DD160453A5 - Verfahren zur herstellung von benzopyranverbindungen - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung vBenzopyranverbindungen fuer die Anwendung als Arzneimittel, insbesondere zur Verhuetung und Behandlung von Krankheiten des Cardiovaskularsystems. Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung von neuen Verbindungen mit adrenergischer alpha- und beta-Blockierungswirkung, Verringerung der Herzschlaggeschwindigkeit, Verringerungswirkung auf den Uyocardsauerstoffverbrauch, Blutstroemungserhoehungswirkung und Blutdruckerniedrigungswirkung. Erfindungsgemaess werden Verbindungen der Formel I hergestellt, worin beispielsweise bedeuten: A eine direkte Bindung oder die Bindung -O-CH tief 2-, R tief 1 eine Alkylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxyalkylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen u.a.; R tief 2 ein Wasserstoffatom, Halogenatom, eine Gruppe OH, NO tief 2, eine Carbamoylgruppe u.a.; R tief 3 ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe NO tief 2; B eine direkte Bindung, eine Alkylengruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen u.a.; n die Zahlen 1 oder 2 sowie deren Saeureadditionssalze.

Description

* Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft neue Benzopyranverbindungen, Verfanren zu deren Herstellung sowie pharmazeutische Massen, die diese Verbindungen enthalten»

Insbesondere betrifft die Erfindung Benzopyranverbindungen mit verschiedenen pharmakologischen Aktivitäten oder Wirksamem - reiten, wie vaskulärer Glattmuskelentspannungsaktion, aUrenergischer cc- und ß-Blockierungsaktion, die eine Verringerung der Herzschlaggesehwindigkeit ergibt, einer Verringerungswirkung auf den Myocardsauerstoffverbrauch, e ine *JBlut st rSmungserhöhungswirkung and Blutdruckerniedrigungswirkung* Die "Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der vorstehenden Verbindungen und die Anwendung dieser Verbindungen·

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

Die eriindungsgemäßen Verbindungen sind bisher .in der Literatur nicht beschrieben und infolgedessen neu·

aus den D&-OS 28 04 625 und 28 05 404, der europäischen Patent-Veröffentlichung 3278 und der JP-Patent-Veröffentlichung 149937/1978 sind Verbindungen mit einer adrenergischen ß-Blockierungswirkung bekannt. Diese Verbindungen μ unterscheiden sich jedoch von den erfindungsgemäßen Verbindungen hinsichtlich ihrer Ringstruktur·

2iel der Erfindung

Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung von neuen Verbindungen mit ß-Blockierungswirkung und darüber hinaus weiteren wertvollen pharmakologischen Aktivitäten»

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AP A 6"1 K/230 894/5 (59-395/11)

Darlegung des Wesena der Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit den gewünschten Eigenschaften und Verfahren ζα deren Herateilung aufzufinden«.

Die neaen Verbindungen sollen als Wirkstoff in pharmazeutischen Zubereitungen geeignet sein.

Erfindungsgemäß werden Verbindungen der lormel (I)

.M₂GE

(B-OIO₂)

(D

hergestellt, < '

worin A eine direkte Bindung oder die Bindung -O-CEL,-,.-.-.---. EL eine Alkylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine-¹ Hydroxyalk^lgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Sriedrig-alkylamino-niedrig-alkylgru.ppe, eine Uitrato- .· alkjlgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, oder eine Phehylalkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen mit der Maßgabe, daß die Phenylgruppe durch eine niedere Alkoxygruppe substituiert sein kann,

230894 5

R_ ein Wasserstoffatom, Halogenatom, eine Gruppe OH, NO₂, eine Carbamoylgruppe, eine niedrige Alkylgruppe, eine niedrige Alkoxygruppe, eine niedrige Alkylenoxygruppe oder eine Acetylgruppe, R₃ ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe N0_, B eine direkte Bindung, eine Alkylengruppe mit 1 bis · 7 Kohlenstoffatomen, eine -O-Niedrig-alkylengruppe oder eine -CONH-Niedrig-alkylengruppe und ''-· η die Zahlen 1 oder 2 bedeuten.

s , Zu den erfindungsgemässen Verbindungen gehören auch . ~ :' 'die Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel (I) ,

vorzugsweise ihre pharmazeutisch verträglichen Säure- ;, additionssalze.

Im Rahmen ausgedehnter Untersuchungen an Benzopyranverbindungen und ihre Herstellung und Verwendung wurden im Rahmen der Erfindung die neuen Verbindungen der Formel (I) und deren Säureadditionssalze hergestellt, die bisher in der Literatur nicht beschrieben waren. Die /--... Arbeit führte auch zur Feststellung, dass diese neuen Verbindungen verschiedene pharmakologische Wirksamkeiten besitzen, die sie für die Behandlung von cardiovaskulären Krankheiten wertvoll machen.

Die DE-OS 28 04 625 und 28 05 404, die europäische Patent-Veröffentlichung 3278 und die japanische Patent-Veröffentlichung 149937/1978 beschreiben beispielsweise Verbindungen mit einer adrenergischen ß-Blockierungs-

• wirkung. Die dort beschriebenen Verbindungen .unterscheiden

sich jedoch klar von den Verbindungen der vorliegenden Erfindung hinsichtlich der Ringstruktur. Sie unterscheiden

2 3 O 8 9 4 5 -^- ^AP. ^A 61- K/230 894/5

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sich auch klar von. den. erfindungsgemäßen Verbindungen dadurch, daß die bekannten Verbindungen, nicht die. Gruppe 4B-OSfOo)_n besitzen, die in der vorstehenden allgemeinen Formel (I) gezeigt ist«, Sie unterscheiden- sich auch voneinander ' in der pharmakologis chen Wirksamkeit dadurch, daß, während die .bisherigen Verbindungen keine Blutdruckerniedrigungswirkung und Blut-strömungserhöhungswirkung zeigen, die erfindungsgemäßen Verbindungen entsprechend der Formel (I) auch diese Wirkungen zeigen.

Die Verbindungen der Formel (I) gemäß der Erfindung können beispielsweisei..,naah den folgenden Verfahren, hergestellt

Verfahren (a) ,;.. ' . ^ ♦

Bine Verbindung der Formel (II)

230894 5 -«-

?^E3

NH₂CHC-A

-(B-OH)_{n (II)}

worin A, B, R-, R~, R- und η die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, wird einer Nitratesterbildungsreaktion unterworfen.

Verfahren (b)

Eine- Verbindung der Formel (VI) Z-A

OR₇

worin Z eine Gruppe -CH-CH,, oder -CH-CH₂~Halogen bedeutet und A, B, R₂, R₃ und η die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, wird mit einem Amin der Formel

worin R- die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, umgesetzt. . .

Verfahren (c)

Eine Verbindung der Formel (V)

(V)

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- ti- -

worin Q eine Hydroxygruppe, ein Halogenatom, eine Halogenacetylgruppe, eine Tosyloxygruppe oder eine Mesyloxygruppe bedeutet und B, R_ und η die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, wird mit (i) einem Oxazolidin der Formel (IX)

HO-CH₂-CK-

worin R die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt und R, und R., unabhängig voneinander, ein Wasserstoffatom oder eine Phenylgruppe bedeuten, umgesetzt, falls Q eine Halogengruppe, eine Tosyloxygruppe oder eine Mesyloxygruppe ist, f oder mit (ii) einem Oxazolidin der Formel (X)

X-CH₂-CH-

4- 5

worin X eine.Tosyloxygruppe, eine Mesyloxygruppe oder ein Halogenatom bedeutet und R., R. und R^ die vorstehend, angegebenen Bedeutungen besitzen, umgesetzt, falls Q eine Hydroxylgruppe ist, oder (iii) mit einem Amin der Formel

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- 1-2 -

worin R die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, umgesetzt und dann die gebildete Aminoacety!.verbindung reduziert, falls Q eine Halogenacetylgruppe ist.

Verfahren (d)

Eine Verbindung der Formel (VII)

OR

^ KH₂CHC-A

-(COOH)

worin A, R., R₀, R_ und η die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, wird mit einer Verbindung der Formel (VIII)

H₀N(CH₀) -ONO₀ (VIII)

worin m eine positive Zahl von 1 bis 4 ist, umgesetzt, falls die Gruppe B in der Formel (I) aus einer -CONE-Niedrig-alkylengruppe besteht.

Das folgende Schema zeigt verschiedene Ausführungsformen zur Herstellung der Verbindung (I) gemäss der Erfindung unter Einschluss der Herstellung der Ausgangsverbindungen (II), (V) und (VI) aus der Verbindung (III),

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Nitratester-

b i1dungsre ak ti on

(III)

(V)

Glycidylbildungsreaktion, Epoxidierung oder Halogenhydrinbildungsreak-tiontf;^

(B-OH)

Nitratester bildungsreaktion

•Η -P ^l co

(VI)

(B-OH)

(II)

Nitratesterbildungsreaktion

perfahren (c) Aminierung

[^erfahren"" (

Verfahren (a)i

( B-ONO₂)

NH CHC-4

f/erf3nreiT^r

*?—2^jm-^0NÖ2

(VII)

0 89 4 5

Wie vorstehend schematisch gezeigt, kann die beim Verfahren (a) eingesetzte Verbindung der Formel (II)

r erhalten werden, indem die Verbindung der Formel (III)

direkt einer Aminoalkanolbildungsreaktion unterworfen wird, vorausgesetzt, dass Q in der Formel (III) eine Gruppe Q¹ darstellt, wie in Verbindung mit dem Verfahren . (c) beschrieben, oder indem die Verbindung der Formel (IV), welche durch Behandlung der Verbindung der'Formel (III)

/~\ mittels einer Glycidylbildungsreaktion, Epoxidierung

oder Halogenhydrinbildungsreaktion erhalten wurde, aminiert wird. Die beim Verfahren (b) verwendete Verbindung der ·-. Eormel (VI) kann erhalten werden, indem die Verbindung

- der Formel (IV), die in der vorstehenden Weise erhalten wurde,, einer Nitratesterbildungsreaktion unterworfen wird £>der indem die Verbindung der Formel (V) , welche durch Behandlung der Verbindung der Formel (III) mit einer Nitratesterbildungsreaktion erhalten worden sein kann, einer Glycidylbildungsreaktion, Epoxidierung oder Halogenhydrinbildungsreaktion unterworfen wird. Die beim Verfahren (c) eingesetzte Verbindung der Formel (V) kann erhalten werden, indem eine Verbindung der Formel (III), 'v.,- worin Q und die Gruppe Q' gleich sind, einer Nitratesterbildungsreaktion unterworfen wird.

Die Nitratesterbildungsreaktion, Aminierung und Aminoalkanolbildungsreaktion bei der Herstellung der Ausgangsverbindungen (II), (V) und (VI) können in der ** gleichen Weise ausgeführt werden, wie diese Reaktionen bei den Verfahren (a) , (b) und (c) ausgeführt werden. Die Reaktionen werden nachfolgend spezifisch erläutert.

23 0 89 4 5 -«

1. Nitratesterbildungsreaktion.

Die Nitratesterbildungsreaktion der Verbindungen der Formeln (II), (III) und (IV) kann ausgeführt werden, indem die Verbindungen der Formeln (II), (III) oder (IV) mit einem Nitratesterbildungsmittel, wie rauchender Salpetersäure, oder einem Gemisch derselben mit Essigsäureanhydrid, oder einem Gemisch aus rauchender Salpetersäure und Schwefelsäure bei relativ niedriger Temperatur in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels kontaktiert werden. Beispielsweise wird die Umsetzung bei einer Temperatur von etwa -40° C bis zu Raumtemperatur während etwa 1 Minute bis zu etwa 1 Stunde ausgeführt.

Alternativ kann diese Reaktion durch Halogenierung der Hydroxylgruppe der Gruppe B-OH in den Verbindungen der Formeln (II), (III) oder (IV) und Kontaktierung des Produktes mit Silbernitrat durchgeführt werden Γ Die Reaktion kann beispielsweise bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis zu etwa 90 C während etwa 1 b^is' etwa 10 Stunden ausgeführt werden. Die Halogenierung kann durch Mesylierung oder Tosylierung der Verbindung und anschliessendes Erhitzen des Produktes mit einem Alkalihalogenid in Dimethylformamid durchgeführt werden.

Das bei der vorstehenden Umsetzung eingesetzte Lösungsmittel ist ein inertes organisches Lösungsmittel, wie Acetonitril, Dioxan oder Tetrahydrofuran.

Die Molverhältnisse der Reaktionspartner können in gewünschter Weise gewählt werden. Bei der zunächst abgehandelten Ausführungsform wird das Reagens in einer Menge von etwa 1 bis etwa 10 Mol je Mol der Verbindung der

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⁴H

Formeln (II), (III) oder (IV) eingesetzt. Im letzteren Fall wird das Silbernitrat in einer Menge von etwa 2 bis etwa 10 Mol je Mol des halogenierten Produktes verwendet.

2. Epoxidierung, Glycidylbildungsreaktion oder Halogenhydrin-bildungsreaktion

Falls in der Verbindung der Formeln (III) oder (V) die Gruppe Q eine Hydroxylgruppe ist und eine weitere Hydroxylgruppe hierin vorliegt, kann die Verbindung der Formeln (IV) oder (VI), worin die Gruppe A-Z eine j Glycidyl- oder Halogenhydringruppe ist, durch Schutz der anderen Hydroxylgruppe ausser der Gruppe Q mittels an ,»sich bekannter Massnahmen und Kontaktierung der Verbindung mit einem Epihalogehydrin in Gegenwart einer Base hergestellt werden. Diese Reaktion kann beispielsweise bei einer Temperatur von etwa 10 bis etwa 70° C während eines Zeitraums von etwa 0,5 Stunden bis etwa 20 Stunden durchgeführt werden. Der Schutz der Hydroxylgruppen kann beispielsweise durch Addition von 2,3-Dihydro-4H-pyran in Gegenwart eines sauren Katalysators zur Überführung desselben in einen Tetrahydropyranylather oder durch Umsetzung der Verbindung mit -Benzylchlorid oder Benzylbromid unter Überführung derselben in einen Benzyläther bewirkt werden.

