3-nit»atoethoxy-2H-1-benzopyran
Sumární vzorec
C17H26K2°7 J bezbarvý viskózní olej · NMR spektrum: J /CDCl^/1,08 /6H, d, J = 6 Hz, -CH' gh3 mSB» - 61 4,50 - 4,70 /2H, m, -CH2ONO2 / 226 731 6,75 /3H, široký * s, aromatický H/ 1Č spektrum : / /kapalný film/ cm“1 1 630, 1 280 /NOg/ . Příklad 29 6-Acetyl-3,4-dihydro-8~^?2-bydroxy--3-isopropylamino/prppoxý/-3-nitratomethyl—2H-1-benzopyran
Sumární, vzorec : 8^26^2θ7 * bezbarvé jehličky^áteplotý tání 94 až. 106 °C. NMR spektrum: d /CDCl^/ 1,08 /6H, d, J = 6 Hz, -Gff CH^ 2.50 /3H, s, -CO-GH^ 4.50 /2H, d, J - 6 Hz, -CHgONOg / 7,35 /2H, s, aromatický H /· IČ spektrum: V /kapalný filmX cm“1 1 670 /COCHy, 1 625, 1 280 /NOg/ . Příklad 30 3,4-Dihydro- 8-ťT/1 -hydroxy-2-/1 «rmethyl-S^fenylpropyl/aiiing/·ethyl/ni trjitomethyl-2H-1 -b enzopyran
Sumární vzorec: C22H28N2°5Í světle žlutý viskozní olej · NMR spektrum: / /CDCl^/ 1 »08 - 1,38 /3H, m, -GH-CH^ / 226 731 4,45 /2H, d, J = 6 Hz , -CHgOKOg / 4,90 - 5,20 /1H, m, ČH- / 7,10 - 7,35 /8H, m, aromatický H/ ♦ IČ spektrum.: V /kapalný film/ cm"1 1 630, 1 280 /N02/ . příklad 31 3,4~Dihydro^-5-/?2~hydroxy-3-isopropylamino/propoxý?-7-me thoxy-2 -ni trat.omethyl-2H-1-benzopy ran
Sumární vzorec: ^17^2^2^7 * bezbarvé jehličky s teplotou tání 62 §tž 64 °G « HMR spektrum: «/ /CDC17/ J CH, 1,11 /6H, d, J = 7 Hz, -CH / \ch3 3,77 /3H, s, -OCH^ / 4,66 /2H, d, J = 5 Hz, -CH^OHOg / 6,08 /2H, s:, aromatický H/ · IČ spektrum: V /KBr/ cm"1 1 620, 1 280 /NO2/ ♦ Příklad 32 6-Ácetyl-3,4-dihydřo-8-^72-hydroxy-3-isopropylamino/pro pox^-3-nitrato-2H-1-benzopyran - 63 -
Sumární vzorec: C17H24K2°7 $ světle žluté jehličky s teplotou tání 109 226 731 až 124 °C. NMR spektrum: J /CDCl-j/
CH 1,08 /6H, d, J = 6 Hz, -Ch"~ -½ / 2.52 /3H, a, 5.52 /1H, m,
7,27 - 7,50 /2H, m, aromatický H/ . IČ spektrum:· Y /KBr/ cm í 670 /COCÍiy, 1 620, 1 280 /NOg/ .Příklad 33 6-Acetyl-3,4-dihydro-8-^72-hydroxy-3-tercxy/-3-nitratO-2H-1-benzopyran
