DK154557B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3,4-dihydro-8-((2-hydroxy-3-alkylamino)-propoxy)-2h-1-benzopyranderivater eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf - Google Patents

Description

DK 154557 B

Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte benzopyranderi-vater eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf. Disse derivater har forskellige farmakologiske ak-5 tiviteter, såsom vaskulær glatmuskel-afslappende virkning, adrenergisk a- og β-blokerende virkning, der resulterer i en reduktion i hjerteslagshastigheden, myocardial-oxygen-forbrugsreducerende virkning, blodgennemstrømningsforøgende virkning og en blodtrykssænkende virkning.

10 De ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser er nærmere betegnet 3,4-dihydro-8-[(2-hydroxy-3-alkylamino)--propoxy]-2H-l-benzopyranderivater med den almene formel (I)

' V

15 ^ N-CH0-CH-CH„ 0 2 2 I o p-(I) 20 hvori % betyder en C3_5-alkylgruppe, R2 betyder hydrogen, halogen, OH, N02, en carbamoylgruppe, en C1_4-alkylgruppe, en Ci_4-alkoxygruppe, en Ci_4-alkenyl-25 oxygruppe eller en acetylgruppe, A betyder en direkte binding, en Ci_7-alkylengruppe, en -0--c1_4-alkylengruppe eller en -CONH-Ci_4-alkylengruppe, og n står for 1 eller 2, eller farmaceutisk acceptable syread-30 ditionssalte deraf.

Som et resultat af ekstensivt arbejde på benzopyran-forbindelser og deres syntese og anvendelse er det med den foreliggende opfindelse lykkedes at syntetisere de hidtil ukendte forbindelser med formel (I) og syreadditionssaltene 35 deraf, som ikke tidligere er beskrevet i litteraturen. Dette arbejde har også ført til den erkendelse, at disse hidtil

DK 154557 B

2 ukendte forbindelser har forskellige farmakologiske virkninger, som gør dem værdifulde ved behandlingen af cardiovas-kulære sygdomme.

DE-offentliggørelsesskrift nr. 2 804 625 og 2 805 404, 5 publiceret europæisk patentansøgning nr. 3278 og publiceret japansk patentansøgning nr. 149 937/1978 beskriver f.eks. forbindelser med β-blokerende virkning. Forbindelserne, der er beskrevet i kendt teknik, er imidlertid klart forskellige i ringstruktur fra de her omhandlede forbindelser. Det er 10 også en klar afvigelse fra forbindelser fremstillet ifølge den foreliggende opfindelse, at de kendte forbindelser ikke har gruppen -(A-0N02)n vist i ovennævnte almene formel (I).

De er også forskellige fra hinanden i farmakologisk virkning på den måde, at medens de kendte forbindelser ikke viser 15 blodtrykssænkende- og blodgennemstrømningsforøgende virkning, har de her omhandlede forbindelser, der er repræsenteret ved formel (I), også virkning på disse områder.

Den her omhandlede analogifremgangsmåde til fremstilling af forbindelserne (I) er karakteriseret ved, at man 20 omsætter en forbindelse med den almene formel (VI) QH-- CH-CH„0 0 25 Rp__μ -fh-]- (A-0M02) (VI) 30 hvori A, 1*2 °9 n er S0111 defineret ovenfor, med en amin med den almene formel NH2R! hvori er som defineret ovenfor, 35 3

DK 154557 B

til et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt.

Det følgende skema viser forskellige udførelsesformer til fremstilling af den her omhandlede forbindelse (I), herunder fremstillingen af udgangsforbindelsen (VI) udfra 5 forbindelsen (III)·

4 DK 154557 B

O

H0 ν' HO

Vn o ft 11 - — i (A-OH)_ nitratester- „ I II· I—►(A-ONO^)_.

2 n dannelses- R2 2 n , . reaktion ^ /TT. / (III) -> (V) / 5 / \ glycidyldannelsesreaktion / 10 \ / CHo“CH-CH„-0 / x° )vs i

R2 ξ%Γ(Α'°ΗΙη / I

15 (IV) \ u \ / I 03 \ . /HQ) \ nitrat- / tn \ester- / h qj \ dannelses- / o g CH0-CH-CH90 \\ reaktlon / °7 >y% *2 Ij^r18^1.

(vi) 25 aminering (NH2ri)

30 ΕΚ ?H

^)n-CH2-CH-CH20 H R2_^ø-(A-0I,02»n 35 (I) 5

DK 154557 B

Som vist skematisk ovenfor, kan forbindelsen med formlen (VI) opnås ved, at forbindelsen med formlen (IV), der er opnået ved at underkaste forbindelsen med formlen (III) en glycidyldannelsesreaktion, epoxidering eller halo-5 genhydrindannelsesreaktion, underkastes en nitratesterdan-nelsesreaktion, eller ved, at forbindelsen med formlen (V), som kan opnås ved at underkaste forbindelsen med formlen (III) en nitratesterdannelsesreaktion, underkastes en glycidyldannelsesreaktion, epoxidering eller halogenhydrindannel-10 sesreaktion.

Nitratesterdannelsesreaktionen ved fremstillingen af udgangsforbindelsen (VI) er specifikt illustreret nedenfor.

1. Nitratesterdannelsesreaktion 15 Nitratesterdannelsesreaktionen af forbindelserne med formlerne (III) eller (IV) kan udføres ved at kontakte forbindelsen med formlen (III) eller (IV) med et nitratester-dannelsesmiddel, såsom rygende salpetersyre eller en blanding deraf med eddikesyreanhydrid eller en blanding af rygende 20 salpetersyre og svovlsyre, ved en relativ lav temperatur i nærværelse eller fraværelse af et opløsningsmiddel. Reaktionen udføres f.eks. ved en temperatur fra ca. -40“C til stuetemperatur i ca. 1 minut til ca. 1 time.

Alternativt kan denne reaktion udføres ved halogene-25 ring af hydroxylgruppen i gruppen A-OH i forbindelsen med formlen (III) eller (IV) og kontakte produktet med sølvnitrat. Reaktionen kan f.eks. udføres ved en temperatur fra stuetemperatur til ca. 90°C i ca. 1 til ca. 10 timer. Halogeneringen kan udføres ved mesylering eller tosylering af 30 forbindelsen og derefter opvarmning af produktet med et alkalimetalhalogenid i dimethylformamid.

Opløsningsmidlet, der anvendes i ovennævnte reaktion, er et indifferent, organisk opløsningsmiddel, såsom aceto-nitril, dioxan eller tetrahydrofuran.

35 Reaktanternes molforhold kan udvælges som ønsket. I

førstnævnte udførelsesform anvendes reagenset i en mængde

DK 154557 B

6 på ca. 1 til ca. 10 mol af forbindelsen med formlen (III) eller (IV). I sidstnævnte anvendes sølvnitrat i en mængde på ca. 2 til ca. 10 mol pr. mol af det halogenerede produkt.

5 2. Epoxiderinq, qlvcidvldannelsesreaktion eller halo- aenhydrindannelsesreaktion Når en anden hydroxyIgruppe end 8-hydroxygruppen er til stede i forbindelsen med formlen (III) eller (V), kan forbindelsen med formlen (IV) eller (VI) fremstilles ved 10 at beskytte disse hydroxylgrupper, ved hjælp af metoder, som er kendte per se, og kontakte forbindelsen med et epi-halogenhydrin i nærværelse af en base. Denne reaktion kan f.eks. udføres ved en temperatur på ca. 10 til ca. 70°C i et tidsrum på ca. 0,5 timer til ca. 20 timer. Beskyttelse 15 af hydroxylgrupperne kan f.eks. ske ved at tilsætte 2,3-dihydro-4H-pyran i nærværelse af en syrekatalysator for at omdanne dem til en tetrahydropyranylether eller ved at omsætte forbindelsen med benzylchlorid eller benzylbromid for at omdanne dem til en benzylether.