Falls die in dieser Weise erhaltene Verbindung (IV) in die Verbindung der Formel (VI) durch die Nitratesterbildungsreaktion überführt werden soll, kann, die Schutzgruppe beispielsweise durch saure Hydrolyse abgespalten werden, um sie als Verbindung der Formel (IV) zu verwenden.

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Formeln (II), (III) oder (IV) eingesetzt. Im letzteren Fall wird das Silbernitrat in einer Menge von etwa 2 bis etwa 10 Mol je Mol des halogenierten Produktes verwendet.

2. Epoxidierung, Glycidylbildungsreaktion oder Halogenhydrin-bildungsreaktion

s~\ Falls in der Verbindung der Formeln (III) oder (V)

die Gruppe Q eine Hydroxylgruppe ist und eine weitere Hydroxylgruppe hierin vorliegt, kann die Verbindung der Formeln (IV) oder (VI), worin die Gruppe A-Z eine j Glycidyl- oder Halogenhydringruppe ist, durch Schutz der anderen Hydroxylgruppe ausser der Gruppe Q mittels an ->sich bekannter Massnahmen und Kontaktierung der Verbindung mit einem Epihalogehydrin in Gegenwart einer Base hergestellt werden. Diese Reaktion kann beispielsweise bei einer Temperatur von etwa 10 bis etwa 70° C während eines Zeitraums von etwa 0,5 Stunden bis etwa 20 Stunden durchgeführt werden. Der Schutz der Hydroxylgruppen kann beispielsweise durch Addition von 2,3-Dihydro-4H-pyran in Gegenwart eines sauren Katalysators zur Überführung desselben in einen Tetrahydropyranyläther oder durch Umsetzung der Verbindung mit -Benzylchlorid oder Benzyl-^->""* bromid unter Überführung derselben in einen Benzyläfeher bewirkt werden.

Falls die in dieser Weise erhaltene Verbindung (IV) in die Verbindung der Formel (VI) durch die Nitratesterbildungsreaktion überführt werden soll, kann die Schutzgruppe beispielsweise durch saure Hydrolyse abgespalten werden, um sie als Verbindung der Formel (IV) zu verwenden.

13 3 0 8 9 4 D

ersteren Ausführungsform können etwa 1 bis etwa 10 Mol des Epihalogenhydrins je Mol der Verbindung der Formeln

(III) oder (V) verwendet werden und bei der letzteren Ausführungεform können etwa 1 bis etwa 5 Mol des reduzierenden Mittels je Mol der Verbindung der Formel (III) oder (V) verwendet werden. Die Menge der bei der erstgenannten Ausführungsform verwendeten Base beträgt etwa

1 bis etwa 10 Mol.

3. Aminierungsreaktion

Die Aminierungvzur Überführung der Verbindungen J .der Formeln (IV) oder (VI) in die Verbindungen der Formeln (II) oder (I) kann beispielsweise durch Umsetzung einer ^Verbindung der Formeln (IV) oder (VI), worin Z eine Epoxygruppe ist, mit einem Min der Formel NH₂R, , wobei R, die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzt, in' Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt werden. Die Umsetzung kann beispielsweise bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis etwa 90° C während eines Zeitraums von etwa 1 Minute bis etwa 1 Stunde ausgeführt werden.

Nach einer weiteren Auεführungεform kann die Aminierung durchgeführt werden, indem die Verbindung der Formeln

(IV) oder (VI), worin Z eine Halogenhydringruppe ist, mit einem Amin der Formel NH„R , worin R- die vorteilend angegebenen Bedeutungen besitzt, in Gegenwart eines Lösungsmittels in einem verschlossenen Rohr bei einer Temperatur von beispielsweise etwa 50 bis etwa 150° G während eines Zeitraums von etwa 10 Minuten_; bis etwa 3 Stunden umgesetzt wird.

Bei sämtlichen .der vorstehenden Ausführungsformen kann

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ein inertes Lösungsmittel, wie Wasser, Methanol, Äthanol oder Benzol, als Lösungsmittel eingesetzt werden.

Die molaren Verhältnisse der Reaktionsteilnehmer können in gewünschter Weise gewählt werden. Beispielsweise können etwa 2 bis etwa 100 Mol des Amins je Mol der Verbindung der Formeln (IV) oder (VI) verwendet werden.

4. Aminoalkanolbildungsreaktion

Eine Verbindung der Formeln (III) oder (V), worin Q gleich der Gruppe Q' ist, d. h. eine Verbindung, worin Q¹ eine Halogenacetylgruppe ist, oder eine Verbindung, worin Q¹ eine Hydroxylgruppe, eine Tosyloxygruppe, eine Mesyloxygruppe oder ein Halogenatom ist,, kann in die Verbindung der Formeln (I) oder (II) durch eine Aminoalkanolbildungsreaktion überführt werden..

Falls die Verbindung der Formeln (II) oder (V), worin Q¹ eine Halogenacetylgruppe ist, ein Hydroxylgruppe'enthält, wird diese in der vorstehend im Hinblick auf die\ Umsetzung 2 geschilderten Weise geschützt und die geschützte Verbindung wird mit dem Amin NH^R₁ umgesetzt. Die Reduktion der Aminoacetylverbindung ergibt die Verbindung der Formeln (I) oder (II). Die Schutzgruppenabspaltung kann durch saure Hydrolyse durchgeführt werden.

Bei dieser Ausführungsform kann die Umsetzung mit dem Amin in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Methylethylketon während etwa 1 bis 5 Stunden unter Rückflusstemperaturbedingungen ausgeführt", werden. Die erhaltene Aminoacetylverbindung kann unter Anwendung eines

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- ·2θ -

reduzierenden Mittels reduziert werden oder unter Anwendung eines katalytischen Reduzierverfahrens. Beispiele für reduzierende Mittel sind Lithiumaluminiuinhydriä, Natriumborhydrid und Aluminiumborhydrid. Palladium-Kohlenstoff und andere edelmetallhaltige reduzierende Katalysatoren können beispielsweise bei der katalytischen Reduktion verwendet werden.

Die Reduktion mit einem reduzierenden Mittel kann in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Tetra- ^: hydrofuran, Äther oder Dioxan bei einer Temperatur von etwa 0°. C bis etwa 100° C während eines Zeitraumes von von etwa 1 Stunde bis zu etwa 5 Stunden ausgeführt werden. ;Die katalytische Reduktion kann in Gegenwart von Wasserstoff unter Anwendung des vorstehend als Beispiel aufgeführten reduzierenden Katalysators in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie Methanol oder Äthanol, bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis zu < Atmosphärendruck durchgeführt werden.

Temperatur von Raumtemperatur bis zu etwa 50° C unter

Nach einer zweiten Ausbildungsform kann die Verbindung der Formeln (I) oder (II) erhalten werden, indem eine Verbindung der Formel (V), worin Q¹ eine Tosyloxygruppe, Mesyloxygruppe oder ein .Halogenatom bedeutet, oder eine Verbindung der Formel (III), worin Q die vorstehend für Q¹ angegebene Bedeutung besitzt, mit einem Oxazolidin der Formel (IX) umgesetzt wird. Die Umsetzung kann ien einem inerten organischen Lösungsmittel, wie" Dimethylformamid bei einer Temperatur von beispielsweise Raumtemperatur bis 150 C durchaeführt werden.

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Nach einer dritten Ausführungsform kann die Verbindung der Formeln (I) oder (II) durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (V), worin Q¹ eine Hydroxylgruppe ist, oder einer Verbindung der Formel (III) , worin Q die vorstehend angegebene Gruppe Q¹ ist, mit einem Oxazolidin der Formel (X) umgesetzt wird. Die Umsetzung kann in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid,bei Temperaturen von beispielsweise 20 bis 120° C durchgeführt werden.

5. Umsetzung der Verbindung der Formel (VII) mit der Verbindung der Formel (VIII) (Carbamoylierungsreaktion).

Gemäss einer weiteren Ausführungsform der Erfindung kann die Verbindung der Formel (I) erhalten werden, indem eine Verbindung der Formel (VII) mit N-Hydroxysuccinimid und Dicyclohexylcarbodiimid oder Carbonyldiimidazol bei Raumtemperatur während einigen Minuten bis zu 30 Minuten umgesetzt wird und dann das- Produkt _% ) mit der Verbindung der Formel (VIII) umgesetzt wird. Diese Reaktion kann in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie Dioxan und Tetrahydrofuran, durchgeführt werden. Die Reaktionstemperatur beträgt beispielsweise O . C bis 100° C. "

Die erfindungsgemässe. Verbindung der Formel (I) kann durch geeignete Auswahl unter den vorstehenden Verfahren erhalten werden. Die Verbindungen der Formel (I), die so erhalten werden können, besitzen verschiedene pharmakologische Aktivitäten unter Einschluss der vasculären Glattmuskelentspannungswirkung, der adrenergischen a- und β-Blockierwirkung, die eine Verringerung der Herz-

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Schlaggeschwindigkeit ergibt, eine Verringerungswirkung für den Myocardsauerstoffverbrauch, eine Blutströmungssteigerungswirkung und eine Blutdrucksenkungswirkung. Auf Grund dieser pharmakologischen Wirksamkeiten sind diese Verbindungen wertvoll als Medikamente zur Behandlung von Cardiovascularkrankheiten, beispielsweise als Anti-Anginamedikamente, hypotensive Mittel, Verbesserungsmittel für das Cardiovasculatsystem und anti-arrhytmische Medikamente.

Gemäss der Erfindung ergibt sich somit eine pharmazeutische Masse, die eine zur Behandlung von Cardio- -vascularkrankheiten wirksame Menge einer Verbindung der folgenden Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz derselben und einen pharmazeutischverträglichen Träger oder ein derartiges Verdünnungsmittel enthält:

H'

.NH CHC-A

(D

worin A eine direkte Bindung oder die Bindung -0-CH--, R eine Alkylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxyalkylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Niedrig-alkylamino-niedrig-alkylgruppe, eine Nitratoalkylgrappe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylalkylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe, mit der Massgabe, dass die Phenylgruppe durch eine niedrige Alkoxygruppe substituiert sein

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- 26 -

kann,

R_ ein Wasserstoffatom, Halogenatom eine Gruppe OH, eine Carbamoylgruppe, eine niedrige Alkylgruppe, eine niedrige Alkoxygruppe, eine niedrige Alkylenoxygruppe

oder eine Acetylgruppe, R-, ein Wasserstoff atom oder eine Gruppe NO-.

B eine direkte Bindung, eine Alkylengruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine -O-Niedrig-alkylengruppe oder

eine -CONH-Niedrig-alkylengruppe und η die Zahlen 1 oder 2 bedeuten.

In der vorstehenden Formel kann die Alkylgruppe eine lineare oder verzweigtkettige Alkylgruppe sein. Die niedrige Alkylgruppe hat vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome, stärker bevorzugt 1 bis 3 Kohlenstoffatome. Die niedere Alkoxygruppe hat vorzugsweise 1 b'is 4 Kohlenstoffatome, "stärker bevorzugt 1 bis. 3 Kohlenstoffatome. Diese niederen Alkyl- und niederen Alkoxygriippen können linear oder verzwiegt sein. Die niederen Alkylen- oder niederen Alkylenoxygruppen haben vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome.· Beispiele für bevorzugte Halogene, sind Cl und Br.

Zur Anwendung als aktive Verbindungen in den pharmazeutischen Massen gemäss der Erfindung können die folgenden Verbindungen der Formel (I)' und ihre pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze als Beispiele aufgeführt werden:

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OH

H₀CHCH₀CO 2 2

•Β'-ΟΝΟ,

(D'

worin R' eine Alkylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise eine verzweigte Alkylgruppe, B¹ eine direkte Bindung oder eine Alkylengruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise eine Alkylengruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, bedeuten.

\'v Behandlungsmittel für Cardiovascularkrankheiten, die sämtliche vorstehend aufgeführten pharmakologischen Wirksamkeiten besitzen, waren bisher nicht bekannt. Darüber-."hinaus sind die einzigartigen pharmakologischen Wirksamkeiten der Verbindungen der Formeln (I) lang-anhaltend und die Absorption dieser Verbindungen in vivo ist bei oraler Verabfolgung ausgezeichnet. Ferner besitzen diese Verbindungen eine niedrige Toxizität. Infolgedessen sind diese pharmazeutischen Massen wertvoll zur Verhinderung und Behandlungen von Krankheiten des Cardiovascularsystems.

Die Verbindungen können auch in Form ihre Säureadditionssalze vorliegen.. Die Säureadditionssalze können leicht erhalten werden, indem die Verbindung der Formel (I) mit einer geeigneten anorganischen oder organischen Säure kontaktiert wird. Solche Säureadditionsalze, die pharmazeutisch verträglich sind, werden bevorzugt. Beispiele für Säureadditionssalze sind Hydrochloride, Nitrate, Sulfate, Phosphate, Oxalate, Maleate, Methansulfonate, Äthansulfonate, p-Toluolsulfonate, Fumarate, Lactate, Malonate und Acetate. .