Sumární vzorec: 18H26N2°7 světle žluté jehličky s teplotou tání 94 NMR spektrum:1,12 /9H, a,2,50 /3H, a,5,48 /1H, m, J /CDCl^/-c/ch3/3-COCH^ /
H ONOg 7,20 - 7,40 /2H, m., aromatický H/ · butylamino/prppo- —64 — XČ spektrum: V /KBr/ cm”^1 630, 1 270 /NO2/ . 226 731 Příklad 34 8-Acetyl-3,4~dihydro-5-^?2-hydroxy~3~isopropylamino/pro-poxy/-2-ni t ra t ome thy1-2H-1-b en zopyran
Sumární vzorec: θ-j 8^26^2 θ7 > světle žluté jehlice s teplotou tání 58 až 60 QC.NMR spektrum: J /CDCl^/
.^CHO / 1,08 /6H, d, j - 6 Hz, .^CH~-CH. —* 2,57 /3H, s, COCH^ / 4,72 /2H, d, j = 5 Hz, -ch2ono2 6,50 /1H, d, j = 8 Hz, aromatický 7,72 /1H, a, j = 8 Hz, aromatický IČ spektrum: Y /KBr/ cm~5 1 630, 1 280 /NO2/ . Příklad 35 3,4~Dihydro-3-hydroxy-8“^7'2-hydroxy-3~isopropylamiiio/propoxy/-6-/2-nitrato/ethoxv-2H-1-benzopyran
Sumární vzorec: ^37^26^2^8 J · světle žlutý viskozní olej· NMR spektrum: J /GDCl^/ 1,10 /6H, d, J = 6 Hz, -Cíf -65 - NMR spektrum:: j /GDCl.^/1,06 /6H, s, 4,43 /2H, d, J = 6 Hz, 6.73 /3H, s. aromatický 4,80 - 5,05 /2H, m, -CHgONOg / 226 731 6,33 /1H, d, J = 2 Hz, aromatický H/ 6,53 /1H, d, J = 2 Hz, aromatický H/ · IČ spektrum: '7 /kapalný film/ cm"“1 1 620, 1 280 /N02/ Příklad 36 3/HDihydro-8-^^2-hydroxy-3-/ J, 1 -dimethyl-2-hydroxyethy]/ amino/propoxjy?-3-nitratomethyl—2H-1 -benzopyran
Sumární vzorec: h26n2o7 . bezbarvé krystaly s teplotou tání 87 až 90 °C · / -CH2ONO2 / H/ . * IČ spektrum: Y ZEBr/ cm~' 1 620, 1 280 /NO2/ „ Příklad 37 3,4-Dihydro-8-y/ý2-hydroxy-3-/1-methyl-3-hydroxypropylZ-aminq? propox^/* -3-nitratomethyl-2H-1 -benzopyranSumární vzorec: ^26^2θ7 * bezbarvý viskozní olej. -66- NMR spektrum: J /CDCl^/ 226 731
I 1,15 /3H, d, J = 6 Hz, -CHCH^ /
I 1 ,50 - 1 ,90 /2H, m, -CHCH^HgOH / 4,46 /2H, ČL, J = 6 Hz, -CH2 OKO2 / 6,70 /3H, s, aromatický H/ · IČ spektrum: Ύ /kapalný film/ cm""1 1 630, 1 280 /N02/ . Příklad 38, ^'3,4-Dihydr 0-6-^/^7 2-hydroxy-3-/1 -methyl-3-f enylpropyl/amino/-pro poxy^-2 -^N-/2-nitrat o e thy1/karbamoy^?-2H-1-benz opyranSumární vzorec: CnCH->oNoCL· .