20 Når forbindelsen med formlen (IV), der opnås på denne måde, skal omdannes til forbindelsen med formlen (VI) ved en nitratesterdannelsesreaktion, kan beskyttelsesgruppen fraspaltes ved f.eks. syrehydrolyse for at anvende den som forbindelsen med formlen (IV).

25 I disse udførelsesformer er et opløsningsmiddel ikke essentielt. Men det kan om ønsket anvendes. Eksempler er indifferente, organiske opløsningsmidler, såsom methanol, ethanol, dioxan og tetrahydrofuran. Eksempler på den base, der anvendes, omfatter uorganiske eller organiske baser, 30 såsom natriumhydroxid, calciumhydroxid og triethylamin.

Reaktanternes molforhold kan udvælges som ønsket. Der kan anvendes ca. 1 til ca. 10 mol epihalogenhydrin pr. mol af forbindelsen med formlen (III) eller (V). Mængden af den base, der anvendes i førstnævnte udførelsesform, er fra.

35 ca. 1 til ca. 10 mol.

7

DK 154557 B

3. Aminerincrsreaktion

Amineringen til omdannelse af forbindelsen med formlen (VI) til forbindelsen med formlen (I) kan f.eks. udføres ved omsætning af forbindelsen med formlen (VI) med en amin 5 med formlen 11¾¾ (hvori % er som defineret ovenfor) i nærværelse af et opløsningsmiddel. Reaktionen kan f.eks. udføres ved en temperatur på fra stuetemperatur til ca.

90*C i et tidsrum på ca. 1 minut til ca. 1 time.

I ovennævnte udførelsesform kan et indifferent opløs-10 ningsmiddel, såsom vand, methanol, ethanol eller benzen anvendes som opløsningsmidlet.

Reaktanternes molforhold kan udvælges som ønsket.

F.eks. kan anvendes ca. 2 til ca. 100 mol amin pr. mol af forbindelsen med formlen (VI).

15 De fremstillede forbindelser med formel (I) har for skellige farmakologiske aktiviteter, herunder vaskulær glat-muskel-afslappende virkning, adrenergisk a- og /^-blokerende virkning, der resulterer i en sænkning af hjerteslagshastigheden, myocardial oxygenforbrugsnedsættende virkning, 20 blodgennemstrømningsforøgende virkning og blodtrykssænkende virkning. På grund af disse farmakologiske aktiviteter er disse forbindelser værdifulde som medicin til behandling af cardiovaskulære sygdomme, hvilke medikamenter kan være anti-anginalmedikamenter, hypertensive midler, forbedringsmidler 25 til det cardiovaskulære system og antiarrhytmiske medikamenter.

I ovennævnte formel kan alkylgruppen være en lineær eller forgrenet alkylgruppe. Også alkoxygrupperne kan være lineære eller forgrenede. Eksempler på foretrukne halogener 30 er Cl og Br.

De enestående farmakologiske aktiviteter hos forbindelser med formlen (I) er langvarige, og absorptionen af disse forbindelser in vivo ved oral indgivelse er fremragende. Endvidere har disse forbindelser lav toksicitet. De 35 er følgelig værdifulde til forebyggelse og behandling af sygdomme i det cardiovaskulære system.

DK 154557 B

8

Forbindelserne kan foreligge i form af deres farmaceutisk acceptable syreadditionssalte. Syreadditionssaltet kan let opnås ved at kontakte forbindelsen med formlen (I) med en egnet uorganisk eller organisk syre. Eksempler på 5 syreadditionssaltene er hydrochlorider, nitrater, sulfater, phosphater, oxalater, maleater, methansulfonater, ethansul-fonater, p-toluensulfonater, fumarater, lactater, malonater og acetater.

Flydende eller faste bærestoffer eller fortyndingsmid-10 ler kan anvendes til dannelse af farmaceutiske præparater indeholdende forbindelser med formel (I) . Sådanne hjælpestoffer kan omfatte f.eks. excipienter, bindemidler, smøremidler og emulgeringsmidler, som det er kendt i den farmaceutisk® produktion. Eksempler på disse bærestoffer eller 15 fortyndingsmidler omfatter stivelsetyper, såsom kartoffelstivelse, hvedestivelse, majsstivelse og risstivelse; sukkerarter, såsom lactose, saccharose, glucose, mannitol og sorbitol; celluloser, såsom krystallinsk cellulose, calcium-carboxymethylcellulose og hydroxypropylcellulose med en lav 20 grad af substitution; uorganiske stoffer, såsom kaliumphos-phat, calciumsulfat, calciumcarbonat og talkum; bindemiddel-forbindelser, såsom gelatine, gummi arabicum, methylcel-lulose, natriumcarboxymethylcellulose, polyvinylpyrrolidon og hydroxypropylcellulose; ikke-ioniske overfladeaktive 25 midler af (polyvalent alkohol)-estertypen, såsom fedtsyre-monoglycerider, sorbitanfedtsyreestere, saccharose- og poly-glycolfedtsyreestere; og ikke-ioniske overfladeaktive midler af polyoxyethylentypen.

De farmaceutiske præparater kan foreligge i enhver 30 doseringsform, som er kendt i teknikken til formulering af farmaceutiske præparater, f.eks. suppositorier, pulvere, granuler, tabletter, sublinguale tabletter, flydende præparater, injicerbare præparater og suspensioner.

Sådanne farmaceutiske præparater kan indgives ad 35 enhver peroral eller parenteral vej, f.eks. ved intravenøs, sublingual eller intrarectal indgivelse. Til langvarig ind- 9

DK 154557 B

givelse foretrækkes den orale måde.

Dosen kan ændres som ønsket. Forbindelsen med formlen (I) kan f.eks. indgives i en dosis på ca. 1 til ca. 100 mg/legeme/dag, fortrinsvis ca. 5 til ca. 50 mg/legeme/dag.

5 De her omhandlede forbindelser har ekstremt lav toksicitet som vist ved deres akutte toksicitet (LD50) på 500 til 1000 mg/kg (mus, oralt) og 65 til 100 mg/kg (mus, intravenøst).

Nedenfor gives eksempler på afprøvning af den farmakologiske virkning af de her omhandlede forbindelser.

10 De følgende forsøgseksempler viser aktiviteten af forbindelser med formlen (I) på blodtryk og hjertehastigheden. De forsøgsmedikamenter, der anvendes, er følgende: Forbindelse la: 3,4-dihydro-8-[(2-hydroxy-3-isopropylami- no)-propoxy]-3-nitrato-2H-benzopyran.