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zo

- 3=5 -

Flüssige oder feste Träger oder Verdünnungsmittel können bei der Abpassung der pharmazeutischen Massen gemäss der Erfindung verwendet werden. Sie können Excipienten, Binder, Gleitmittel, Emulgatoren und dgl. enthalten, wie sie bei der phatmazeutischen Herstellung üblich sind. Beispiele für derartige Träger oder Verdünnungsmittel umfassen Stärken, wie Kartoffelstärke, Weizenstärke, Maisstärke und Reisstärke, Zucker, Lactose, Saccharose, Glucose, Mannit, und Sorbit, Cellulosen, wie kristalline Cellulose,. Calciumcarboxymethylcellulose und Hydroxypropylcellulose mit niedrigem Substitutionsgrad, anorganische Substanzen, wie Kaliumphosphat, Calciumsulfat, Calciumcarbonat und Talk, Binderverbindungen, wie Gelatine, Gummi arabicum, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, Polyvinylpyrrolidon und Hydroxypropylcellulose, mehrwertige Alkohole vom Estertyp als nichtionische oberflächenaktive Mittel, wie Fettsäuremono,-glyceride, Sorbitanfettsäureester, Saccharose- und ' " Polyglycerinfettsäureester und nicht-ionische ober-f 1-ä.chenaktive Mittel vom Polyoxyäthylentyp.

Die pharmazeutischen Massen können in jeder auf dem Fachgebiet üblichen Dosierungsform für die Abpassung von Pharmazeutika vorliegen, beispielsweise als Suppositorien, Pulver, Granulaten, Tabletten, Sublingualtabletten, . .Flüssigpräparate, Injektionspräparate und Suspensionen.

Die pharmazeutischen Massen gemäss der Erfindung können sowohl peroral als auch parenteral verabfolgt werden, beispielsweise intravenös, sublingual oder intrarektal verabfolgt werden. Für langzeitige Verabfolgung wird der orale Weg bevorzugt.

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Die Dosierung kann in gewünschter Weise variiert werden. Beispielsweise können die Verbindungen der Formel (I) in einer Dosierung von etwa 1 bis etwa 100 mg/Körper/Tag, vorzugsweise etwa 5 bis etwa 50 mg/Körper/Tag, verabfolgt werden. Die Verbindungen gemäss der Erfindung besitzen eine äusserst niedrige Toxizität, was sich durch ihre akute Toxizität (LDj-_n) von 500 bis 1000 mg/kg (Maus, oral) und 65 bis 100 mg/kg (Maus, intravenös) zeigt.

Einige Beispiele sind nachfolgend für den Test -,der pharmakologischen Wirksamkeit der Verbindungen gemäss ': der Erfindung-angegeben.

» Die folgenden Versuchsbeispiele zeigen die Wirksamkeit der Verbindungen der Formel (I) auf dem Blutdruck und auf den Herzschlag.

Die verwendeten Testmedikamente waren die folgenden:

Verbindung Ia: 3,4-Dihydro-8-t(^-

propylamino)-propoxy]-3-nitrato-2H-benzopyran

Verbindung Ib: 3,4-Dihydro-8-[(2-hydroxy-3-isopropylamine) -propoxy]-3-nitratome thyl-2H-benzopyran

Vergleichsmedikament 1: Propranol ol-ky&rochlorid Vergleichsmedikament II: Trichlormethiazid

'-··' " - ' ---'. --'' ' ' Versuchsbeispiel V ·

1) Die Wirkung der Testverbindungen auf den Blut druck und den Herzschlag wurden unter Anwendung von

230 89 4 5 -*

spontan hypertensiven Ratten (SHR) , renal hypertensiven Ratten und DOCA-hypertensiven Ratten untersucht. Der arterielle Blutdruck wurde mit einen Druckübermittler in der Femoralarterie gemessen. Der Herzschlag wurde mit einem Tachometer durch den Pulsdruck gemessen. Jede Testverbindungen wurde in einer 0,5%igen Carboxymethylcelluloselösung suspendiert und oral verabreicht. Die Ergebnisse sind in den Fig. 1 bis 3 aufgetragen, welche die Wirkung der Testmedikamente auf den Blutdruck und den Herzschlag der spontan hypertensiven Ratten, renal hypertensiven Ratten und DOCA-hypertensiven Ratten jeweils zeigt. In den Fig. 1 bis 3 bezeichnet die Kurve a die Gruppe, an die die Verbindung Ia in einer Dosierung von 3 mg/kg verabfolgt wurde, die Kurve b die Gruppe, der die Verbindung Ia in einer Dosierung von 10 mg/kg verabfolgt wurde, die Kurve c die Gruppe, der die Verbindung Ib in einer Dosierung von 3 mg/kg verabfolgt ~~ wurde,' die Kurve d die Gruppe, der die Verbindung Ib in einer Dosierung von 10 mg/kg verabfolgt wurde _fJ die Kurve e die Gruppe, der das Vergleichsmedikament-I in einer Dosierung von 10 mg/kg verabfolgt wurde und die Kurve f die Gruppe, an die das Vergleichsmedikament I in einer Dosierung von 30 mg/kg verabfolgt wurde.

Die Ergebnisse belegen, dass die Verbindungen gemäss der Erfindung rasch ihre Wirkung bei oraler Verabreichung zeigen und dass ihre Aktivitäten während eines langen · Zeitraumes anhalten. Ferner verursachen im Gegensatz zu den üblichen anti-hypertensiven Medikamenten die Verbindungen gemäss der Erfindung keinen reflektierenden Anstieg des Herzschlages auf Grund des Abfalls des Blutdruckes und sind infolgedessen äusserst. sicher. Ferner unterscheiden sich die Eigenschaften dieser Verbindungen

230894 5 -»-

von den üblichen β-Blockiermedikamenten insofern, als die Verbindungen gemäss der Erfindung sowohl den systolischen als auch den diastolischen Blutdruck im gleichen Ausmass verringern.

2) Die Verbindung Ia wurde oral in einer Dosierung von 3 oder 10 mg/kg an spontan oral hypertensive Ratten während 4 Wochen verabfolgt und der Blutdruck und das Körpergewicht der Ratten wurde gemessen. Fig. 4 zeigt Körpergewicht und Blutdruck, welche am ersten Tag der Verabreichung und jede Woche später gemessen wurden. ~ ,· -In der Fig. 4 bezeichnet die Kurve a die Gruppe, an die " 'die Verbindung la in einer Dosierung von 3 mg/kg verab- . ;_ reicht wurde und die Kurve b die Gruppe, an die die *· Verbindung Ia in einer Dosierung von 10 mg/kg verabreicht wurde. Die Kurve c bezieht sich auf eine Kontrollgruppe . .

c.

Nach Beginn der aufeinanderfolgenden Verabreichung wurde der Blutdruck der Ratten jede Woche 3 bzw. 8 Stun-/"% den nach der Verabreichung von 10 mg/kg der Verbindung Ia gemessen und die Ergebnisse sind in der Fig. 5 zusammengefasst. In der Fig. .5 bezieht sich die Kurve a auf die Gruppe, an die das Testmedikament verabfolgt wurde und die punktierte Kurve b bezieht sich auf die Kontrollgruppe,

Die Ergebnisse, zeigen, dass, selbst wenn die Verbindung gemäss der' Erfindung während eines langen Zeitraumes verabreicht wird, ihre anti-hypertensive Wirksamkeit beibehalten wird, und der Fortschritt der Hypertension; gehemmt wird. Ihre Sicherheit bei .langzeitiger Verabfolgung wurde auf Grund der Tatsache bestätigt, dass die Verbindung gemäss der Erfindung die Zunahme der Körper- gewichtes nicht beeinflusste.

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- 29 -

Versuchsbeispiel 2

Unter Anwendung von fünf Ratten je Gruppe wurde die Menge von Urin und die ausgeschiedene Menge der Elektrolyte (Natrium, Kalium) über 5 Stunden nach der oralen Verabreichung jedes der Medikamente mittels eines oralen Wasserbelastungsverfahrens gemessen. Jedes der Testmedikamente wurde in einer 0,5%igen Carboxymethylcelluloselösung suspendiert und oral verabfolgt. Die Ergebnisse sind in Tabelle I enthalten. Jeder der Zahlenwerte in der Tabelle ist der Durchschnittswert + Standardabweichung.

Tabelle I

Untersuchtes Mittel Dosie- Menge des Urins

rung (ml/kg) (mg/kg)

Kontrolle

Vergleichsmedikaraent I

Verbindung Ia Verbindung Ia

30 10 30

22,5+1:,.4

27,8+3,7 24,2+2,2 31 ,1+3,2

Na (mÄq/kg)

3,42+0,28 3,25+0,18 4,18+0,56

(hiÄq/kg)

3,08+0,27 0,53+0,15

0,70+0,11 0,6.1+0,20 0,91+0,23

K/Na

0,18+ 0,04

0,21+0,04 0,19+ 0,07 0,20+0,05

CjJ CD CO CD

Kontrolle

Vergleichsinedikaraent II

Verbindung Ib Verbindung Ia

	19,4+4,0
30	34,8+1,7
30	3 2,6+4,5
100	34,O+3r7

2,76+0,83 0,55+0,14

5,36+0,42 1,12+0,18

3,87+0,64 0,83+0,36

3,69+0,33 1,14+0,45

0,21+0,08

0,21+0,04 0,21+0,08 0,30+0,10

230894 5

Die Ergebnisse belegen, dass die erfindungsgemässen Verbindungen markante diuretische Wirksamkeiten und Elektrolyt-Ausscheidungswirksamkeiten zeigen.

Versuchsbeispiel 3

Erwachsene Hunde wurden in 3 0 mg/kg Pentobarbital, das intravenös verabreicht wurde, anästhesiert und

- j artifiziell ventiliert. Der Effekt der Verbindungen Ia

und Ib auf die hämodynamisehen Parameter wurde untersucht. Die Mittel wurden, gelöst in G,1n-Salzsäure, verwendet und innerhalb eines Dosierungsbereiches von 1 bis 3 00 ug/kg verabreicht.

. 1.) Mittlerer Blutdruck (MBP)

Gemessen an der kannülierten Femoralarterie mit einem Druckübermittler. Γ.

2) Herzschlag (HR) : /

^_J Gemessen mit einem Cardiotachometer in Verbindung

mit ECG.

3) Cardialoutput (CO)

Gemessen mit einem elektromagnetischen Flussmessgerät, das an der Aorta-ascendenz angebracht war.

4) Linker Ventricularenddiastoldruck (LVEDP)

Gemessen mit einem Katheterübermittler vom i'jikro-Typ, der in die linke Ventrikel eingeführt war.

230894 5 ' -"

5) Coronarblutströmung .

Gemessen mit einem elektromagnetischen Flussmessgerät, das an dem linken Circumflexschenkel angebracht war.

6) Gemeine Carotidarterienblutströmung

Gemessen mit einem elektromagnetischen Flussmessgerät, das an die gemeine Carotidarterie angelegt war.

7) Renale Blutströmung

Gemessen mit einem elektromagnetischen Flussmessgerät, das an der linken Renalarterie angebracht war.

8) Femoralblutströmung

Gemessen mit einem elektromagnetischen Flussmessgerät, das an der Femoralarterie angebracht war.

. Die Ergebnisse der Versuche 1) bis 4) sind in den Fig. 6 bis 9 gezeigt. Die Fig. 6 ist eine graphische Darstellung, die die Cardialoutputs (CO), den mittleren Blutdruck (MBP), den gesamten peripheren Vascularwiderstand (TVR = MBP/CO) und den Herzschlag (HR) der anästhesierten Hunde wiedergibt, an die die Verbindung Ia intravenös verabfolgt wurde und die Fig. 7 ist eine graphische Darstellung, die die gleichen Werte bei anästhesierten Hunden zeigt, an die die Verbindung Ib intravenös verabfolgt wurde. Die einzelnen Linien zeigen Variationen im Verlauf der Zeit bei den untersuchten Tieren. Bei den in Fig. 6 gezeigten Versuchen wurden drei Hunde verwendet und bei den in Fig. 7 gezeigten· Versuchen wurden zwei Hunde verwendet. Jedes Testmedikament wurde in der angegebenen Menge etwa alle 15 Minuten verabreicht.

230894 5

-IrS-

Die Fig. 8 ist eine graphische Darstellung, die den linken Ventricularendiastoldruck (LVEDP), den mittleren Blutdruck (MBP), das maximale Ausmass' der Kontraktion der linken Ventrikel /LVDP/dt) und die Herzschläge eines anästhesierten Hundes zeigt, an den die Verbindung Ia intravenös verabfolgt wurde und die Fig. 9 ist eine graphische Darstellung, die die gleichen Angaben bei einem anästhesierten Hund zeigt, an den die Verbindung Ib verabfolgt wurde.

Die Verbindungen gernäss der Erfindung zeigten eine langdauernde hypotensive Wirkung bei niedrigen Dosierungen (3 bis. 30 g/kg), und eine vorübergehende klare hypotensive Wirkung und dann eine langdauernde hypotensive Wirkung bei hohen Dosierungen. Bei Dosierungen von 1 bis 3 μg/kg begannen die Verbindungen der Erfindung eine langdauernde Wirkung zur Senkung der Herzschlages~ zu zeigen. Bei niedrigen Dosierungen zeigten sie eine Wirkung zur Senkung des Cardialoutput (cardia output). · und bei hohen Dosierungen eine vorübergehende Wirkung zu dessen Erhöhung und dann zu dessen Senkung. Sie zeig'-ten auch eine vorübergehende Senkungswirkung auf den gesamten peripheren Widerstand bei einer Dosierung von 10 bis 30 iig/'k.g. Bei .hohen Dosierungen zeigten sie eine Wirkung zur Verringerung des linken Ventricularenddiastoldruckes und bei niedrigen Dosierungen zeigten sie eine Wirkung zur Senkung des maximalen Ausmasses der Kontraktion der linken Ventrikel.

Die Ergebnisse bei den Versuchen 5) bis 8) sind in Tabelle II zusammengefasst.