JJ J I I bezbarvé krystaly * NMR spektrum: J" /CDC17/
J CHO 1,10 /6H, d, J = 4,30 - 4,77 /3H, 6,53 - 6,83 /3H, 7,25 /5H, s, aromatický H/ · IČ spektrum: "//KBr/ cm1 650 /CONH/, 1 620, 1 280 /NC>2/ . Příklad 39 6 Hz, -CH —' / CHj m, -CH20N02· m, aromatický K/
00- // 3,4-Dibydro-5“^?2-hydroxy-3-isopropylamino/propox^)f-2- - 67 -^-/2-nitrat oethyl/karbamoyl/-2H-1 -benzopyran 226 731
Sumární vzorec: C18H27K3°7 ; befcbarvé krystaly s teplotou tání 95 až 100 » NW spektrum: J /CDCl^/ 1,10 /6H, d, J ~ 6 Hz, -CH^ ΌΗ-, / •CH3 «b- 4,33 - 4,70 /3H, m, -CHgONOg
Ck H GONH- / 6,30 - 7,13 /4H, m, aromatický H, -GONH- / · IC spektrum: Y /kapalný film/ cm., 1 660 /GONH/, 1 630, 1 280 /KO2/ . Příklad 40 3,4-Dihydro-S-^/2-hydroxy-3~isopropylamino/propo:—^Ň-/2-nitratoetbyl/karbamoy 3^-211—1 -benzopyranSumární vzorec: \ ^-)8^27^3^7 * NMH spektrum: J /cĎciy1,08 /6H, a, J = 6 Hz, __ch; zCH^ "CH3 4,40 - 4,75 /3H, m, -CH2ONO2,
H CO- / 6,83 /3H, s,. aromatický H/ . 68 - IČ spektrum.: Y /KB?/ cm“* 1 650 /CONH/, 1 620, 1 270 226 731 >/ Příklad 41 3,4-Dihydro-7-^Ý2-hydroxy-3-isopropylamino/propoxý^-2--^N-/2-ni tra t o e thyl/karbamo£2/ -2H-1 -b enz opyranSumární vzoree: C18H27NÍ°7 í bezbarvé krystaly s teplotou táni 74 až 90 °C *. NME spektrum: <f /CDCl^/1,10 /6H, d, J = 6 Hz, ^CH7 •CH —* "c5 4,36 -4,73 /3H, m, -CHgONOg, x>
H COHH- / 6,40 - 7,20 /4H , m, aromatický Η, -CONH- / · IČ spektrum: Y /'kapalný film/ cm’”* 1 650 /CONH/, 1 620, 1 270 /NOg/ . P^říklad 42 3,4 -Dihydr o-8 ·γ?2 -hydr oxy- 3 - i s o pr o py 1 amin o/pro>poxy/-7 ~me«thoxy-2-^N—/2-ni tratoethyl/karb amoy lZ-2H— 1 -ben z opy rsn
Sumární vzorec: ^19^29^3^8 *
bezbarvé krystaly s teplotou tání 85 až 91 °C NMR spektrum: J /CDCl^/ 1,06 /6H, d, <1Γ = Ha, -CH -J / ^CH^ 3,83 /3H, s, -OCH^ / - 69 - 4,56 /2H, t, J “ 5 Hz, -CHgONOg / 226 731 6,46 /1H, d, J = 8 Hz, aromatický H/ 6,76 /1H, a, J ~ 8 Hz, aromatický Η/ . IČ spektrum: Y /kapalný film/ cm"^ 1 660 /CONH/, 1 630, 1 280 /NOg/ . Příklaa 43 3,4-Dihyaro-8-/?2-hyaroxy-3-isopropylamino/propoxy?-5-m©thoxy-2· Y^-/2-nitratoethyl/karbamoy]>?-2H"-1 -benzopyran
Sumární vzorec: θΐ9Η29Κ3°8 * světle žlutý viskozmí olej. NME spektrum: <f /CDCly - CD3OD/ 1,11 /6H, á, J =· 6 Hz, / ®3 3,82 /3H, s', -OCH^ / 4,65 /2H, t, J = 6 Hz, -CHgONOg / 6,42 /1H, a, J -8 Hz, aromatický H/ 6,89 /1H, a, J = 8 Hz, aromatický H/ . —Ί IČ spektrum: Ϋ /kapalný film/ cm 1 650 /CONH/,. 1 620, 1 270 /NC>2/ . Příklai 44 3,4“Dihyaro-8-^7'2-hyaroxy-3-isopropylamino /proposg^/-2-—/ 3 -nitra t o pro pyl/ kar b amoy l/-2H~1 -b en zopyran