15 Forbindelse Ib: 3,4-dihydro-8-[(2-hydroxy-3-isopropylami- no) -propoxy] -3-nitratomethyl-2H-benzopyran. Sammenligningsmedikament I: propanololhydrochlorid

Sammenligningsmedikament II: trichlormethiazid 20 Forsøgseksemoel 1 1) Indvirkningen af forsøgsforbindelserne på blodtryk og hjertehastighed undersøges under anvendelse af spontant hypertensive rotter (SHR), nyrehypertensive rotter og DOCA--hypertensive rotter. Det arteriske blodtryk måles med en 25 måletransducer i den femorale arterie. Hjertehastigheden måles med en tachometerskriver ved pulstrykket. Enhver af forsøgsforbindelserne suspenderes i en 0,5%'s carboxymethyl-celluloseopløsning og indgives oralt. Resultaterne er vist i fig. 1 til 3, som viser virkningen af forsøgsmedikamenteme 30 på blodtrykket og hjertehastigheden hos henholdsvis de spontant hypertensive rotter, de nyrehypertensive rotter og de DOCA-hypertensive rotter. I fig. 1 til 3 henviser kurven a til en gruppe, hvortil forbindelsen la indgives i en dosis på 3 mg/kg? kurven b henviser til en gruppe, hvortil forbin-35 delsen la indgives i en dosis på 10 mg/kg; kurven c henviser til en gruppe, hvortil forbindelsen Ib indgives i en dosis 10

DK 154557 B

på 3 mg/Jeg; Jcurven d henviser til en gruppe, hvortil forbindelsen Ib indgives i en dosis på 10 mg/kg; kurven e henviser til en gruppe, hvortil sammenligningsmedikamentet I indgives i en dosis på 10 mg/kg; og kurve f henviser til en gruppe, 5 hvortil sammenligningsmedikamentet I indgives i en dosis på 30 mg/kg.

Resultaterne viser, at forbindelser med formel (I) hurtigt udviser virkning ved oral indgivelse, og at deres aktiviteter varer lang tid. Endvidere, ulig konventionelle 10 antihypertensive medikamenter, forårsager forbindelser med formel (I) ikke en reflektiv stigning i hjerteslagshastigheden som følge af et fald i blodtryk og er derfor yderst sikre. Endvidere afviger egenskaberne af forbindelserne med formel, (I) fra konventionelle /3-blokeringsmedikamenter på 15 den måde, at forbindelserne med formel (I) formindsker både det systoliske og det diastoliske blodtryk i samme grad.

2) Forbindelsen la indgives oralt i en dosis på 3 eller 10 mg/kg til de spontant, oralt hypertensive rotter i 4 uger, og rotternes blodtryk og legemsvægt måles. Fig. 4 20 viser legemsvægt og blodtryk, som målt på indgivelsens første dag og hver uge derefter. I fig. 4 henviser kurve a til en gruppe, hvortil forbindelse la indgives i en dosis på 3 mg/kg, og kurve b henviser til en gruppe, hvortil forbindelse la indgives i en dosis på 10 mg/kg. Kurve c henviser til en 25 kontrolgruppe.

Efter indledningen af successiv indgivelse måles rotternes blodtryk hver uge henholdsvis 3 og 8 timer efter indgivelsen af 10 mg/kg af forbindelsen la, og resultaterne er vist i fig. 5. I fig. 5 henviser kurve a til en gruppe, 30 hvortil forsøgsmedikamentet indgives, og den punkterede linie b henviser til en kontrolgruppe.

Resultaterne viser, at selv om forbindelsen la indgives i en forlænget tidsperiode, fortsætter dens antihypertensive virlcning til undertrykkelse af hypertensionsfrem-35 skriden. Dens sikkerhed ved langvarig indgivelse konstateres fra det faktum, at forbindelsen ikke påvirker forøgelsen af 11

DK 154557 B

legemsvægt.

Forsøqseksempel 2

Under anvendelse af rotter, 5 pr. gruppe, måles mæng-5 den af udskilt urin og mængden af udskilte elektrolyter (natrium, kalium) i 5 timer efter oral indgivelse af hvert af medikamenterne ved hjælp af en oral vandbelastningsmetode.

Hver af forsøgsmedikamenterne suspenderes i en 0,5%'s car-boxymethylcelluloseopløsning og indgives oralt. Resultaterne 10 er vist i tabel I. Hver af de numeriske værdier i tabellen er en gennemsnitsværdi ± standardafvigelse.

12 DK 154557 B

*a< -«a· t" w co ^ co o

oooo O O O H

»r ^ ^ ^ ^ oooo o o o o ^ +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1

W 00 ri 01 O HHHO

ΗίΜΗΝ N N Μ Π S ^ K S K < ^ ^ oooo oooo innon co vo in rlHNN HHn-4· O ^ K K a> *' t'· -- -

g OOOO I OOOO

fe +1+1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 S moHH in cm n <a<

,2. in t*« ίο n in h co H

^ ^ ^ ^ ^ ^

OOOO OHOH

co co o n n + n cm cm h in coelom V V V ^ *. '1 V ^ j-P OOOO oooo ^ ^ +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 S co cm in oo co co σι o + cmh co co co ^ η η n cm in η m

H

H O *4· t" CM CM o > in t" Q)O *.*.*·*. ·.·.·.·.

p 5c HncMO -i ri^fn

(3 C

H få tn +i +i +i +i +i +i +i +i

g X

G\ in co cm H ^ co co o

•Η H

Mg CM > + H O -4* CM -i p '— CM CM CM O ri n CO n

DC

Ul^j O

•H\ I 5? O O OOO

tølH r’ H n I (0(00

Og η Ό w

H

H

H

nJ <ΰ · Ά <0

Ό Η Η Ό Η H

M 0) 0) 0) g 0) O) g <D 0) +j . ω w · in in

0) C tJCrH H CJCH H

fl l) -ΠΟΙΟ) -Γ» 0) 0) 0) g Η Η Ό Ό HHTJT) > (0 O G G G o c c c

©Μ Μ α)·Η·Η M 0)--1-H

M-Η +>|λλ -P g Λ Λ

OitJ C g Μ M G g Μ Μ (HO) 0 Ιβ Ο Ο Ο (β Ο 0 <3 g fe ω fe fe fe co fe fe 13

DK 154557 B

Resultaterne viser, at forbindelsen med formel (I) har udtalte diuretiske og elektrolyt-udskillende aktiviteter.

Forsøqseksempel 3 5 Voksne hunde bedøves med 30 mg/kg pentobarbital, der indgives intravenøst, og får kunstigt åndedræt. Virkningen af forbindelserne la og Ib på hemodynamiske parametre undersøges. Medikamenter, der er opløst i 0,1 N saltsyre, anvendes og indgives i intervallet 1 til 300 μg/kg.

10 1) Middelblodtryk (MBP) Målt fra den kanylerede femoralarterie med en tryktransducer.

2) Hjertehastighed (HR) Målt med et cardiotachometer udløst med EKG.

15 3) Hjerteydelse (CO) Målt med en elektromagnetisk gennemstrømningsmålersonde anbragt på aorta ascendens.

4) Diastolisk sluttryk i ventre hjertekammer (LVEDP) Målt med en mikrospidskatetertransducer indført i 20 venstre hjertekammer.

5) Coronar blodgennemstrømning.

Målt med en elektromagnetisk gennemstrømningsmålersonde anbragt på venstre circumflexgren.

6) Fælles blodgennemstrømning af carotidarterien.

25 Målt med en elektromagnetisk gennemsntrømningsmåler- sonde anbragt på den fælles carotidarterie.

7) Nyreblodgennemstrømning.

Målt med en elektromagnetisk gennemstrømningsmålersonde anbragt på venstre nyrearterie.

30 8) Femoral blodgennemstrømning.

Målt med en elektromagnetisk gennemstrømningsmålersonde anbragt på femoralarterien.