230894 5 -«

Tabelle II

Angabe der Bestiminung Verbindung Ia Verbindung Ib

5) Coronarblutströmung + - + -

6) Gemeine Carotid-

ärterienströmung . ++ - ++ -

7) Renalb l-utströmung . + - + -

8) Femoralblutströmung (*) ' + */- + ^-

+: vorübergehender Anstieg um 5 bis 20 % ++: vorübergehender Anstieg um 20 bis 50 % V —: fortgesetzte Abnahme um 5 bis 20 % ^:7V Ί" *: Erhöhung um etwa 10 % bei niedrigen Dosierungen 'J . > und eine Abnahme um etwa 20 % bei hohen Dosierungen

Nach der Verabfolgung zeigte die Coronarblutströmung eine vorübergehende Erhöhung und dann eine kontinuierliche Abnahme. Diese vorübergehende Erhöhungswirkung ist auf die Vasodilatationswirkung der erfindungsgemässen Verbindungen zurückzuführen und die anschliessende Abnahme dürfte wahrscheinlich auf die Abnahme der Cardiacarbeit

W auf Grund des Abfalls des Herzschlages zurückzuführen sein. Dies ergibt sich auch aus der Tatsache, dass der Widerstand des Coronargefässes kontinuierlich abnahm. Infolgedessen haben die Verbindungen gemäss der Erfindung unterschiedliche pharmakologische Aktivitäten gegenüber den üblichen ß-Blockern insofern als sie eine Aktivität zur Absenkung des Widerstandes des Coronargefässes besitzen.

Die gemeine Carotidarterienströmung, die Hinterlaufarterienströmung und die Renalarterienblutströmung zeigten gleichfalls die gleichen Änderungen wie die Coronair-

230894 5

blutströmung. Die vorübergehende erhöhende Aktivität hierauf sind gleichfalls auf die Vasodilatationsaktivität zurückzuführen. Die anschliessende Abnahme dürfte auf die Abnahme des Cardiacoutput im Hinblick auf die Tatsache angenommen werden, dass der Widerstand der Gefässe ungeändert verblieb oder abnahm. Die Tatsache, dass der Widerstand des Gefässes ungeändert j verblied oder abnahm, unterscheidet sich klar von der | Tatsache, dass die üblichen ß-Blocker eine Tendenz zur Erhöhung des Widerstandes des Blutgefässes nach der Verabfolgung zeigen.

Versuchsbeispiel 4

Die Aktivitäten der Verbindungen Ia und Ib auf verschiedene isolierte glatte Muskeln wurden nach dem Magnus-Verfahren untersucht. Jedes der Testmedikamente wurde in einer Konzentrat!* Mol/1000 ml (M) verwendet.

-9 -4 Γ

wurde in einer Konzentration von 10 bis 4x10

1) Isolierte Atriumcordis-Proben

Unter Anwendung von Atriumdextrum und Atriumsinistrum eines Meerschweinchens wurde die Kontraktionskraft und der Rhythmus aufgezeichnet und die antagonistische Wirkung der Testmedikamente auf Isoproterenol wurde untersucht.

2) Isolierte Bronchus-Probe

Unter Anwendung des Bronchus eines Meerschweinchens wurde die antagonistische Wirkung der Testmedikamente auf Isoproterenol untersucht.

230894 5

- 3=6 -

' 3) Isolierte Coronararterie

Unter Anwendung des linken Circumflexschenkels eines Hundes wurde die Wirkung der Testmedikarnente auf die Kaliumkontraktur untersucht.

4) Isolierte Portalvene

Unter Anwendung der isolierten Portalvene eines

/~_s Hundes wurde die Wirkung der Testmedikamente auf die

. Kaliumkontraktur untersucht.

ν.= 5) Isolierte Saphenusvene

'I :/ Unter Anwendung einer isolierten Saphenusvene eines

Hundes wurde die Wirkung der Testmedikamente auf die J> Kaliumkontraktur untersucht.

6) Isolierte Mesenterarterie

Unter Anwendung einer isolierten Mesenterarterie eines Hundes wurde die antagonistische Wirkung der Testmedikamente auf (a) die Kaliumkontraktur und (b) (^λ. auf Norepinephirin untersucht.

Die Ergebnisse sind in Tabelle III enthalten. Die Ziffern in der Tabelle sind der reziproke Logarithmus der Molarkonzentrationen. pA~ zeigt die Molarkonzentration eines Testmedikainentes, welches erforderlich ist, um die Dosierungs-Reaktionskurve von Isoproterenol und dgl. parallel zu der zweifach höheren Dosierungεseite zu verschieben und pD'„ zeigt die molare Konzentration eines Testmedikamentes, die erforderlich ist, um die maximale Reaktion von Kalium um 50 % zu hemmen (siehe Lectures in Development of Pharmaceuticals, Band 5, Evaluation of Pharmacological Efficacy, Seite 1741 bis 1773, Chijin Shoin, Japan).

230 894 5 .-«

Tabelle III

Probe Nr. Verbindung la	PA2	9,1	Verbindung Ib	Vergleichs medikament I
U	pA2	9,1-9,2	. 7,83	8,6..;
2)	TpD ...	6,2-6,3	8,29	8,64
3)	TpD —	6,3-6,4	5,7	4,1
4)	pD'2	5,8-6,0	6,2
5)	(a) pD'_	5,2-5,3	6,2
6)	(b) pA-	7,0-7,1	5,6
	6,4 .

Die Ergebnisse belegen, dass die Verbindung Ia gemäss der Erfindung starke ß- und a-Blpckieraktivit.äten besitzt.

-. ' . · . . ** Medikamentenansatz-Beispiel 1 ' ^r '·

Tabletten: : -'

Verbindung der Formel I . 6 Teile

•Kristalline Cellulose 50 Teile

Lactose .34 Teile

Calciumcarboxymethylcellulose 9 Teile

Magnesiumstearat . 1 Teile

Die. vorstehenden Bestandteile wurden einheitlich vermischt und zu Tabletten mit einem Durchmesser von 5 mm und einem Gewicht von 50 mg nach einem direkten Tablettierverfahren verarbeitet. Diese Tabletten hatten eine Härte von 6 kg und eine Zerfallszeit von 1 y.inute.

230894 5 -»-

Medikamentenansatz-Beispiel 2

Granulat:

Verbindung der Formel I 1 Teil "^

Kristalline Cellulose 25 Teile J

Lactose 40 Teile r A

Maisstärke 32 Teile^

Hydroxypropylcellulose 2 Teile -^

Äthanol 25 Teile Γ Β

Die unter A aufgeführten Bestandteile wurden einheitlich vermischt und dann mit der Lösung B verknetet. ~ .- -Das Gemisch wurde mittels eines Extrudiergranulierver-'-i -fahrens granuliert und davn im Vakuum bei 50° C ge-. trocknet und gesiebt.. . . .

Medikamentenansatz-Beispiel 3

Feinteilchen:

Verbindung der Formel I 2 Teile

Kristalline Cellulose 20 Teile

Lactose 50 Teile

Q_; Weisse Saccharose 26 Teile

Hydroxypropylcellulose 2 Teile

Die vorstehenden Bestandteile wurden·einheitlich vermischt und mit 25 Teilen Äthanol verknetet. Das Gemisch wurde nach dem Pulverisier-Granulierverfahren granuliert, durch Luft von 50° C getrocknet und gesiebt.

Medikamentenansatz-Beispiel 4

Kapseln:

Verbindung der Formel I .10 Teile

Lactose 40 Teile

230894 5 a*

-39- 14.1.1982

AP A'61 K/230 894/5 (59 395/11)

Kristalline Cellulose 30 Teile

Talk 10 Teile

Die Bestandteile wurden einheitlich vermischt und 90 mg des Gemisches wurden in jeweils eine Schloßkapsel Ir. 5 gepackt,

Ausführungsbeispiel

Nachstehend wird das erfindungsgemäße Verfahren an einigen Beispielen näher erläutert..

Beispiel 1 . .

3»4-Dihydro-8- [(2-hydrosy-3-isopropylamino)-propos:ylJ -3- nitratomethyl-2H-benzopyran:

.' . OH -0-CH₀CHCH₀SHCH

23,95 g 3,4-Dihydro-8-hydroxy-3-hydrosymethyl-2H-1-benzopyran wurden in 270 nil Tetrahydrofuran gelöst und 14s8 g Triäthylamin wurden zugesetzt. Unter Rühren unter Biskühlung wurde eine Lösung von 15» 9 g Äthylchlorformiat in 135 oil Tetrahydrofuran tropfenweise im Verlauf von 1,5 Stunden zugesetzt. Das Gemisch wurde bei 2 ⁰C während 1,5 Stunden gerührt. üach der Umsetzung wurde das unlösliche Material abfiltriert und die Mutterlauge wurde unter verringertem Druck destilliert.; Zu dem Rückstand wurden 500 ml Athylacetat zur Bildung einer Lösung zugesetzt. Die Lösung wurde aufeinanderfolgend mit 2n-Salzsäure und einer gesättigten wässrigen Lösung

230894 5

von Natriumchlorid gewaschen und dann getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, wobei eine Ausbeute von 33,6 g (Ausbeute 100 %) an 3,4-Dihydro-8-äthoxycarbonyloxy-3-hydroxymethyl-2H-1-benzopyran erhalten wurde.

Dieses Produkt wurde in 520 ml Acetonitril gelöst ^_n und unter Rühren unter Kühlen wurde eine Lösung aus ^- '' 22,47 g rauchender Salpetersäure, 35,76 g Essigsäureanhydrid und 75 ml Acetonitril tropfenweise in drei An- -. . teilen in Abständen vwn 10 Minuten zugesetzt. Das Gemisch ~ ; >nirde weiterhin während 10 Minuten gerührt. Nach der Umsetzung wurde eine wässrige Lösung von Natriumbicarbonat ;.zur Einstellung der pH-Wertes des Reaktionsgemisches * auf 7,0 zugesetzt und dann wurde das Gemisch mit 500 ml Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen und das Lösungsmittel wurde abdestilliert, wobei 39,7 g (Ausbeute 100 %) an 3,4-Dihydro-8-äthoxycarbonyloxy-3-nitratomethyl-2H-1-benzopyran erhalten wurden.

NMR: 6(CDCl₃)

3,90 - 4,63 (6H, m, -CH₀ONO,,, -COOCH_nCH-,

χχΐ

/^^^ CH₂ONO₂ )

6,87-7,10 (3H, m, aromatisches H) IR: v-Flüssigfilm cm 1770 (/C=O) 1630 ( -NO₂)

23 0 89 4 5

39,7 g des erhaltenen 3,4-Dihydro-8-äthoxycarbonylöxy-3-nitratomethyl-2H-1 -benzopyrans wurden in 280 ml Methnol. gelöst und 160 ml einer In-Natriumhydroxidlösung wurden zugesetzt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur während 20 Minuten gerührt. Nach der Umsetzung wurde 2n-Salzsäure zur.Einstellung des pH-Wertes des Reaktionsgemisches auf 5,0 zugesetzt. Das Lösungsmittel wurde, abdestilliert unter verringertem Druck. Der Rückstand wurde mit 500. ml Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit.einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und getrocknet und dann wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck abdestilliert, wobei 27,6 g eines schwarzbraunen viskosen Öles erhalten wurden. Das öl wurde durch eine Silicagelkolonne chromatographisch gereinigt und ergab 18,1 g (Ausbeute 60,3 %} an 3 ,^Dihydro-S-hydroxy-S-nitratomethyl^H-1-benzopyran. ^.

Die Verbindung wurde in 240 ml Dioxan gelöst,und 80,15 ml einer In-Natriumhydroxidlösung und 3 2,2 ml Epiehlorhydrin wurden zugesetzt. Das Gemisch wurde bei 50 C während 2 Stunden umgesetzt. Nach der Umsetzung wurden 500 ml Chloroform zugegeben und das Gemisch wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und getrocknet.Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck abdestilliert, wobei 22,5 g eines braunen viskosen Öls erhalten wurde. Das Öl wurde durch eine Silicagelkolonne chromatographisch gereinigt und ergab 16,35 g (Ausbeute 72,5 %) an 3,4-Dihydro-8-[(2,5-epoxy)-propoxy]-3-nitratomethyl-2H-1-benzopyran.

230894 5

3?

/ν -^O

NMR: 5(CDCl₃) -CHp-CH-CHp,

2,28 - 3,10 (5H, m, ^ —

-CH₂-CH-CH₂)

O /χ

-CH₂-CH-CH₂,

4,52 (2H, d, J=6Hz, -

6,63 - 6,95, (3H, m, aromatisches H)

T ν 'j' 11,35 g des erhaltenen 3,4-Dihydro-8-[(2,3-epoxy)-" propoxy]-3-nitratomethyl-2H-1-benzopyrans wurden in

· ;,· 570 ml Äthanol gelöst und 144 ml Isopropylamin wurden . - jt .

* zugesetzt. Das Gemisch wurde während 30 Minuten am

Rückfluss unter Rühren umgesetzt. Nach der Reaktion wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck abdestilliert, wobei 15,0 g eines blassbraunen viskosen Öls erhalten wurden. Das Öl wurde durch eine Aluminiumoxidkolonne chromatographisch gereinigt und ergab 8,55 g (Ausbeute V__. .62,3 %) an 3 , 4-Dihydro-8- [ (2-hydroxy-3~isopropylamino) -

propoxy]-3-nitratomethyl-2H-benzopyran in Form farbloser Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 64 bis 68° C.

Elementaranalyse (C. g^H ₂4^N2°6^

C HN

Berechnet (%): 56,46 7,11 8,23

Gefunden (%): 56,76 7,36 8,17 NMR: 5(CDCl-.)