Sumární vzorec: ^19^29^3^7 f 70 - 228 731 bezbarvé Jehličky s: teplotou tání 118 až, 125 QC · NMR spektrum: <f /CDCl^/ .CÍL· 1,08 /6H, a, J = 6 Hz, -CH / c5 4,4-7 /2H, t, J = 6 Hz, -CH2OHO2 / 6,83 /3H, širokýs, aromatický H/ IČ spektrum: /KBr/ cm“ 1 650 /-CONH/, 1 620, 1 280 /NOg/ Příklad 45 3,4-Dihydro-8-^2-hydroxy-3-isopropylamino/propQ2^6-me-thoxy-2-^N-/2-nitrátoethyl/karbamoy3^-2H-1-benzopyran
Sumární vzorec: Ο^Η^Ν^Οθ · bezbarvé hranolky s teplotou tání 117 až 120 QC · KMR spektrum : J /CDCl^/ CH-, 1,11 /6H,: d, J = 6 Hz, -CH —5 / 4,57 /2H, t, J =6 Hz, -CH2ONO2 / 6,45 /1H, a, J = 3 Hz, aromatický H/ 6,28 /1H,d, J - 3 Hz, aromatický H/ .IČ spektrum: Y /KBr/ cm“* 1 620, 1 280 /NO2/ ♦ Příklad 46 - 71 226 731 8-Allyloxy-3,4-dihydro-7~/72~hydroxy“3~isopropylamino/pDopoxy/-2-/Ň-/2~nitratoetbyl/karbamoyl^-2H-1-benzopyranSumární vzorec: ^21^32^3θ8 * bezbarvé krystaly s teplotou tání 103 až 110 Se · NWňR spektrum: j /CDCl^/ 1,10 /6H, d, J = 6 Hz, -CH -* / 5.13 - 6,4β. /3H, m, -GH = CHg / 6,53 /1H., d, J = 8 Hz, aromatický H/ 6,80 /1H, d, J = 8 Hz, aromatický H/ ·. IČ spektrum: /KBr/ cm“1 1 660 /COHH/, 1 620, 1 290 /HOg/ . Příklad 47 3,4-Dihyaro-8-^2-hydroxy-3<risopropylamino/propox£/3--γΝ-/2 -ni t r attoe thy 1/karb amoy 3^-2H-1 -ben z o py r anSumární vzorec: C1C)Hnr7NQO„ · světle žlutý viskozní olej · NMR spektrum: </ /CDCl^/ J0H-, 1.13 /66, a, J -6 Hz, -CH —> / I mWn·- 6,60 - 6,90 /3H, m, aromatický H/ * IČ spektrum: X /kapalný film/ cm“’1 1 620, 1 270 /NOg/ . - 72 - Příklad 48 22B 731 3,4-Dihydro-8-^72-hydroxy-3-isopropylamino/ propooqj/-4·-/N-/2-ni tratoethyl/karbamoyI/--2H-1 -benzopyran
Sumární, vzorec: Ο^θΗ^Ν^Ογ · bezbarvé; krystaly s teplotou tání 79 až 82 °C ♦ NMR spektrum: <j /CHCI./ 3 CH. 1.10 /6H, d, J = 6 Hz, -CH —5 / 4,55 /2H, t, J = 5 Hz, -CH2ONO2 / 6.10 - 6,40 /1H, m,, -CONH - / 6,60 - 7,00 /3H, m, aromatický H/ · IČ spektrum: ^/KBr/ cm"1 1 640 /CONH/, 1 630, 1 280 /NOy . Příklad 49 3,4-Dihydro-8-^/z3-terc»butylamino-2-bydroxy/prop9^/-3-nitrato-2H-1-b enzopyran
Sumární vzorec: C16H24W2°6 světle žlutý viskózní oleu» NMR spektrum1,10 /9H„ d, / /CDC13/ -C -CH./\ CHj CH^ 5,41 /1H, m, 0. 0N02
H - 73 - 6,50 - 6,90 /3H, m, aromatický tí/ »IČ spektrumi 1z/kapalný film/ cm”^ 1 630, 1 280 /NO / . Přiklad 50 226 731 3,4T-Dihydr o-8-Y^7'2-hydroxy-3-/1 -me thy±-3-ni tratoprppyl/ ami- no, n i t r a t ome thy 1-2H.-1 -bonz o py r an