Resultaterne af punkt 1) til 4) er vist i fig. 6 til 9. Fig. 6 er et diagram, der viser hjerteydelsen (CO), mid- 35 delblodtrykkene (MBP), de samlede vasculære modstande (TVR = MBP/CO) og hjertehastighederne (HR) hos bedøvede hunde, 14

DK 154557 B

hvortil forbindelsen la indgives intravenøst, og fig. 7 er et diagram, der viser de samme punkter hos bedøvede hunde, hvortil forbindelsen Ib indgives intravenøst. De enkelte linier viser variationer med tiden hos de undersøgte dyr. I 5 forsøgene, der er vist i fig. 6, anvendes 3 hunde, og i forsøgene, der er vist i fig. 7, anvendes 2 hunde. Hvert forsøgsmedikament indgives i en forudbestemt mængde ca. hver 15 minut.

Fig. 8 er et diagram, der viser det diastoliske slut-10 tryk i venstre hjertekammer (LVEDP), middelblodtrykket (MBP), den maksimale kontraktion af venstre hjertekammer (LVDP/dt) og hjertehastigheden hos bedøvede hunde, hvortil forbindelsen la indgives intravenøst, og fig. 9 er et diagram, der viser de samme punkter hos bedøvede hunde, hvortil forbindelsen 15 Ib indgives.

Forbindelser la og Ib viser en langvarig hypotensiv virkning ved lave doser (3 til 30 g/kg), og en forbigående, klar hypertensiv virkning og derefter en langvarig hypotensiv virkning ved høje doser. Ved doser på 1 til 3 /xg/kg begynder 20 forbindelserne at vise en langvarig hjertehastighedssænkende virkning. Ved lave doser viser de en hjerteydelsessænkende virkning, og ved høje doser viser de en forbigående forøgende og derefter en sænkende virkning. De viser også en kortvarigt sænkende virkning på den samlede perifere modstand ved en 25 dosis på 10 til 30 /xg/kg. Ved høje doser viser de den virkning, at de sænker det diastoliske sluttryk i venstre hjertekammer, og ved lave doser udviser de sænkende virkning på den maksimale kontraktion af venstre hjertekammer.

Resultaterne af forsøgene 5) til 8) er vist i tabel 30 Ila.

15

DK 154557 B

Tabel IXa

Punkter, der måles Forbindel- Forbin- se la delse Ib 5 5) Coronar blodgennemstrømning + - + - 6) Gennemstrømning af fælles caroridarterie ++ - ++ - 7) Blodgennemstrømning i nyre + - + - 8) Femoral blodgennemstrømning*) + - + - 10 _ +: forbigående stigning med 5 til 20% ++: forbigående stigning med 20 til 50% forsat fald med 5 til 20% *): en stigning på ca. 10% ved lave doser, og et fald på 15 ca. 20% ved høje doser.

Efter indgivelsen viser den coronare blodgennemstrømning en forbigående stigning og falder derefter kontinuerligt. Denne forbigående forøgende virkning skyldes den vaso-20 dilaterende aktivitet hos forbindelserne med formel (I), og det efterfølgende fald skyldes formentlig faldet i hjertearbejde som følge af faldet i hjertehastighed. Dette er også klart ud fra det faktum, at modstanden i coronarblod-karret falder kontinuerligt. Som følge deraf har forbindel-25 serne farmakologiske aktiviteter forskellige fra konventionelle β-blokeringsmidler, dvs. at de har en aktivitet, som sænker modstanden i coronarblodkarret.

Blodgennemstrømningen i den fælles carotidarterie, bagarterien og nyrearterien viser også de samme ændringer 30 som den coronare blodgennemstrømning. De forbigående forøgende virkninger på dem skyldes også den vasodilaterende aktvititet. Det efterfølgende fald skyldes faldet i hjerteydelsen i betragtning af det faktum, at modstanden i blodkarret forbliver uændret eller falder. Det faktum, at mod-35 standen i blodkarret forbliver uændret eller falder, afviger klart fra det faktum, at konventionelle /3-blokeringsmidler 16

DK 154557 B

viser en tilbøjelighed til at forøge modstanden i blodkarret efter indgivelse.

Ovenstående punkter 1) og 2) er yderligere blevet målt for en række forbindelser med formel (I). Resultaterne 5 er vist i nedenstående tabel Ilb, hvor forbindelserne er karakteriseret ved nummeret på det udførelseseksempel, som belyser deres fremstilling.

Tabel Ilb 10 _MBP_ _HR_

Forbindelse ifølge sænkning Varighed Ændring Varighed eks. nr. (mm Hq) (min.) (slaa/min.) (min) 15 1 6 5 -13 >30 2 19 >30 -10 >30 3 2 5 0 - 5 2 5 -14 >30 20 12 6 15 0 - 23 22 5 +26 30

Forsøaseksemoel 4 25 Aktiviteterne af forbindelserne la og Ib på forskel lige glatte musler undersøges ved hjælp af metoden ifølge Magnus. Hvert af forsøgsmedikamenterne anvendes i en koncentration på fra lo”9 til 4xl0"4 mol/1000 ml (M).

1) Isolerede prøver af atrium cordis.

30 Under anvendelse af atrium dextrum og atrium sinis- trum fra et marsvin optegnes den kontraktile kraft og rytme, og den antagonistiske indvirkning af forsøgsmedikamenterne på isoproterenol undersøges.

2) Isoleret prøve af bronchus.

35 Under anvendelse af bronchi fra et marsvin undersøges den antagonistiske indvirkning af forsøgsmedikamenterne på isoproterenol.

3) Isoleret coronararterie.

Under anvendelse af den venstre circumflexgren fra 40 en hund undersøges indvirkningen af forsøgsmedikamenterne på kaliumkontraktur.

17

DK 154557 B

4) Isoleret portvene.

Under anvendelse af en isoleret portvene fra en hund undersøges indvirkningen af forsøgsmedikamenteme på kali-umkontraktur.

5 5) Isoleret saphenusvene.

Under anvendelse af en isoleret saphenusvene fra en hund undersøges indvirkningen af forsøgsmedikamenteme på kaliumkontraktur.

6) Isoleret mesenterialarterie.

10 Under anvendelse af en isoleret mesenterialarterie fra en hund undersøges den antagonistiske indvirkning af (a) kaliumkontraktur, og (b) norepinephirin.

Resultaterne er vist i tabel III. Tallene, der er angivet i tabellen, er reciprokke logamitmer af molære kon-15 centrationer. pA2 viser den molære koncentration af et forsøgsmedikament, som er nødvendigt for at ændre dosisreaktionskurven af isoproterenol, etc. parallelt henimod den højere dosisside med en faktor på 2; og pD^ viser den molære koncentration af et forsøgsmedikament, som er nødvendigt 20 for at undertrykke den maksimale reaktion af kalium med 50% (se Lectures in Development of Pharmaceuticals, bind 5, Evaluation of Pharmacological Efficacy, side 1741-1773; udgivet af Chijin Shoin, Japan).

25 Tabel III

Sammen- lignings- medika-

Forsøg nr. Forbindelse la Forbindelse Ib ment I

30 - 1) pA2 9,1 7,83 8,6 2) pA2 9,1-9,2 8,29 8,64 3) pD2 6,2-6,3 5,7 4,1 4) pD2 6,3-6,4 6,2 35 5) pD2 5,8-6,0 6,2 6) (a) pD2 5,2-5,3 5,6 (b) pA2 7,0-7,1 6,4

DK 154557B

18

Resultaterne viser, at den her omhandlede forbindelse la har stærke β- og a-blokeringsaktiviteter.