1,08 (6H, d, J=6Hz, -CHC^

CH

23 0 89 Λ 5

- 46" -

4,50 (2H, d, J=6Hz, -CH₂ONO,,)

6,62 - 6,93 (3H, m, aromatisches H) IR: υ KBr cm

1620, 1270 (NO₂) Maleatsalz Farblose Nadeln Schmelzpunkt: 114 bis 116° C

Beispiel 2

3,4-Dihydropoxy] -S-ni

[(2-hydroxy-3-isopropylamino)-pro- -^H-l-benzopyrane

OH

23,05 g an 3,4-Dihydro-3,8-dihydroxy-2H-1-benzo-. pyran wurden in 3 20 ml Tetrahydrofuran gelöst und 16,7 "g Triäthylamin wurden zugesetzt. Unter Rühren unter Abkühlung wurde eine Lösung von 17,9 g Äthylchlorformiat in 100 ml Tetrahydrofuran tropfenweise zugesetzt. Das Gemisch wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 aufgearbeitet und ergab 33,1 g (Ausbeute 100 %) an 3,4-pihydro-e-äthoxycarbonyloxy-S-hydroxy^H-i-benzopyran.

34,0 g der erhaltenen Verbindung wurden in 600 ml Acetonitril gelöst und die Lösung wurde abgekühlt. Unter Rühren wurde eine Lösung aus 24,1 g rauchender Salpetersäure , 38,3 g Essigsäureanhydrid und 66 ml Acetonitril

894 5

zugesetzt und die gleiche Umsetzung und Reinigung wie in Beispiel 1 wurden ausgeführt, wobei 10,95 g (Ausbeute 27,1 %) an 3,4-Dihydro-8-äthoxycarbonyloxy-3-nitrato-2H-1-benzopyran erhalten wurden. Diese Verbindung wurde in üblicher Weise hydrolysiert und ergab 7,65 g (Ausbeute 96,3 %) an 3,4-Dihydro-8-hydroxy-3-nitrato-2H-a-benzopyran in Form blassgelber Prismen.

7,30 g der erhaltenen Verbindung wurden in 41,5 ml einer In-Natriumhydroxidlösung gelöst und 6,72 g Epichlorhydrin wurden zugesetzt. Das Gemisch wurde bei

; 'Raumtemperatur während 11 Stunden gerührt und dann in

der gleichen Weise wie'in Beispiel 1 aufgearbeitet,

;.. wobei 4,80 g (Ausbeute 52,ο %) an 3,4-Dihydro-8- - t(2,3-epoxy)-propoxy]-3-nitrato-2H-l-benzopyran in Form farbloser Kristalle erhalten wurden.

MTffi:

2.60 - 3.63 (5H, m, -

HC

ONO.

3.97 - 4.27 (2H, m, -

5.27 - 5.63 (IH,

- 7.00 (3H, m, aromatisches H)

3,5 g der erhaltenen Epoxyverbindung wurden in 280 ml Äthanol gelöst und 35 ml Isopropylamin wurden zugesetzt. Das Gemisch wurde am Rückfluss während

230894 5

30 Minuten gerührt. Nach der Umsetzung wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde durch eine Silicagelkolonne chromatographisch gereinigt, wobei 3,42 g (Ausbeute 80,0 %) an 3,4-Dihydro-8-[(2-hydroxy-3-isopropylamino)-propoxy]-3-nitrato-2H-1-benzopyran in Form farbloser Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 107 bis 116 C

-. erhalten wurde.

Elementaranalyse (C₁₁-H₀₀N₀Oc)

1D λ λ λ ο

C H N

Berechnet (%) 55,21 6,79 8,58 Gefunden (%) 55,10 6,80 8,47

NMR: £ (CDCl-,) -.

1.08 (6H, d, J=GHz, -CH^ )

CH₃. / ' '.

5-30 - 5-63 (IH, m,

ONO₂

6.63 - 7-00 (3H, m, . aromatisches H)

IR: >) KBr cm"¹ 1618, 1280

230894 5

- Φ6 -

Beispiel 3

3,4-Dihydro-8-[(2-hydroxy-3-isopropylamino)-propoxy]-6-methoxy-3-nitratomethyl-2H-1-benzopyran:

OH CH

0-CH₂CH-CH₂NHCH

CH ,0 ^^ ^ CH₀Ol^O₂

C.

5,15 g Mesylchlorid wurden zu einer Lösung von 6,30 g 3,4-Dihydro-8-hydroxy-3-hydroxymethyl-6-methoxy-2H-1-benzopyran in 90 ml wasserfreiem Pyridin zugesetzt und das Gemisch wurden während 1,5 Stunden gerührt. Nach der Umsetzung wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde in 100 ml Äthylacetat gelöst und mit Wasser, 1n-Salzsäure und Wasser in dieser Reihenfolge gewaschen und dann getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand wurde auf einer Silicagelkolonne chromatographisch gereinigt und ergab 5,47 g (Ausbeute 63,3 %) an 3^-Dihydro-S-hydroxy-S-mesyloxymethyl-6-methoxy-2H-1-benzopyran als blassbraunes viskoses öl.

5,45 g der erhaltenen Verbindung wurden in 60 ml Dimethylformamid gelöst und 11,3 g Natriumjodid wurden zugesetzt. Die Umsetzung wurde bei 120° C während 1 Stunde ausgeführt. 200 ml Äthylacetat wurden zu dem Reaktionsgemisch zugegeben und das Gemisch wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung und Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde

89 4 5 -«-

abdestilliert und der Rückstand wurde durch eine Silicagelkolonne chromatographisch gereinigt, wobei 4,05 g (Ausbeute 66,9 %) an 3,4-Dihydro-8-hydroxy-3-jodmethyl-6-methoxy-2H-1-benzopyran als blassgelbes viskoses Öl erhalten wurden.

3,80 g der Jodmethylverbindung wurden in 50 ml

—ν Acetonitril gelöst und 8,09 g Silbernitrat wurden zuge-

~~" setzt. Die Umsetzung wurde bei 50° C während 2 Stunden

ausgeführt. Das unlösliche Material wurde abfiltriert und 20 0 ml Chloroform wurden zu der Mutterlauge zugegeben. Das Gemisch wurde mit Wasser, einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung und Wasser in dieser Reihenfolge gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand wurde durch eine Silicagelkolonne chromatographisch gereinigt, wobei 1,93 g (Ausbeute 63,7 %) an 3 ,4-Dihydro-8-hydroxy-6~methoxy-3-nitratomethyl-2H~1-benzopyran als blassgelbe Prismen mit einem Schmelzpunkt von 80 bis 82° C erhalten, wurden..

^_J 1,71 g der erhaltenen Nitratomethylverbindung wurden

in 14 ml einer 1n-Natriumhydroxidlösung gelöst und 1,24 g Epichlorhydrin wurden zugesetzt. Die Umsetzung wurde bei 50°.C während 1 Stunde durchgeführt und das Reaktionsgemisch wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 aufgearbeitet, wobei 1,59 g (Ausbeute 76,2 %) an 3,4-Dihydro-8-[(2,3-Epoxy)-propoxy]-ö-methoxy-S-nitratomethyl-2H-1-benzopyran als blassgelbes viskoses Öl erhalten wurden.

1,0g der erhaltenen Epoxyverbindung wurde in 50 ml Äthanol gelöst und 20 ml Isopropylamin wurden zugesetzt. Die Umsetzung wurde bei 70° C während 40 Minuten durchgeführt. Nach der Umsetzung wurde das Lösungs-

230894 5 -"

mittel abdestilliert und der Rückstand auf einer Aluminiumoxidkolonne chromatographisch gereinigt, wobei 1,1 g (Ausbeute 92,4 %) an 3,4-Dihydro-8-[(2-hydroxy-3-isopropylamino)-propoxy]-6-methoxy-3-nitratomethyl~2H-1-benzopyran als blassgelbes viskoses Öl erhalten wurden.

Elementaranalyse (C₁-H₉^N₉O-)

¹ ' ^{Zb Z} ' C H N f~\ . Berechnet (%) 55,12 7,08 7,56

Gefunden (%) 55,16 7,02 7,55

WlR: $ (CDCl,)

1.08 (6H, d, J=6Hz, -CH

^CH

3-73 (3H, s, -OCH^)

4.48 (2H, d, J=6Hz, -₂₂

6.20 (IH, d, J=JHz, aromatisches H)

Γ"--. 6.42 (IH, d, J= 3Hz, aromatisches H)

-1

IR: ν Flüssigfilm cm

1625, 1280 (NO₂)

230894 5

Beispiel 4

6-Brom-3,4-dihydro-8-[(1-hydroxy-2-isopropylamino)-äthyl]-3-nitratomethyl-2H-a-benzopyran

Br ^^ ^^ CH₂ONO₂

9,50 g 8-Acetyl-6-b'rom-3 ^-dihydro-S-hydroxyitiethyl-

τ

2H-1-benzopyran wurden in 200 ml Acetonitril gelöst und unter Rühren unter Kühlen wurde eine Lösung aus 19g rauchender Salpetersäure, 3 0,7 g Essigsäureanhydrid und 500 ml Acetonitril tropfenweise in fünf Anteilen jeweils alle 20 Minuten zugesetzt. Nach der Umsetzung wurde der pH-Wert des Reaktionsgemisches auf 7,0 mit einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung eingestellt und das Gemisch wurde mit 500 ml Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Der Rückstand wurde durch eine Silicagelkolonne chromatographisch gereinigt und ergab 4,40 g {Ausbeute 44,4 %) an 8-Acetyl-6-brom-3,4-dihydro-3-nitromethyl-2H-a-benzopyran.

Eine lösung der erhaltenen Nitratomethylverbxndung in 200 ml Chloroform wurde tropfenweise zu einer Suspension

230894 5

te

von 6,00 g Kupfer(II)-bromid in 200 ml Äthylacetat unter Rühren am Rückfluss zugesetzt. Nach der Zugabe wurde das Gemisch 2 Stunden gerührt und 300 ml Äthylacetat wurden zugegeben. Das unlösliche Material wurde abfiltriert. Die Mutterlauge wurde mit einer wässrigen Lösung von Natriumbicarbonat und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung in dieser Reihenfolge gewaschen. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der erhaltene Rückstand wurde in 200 ml Tetrahydrofuran gelöst. Eine Lösung von 0,53 g Natriumborhydrid in 100 ml Wasser wurde zugesetzt und die Reaktion wurde bei 4° C während 1 Stunde V 'durchgeführt. Nach der Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch mit 2n-Salzsäure angesäuert und mit 300 ml Äther ;,extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und * getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und 8,5 ml einer 2n-Natriumhydroxidlösung wurde zu dem Rückstand zugesetzt, Das Gemisch wurde bei 60 C während 15 Stunden umgesetzt und dann bei Raumtemperatur während 30 Minuten. Das Reaktionsgemisch wurde mit 100 ml Äther extrahiert, mit Wasser gewaschen und dann getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Der Rückstand wurde durch eine Silicagelkolonne chromatographisch gereinigt, wobei 1,50 g (Ausbeute 34,1 %) an 6-Brom-3,4-dihydro-8-[(1,2-epoxy)-äthyl]-3-nitratomethyl-2H-1-benzopyran erhalten wurden.

230894 5

MMR: δ (COL·.)

3.20 (5Η, m, -CH-CH₂,

/ N

3.90- 4.35 (3H, m, -CH-CH₂,

^^""^ CH₂ONO₂ 4.50 (2H, d, J=6Hz, -CH₂ONO₂ ) 7.05 (2H* s, aromatisches H)

1,50 g der erhaltenen Epoxyverbindung wurden in 200 ml Äthanol gelöst und 2,70 g Isopropylamin wurden zugesetzt. Die Umsetzung wurde bei 65° C während 3 Stunden durchgeführt. Nach der Umsetzung wurde das Lösungsmittel abdestilliert und der verbliebene Rückstand wurde durch eine Aluminiumoxidkolonne chromatographisch ,gereinigt, wobei 1,50 g (Ausbeute 85,7 %) an 6-Brom-3,4-dihydro-8-[ (i-hydroxy-2-isopropylamino) -äthyl] -3-? >· nitratomethyl-2H-1-benzopyran in Form eines farblosen viskosen Öls erhalten wurden.

Elementaranalyse (

Berechnet (%) Gefunden (%)

C	28	5	H	7	N
46,	18	5	,44	7	,20
46,		,50	.13

230894 5 NMR: ^ (CDCl )

CH,

1.10 (6Η, d, J=6Hz, -CH^X )

4.50 (2H, di J=6Hz, -C

4.85 - 5.05 (IH, m,

7.I5 (2H, s, aromatisches H)

IR: ν Flüssigfilm cm T630, 1280 (NO_n)

Beispiel 5

3,4-Dihydro-8-[(2-hydroxy-3-isopropylamino)-propoxy]-6-(2-nitratoäthoxy)-2H-1-benzopyran:

OH 0-CH₂CHCH₂NHCH ^

CH

OCH₂CH₂ONO₂

0,82 g 8-Benzyloxy-3,4-dihydro-6-hydroxy-2H-1-benzopyran (0,82 g) wurden in 300 ml wasserfreiem Aceton gelöst und 0,88 g wasserfreies Kaliumcarbonat und 1,07 g Äthylbroinacetat wurden zugefügt. Das Gemisch wurde am /Rückfluss 7 Stunden gerührt. Nach der Umsetzung wurden das unlösliche Material abfiltriert und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde in 50· ml Chloroform gelöst, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, wobei 1,09 g (Ausbeute 99,5 %) an 8-Benzyloxy-3,4-dihydro-6-äthoxycarbonylmethoxy-2H-1-benzopyran erhalten wurden.

230894 5

"

Eine Lösung der erhaltenen Verbindung in 50 ml wasserfreiem Äther wurde tropfenweise im Verlauf von 10 Minuten zu einer Lösung von 0,72 g Aluminiumlithiumhydrid in 50 ml wasserfreiem Äther unter Rühren und unter Eiskühlung zugesetzt- Das Gemisch wurde weiterhin 1 Stunde gerührt und unter Eiskühlung wurden mit Wasser gesättigter Äther und 4'n-Salz säure zugesetzt. Das Gemisch wurde unter Anwendung con CeIite filtriert. Natriumchlorid wurde zu dem Filtrat zugesetzt und es wurde mit Äther nach dem SaIzausfällungsverfahren extrahiert. Die Ätherschicht wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch eine Silicagelkolonne chromatographisch gereinigt, wobei 0,89 g (Ausbeute 87,8 %) an 8-Benzyloxy-3,4-dihydro-6-(2-hydroxyäthoxy)-2H-1-benzopyran in Form farbloser Kristalle erhalten wurden.