Sumární vzorec: ft>5 N3 °9 ; světle žlutý viskózní olej. HMR spektrum: J /CDCl^/ 1,16 /3H, d, J = 6 Hz, ^CH-CH^ / 4,33 - 4,73 /4H, m, -/CH2ONO2/2 / 6,73 /3H, s, aromatický H/ · IC spektrum: F /kapalný film/ čro. 1 630 , 1 280 /N02/ . Příklad 51 3,4 -Lihydro-8 2 -ni t r a t o- 3 -/1 -me thy 1-3 -nírat o pro pyl/ ami - no/propoxy^-3-nitratomethyl-2H-1-benzopyran
Sumární vzorec: °ΛΑοιι , světle žlutý viskozní olej. NMR spektrum: J /CDCl^/ 1,12 /3H, d, J = 6 Hz, -CR-CH^ / 1,80 /2H, t, J = 6 Hz, CH3
1 J -CHCH2CH2- / - 74 - ? 4,33 - 4,66 /4Η, nt, -/CR2ONO2/2 / 5,20 - 5,60 /1Η, m, -CH- / ono2 6,70 /3H, s, aromatický H/ · -e IČ spektrum: y /kapalný film/ cm“ 1 630, 1 280 /NO2/ . 226 731
Claims (3)
- - 76 ř S Ε ΰ LI $ T V ϊ Π L E z u 226 731 Způsob výroby benzopyranových sloučenin obecnéhovzorce Iv němž A znamená přímou vazbu nebo skupinu vzorce -O-CHg-, znamená skupinu vybranou ze souboru zahrnujíoího03 až Cg alkylovou skupinu, hydrosyCC^aŽ Og)alkylovou skupinu, (0^ až O^alkylaminoCC], až 0^) alkylo-vou skupinu, nitrato(C3 až 0g)alkylovou skupinu a ** fenyl(C^ až Cg)alkylovou átupinu, za předpokladuže fenyl je pOpříraié substituován 0^ až O^alkoxy-skupinou, znamená skupinu vybranou ze souboru zahrnují • 77 226 731 oího vodík, halogen, hydroxylovou skupinu, nitro-akupinu, karbamoylovou skupinu, C^ až C4alkýlovouskupinu, C^ až C^alkoxyskupinu, Cg až C^alkyleno-xyskupinu a acetylovou skupinu, B3 znamená vodík nebo nitroskupinu, B znaBí přímou vazbu, C^ až C? alkylenovou skupinu,wO-(C^ až C7)alkylenovou skupinu nebo -CONH-ÍG^ až C?)alkylenovou skupinu a n mámená 1 nebo 2, a jejich adiBníoh solí s kyselinami, vyznačující setím. Že se neohá reagovat sloučenina obecného vzorce VI<B-CBOs)n ( VI ), v němž OBg Z znamená skupinu -CH -CHa nebo «CH-CHft-halogen a\ / 4 O A, B, Rg, Rg a n mají shora uvedený význam, 78 a aminem obecného vzoroe 11¾¾ , v němž má výěe uvedený význam, přičemž v případě, Že se má vyrobit sloučeninaněho vzoroe I, kde £3 znamená nitroskupinu, zeniny obeoného vzoroe 71, kde Z znamená skupinu•OH -CHo, výsledný reakční produkt se podrobí V 22B 731obeo- slouče· reakci vedoucí ke vzniku nitratoesterovéa dále, mají-li se vyrobit adičnívýsledný reakční produkt se uvede skupiny, soli s kyselinami,do styku s kyselinou· fi tykrtitl Zastupuje: 226 731 Obr. z (Pa) B.P. 29 331 ' 26 664 23 998 - 21 332 - (min-1)HR 380 360 340 3200 I 3 6 10 24 ( h ) 226 731 Obr.