Medikamentformulerinoseksempel 1 5 Tabletter:

Forbindelse med formlen I 6 dele

Krystallinsk cellulose 50 dele

Lactose 34 dele

Calciumcarboxymethylcellulose 9 dele 10 Magnes iumstearat 1 del

Ovennævnte ingredienser blandes ensartet og formes til tabletter med den diameter på 5 mm og en vægt på 50 mg ved hjælp af en direkte tabletdannelsesmetode. Disse tablet-15 ter har en hårdhed på 6 kg og en sønderdelingstid på 1 minut.

Medikamentformulerinoseksempel 2 Granuler:

Forbindelse med formlen I 1 del Ί

Krystallinsk cellulose 25 dele .

Lactose 40 dele r A

25 Majsstivelse 32 dele^

Hydroxypropylcellulose 2 dele \ 30 Ethanol 25 dele j

Ingredienserrul i A blandes ensartet og æltes derefter sammen med opløsningen B. Blandingen granuleres ved hjælp af en ekstruderingsgranuleringsmetode, tørres derefter i 35 vakuum ved 50"C og sigtes.

Medikamentformulerinqseksempel 3 Fine partikler:

Forbindelse med formlen I 2 dele 40 Krystallinsk cellulose 20 dele

Lactose 50 dele

Hvid saccharose 26 dele

Hydroxypropylcellulose 2 dele 19

DK 154557 B

De nævnte ingredienser blandes ensartet og æltes sammen med 25 dele ethanol. Blandingen granuleres ved hjælp af en pulveriserings-granuleringsmetode, tørres ved cirkulerende luft ved 50°C og sigtes.

5

Medikamentformulerinqseksempel 4

Kapsler:

Forbindelse med formlen I 10 dele

Lactose 40 dele 10 Krystallinsk cellulose 30 dele

Talkum 10 dele

Ingredienserne blandes ensartet, og 90 mg af blan dingen pakkes ind i hver lukket kapsel nr. 5.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere 15 ved hjælp af de følgende eksempler.

Eksempel 1 3,4-Dihydro-8- [ (2-hydroxy-3-isopropylamino) -propoxy] - 3-nitratomethyl-2H-benzopyran.

20 ?H GH

O-CH-CHCHoKHCH { 5 . * GH, 00.

25 CH20N02 23,95 g 3,4-dihydro-8-hydroxy-3-hydroxymethyl-2H-l--benzopyran opløses i 270 ml tetrahydrofuran, og der tilsættes 14,8 g triethylamin. En opløsning af 15,9 g ethylchlor-30 formiat i 135 ml tetrahydrofuran tilsættes dråbevist under omrøring og isafkøling i løbet af 1,5 timer. Blandingen omrøres ved 2eC i 1,5 timer. Efter reaktionen fjernes der uopløste stof ved filtrering, og moderluden destilleres ved formindsket tryk. Til remanensen sættes 500 ml ethylacetat 35 til dannelse af en opløsning. Opløsningen vaskes successivt med 2 N saltsyre og en mættet, vandig opløsning af natrium- 20

DK 154557 B

chlorid og tørres. Opløsningsmidlet afdestilleres til opnåelse af 33,6 g (udbytte 100%) 3,4-dihydro-8-ethoxycar-bonyloxy-3-hydroxymethyl-2H-l-benzopyran.

Dette produkt opløses i 520 ml acetonitril, og under 5 omrøring og isafkøling tilsættes en opløsning bestående af 22,47 g rygende salpetersyre, 35,76 g eddikesyreanhydrid og 75 ml acetonitril dråbevist i 3 portioner med intervaller på 10 minutter. Blandingen omrøres i yderligere 10 minutter.

Efter reaktionen tilsættes en vandig opløsning af natrium-10 bicarbonat til justering af reaktionsblandingens pH-værdi til 7,0, og derpå ekstraheres blandingen med 50 ml ethyl-acetato Ekstrakten vaskes med en mættet, vandig opløsning af natriumchlorid, og opløsningsmidlet afdestilleres til opnåelse af 39,7 g (udbytte 100%) 3,4-dihydro-8-ethoxycar-15 bonyloxy-3-nitratomethyl-2H-l-benzopyran.

NMR: δ (CDC13) 3,90-4,63 (6H, m, -CH20N02, -COOCH2CH3, ” Vr ί CH20N02 ) 25 6,87-7,10 (3H, m, aromatisk H) IR: væskefilm cm”1 1770 ( C = 0) 1630 ( -N02) 30 39,7 g af det resulterende 3,4-dihydro-8-ethoxycar- bonyloxy-3-nitratomethyl-2H-l-benzopyran opløses i 280 ml methanol, og der tilsættes 160 ml af en 1 N natriumhydroxidopløsning. Blandingen omrøres ved stuetemperatur i 20 minutter. Efter reaktionen tilsættes 2 N saltsyre til justering 35 af reaktionsblandingens pH-værdi til 5,0. Opløsningsmidlet afdestilleres ved formindsket tryk. Remanensen ekstraheres med 500 ml ethylacetat. Ekstrakten vaskes med en mættet, 21

DK 154557 B

vandig opløsning af natriumchlorid og tørres og derpå afde-stilleres opløsningsmidlet ved formindsket tryk til opnåelse af 27,6 g af en sort-brun, viskos olie. Olien renses ved silicagelsøjlechromatografi til opnåelse af 18,1 g (udbytte 5 60,3%) 3,4-dihydro-8-hydroxy-3-nitratomethyl-2H-l-benzopyran.

Forbindelsen opløses i 240 ml dioxan, og der tilsættes 80,15 ml af en 1 N natriumhydroxidopløsning og 32,2 ml epi-chlorhydrin. Blandingen omsættes ved 50°C i 2 timer. Efter reaktionen tilsættes 500 ml chloroform, og blandingen vaskes 10 med en mættet, vandig opløsning af natriumchlorid, og tørres. Opløsningsmidlet afdestilleres ved formindsket tryk til opnåelse af 22,5 g af en brun, viskos olie. Olien renses ved hjælp af silicagelsøjlechromatografi til opnåelse af 16,35 g (udbytte 72,5%) 3,4-dihydro-8-[(2,3-epoxy)-propoxy]-15 -3-nitratomethyl-2Η-1-benzopyran NMR: (CDC13)

O

/ \ ·γ^0 'S /TXT ηττη Λ 2,28-3,10 (5H, m, -CH2-CH-CH2, I 20 — O ~ ~ / \ 3,25-3,57 (IH, m, -CH2-CH-CH2, 25 — 0 o3 / \ 30 3,92-4,38 (4H, m, -CH2-CH-CH2, Jl \ - ) ~ VXv/CH20N02 4,52 (2H, d, J = 6Hz, -CH2-0N02) 35 — 6,63-6,95 (3H, m, aromatisk H) 11,35 g af det resulterende 3,4-dihydro-8-[(2,3— epoxy)-propoxy]-3-nitratomethyl-2H-l-benzopyran opløses i 40 570 ml ethanol, og 144 ml isopropuylamin tilsættes. Blandin gen omsættes i 30 minutter under tilbagesvaling og omrøring.

Efter reaktionen afdestilleres opløsningsmidlet ved for- 22

DK 154557 B

mindsket tryk til opnåelse af en bleg-brun, viskos olie.

Olien renses ved hjælp af aluminiumoxidsøjlechromatografi til opnåelse af 8,55 g (62,3%) 3,4-dihydro-8-[(2-hydroxy-3--isopropylamino) -propoxy] -3-nitratomethyl-2H-benzopyran som 5 farveløse nåle med et smeltepunkt på 64-68°C.

Elementæranalyse for Ci6H24N2°6 Beregnet: C = 56,46%, H = 7,11%, N = 8,23%.