1,78 g der erhaltenen Verbindung wurden in 14Cf*.ml Äthanol gelöst und 1,78 g 10%iger Palladium-Kohlenstoff wurde zugesetzt. Die Reduktion erfolgte durch Durehleiten von Wasserstoffgas in üblicher Weise, wobei 1,08 g (Ausbeute 91,5 %) an 3^-Dihydro-S-hydroxy-ö-(2-hydroxyäthoxy) -2H- 1 -benzopyran in Form farbloser Kristalle, erhalten wurden.

1,10 g der erhaltenen Verbindung wurden in 20 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst und unter Rühren wurden 0,68 g Triäthylamin und dann 0,72 g Äthylchlorformiat tropfenweise zugesetzt. Das Gemisch wurde 50 Minuten gerührt. Nach der Umsetzung wurde das unlösliche Material abfiltriert und das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Der Rückstand wurde durch eine Silicagelkolonne chromatographisch gereinigt, und ergäbe, 1,4 0 g (Ausbeute 88,5 %) an 3,4-Dihydro-8-äthoxycarbonyloxy-6-(2-hydroxyäthoxy)-2H-1-benzopyran als blafigelbes viskoses öl.

230894 5. ""

1,24 g der erhaltenen Verbindung wurden in 14 ml wasserfreien Pyridin gelöst und unter Rühren unter Eiskühlung wurden 1,00 g Methansulfonylchlorid tropfenweise zugesetzt und während 1 Stunde umgesetzt. Dann wurde eine gesättigte wässrige Natriumbicarbonatlösung zugegeben und das Reaktionsgemisch wurden mit 50 ml Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde aufeinanderfolgend mit 2n-Salzsäure und Wasser gewaschen V.-^r _ und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert , und ergab 1,52 g (Ausbeute 9 4,8 %) an 3,4-Dihydro-8-

äthoxycarbonyloxy-6-(2-mesyloxyäthoxy)-2H-1-benzopyran -_ .-,als blassgelbes viskoses Öl.

Die erhaltene Mesy1oxyverbindung wurde in 15,6 ml ^Dimethylformamid gelöst und 2,48 g Natriumjodid wurden zugegeben. Das Gemisch wurde bei 120° C während 2 Stunden umgesetzt. Nach der Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch mit 100 ml Äthylacetat extrahiert, gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand wurde durch eine Silicagelkolonne chromatogra- Γ' phisch gereinigt, wobei 0,56 g (Ausbeute 34,3 %) an 3,4-

Dihydro-S-äthoxycarbonyloxy-6-(2-jodäthoxy)-2H-1-benzopyran erhalten wurden.

1,4 0 g der erhaltenen Jodäthoxyverbindung wurden in 16 ml Acetonitril gelöst und 3,0 g Silbernitrat wurden zugesetzt. Das Gemisch wurde bei 70° C während 1 Stunde gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurden.100 ml Äthylacetat zugesetzt und das unlösliche Material wurde abfiltriert, worauf mit Wasser gewaschen und getrocknet wurde. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, wobei 1,16 g (Ausbeute 99,3 %) an 3,4-Dihydro-8-äthoxycarbonyloxy-6-(2-nitratoäthoxy)-2H-1-benzopyran in Form eines blassgelben viskosen Öls erhalten wurden.

23 0 89 4 5

NMR: ξ 1	•	2	(CDCl.) .40 (3H,	- 2.	t,	J=7Hz, -C	JH	. ii.i-t
1		.60		30	(2H, m,
	(2H,
.83		t,	T r*7TT
3)
)
SH

4.70 - 5.OO (2H, m, -CH₂ONO₂) 6..5Ο - 6.80 (2H, m, aromatisches H)

IR: ν Flüssigfilm cm

1770 (^=C=O), 1640, 1290 (NO.)

Die erhaltene Nitratoäthoxyverbindung wurde ifi 3 0 ml Methanol gelöst und 5,6 ml einer In-Natriumhydroxidlösung wurden zur Hydrolyse -in üblicher Weise zugesetzt. Dabei wurden 0,83 g (Ausbeute 91,8 %) an 3,4-Dihydro-8_vhydroxy-6-(2-nitratoäthoxy)-2H-1-benzopyran in Form eines farblosen viskosen Öls erhalten.

0,81 g der erhaltenen Verbindungn wurden in 9,4 ml einer In-Natriumhydroxidlösung gelöst und 1,47 g Epichlor hydrin wurden zugegeben. Das Gemisch wurde bei 50 C während 6 Stunden gerührt. Nach der Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch mit 50 ml Chloroform extrahiert, mit Wasser gewaschen und. getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand wurde durch, eine Silicagelkolonne chromatographisch gereinigt, wobei 0,63 g (Ausbeute 63,8 %) an 3,4-Dihydro-8-[(2,3-epoxy)-propoxy]-6-(2-nitratoäthoxy(-2H-1-benzopyran in Form farbloser Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 70 bis 73 C erhalten wurden.

230894 5

- 56 -

Die erhaltene Epoxyverbindung wurde in 50 ml Äthanol gelöst und 6,3 ml Isopropylamin wurden zugegeben. Das Gemisch wurde während 25 Minuten am Rückfluss gerührt. Nach der Umsetzung wurde das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand durch eine Aluminiumoxidkolonne chromatographisch gereinigt, wobei 0,71 g (Ausbeute 94,7 %) an 3,4-Dihydro-S-[(2-hydroxy-3-isopropylamino)-propoxy]-6-(2-nitratoäthoxy)-2H-1-benzopyran in Form, farbloser Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 87 bis 91 C erhalten wurden.

. 'Elementaranalyse (C₁₇H₂₆N₂O₇)

	.(%)	55	C	H	N	56
Berechnet	(%)	55	,12	7,08	7,	55
Gefunden	5>		,02	7,18	7,
NMR: £ (CDCl

CH

1.06 (6H, d, J=6Hz, -CH )

CH,

1.80 - 2.33 (2H, m, jf

4.70 - 5.OO (2H, πι, -CH₂ONO₂ )

6.26, 6.46 (IH, d, J=3Hz, aromatisches H) ,

-1

IR· V "Flüssigfilm cm

1630, 1280 (NO₂)

230894 5 -«-

Beispiel 6

3,4-Dihydro-6-[(2-hydroxy-3-isopropylaraino)-propoxy)-2-[N-(2-nitratoäthyl)-carbamoyl]-2H-1-benzopyran:

Ό __

CH

-CH₂NHCH ' OH

₃ OCHpCH-CH₀NHCH ^X

•4,14 g 3,4-Dihydro-6-hydroxy-2-carboxy-2H-1-benzopyran wurden in 42 ml Dioxan gelöst und unter Rühren wurden 2,-4 2 g N-Hydroxysuccinimid und 4,35 g Dicyclohexylcarbodiimid zugegeben. Die Umsetzung wurde dann bei Raumtemperatur während 10 Minuten durchgeführte Dann wurden 7,16 g 2-Nitratoäthylaminnitrat, 4,27 g. Triäthylamin und 4 2 ml Dioxan zugegeben und das Gemisch während 10 Minuten gerührt- Das unlösliche Material wurde abfiltriert und das Lösungsmittel wurden unter verringertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch eine Silicagelkolonne chromatographisch gereinigt, wobei 3,12 g (Ausbeute 52,7 %) an 3,4-Dihydro-6-hydroxy-2-[N-(2-nitratoäthyl)-carbamoyl]-2H-1-benzopyran als blassgelbes viskoses Öl erhalten wurde.

2,925 g der erhaltenen Nitratoäthylverbindung wurden in 12,06 ml einer 1,In-Natriumhydroxidlösung gelöst und es wurden 1,35 ml Epichlorhydrin zugegeben. Das Gemisch wurde kräftig bei Raumtemp-ratur während 14 Stunden gerührt. Nach der Umsetzung wurden das Reaktionsgemisch mit 4 50 ml Chloroform extrahiert. Der Extrakt

230894 5 -™

wurde mit einer 1n-Natriumhydroxidlösung und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und dann getrocknet.Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck abdestilliert und der Rückstand wurde durch eine Silicagelkolonne chromatographisch gereinigt, wobei 2,06 g (Ausbeute 58,5 %) an 3,4-Dihydro-6-I(2,3-epoxy)-propoxy]-2-[N-2-nitratoäthyl)-carbamoyl]-2H-1-benzo-

-^₁ pyran al.s blassgelbes Öl erhalten wurden.

Vj . . . '

NME: d (CDCl₃)

2.50 - 3.OO (4H, m, -CH-CH₀,

3.I5- 3.45 (IH, m, -CH-CH₂) > ' 4.54 (2H, t, J=6Hz, -CH₂ONO₂)

6.5O - 7.10 (3H, m, aromatisches H)

3,4 0 g der erhaltenen Epoxyverbindung wurden in 156 ml Äthanol gelöst und 21,6 ml Isopropylamin wurden zugegeben. Das Gemisch wurde am Rückfluss während 4 0 Minu- C% ten gerührt.Nach der Umsetzung wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch eine Aluminiumoxidkolonne chromatographisch gereinigt, wobei 2,60 g (Ausbeute 65,1 .%) an 3,4-Dihydro-6-[(2-hydroxy-3-isopropylamino)-propoxy]-2-[N-(2-nitrato äthyl) -carbamoyl] -2H- 1-benzopyran in Form eines farblosen viskosen Öls erhalten wurde.

. -

Elementaranalyse (C_1fiH_₇N₇0_)

	(%)	54	C	6	H	1	0	N
Berechnet		54	,40	6	,85	. 1	0	,57
Gefunden		,10	,92		,76

230894 5

NMR: $ (₃)

CH,

/-1I_n

1.05 (6Η, d, J=6Hz, -CH )

CH_x _2

. H

4.30 - 4.70 (3H₁ 'πι, -CH₂ONO₂, ^T

6.60 - 6.90 (3Η, m, aromatisches H), ^) Flüssigfilm cm 1650 (-CONH-), 1620, 1280 (-NO₂)

In gleicher Weise zu den vorstehenden Beispielen wurden die folgenden Verbindungen hergestellt (Beispiele 7 bis 51) .

Beispiel 7 '·

3,4-Dihydro-8-[(2-hydroxy-3-isopropylamino)-propoxy] ^2-nitratomethyl-2H-1-benzopyrän: "-

Molekularformel: C₁^H₂₄N₂O,

Farblose Kristalle, Schmelzpunkt: 84 bis 86° C NMR: 5(CDCl.,)

CH₃

1,06 (6H, d, J=7 Hz, -CHv

4,72 (2H, itl, -CH₂ONO₂) '

6,65 - 6,85 (3H, mm aromatisches H) -1

IR: ν KBr cm

1630, 1280 (NO₂)

89 4 5 -»

Beispiel 8

3 , 4-Dihydro-8- [ (2-hydroxy-3-isopropylainino) propoxy]-V-methoxy-^-nitratomethyl-^H-i-benzopyran:

Molekularformel: C,-,H_ ,Ν,,Ο-,

I/ /D Zl

Blassgelbe Kristalle, Schmelzpunkt: 70 bis 83° C

NMR: δ (CDCIo) >

CH₃

1,03. (6H, d, J=6Hz, -CH

3,86 (3H, s, -OCH,)

4,75 (2H, d, J=5Hz, -C₂₂

6,50 (1H, d, J=8Hz, aromatisches H)

6,80 (IH, d, J=8Hz, aromatisches H) IR: ν Flüssigfilm cm

1630, 1280 ₂

Beispiel 9

3 ^-Dihydro-S-carbamoyl-e-[(2-hydroxy-3-isopropylamino)-propoxy]-2-nitratomethyl-2H-1-benzopyran:

Molekularformel: C₁₇H₅₁-N-O₇

Farblose Kristalle NMR: δ (CD-.OD)

1,08 (6H, d, J=6Hz, -CH "C

CH₃

4,80, (2H, d, J=5Hz,

6,87 (1H, d, J=9Hz, aromatisches H) 7,10 (1H, d, .J=9Hz, aromatisches H)

IR: ν KBr cm 1630, 1280

230894 5

- -64 -

Beispiel

3,4-Dihydro·^-[(2-hydroxy-3-tert.-butylamino)-propoxy] -3-nitratomethyl-2H--1.-benzopyran:

Molekularf o^mel: C₁-H-^N-O-.

I / ^.O λ D

Blassgelbes viskoses Öl NMR: 6/CDCl₃)

1,02 (9H, S, -C(CH₃J₃ )

4,52 (2H, d, J=6Hz, -CH₂ONO₂ ) 6,63 - 6,93 (3H, mm aromatisches H) IR: ν Flüssigfilm cm 1630, 1270 (NO₀)

Beispiel 11

3,4-Dihydro-8-[[(2-hydroxy-3-(1-äthylpropyl)-amino] propoxy]-3-nitratomethyl-2H-1-benzopyran: ί

Molekularformel: ^Ci8^H28^N2°6

Blassgelbes viskoses öl NMR: 5(CDCl₃)

/ -1 1

O.70 - 1,73 (1OH, m, -CH. )

CH₃CH₃

4,52 (2H, d, J=6Hz, -₂₂ 6,63 - 6,97 (3H, m, aromatisches H) IR: ν Flüssigfilm cm 1630, 1270 (NO-)

0 89 4 5

Beispiel 12

8-Allyloxy-3,4-dihydro-7-[(2-hydroxy-3-isopropylamino)-propoxy]-2-nitratomethyl-2H-1-benzopyran:

Molekularformel: C_1QH„_RN„O_ Farblose Kristalle, Schmelzpunkt: 65 bis 68° C NMR: 6(CDCl₀)

XH₃

1,08 (6H, d, J = 6Hz, -CH

CH₃

J- 4,75 (2H, d, J=5Hz, -CH₂ONO₂) 5,10-6,40 (3H, m, -CH=CH₂ )

6,53 (1H, d, J=9Hz, aromatisches H) 6,78 (1H, d, J=9Hz, aromatisches H) IR: ν KBr cm ...