- 2 B.P., (Pa) 29 331 26 664 23 998 31 332 HR, -lx(mm )380 360 340 32010 24 (h ) 226 731 Obr. 3 (Pa) HR 29 331 26 664 23 998 21 332 (min”1) 380 360 340 32010 24 (h 226 731250 0 I-1_I_I_I_ I 7 14 21 28 (d) SBP (Pa) 26 66425 33123 998 22 66521 332 SBP (Pa) 26 66425 33123 99822 66521 332PRE 14 21 28 (d)8 03 803 803 803 8 C h ) PREO 3 14 21 28 (d) 226 731TVR HR 200 100Obr. 7 H (n - —1 (ml .min, ) CO MBP 2 000 1.500 - 1 000(Pa)?L 15 999 *'10 666TVR HR 5 333 iL (Pa,ml"1.min ) i 20 13 < 7(min ) 200t t10 30100 300 (pg/Kg I.V.) 15min 100 (Pa) LVEDP 2 666 2 000 1 333 MB? 667 (Pa) 15 999 10 666 5 333 LVdP/dt (Pa.s“1)333 306 133 322 ,(min x) HR 160 80 LVEDP 2 666 2 000 1 333 (Pa) MBP 667 15 99910 666 5 333 LVdP/dt)333S3oŽ 226 731I 3 10 30 100 300 (pg/Kg) 0 15 30 45 60 75 90 105 135 165 195 (min) I (n=2) Obr. $(Pa)133 322(min-1) HP 160
- ! 3 10 30 100 300 (pg/Kcj) Ó (5 30 45 60 75 90 105 130 IÓ5 195 (min) 80 Vytiskly Moravské tiskařské závody,provoz 12, Leninova 21, Olomouc Cena: 2,40 K £ s
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP8084180A JPS6054317B2 (ja) | 1980-06-17 | 1980-06-17 | 新規ベンゾピラン誘導体 |
| JP55182854A JPS57106619A (en) | 1980-12-25 | 1980-12-25 | Remedy for circulatory disease |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS226731B2 true CS226731B2 (en) | 1984-04-16 |
Family
ID=26421809
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS814509A CS226731B2 (en) | 1980-06-17 | 1981-06-16 | Method of preparing benzopyrane compounds |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4394382A (cs) |
| EP (1) | EP0042299B1 (cs) |
| KR (1) | KR850000193B1 (cs) |
| AU (1) | AU543347B2 (cs) |
| CA (1) | CA1178598A (cs) |
| CS (1) | CS226731B2 (cs) |
| DD (1) | DD160453A5 (cs) |
| DE (1) | DE3166300D1 (cs) |
| DK (1) | DK154557C (cs) |
| ES (1) | ES503091A0 (cs) |
| FI (1) | FI79307C (cs) |
| IE (1) | IE52067B1 (cs) |
| NO (1) | NO154495C (cs) |
| PL (1) | PL130537B1 (cs) |
| SU (1) | SU1212325A3 (cs) |
| ZA (1) | ZA814042B (cs) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5965076A (ja) * | 1982-10-05 | 1984-04-13 | Kowa Co | 新規なキノリン誘導体 |
| JPS60181083A (ja) * | 1984-02-29 | 1985-09-14 | Kowa Co | 新規ラセミ体及びその変換方法 |
| JPS60208973A (ja) * | 1984-03-31 | 1985-10-21 | Kowa Co | 循環系疾患治療剤 |
| GB8730051D0 (en) * | 1987-12-23 | 1988-02-03 | Beecham Group Plc | Novel compounds |
| JP2000511518A (ja) * | 1996-05-14 | 2000-09-05 | グラクソ、グループ、リミテッド | 時間生物学的薬剤としてのベンゾフランおよびベンゾピラン |
| TWI290470B (en) | 1999-12-01 | 2007-12-01 | Sankyo Co | The composition for treating glaucoma |
| EP1545519B1 (en) | 2002-08-19 | 2011-03-23 | Pfizer Inc. | Combination therapy for hyperproliferative diseases |
| KR20050059274A (ko) * | 2002-10-24 | 2005-06-17 | 코와 가부시키가이샤 | 신경섬유 재생 촉진제 |
| US20050037063A1 (en) * | 2003-07-21 | 2005-02-17 | Bolton Anthony E. | Combined therapies |
| GT200600381A (es) | 2005-08-25 | 2007-03-28 | Compuestos organicos | |