Fundet. C = 56,76%, H = 7,36% N = 8,17%.

mm: (CDC13) 10 ch3 / 1,08 (6H, d, J = 6Hz, - CH ) • \ 15 CH3 4,50 (2H, d, J = 6Hz, -CH2ON02) 20 6,62-6,93 (3H, m, aromatisk H) IR: KBr cm”1 1620, 1270 (N02) • Maleatsalt Farveløse nåle 25 Smeltepunkt 114-116°C.

Eksempel 2 3,4-Dihydro-8- [ (2-hydroxy-3-isopropylamino) -propoxy] - 3-nitrato-2H-l-benzopyran 30 OH ,CH, I /

0CH2CHCH2]ffiCH

I ch3 35 OHO2 23,05 g 3,4-dihydro-3,8-dihydroxy-2H-l-benzopyran opløses i 320 ml tetrahydrofuran, og 16,7 g triethylamin tilsættes. En opløsning af 17,9 g ethylchlorformiat i 100 23

DK 154557 B

ml tetrahydrofuran tilsættes dråbevist under omrøring og afkøling. Blandingen oparbejdes på samme måde som beskrevet i eksempel 1 til opnåelse af 33,1 g (udbytte 100%) 3,4-di-hydro-8-ethoxycarbonyloxy-3-hydroxy-2H-l-benzopyran.

5 34,0 g af den resulterende forbindelse opløses i 600 ml acetonitril, og opløsningen afkøles. Under omrøring tilsættes en opløsning af 24,1 g rygende salpetersyre, 38,3 g eddikesyreanhydrid og 66 ml acetonitril, og samme reaktion og rensning som i eksempel 1 udføres til opnåelse af 10,95 10 g (udbytte 27,1%) 3,4-dihydro-8-ethoxycarbonyloxy-3-nitrato--2H-l-benzopyran. Denne forbindelse hydrolyseres på gængs måde til opnåelse af 7,65 g (udbytte 96,3%) 3,4-dihydro-8--hydroxy-3-nitrato-2H-l-benzopyran, som bleg-gule prismer.

7,30 g af den resulterende forbindelse opløses i 15 41,5 ml af en 1 N natriumhydroxidopløsning, og 6,72 g epi- chlorhydrin tilsættes. Blandingen omrøres ved stuetemperatur i 11 timer og oparbejdes derefter på samme måde som i eksempel 1 til opnåelse af 4,80 g (udbytte 52,0) 3,4-dihydro-8--[(2,3-epoxy)-propoxy]-3-nitrato-2H-l-benzopyran som far- 20 veløse krystaller.

NMR: (CDC13) /0\ ) 25 2,60-3,63 (5H, m, -0CH2-CH-CH2, ITli

O

/ \ 30 3,97-4,27 (2H, m, -OCH2-CH-CH2) 35 5,27-5,63 (IH, m, ^ 0N02 40 6,57-7,00 (3H, m, aromatisk H).

24

DK 154557 B

3,5 g af den resulterende epoxyforbindelse opløses i 280 ml ethanol, og 35 ml isopropylamin tilsættes. Blandingen omrøres under tilbagesvaling i 30 minutter. Efter reaktionen afdestilleres opløsningsmidlet ved formindsket tryk. Den 5 resulterende remanens renses ved hjælp af silicagelsøjle-chromatografi til opnåelse af 3,42 g (udbytte 80,0%) 3,4--dihydro-8-[ (2-hydroxy-3-isopropylamino)-propoxy]-3-nitrato--2H-l-benzopyran som farveløse nåle med et smeltepunkt på 107 til 116°C.

10 Elementæranalyse for

Beregnet: C = 55,21%, H = 6,79%, N = 8,58%.

Fundet: C = 55,10%, H = 6,80%, N = 8,47%.

CH3 15 — / 1,08 (6H, d, J = 6Hz, - CH ) \ CH3 20 - 5,30-5,63 (IH, m, - ) 0N02 25 6,63-7,00 (3H, m, aromatisk H) IR: v KBR cm-1 1680, 1280 (N02) 30

O

25 DK 154557 B

Eksempel 3 3,4-Dihydro-8-[(2-hydroxy-3-isopropylamino)-propoxy]--6-methoxy-3-nitratomethyl-2H-l-benzopyran 5 OH . CH5 - 0-CH2CH-CH2IffiCH ^ ch5 10 CH^O CH20N02 5,15 g mesylchlorid sættes til en opløsning af 6,30 g 15 3,4-dihydro-8-hydroxy-3-hydroxymethyl-6-methoxy-2H-l-benzo- pyran i 90 ml vandfrit pyridin, og blandingen omrøres i 1,5 timer. Efter reaktionen afdestilleres opløsningsmidlet. Remanensen opløses i 100 ml ethylacetat og vaskes med vand, 1 N saltsyre og vand i nævnte rækkefølge og tørres derpå.

20 Opløsningsmidlet afdestilleres, og remanensen renses ved hjælp af silicagelsøjlechromatografi til opnåelse af 5,47 g (udbytte 63,3%) 3,4-dihydro-8-hydroxy-3-mesyloxymethyl-6--methoxy-2H-l-benzopyran som en bleg-brun, viskos olie.

5,45 g af den resulterende forbindelse opløses i 60 ml 25 dimethylformamid, og 11,3 g natriumiodid tilsættes. Reaktionen udføres ved 120°C i 1 time. Der sættes 200 ml ethylacetat til reaktionsblandingen, og blandingen vaskes med en mættet, vandig opløsning af natriumchlorid og vand og tørres. Opløsningsmidlet . afdestilleres, og remanensen renses ved 30 hjælp af silicagelsøjlechromatografi til opnåelse af 4,05 g (udbytte 66,9%) 3,4-dihydro-8-hydroxy-3-iodmethyl-6-methoxy--2H-l-benzopyran som en bleggul, viskos olie.

3,80 g .-.i iodmethylforbindelsen opløses i 50 ml aceto-nitril, og 8,09 g sølvnitrat tilsættes. Reaktionen udføres 35 ved 50°C i 2 timer. Det uopløselige stof fjernes ved filtrering, og 200 ml chloroform sættes til moderluden. Blandingen

DK 154557B

O

26 vaskes med vand, en mættet, vandig opløsning af natrium-chlorid og vand i nævnte rækkefølge og tørres. Opløsningsmidlet afdestilleres, og remanensen renses ved hjælp af silicagelsøjlechromatografi til opnåelse af 1,93 g (udbytte 5 63,7%) 3,4-dihydro-8-hydroxy-6-methoxy-3-nitratomethyl-2H- -1-benzopyran som bleggule prismer med et smeltepunkt på 80-82°C.

1,71 g af den resulterende nitratomethylforbindelse opløses i 14 ml af en 1: N natriumhydroxidopløsning, og 1,24 g 10 epichlorhydrin tilsættes. Reaktionen udføres ved 50°C i 1 time, og reaktionsblandingen oparbejdes på samme måde som i eksempel 1 til opnåelse af 1,59 g (udbytte 76,2%) 3,4-di--hydro-8-[(2,3-epoxy)-propoxy]-6-methoxy-3-nitratomethyl- -2H-l-benzoepyran som en bleggul, viskos olie.

15 1,0 g af den resulterende epoxyforbindelse opløses i 50 ml ethanol, og 20 ml isopropylamin tilsættes. Reaktionen udføres ved 70°C i 40 minutter. Efter reaktionen afdestilleres opløsningsmidlet, og remanensen renses ved hjælp af alurainiumoxidsøjlechr oma tograf i til opnåelse af 1,1 g (udbytte 20 92,4%) 3,4-dihydro-8-[(2-hydroxy-3-isopropylamino)-propoxy]--6-methoxy-3-nitratomethyl-2H-l-benzopyran som en bleggul, viskos olie.