1620, 1280 (NO₂)

Beispiel 13

3,4-Dihydro-8-[[(2-hydroxy-3-(1-methy1-3-phenylpropyl)-amino]-propoxy]-S-nitratomethyl^H-i-benzopyran:

Molekularformel: C₀₀H_0nN₀O,-

23 30 2 6

Blassgelbes viskoses öl NMR: 5(CDCl₃) CH₃

1,13 (3H, d, J=7Hz, NHCH- ) 4,48 (2H, d, J=6Hz, -CH₂ONO₂ ) 6,58 - 6,97 (3H, m, aromatisches H) 7,27 (5H, s, aromatisches H)

230894 5

IR: ν Flüssigilm cm

1625,. 1270 (NO₂) .

Beispiel 14

3,4-Dihydro-5-carbamoyl-8-[(2-hydroxy~3-isopropylamino)-propoxy]-3-nitratomethyl-2H-1-benzopyran:

Molekularformel: C -H₂-N₃O₇ Farblose Kristalle

NMR: 6(CDCl₃) _CH

1,03 (6H, d, J=6Hz, -CH )

4,52 (2H, d, J=6Hz, -(

6,77 (1H, d, J=8Hz, aromatisches H)

7,13 (1H, d, J=8Hz, aromatisches H)

IR: ν KBr cm ':

1620 (NO-)

Beispiel 15

3,4-Dihydro-2,3-dinitratomethyl-8-[(2-hydroxy-3; isopropylamino)-propoxy]-2H-1-benzopyran:

Molekularformel: C -H₃₅N₃O₉ Blassgelbes viskoses öliges Produkt NMR: 6(CDCl₃)

.^CH3 1,10 (6H, d, J=6Hz, -

4,50 - 5,00 (4H, m,

6,70 - 7,00 (3H, m, aromatisches H)

230894 5

- 6=4 -

IR: v Flüssigfilm cm 1625, 1280 (NO₂)

Beispiel 16

3,4-Dihydro-S-[(2-hydroxy-3-isopropylamino)-propoxy] 4-nitratornethyl-2H-1-benzopyran:

Molekularformel: . ^c-ig^H24^N2°6 Blassgelbes viskoses Öl

NMR: 5

1.10 (6H, d, J=6Hz, -(

4.50 - Λ.95 (2H, -in, -<

6.88 (3H, s, -aromatisches H)

IR: ν) · F.lüssigfilm._cirr'¹

' 1630, 1280 (NO₂)

Beispiel 17

3,4-Dihydro-S-[(2-hydroxy-3-isopropylamino)-propoxy] ^-methyl-S-nitratomethyl^H-i-benzopyran:

Molekularformel: C -H-^N-jO, Farbloses viskoses Öl NMR: Ä

CH,

1.10 (6H, d, J=6Hz, -CH )

CH '

230894 5 -"

1.Λ5 (3H₁ d, J=6Hz,

CH -2

4-.20 - 4.80 (3H₁ i,

6.80 (3H, s, aromatisches H)

·._ Flüssigfilm cn 1630, 1280 (NO₂)

IE: \? ·-_ Flüssigfilm cm;.·

Beispiel

3 ,4-Dihydro-8·- [ (2-hydroxy-3-isopropylamino) propoxy]-3-(2-nitrato)-äthyl-2H-1-benzopyran:

Molekularformel: C._,H„,N_nO_r Blassgelbes viskoses öl

NMR.: S ₃

CH 1.09 (6H, d, J=7Hz, -CH^ )

H-.62 (2H, t, J=6.-5Bz, -₂₂₂ 6.65 - 6.93 (3H, m, aromatisches H)

IR: V Flüssigfilm cm 1630, 1280 (NO₂)

Beispiel

3,4-Dihydro-8-[(2-hydroxy-3-isopropylamino)-propoxy]-4-methoxy-3-nitrato-2H-1-benzopyran:

Molekularformel: C₁₈H^₄N₂O₇ Blassgelbes viskoses öl

230894 5 μ

NMR: S (CDCl₅)

1.08 (6H, d, J=6Hz, -CH'

3.56 (3H, s, -OCH,)

CH .

5.25 - 5.38 (IH, m, iT j H

ONO₂

OCH 3

6.93 (3H1 s, aromatisches H),

' Flüssigfi I63O, 1280

IR: γ) ' Flüssigfilm cm"

Beispiel

:'' 3 ,4-Dihydr.o-.5- [ (2-hydroxy-3-isopropylamino) propoxy)-2-nitratomethyl-2H-1-berizopyran:

Molekularformel: C.^H„.N-G^

Farblose Kristalle, Schmelzpunkt: 89 bis 94° C

CH₅

1.10 (6H, d, J=6Hz, -CH )

4.65 .(2H, d, J= 5Hz, -CH₂ONO₂ ) 6.30 - 7.3O (3H, m, aromatisches H)

IR: v) KBr cm"¹

1630, 1280 (NO₂)

230894 5 --

Beispiel 21

3 , 4-Dihydro-8-[(2-hydroxy-3-(1-phenyläthyl)-amino] propoxy]-3-nitrato-2H-1-benzopyran:

Molekularformel: C_0nH₀-N₀O,.

ZU 2 4 / ο

Blassgelbe Kristalle KME: S (CDCl,)

CH ι—2

^ / ν

1.38 (3HV d, J= 7Hz, -NH-CH-// \\ )

5.20 - 5.7O (IH, m,

6.53 - 6.97 (3^H' ^m' aromatisches H) , . . 7.-33 (5^Hr s, aromatic H) '*

IR: ν¹ Flüssigfilm cm" .- ;--.

1630, 1280 (NO₂) ·^:* ' -

Beispiel 22

3,4-Dihydro-8-[(2-hydroxy-3-isopropylamino)-propoxy]-4-nitrato-5-oder-7-nitro-2H-1-benzopyran:

Molekularformel: C_nH_0-1N₀O₀

IO 2. \ j ο

Blassgelbe Kristalle

0 89 4 5 -*·

NMR: S (CDCl₃)

1.08 (6H, d, J=7Hz, -CH

6.79 (IH, m,

^ ONO₂

6.97 (IH, d, J=9Hz, aromatisches H) 7.86 (IH, ά, J=9Hz, aromatisches H)

IR: ^ KBr cm"¹

1630, 1280

Beispiel 23

3,4-Dihydro-8-[(2-hydroxy-3-isopropylamino) · propoxy)-4-nitrato-6-nitro-2H-1-benzopyran:

Molekularformel: C₁-H_0-1N-O₀

I O Z I J O

Blassgelbe Kristalle

ί: ί (CDCl,)

CH,

1.10 (6H, d, J=7Hz, -CH_x ) ,

6.10 (IH, m, _

7.82 (IH, d, J=5Hzv ;aromatisches H) 7.99 (IH, d, J=5Hz, . aromatisches H)

IR: -0 KBr cm"¹

1630, 1280 (NO₂)

230894 5

Beispiel 24

3,4-Dihydro-4-hydroxy-8-[(2-hydroxy-3-isopropyl amino)-propoxy]-3-nitrato-2H-1-benzopyran:

Molekularformel: ^ci5^H22^N2°7 Farblose Kristalle

NMR: S (CDCL₃ - CD₃OD)

CH₃

1.10 (6H, d, J=6Hz, -CH )

^VCH

Λ.84. - 5,28 (IH, m,

OH 6.61 - 7-04 (3H, m, .aromatisches H)

IE: U KBr cm"¹ '

1630, 1280 (NO₂) ;· γ

Beispiel 25

3,4-Dihydro-8-[;[;(2-hydroxy-3-(2-diäthylaminoäthyl) amino]-propoxy]-3-nitrato-2H-1-benzopyran:

Molekularf ormel: C₁ ,H_0nN₀O₂. Blassgelbes viskoses Öl

230894 5 -™

nmr: rf (₅)

I.03 (6H, t, J=7Hz, 5.25 - 5-65 (IH, m,

CH₀CII 2

6.63 - 6.97 (3H, m, . aromatisches H)

IR: V «iussigrilm cm 1620, 1270 (NO₂)

Beispiel

3,4-Dihydro-8-t(2-hydroxy-3-[2-(2-methoxypheny1) äthyl]-amino]-propoxy]-3-nitrato-2H-1-benzopyran;

_,_; Molekularformel: C_o.H_OirN_o0_

Blassgelbe Kristalle

NIlR: (f (CDCl,)

3.83 (3H, s, -'

5.23 - 5·60 (IH, m, |.l ΓΗ

6.43 - 7.43 (7H, m, aromatisches H)

¹ KBr cm"¹

1620, 1280 (NO₂)

ONO₂

IR: v* KBr cm"¹

230894 5

Beispiel 27

2, 3-Dihydro-8-[(2-hydroxy-3-isopropylamino) propoxy]-3-nitratoheptyl-2H-1-benzopyran:

Molekularformel: ^C22^H36^N2°6 Farbloses viskoses Öl

NME: S (CDCl-,)

CH 1.07 (6H, d, J=6Hz, -CH^

4.41 (2H, t, J=6Hz, -CH₂ONO₂ )

6.70 (3H, br, s, aromatisches H) IR: J Flüssigfi'lm cm" " 1630, 1280 (NO₂)

Beispiel 28

2,3-Dihydro-8- [ (2-hydroxy-3-isopropylamino) propoxy]-3-nitratoäthoxy-2H-1-benzopyran:

Molekularformel: C.-,H_o,N„0_

I / /.Ό Z l

Farbloses viskoses Öl NME: δ (CDCl,)

1.08 (6H, d, J=6Hz, -CH )

CH₅

4.50 - 4.70 (2H, m, -CH₂ONO₂ ) 6.75 (3H, brs, aromatisches H)

IR: \) .Flüssigfilm cm 1630, 1280 (NO₂)

89 4 5

G?

Beispiel 29

6-Acetyl-3,4-dihydro-8-[(2-hydroxy-3-isopropylainino) propoxy]-3-nitratomethyl-2H-1-benzopyran:

Molekurlarformel: C„_oH_o,N_o0-

1 O ZO <!- /

Farblose Nadeln, Schmelzpunkt: 94 bis 106° C NMR: 6(CDCl )

=^H

1,08 (6H, d, J=6Hz, -CH^ )

CH₃

2,50 (3H, s,. -CO-CH₃ )

4,50 (2H, d, J=6Hz, -CH₂ONO₂ )

7,35 (2H, s, aromatisches H) IR: ν Flüssigfilm cm

1670 (COCH₃), 16251, 1280 (NO₂)

Beispiel 30

3₇4-Dihydro-8-[(1-hydroxy-2-(i-methyl-3-phenylpropyl)-amino]-äthyl]-nitratomethyl-2H-1-benzopyran:

Molekularformel·: C^H₀₀N~0,-

ZZ £.0 ZD

Bl·assgelbeε viskoses öl NMR: δ (CDCl₃)

1,08 - 1,38 (3H, m, -CH-CH₃ )

4,45 (2H, d, J=6Hz, -

OH 4,90 - 5.20 (1,H, m,. CH- )

7,10 - 7,35 (8H, m. aromatisches H)

230894 5

IR: ν Flüssigfilm cm "

1630, 1280

Beispiel 31

3,4-Dihydro-5-[(2-hydroxy-3-isopropylamino)-propoxy] 7-methoxy-2-nitratomethyl-2H-1-benzopyran:

Molekularformel: C,-,H-.,N₀O-

I / ZO 2 /

Farblose Nadeln, Schmelzpunkt: 62 bis 64° C

NMR: 5 (CDCl )

CH

1.11 (6H, d, J= 7Hz, -CH^

^NCH

3-77 (3H, s, -OCH, )

4.66 (2H, d, J=5Hz, -CH₂₂ 6.08 (2H, s, aromatisches H)

IEi ν KBr cin"¹

1620, 1280.(NO₂)

Beispiel 32

6-Acetyl-3,4-dihydro-8-[(2-hydroxy-3-isopropylamino)-propoxy]-3-nitrato-2H-1-benzopyran:

Molekularformel: C ₇H ,Ν_0-,

Blassgelbe Nadeln, Schmelzpunkt: 109 bis 124° C.

230894 5 -«-

NMR: S

CH

1.08 (6H, d, J=6Hz, -CH )

CH, _2

2.52 (3H, s, -CpCH₅ )

5.52 (IH, m,

7-27 - 7.5Ο (2H, m, aromatisches H) "¹ \

IR: V KBr cm

1670 (COCH₃), 1620, 1280 -· ·

Beispiel 33

6-Acetyl-3,4-dihydro-8-[(2-hydroxy-3-tert.-butyl· amino) -propoxy] -S-nitrato^B-i-benzopyran:

Molekularformel: C_lgH₂gN₂O_.