| US7741317B2 (en) | 2005-10-21 | 2010-06-22 | Bristol-Myers Squibb Company | LXR modulators |
| US7888376B2 (en) | 2005-11-23 | 2011-02-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Heterocyclic CETP inhibitors |
| EP2094643B1 (en) | 2006-12-01 | 2012-02-29 | Bristol-Myers Squibb Company | N-((3-benzyl)-2,2-(bis-phenyl)-propan-1-amine derivatives as cetp inhibitors for the treatment of atherosclerosis and cardiovascular diseases |
| TWI646091B (zh) * | 2012-12-28 | 2019-01-01 | 日商衛斯克慧特股份有限公司 | 鹽類及晶形 |
| CN105143203A (zh) | 2013-04-17 | 2015-12-09 | 辉瑞大药厂 | 用于治疗心血管疾病的n-哌啶-3-基苯甲酰胺衍生物 |
| WO2016055901A1 (en) | 2014-10-08 | 2016-04-14 | Pfizer Inc. | Substituted amide compounds |
| ES3007652T3 (en) | 2019-01-18 | 2025-03-20 | Astrazeneca Ab | 6'-[[(1s,3s)-3-[[5-(difluoromethoxy)-2-pyrimidinyl]amino]cyclopentyl]amino][1(2h),3'-bipyridin]-2-one as pcsk9 inhibitor and methods of use thereof |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1493998A (en) * | 1975-06-03 | 1977-12-07 | Beecham Group Ltd | Propanolamine derivatives |
| JPS54106476A (en) * | 1978-01-04 | 1979-08-21 | Merck & Co Inc | Multiisubstituted 22*33lower alkylaminoo22 r100propoxy*pyridine |
| DE2804625A1 (de) * | 1978-02-03 | 1979-08-09 | Thomae Gmbh Dr K | Neue 4-acylamino-phenyl-aethanolamine |
| DE2805404A1 (de) * | 1978-02-09 | 1979-08-16 | Merck Patent Gmbh | 1-aryloxy-3-nitratoalkylamino-2-propanole und verfahren zu ihrer herstellung |
-
1981
- 1981-06-09 US US06/271,927 patent/US4394382A/en not_active Expired - Lifetime
- 1981-06-11 AU AU71652/81A patent/AU543347B2/en not_active Expired
- 1981-06-12 IE IE1312/81A patent/IE52067B1/en not_active IP Right Cessation
- 1981-06-12 CA CA000379656A patent/CA1178598A/en not_active Expired
- 1981-06-15 FI FI811856A patent/FI79307C/fi not_active IP Right Cessation
- 1981-06-16 ZA ZA814042A patent/ZA814042B/xx unknown
- 1981-06-16 NO NO812042A patent/NO154495C/no not_active IP Right Cessation
- 1981-06-16 CS CS814509A patent/CS226731B2/cs unknown
- 1981-06-16 DK DK264181A patent/DK154557C/da not_active IP Right Cessation
- 1981-06-16 DE DE8181302700T patent/DE3166300D1/de not_active Expired
- 1981-06-16 ES ES503091A patent/ES503091A0/es active Granted
- 1981-06-16 KR KR1019810002196A patent/KR850000193B1/ko not_active Expired
- 1981-06-16 SU SU813300799A patent/SU1212325A3/ru active
- 1981-06-16 EP EP81302700A patent/EP0042299B1/en not_active Expired
- 1981-06-17 PL PL1981231734A patent/PL130537B1/pl unknown
- 1981-06-17 DD DD81230894A patent/DD160453A5/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK264181A (da) | 1981-12-18 |
| PL130537B1 (en) | 1984-08-31 |
| EP0042299B1 (en) | 1984-09-26 |
| FI79307B (fi) | 1989-08-31 |
| AU7165281A (en) | 1981-12-24 |
| DE3166300D1 (en) | 1984-10-31 |
| KR830006268A (ko) | 1983-09-20 |
| ZA814042B (en) | 1982-06-30 |
| NO154495C (no) | 1986-10-01 |
| FI811856L (fi) | 1981-12-18 |
| DK154557B (da) | 1988-11-28 |