Elementæranalyse for ci7H26N2°7 25 Beregnet: C = 55,12%, H = 7,08%, N = 7,56%.

Fundet: C = 55,16%, H = 7.02%, N = 7,55%.

NMR:S (CDC13) CH-'_3 1,08 (6H, d, J = 6 Hz, -CH . ) 30 ^CH, 3 3,73 (3H, S, -OCH3) 4,48 (2H, d, J = 6 Hz, -CH20N02) 35 6,20 (IH, d, J = 3 Hz', aromatisk H) 6,42 (IH, d, J = 3 Hz, aromatisk H).

O

27

DK 154557 B

IR: ^ væskefilm * cm ^ 1625, 1280 (N02) 5

Eksempel 4 3,4-Bihydro-8-[(2-hydroxy-3-isopropylamino)-propoxy]--6- (2-nitratoethoxy) -2H-l-benzopyran 10 OH CH5 0-ch2chgh2mch ^ I Λ CH,

JSO

0CH2CH20N02 0,82 g 8-benzyloxy-3,4-dihydro-6-hydroxy-2H-l-benzo-20 pyran opløses i 300 ml vandig acetone, og 0,88 g vandigt kaliumcarbonat og 1,07 g ethylbromacetat tilsættes. Blandingen omrøres under tilbagesvaling i 7 timer. Efter reaktionen fjernes det uopløselige stof ved filtrering, og opløsningsmidlet afdestilleres. Remanensen opløses i 50 ml 25 chloroform, vaskes med vand og tørres. Opløsningsmidlet afdestilleres til opnåelse af 1,09 g (udbytte 99,5%) 8-benzyloxy-3,4-dihydro-6-ethoxycarbonylmethoxy-2H-l-benzo-pyran.

En opløsning af den resulterende forbindelse i 50 ml 30 vandfri ether sættes dråbevist i løbet af 10 minutter til en opløsning af 0,72 g aluminiumlithiumhydrid i 50 ml vandfri ether under omrøring og isafkøling. Blandingen omrøres i yderligere 1 time, vand-mættet ether og 4 N saltsyre tilsættes under isafkøling. Blandingen filtreres under anven-35 delse af celit. Natriumchlorid sættes til filtratet, og det ekstraheres med ether ved hjælp af en salt-bundfældnings-metode. Etherlaget vaskes med vand og tørres. Opløsnings-

O

DK 154557 B

28 midlet afdestilleres ved formindsket tryk. Remanensen renses ved hjælp af silicagelsøjlechromatografi til opnåelse af 0,89 g (udbytte 87,8%) 8-benzyloxy-3,4-dihydro-6-(2-hydroxy-ethoxy)-2H-l-benzopyran som farveløse krystaller.

5 1,78 g af den resulterende forbindelse opløses i 140 ml ethanol, og 1,78 g 10%'s palladium-carbon tilsættes. Den reduceres ved at lede hydrogengas igennem på gængs måde til opnåelse af 1,08 g (udbytte 91,5%) 3,4-dihydro-8-hydroxy--6-(2-hydroxyethoxy)-2H-l-benzcpyran som farveløse krystal-10 ler.

1,10 g af den resulterende forbindelse opløses i 20 ml vandfrit tetrahydrofuran, og 0,68 g triethylamin og derefter 0,72 g ethylchlorformiat tilsættes dråbevist under omrøring. Blandingen omrøres i 50 minutter. Efter reaktionen 15 fjernes de uopløseliqe stoffer ved filtrering, og opløsningsmidlet 'afdestilleres. Remanensen renses ved hjælp af silicagelsøjlechromatografi til opnåelse af 1,40 g (udbytte 88,5%) 3,4-dihydro-8-ethoxycarbonyloxy-6-(2-hydroxyethoxy)--2H-l-benzopyran som en bleggul, viskos olie.

20 1,24 g af den resulterende forbindelse opløses i 14 ml vandfrit pyridin, og under omrøring og isafkøling tilsættes 1,00 g methansulfonylchlorid dråbevist og omsættes i 1 time. Derefter tilsættes en mættet, vandig opløsning af natrium-bicarbonat, og reaktionsblandingen ekstraheres med 50 ml 25 chloroform. Chloroformlaget vaskes successivt med 2 N saltsyre og vand og tørres. Opløsningsmidlet afdestilleres til opnåelse af 1,52 g (udbytte 94,8%) 3,4-dihydro-8-ethoxy-carbonyloxy-6-(2-mesyloxyethoxy)-2H-l-benzopyran som en bleggul, viskos olie.

30 Den resulterende mesyloxyforbindelse opløses i 15,6 ml dimethylformamid, og 2,48 g natriumiodid tilsættes. Blandingen omsættes ved 120°c i 2 timer. Efter reaktionen ekstraheres reaktionsblandingen med 100 ml ethylacetat, vaskes og tørres. Opløsningsmidlet afdestilleres, og remanensen 35 renses-ved hjælp af silicagelsøjlechromatografi til opnåelse 29

DK 154557 B

O

af 0,56 g (udbytte 34,3%) 3,4-dihydro-8-ethoxycarbpnyloxy--6-(2-iodethoxy)-2H-l-benzopyran.

1,40 g af den resulterende iodethoxyforbindelse opløses i 16 ml acetonitril, og 3,0 g sølvnitrat tilsættes. Blan-5 dingen omrøres ved 70°C i 1 time. Til reaktionsblandingen sættes 100 ml ethylacetat, og det uopløselige stof fjernes ved filtrering, efterfulgt af vaskning med vand og tørring. Opløsningsmidlet afdestilleres til opnåelse af 1,16 g (udbytte 99,3%) 3,4-dihydro-8-ethoxycarbonyloxy-6-(2-nitrato-10 ethoxy)-2H-l-benzopyran som en bleggul,' viskos olie.

NMR: £ (CDC13) 1,40 (3H, t, J = 7 Hz, -CH2-CH3) 15 1,60-2,30 (2H, m - ) 20 2,83 (2H, t, J = 7Hz^ JIJ ^

H^H

4,70-5,00 (2H, m, -CH„ONO?)

25 Z

6,50-6,80 (2H, m, aromatisk H) IR:: væskefilm. cm ^ 1770 (>C = O), 1640, 1290 (N09) 30 z

Den resulterende nitratoethoxyforbindelse opløses i 30 ml methanol, og 5,6 ml af en 1 N natriumhydroxidopløsning tilsættes til hydrolyse déraf på gængs måde. Der opnås 0,83 g (udbytte 91,8%) 3,4-dihydro-8-hydroxy-6-(2-nitrato-· ethoxy)-2H-l-benzopyran som en farveløs, viskos olie.

35

O

DK 154557 B

30 0,81 g af den resulterende forbindelse opløses i 9,4 ml af en 1 N natriumhydroxidopløsning^ og 1,47 g epichlorhydrin tilsættes. Blandingen omrøres ved 50°C i 6 timer. Efter reaktionen ekstraheres reaktionsblandingen med 50 ml chloro-5 form, vaskes med vand og tørres. Opløsningsmidlet afdestil-leres, og remanensen renses ved hjælp af silicagelsøjle-chromatografi til opnåelse af 0,63 g (udbytte 63,8%) 3,4--dihydro-8-[(2,3-epoxy)-propoxy]-6-(2-nitratoethoxy)-2H--1-benzopyran som farveløse krystaller med et smelte-10 punkt på 70 til 73 C.