Blassgelbe Nadeln, Schmelzpunkt: 94 bis 99° C

NMR: £ (CDCl₃)

1.12 (9H, ε, -C(CH_x). )

2.50 (5H, ε, -COCH_x )

_2

Λ8 (IH, m, ll I^ H )

ONO₂

7.20 - 7.40 (2H, m, aromatisches H)

IR: \) KBr cm"¹

16$0, 1270 (NO₂)

23089 A 5

Beispiel 34

8-Acetyl-3 , 4-dihydro-5- [ (2-hydroxy--3-isopropylamino)-propoxy]-2-nitratomethyl-2H-l-benzopyran:

Molekularformel: C₁₀H₀^N_nO-,

Blassgelbe Nadeln, Schmelzpunkt: 58 bis 6 0° C NMR: S (CDCl₃)

CH₃ 1.08 (6H„ d, J=6Hz, -CH ' )

2.57 (3H, s, -COCH^ )

4.72 (2H, d, J=5Hz, -CH₂ONO₂ )

6.5O (IH, dv J=3Hz, aromatisches H) 7.72 (IH, dv J=SHz, -.aromatisches H)

IEr \) KBr cm"¹ " ,

1630, 1280 (NO₂) . ' '1

Beispiel 3 5

3,4-Dihydro-3-hydroxy-8-[(2-hydroxy-3-isopropyl- ^N amino) -propoxy] -6-(2-nitrato) -äthoxy-2H-1 -benzopyran:

Molekularformel: C.-,H_o,-N_o0_o

Blassgelbes viskoses Öl NMR: δ (CDCl₃)

1,10 (6H, d, J=6Hz, -

CH₃

4,80 - 5,05, (2H, m, -CH₂₂ 6,33 (1H, d, J=2Hz, aromatisches H) 6,53 (1H, d, J=2Hz, aromatisches H) IR: ν Flüssigfilm cm 1620, 1280 (NO₂)

23089 4 5 - «

Beispiel 36

3,4-Dihydro-8-[(2-hydroxy-3-(1, 1-dimethyl-2-hydroxyäthyl)-amino]-propoxy]-3-nitratomethyl-2H-1-benzopyran:

Molekularformel: C₁-H^N^O-

Farblose Kristalle, Schmelzpunkt: 87 bis 90° C NMR: δ (CDCl₃)

CH,

1,06 (6H, s, C )

κ \

CH₀ 3

4,43 (2H, d, J=6Hz, -CH₂ONO₂ ) 6,73 (3H, s, aromatisches H) IR: ν KBr cm"

1620, 1280 (NO₂)

Beispiel 3 7

3,4-Dihydro-S-[[2-hydroxy-3-(1-methy1-3-hydroxypropyl) -amino] -propoxy] -S-nitratomethyl^H-i-benzopyran:

Molekularformel: C₁₇H₃₆N^O₇ Farbloses viskoses Öl NMR: 5(CDCl₃)

1,15 (3H, d, J=6Hz, -CHCH, )

1,50 - 1,90 (2H, m, -CHCH₂CH₂CH )

4,46 (2K, d, J=6Hz, -₂₂ 6,70 (3H, s, aromatisches H) IR: ν Flüssigfilm cm 1630, 1280 (NO₂)

230894 5

Beispiel 3.8

3,4-Dihydro-6-[[2-hydroxy-3-(l-methyl-3-phenyl propyl)-amino]-propoxy]-2-[N-(2-nitratoäthyl)-carbamoyl]-2H-1-benzopyran:

Molekularformel: C₂₅H₃₃N w_ Farblose Kristalle

NME: S (CDCl-,)

1.10 (6H, d, J=6Hz, -

-.30 - 4.77 (3H, m, -CH₀CNO₀ , ,T jS CO-);

CH

6.53 - 6.83 (3H, m, aromatisches H) 7«25 (5^-5 s, aromatisches H)

IE: ν KBr em"¹

I65O (CONH), 1620/1280 (NO₂)

Beispiel 39

3,4-Dihydro-5-[(2-hydroxy-3-isopropylamino)-propoxy]-2-[N-(2-nitratoäthyl)-carbamoyl]-2H-1 benzopyran:

Molekularformel: C, οΗ^-,Ν-,Ο-,

Farblose Kristalle, Schmelzpunkt:95 - 100° C

3 0 8 9 4 5 -«

KMR: S ₃

CH, 1.10 (6H, d, J=6Hz, -CH^

4.33 - 4.70 (3H, m, -CH₂ONO₂, |1 J^ CONH- )

6.J0 - 7.13 (4H, in,aroma ti sehe s B-OOMI- ) IR: v¹ Flüssigfilm cm"³

(COi¹JH), 1630, 1280

Beispiel 40

3,4-Dihydro-S-[(2-hydroxy-3-isopropylamino)-propoxyi-2-[N-(2-nitratoäthyl)-carbamoyl]-2H-1-benzopyran:

Molekularformel: C, _oH_o_N-,0-,

I ο A I i I

Farblose Kristalle, Schmelzpunkt: 121 bis 123° C NMR: 5 (CDCl,)

1.08 (6H, d, J=6Hz,

^CH, _2

- 4.75 (3H, m, -CH₂ONO₂,

6.83 (3H, s, aromatisches H)

IR: V KBr cm"¹

1650 (CONH), 1620, 1270 (NO₂)

230894 5

- SS- -

Beispiel 41

3 ^-Dihydro-?-[(2-hydroxy-3-isopropylamino)-propoxy]-2-[N-(2-nitratoäthyl)-carbamoyl]-2H-1-benzopyran:

Molekularformel: C._oH„_,N_n0-,

I ο 2. I 6 I

.^:) Farblose Kristalle, Schmelzpunkt: 74 bis 90° C

CH_Z

1.10 (6H, d, J=6Hz, -CH )

GH.. _2

4.36 - 4.73 (3H, m, -CH₂₂

6.40 - 7.20 (4H, m, aromatisches H, -CONH-)

IE: v* Flüssigfilm cm

^ 1650 (CONH), 1620, 1270

Beispiel 42

3,4-Dihydro-8-[(2-hydroxy-3-isopropylamino)-propoxy]-7-methoxy-2-[N-(2-nitratoäthyl)-carbamoyl] 2H-1-benzopyran:

Molekularformel: C₁QH₂₉N₃Og

Farblose Kristalle, Schmelzpunkt: 85 bis 91 C

NMR: 6(CDCl-.)

CH₃

1,06 (6H, d, J=6Hz, -CH^

CH

230894 5

3,83 (3H, ε, -C

4,56 (2Η, t, J=5Hz, -C

6,46 (IH, d, J=8Hz, aromatisches H)

6,76 (IH, d, J=8Hz, aromatisches H)

— 1

IR: ν Flüssigfilm cm

1660 (CONH), 1630, 1280 (NO₂)

Beispiel 43

3,4-Dihydro-8-[(2-hydroxy-3-isopropylamino)-propoxy]-5-methoxy-2-[N-(2-nitratoäthyl)-carbamoyl] 2H-1-benzopyran:

Molekularformel: C_nH^_nN₀O₀

Blassgelbes	viskoses öl	CH3
NMR: 5(CDCl	3 - CD3OD
1,11 (6H,	d, J=6Hz, -
-CH^

r\ 3,82 (3H, s, -OCH₃ )

4,65 (2H, t, J=6Hz, -

6,42 (1H, d, J=8Hz, aromatisches H) 6,89 (1H, d, J=8Hz, aromatisches H) IR-:- ν Flüssigfilm cm

1650 (CONH), 1620, 1270 (NO^j

Beispiel

3,4-Dihydro-8-[(2-hydroxy-3-isopropylamino)-propoxy]-2-[N-(3-nitratopropyl)-carbamoyl]-2H-1· benzopyran:

230894 5

Molekularformel:

Farblose Nadeln, Schmelzpunkt: 118 bis 125° C

CH-

NMR: 0(CDCl-.)

1,08 (6H, d, J=6Hz, -

4,47 (2H, t, J=6Hz, -( 6,83 (3H, br. s. aromatisches H) IR: ν KBr cm

1650 (-CONH) _f '-1620, 1280 (NO₂)

Beispiel 45

3,4-Dihydro-8-[(2-hydroxy-3-isopropylamino)-propoxy]-6-methoxy-2-[N-{2-nitratoäthyl)-carbamoyl]-2H-1-benzopyran:

Molekularformel: C _qH_7QN_0_s Farblose Prismen, Schmelzpunkt: 117 bis 120°'C- NMR: 6(CDCl₃)

1,11 (6H, d, J=6Hz, -

CH₃

4,57 (2H, t, J=6Hz, -₂₂

6,45 (1H, d, J=3Hz, aromatisches H)

6,28 (1H, d, J=3Hz, aromatisches H) IR: ν KBr cm"

1620, 1280 (NO₂) .

230894 5

Beispiel 46

8-Allyloxy-3,4-dihydro-7-[(2-hydroxy-3-isopropylamino)-propoxy]-2-[N-(2-nltratoäthyl)-carbamoyl] 2H-1-benzopyran:

Molekularformel: C₀₁H₀₁N₀O₀

Farblose Kristalle, Schmelzpunkt: 103 - 110° C

NMR: 6(CDCl₀) '

CH₃

1,10 .(6H, d, J=6Hz, -CHf^ )

_3_ 5,13 - 6,46 (3H, m, -CH=CH₂

6,53 (1H, d, J=8Hz, aromatisches H) 6,80 (1H, d, J=SHz, aromatisches H) IR: ν KBr cm"

1660 (CONH), 1620, 1290

Beispiel 47

3,4-Dihydro-S-[(2-hydroxy-3-isopropylamino)-propoxy]-3-[N-(2-nitratoäthyl)-carbamoyl]-2H-1-benzopyran:

Molekularformel: C-_oH^

Blassgelbes viskoses öl NMR: 5(CDCl₀)

1,13 (6H, d, J=6Hz, -CH \^ ) • ' CH₃

6,60 - 6,90 (3H, m, aromatisches H)

0 89 4 5

IR: υ Flüssigfilm cm 1620, 1270 (NO₂)

Beispiel 48

3,4-Dihydro-8-[(2-hydroxy-3-isopropylamino)-propoxy]-4-[N-(2-nitratoäthyl)-carbamoyl]-2H-1-benzopyran: ' ·

Molekularformel: C₁₀H₀-N₀O-,

Farblose Kristalle, Schmelzpunkt: 79 bis 8 2° C NMR: ö(CDCl^) _

•J V-Il rj

1,10 (6H, d, J=6Hz, -CH^ )

CH3 .

4,55 (2H, t, J=5Hz, -CH 6,10 - 6,4.0 (1H, m, -CÖNH-) 6,60 - 7,00. (3H, m, aromatisches H) IR: ν KBr cm '<

1640 (CONH), 1630, 1280 (NO₂)

Beispiel 49

3,4-Dihydro-S-[(3-tert.-butylamino-2-hydroxy) propoxy]-3-nitrato-2H-1-benzopyran:

Molekularformel: ^C-|6^H24^N2°6 Blassgelbes viskoses Öl

3 0 8 9 4 5

NMR: (CDCl,)

1.10 (9H, d, -C - CH, )

5.41 (IH, m, (Τ V

6.50 .-. 6.90 (5H, m, aromatisches H)

' . J ' _ -ι

^v" ..... IR: v> * Flüssigfilm cm- ' .

I650, 1280 (NO₂)

·_ .. ,,. Beispiel 50

3,4-Dihydro-8-[[2-hydroxy-3-(i-methyl-3-nitrato- ^ propyl)-amino]-propoxy]-3-nitratomethyl-2H-1-benzopyran:

Molekularformel: C₁₇H^₅N₃O₉ Blassgelbes viskoses Öl

C^ NMR: S (CDCl,).

1.16 (3H, d, J=6Hz,-^ CH-CH,). 4.35 - 4.73 (4H, m, -CH₂ONO₂)₂ ) · 6.75 (5H, s, aromatisches H)

IR: v* Flüssigfilm cm

1650, 1280 (NO₂)

230894 5

Beispiel 51

3,4-Dihydro-8-[[2-nitrato-3-{1-methyl-3-nitratopropyl)-amino]-propoxy] -^-nitratomethyl-^H-abenzopyran:

Molekularformel: C „Η-,Ν.Ο..

^ Blassgelbes viskoses öl

NMR: 6(CDCl₃)

1,12 (3H, d, J=6Hz, -CH-CH₃ )

("¹W

1,80 (2H,.t, J=6Hz, 7 3

« Cri « " )

4,33 - 4,66 (4H, m, -fCH₂ONO₂)₂)

5,20 - 5,60 (1H, m, -CH- )

6,70 (3H, s, aromatisches H) IR:. ν Flüssigfilm cm 1630, 1280 (NO₂)

Claims (1)

1. (D

   worin A eine direkte Bindung oder die Bindung -( .R₁ eine Alkylgruppe mit 3 bis .5 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxyalkylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine ' -Jiiedrig-alkylamino-niedrig-alkylgruppe, eine iiitratoaik-ylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylalkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen in der Ai^kylgruppe mit der Maßgabe, daß der JPhenylrest mit einer niederen Alkoxygruppe substituiert sein kann, Rg ein Wasserstoffatom, Halogenatom, eine Gruppe OH, ΗΌρ» eine Carbamoylgruppe, eine niedere Alkylgruppe, eine niedere Alkoxygruppe, eine niedere Alkylenoxygruppe oder eine Acetylgruppe,

   R~ ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe UOo» B eine direkte Bindung, eine Alkylengruppe mit 1 bis Kohlenstoffatomen, eine -O-Hiedrig-alkylengruppe oder, eine -COnH-Iiedrig-alkylengruppe, und η die Zahlen 1 oder 2 bedeuten,

   und Säureadditionssalzen derselben, gekennzeichnet dadurch, daß

   (a) eine Verbindung der Formel (II) • _R^ OR3 MH₉OHG-A-

   ^ -^{T 1}(B-OH) (II)

   230894 5

   H. 1.1982

   ; """Γ" AP A 61 K/230 894/5

   (59 395/11)

   worin A, R., Rp, R- αηά η die vorstehend angegebenen

   Bedeutungen besitzen,

   mit einer Verbindung der 'Formel

   H₂!(CH₂)_mO2TO₂, (Till)

   worin m. eine positive Zahl von 1 bis 4 ist,

   falls die Gruppe B in. der Formel (I) aus einer -COIH-

   iiiedrig-allcylengruppe: besteht, umgesetzt wird·

   Hierzu 6 Seiten Zeichnungen