| ES8300104A1 (es) | 1982-10-01 |
| FI79307C (fi) | 1989-12-11 |
| NO154495B (no) | 1986-06-23 |
| KR850000193B1 (ko) | 1985-03-05 |
| IE811312L (en) | 1981-12-17 |
| EP0042299A1 (en) | 1981-12-23 |
| CA1178598A (en) | 1984-11-27 |
| US4394382A (en) | 1983-07-19 |
| NO812042L (no) | 1981-12-18 |
| ES503091A0 (es) | 1982-10-01 |
| PL231734A1 (cs) | 1982-08-16 |
| SU1212325A3 (ru) | 1986-02-15 |
| DD160453A5 (de) | 1983-08-03 |
| IE52067B1 (en) | 1987-06-10 |
| AU543347B2 (en) | 1985-04-18 |
| DK154557C (da) | 1989-04-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CS226731B2 (en) | Method of preparing benzopyrane compounds | |
| EP0126449B1 (en) | Cardioselective aryloxy- and arylthio-hydroxypropyl piperazinyl acetanilides wich affect calcium entry | |
| JPH0272171A (ja) | 新規なベンゾピラン誘導体およびその製法 | |
| JPH0123462B2 (cs) | ||
| EP0632031B1 (en) | Condensed benzoxa ring compound, production thereof, and pharmaceutical composition containing the same | |
| FR2562892A1 (fr) | Nouveaux dihydropyridinyldicarboxylates amides et esters, utilisation de ces composes comme medicament, compositions pharmaceutiques comprenant de tels composes et procede pour la preparation de tels composes | |
| EP0034461A1 (en) | Aromatic aminoethanol compounds and salts thereof, pharmaceutical compositions comprising them and processes for their production | |
| WO1998000389A1 (en) | 2-hydroxypropionic acid derivative and its manufacturing method | |
| IE68313B1 (en) | Chroman derivatives | |
| EP0289746B1 (en) | 1,4-Dihydropyridine derivatives and pharmaceutical composition thereof | |
| DK151256B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af alkylendioxybenzenderivater | |
| SU860692A1 (ru) | Способ получени производных аминопропанола или их солей | |
| EP0157623B1 (en) | Optically active isomers of benzopyran derivatives useful for treating cardiovascular disease | |
| HU188061B (en) | Process for the preparation of benzopyrane derivatives and pharmaceutical compositions containing said compounds as active ingredients | |
| JPH0345042B2 (cs) | ||
| US4672071A (en) | Antihypertensive dihydropyridine compositions, optical isomers and intermediates | |
| HUT58072A (en) | Process for producing new benzopyranyl pyrrolinone derivatives | |
| DK154021B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af phenoxy-aminopropanolderivater og epoxider til anvendelse som udgangsmateriale ved denne fremgangsmaade | |
| WO2012104659A1 (en) | Novel ether linked compounds and improved treatments for cardiac and cardiovascular disease | |
| DK166779B1 (da) | 1,5-benzoxatiepinderivater eller farmaceutisk acceptable salte deraf, samt farmaceutisk praeparat indeholdende en saadan forbindelse | |
| JPH0379359B2 (cs) | ||
| CS273172B2 (en) | Method of dihydropyridine derivatives production | |
| JPH07215965A (ja) | インドールスルホンアミド−置換ジヒドロピリジン類 | |
| JPS6330902B2 (cs) | ||
| JPH0559107B2 (cs) |