Den resulterende epoxyforbindelse opløses i 50 ml ethanol, og 6,3 ml isopropylamin tilsættes. Blandingen omrøres i 25 minutter under tilbagesvaling. Efter reaktionen . af destilleres opløsningsmidlet, og remanensen renses ved hjælp af 15 aluminium oxidsø jlechromatograf i til opnåelse af 0,71 g (udbytte 94,7%) 3,4-dihydro-8-[(2-hydroxy-3-isopropylamino)-propoxy]--6-(2-nitratoethoxy)-2H-l-benzopyran som-farveløse krystaller med et smeltepunkt på 87-91°C.

Elementæranalyse for ci7H26N2°7 20

Beregnet: C = 55,12%, H = 7,08%, N = 7,56%.

Fundet: C = 55,02%, H = 7,18%, N = 7,55%.

NMR:£ (CDC13) 25 1,06 (6H, d, J = 6 Hz-, -CR ) 30 r0xi h ^ 1,80-2,33 (2H, m ’

H

4,70-5,00 (2H, m -CH2ONC>2) 35 . ~~ 6,26, 6,46 (IH, d, J = 3 Hz, aromatisk H) IR: 0 væskefilm cm ^ 1630, 1280 (NCL·) 31

DK 154557 B

O

Eksempel 5 3.4- Dihydro-8- [ (2-hydroxy-3-isopropylami.no) -propoxy] --2-nitratomethyl-2H-l-benzopyran

Molekylformel ci6H24N2°6 5

Farveløse krystaller, smp.: 84-86°C.

NMR: £ (CDC13) CH3 1,06 (6H, d, J = 7 Hz, -CH^ .. ) 10 ^Cf3 4,72 (2H, m, -CH2'0N02) 6,65-6,85 (3H, m, aromatisk H) IR: KBr cm”1 15 1630, 1280 (N02)

Eksempel 6 3.4- d ihydro-8-[(2-hydroxy-3-isopropylamino)-propoxy]--7-methoxy-2-nitratomethy1-2H-l-benzopyran 20 Molekylformel ci7H26N2°7

Bleggule krystaller, smp.: 70-83°C NMR: £ (CDC13) £H_

O

1,03 (6H, d, J = 6 Hz, -CH ) 25 . \ 3,86 (3H, s, -0CH3) 4,75 (2H, d, J = 5 Hz, -CH20N02) 30 6,50 (IH, d, J = 8 Hz, aromatisk H) 6,80 (IH, d, J = 8 Hz, aromatisk H) IR: væskefilm cm 1 1639, 1280 (N02) 35

O

DK 154557 B

32

Eksempel 7 3.4- Dihydro-5-carbamoyl-8- [ (2-hydroxy-3-isopropylamino)--propoxy]-2-nitratomethyl-2H-l-benzopyran

Molekylformel ci7H25^3^7 5

Farveløse krystaller, NMR: £ (CD3OD) CH3 1,08 (6H, d, J = 6 Hz, -CH . ) 10 \(?Η3 4,80 (2H, d, J = 5 Hz, CH2ONC>2) 6,87 (IH, d, J = 9 Hz, aromatisk H) 7,10 (IH, d, J = 9 Hz, aromatisk H) 15 -1 IR: -3 KBr cm 1630, 1280 (N02)

Eksempel 8 3.4- Dihydro-8-[(2-hydroxy-3-t-butylamino)-propoxy]- 20 - 3 - n i tr a tome thy 1 - 2H-l-benz cpyr an Molekylformel ^^7^26^2^6

Bleggul, viskos olie NMR: £ (CDC13) 25 1,02 (9H, s, -C(CH3)3)- 4,52 (2H, d, J = 6 Hz, -CH2ONC>2) 6,63-6,93 (3H, m, aromatisk H) IR: '"Q væskefilm.cm ^ 30 1630, 1270 (N02) 35

O

DK 154557 B

33

Eksempel 9 3,4-Dihydro-8-[£2-hydroxy-3-(1-ethylpropyl)-amino]- -propoxy]-3-nitratomethyl-2H-l-benzopyran

Molekylformel ci8H28N2°6 5

Bleggul, viskos olie NMK:<? (CDC13) -ch2ch3 0,70-1,73 (10H, m, -CE ) ^-ch2gh3 10 4,52 (2H, d, J = 6 Hz, -CH2ONC>2) 6,63-6,97 (3H, m, aromatisk H) IR: væskefilm cm 1 1630, 1270 (N02) 15

Eksempel 10 3,4-Dihydro-5-carbamoyl-8-[(2-hydroxy-3-isopropylamino)--propoxy]-3-nitratomethyl-2H-l-benzopyran Molekylf ormel C^H^N^O^

Farveløse krystaller NMR: £ (CDCl-j) rn j λ 1,03 (6H, d, J = 6 Hz, -CH^ ) CH3 25 4,52 (2H, d, J = 6 Hz, -CH2ONC>2) 6,77 (IH, d, J = 8 Hz, aromatisk H) 7,13 (IH, d, J = 8 Hz, aromatisk H) IR: ->/ KBr cm ^ 30 1620 (N02) 35

DK 154557 B

O

34

Eksempel 11 3.4- Dihydro-2,3-dinitratomethyl-8[(2-hydroxy-3-isopro-pylamino) -propoxy] -2H-l-benzopyran

Molekylformel ci7H25N3°9 5

Bleggult, viskost olieagtigt produkt NMR: (CDC1-) UU3 1.10 (6H, d, J = 6 Hz, -CH^ ~~~) 10 4,50-5,00 (4H, m, (CH2ONC>2)2) 6,70-7,00 (3H,· m, aromatisk H) IR: væskef i lift.' fcm ^ 1625, 1280 (N02) 15 Eksempel 12 3.4- Dihydro-8-[(2-hydroxy-3-isopropylamino)-propoxy]--4-nitratomethyl-2H-1-benzo pyran

Molekylformel cigH24N2°6 2Q Bleggul,, viskos olie NMR: (CDC1 ) 1.10 (6H, d, J = 6 Hz, -CH^ ) XCH3 25 4,50-4,95 (2H, m, -CH20N02) 6,88 (3H, s, aromatisk H) IR: -») væskefilm cm ^ 1630, 1280 (N02) 30 35

O

35

DK 154557 B

Eksempel 13 3.4- Dihydro-8-[(2-hydroxy-3-isopropylamino)-propoxy]--2-methyl-3-nitratomethyl-2H-l-benzopyran

Molekylformel ci7H26N2°6 c

Farveløs, viskos olie NMR: 9 (CDC1J _ 1,10 (6H, d, J = 6 Hz, -CH^ ) 10 1,45 » (3H, d, J = 6 Hz, ) CH20N02 O , jj 15 4,20-4,80 (3H, m, |T CH^ ) CH20N02 6,80 (3H, s, aromatisk H) __ 1 20 °l væskefilm cm x 1630, 1280 (N02)

Eksempel 1.14 3.4- Dihydro-8-[(2-hydroxy-3-isopropylamino)-ptopoxy]- 25 -3-(2-nitrato)-ethyl-2H-l-benzopyran

Molekylformel ci7H26N2°S

Bleggul, viskos olie

NMR: (CDC13) GH

1,09 (6H, d, J = 7 Hz, -CH^ ) 4,62 (2H, t, J = 6,5 Hz, -CH2CH2ONC>2) 6,65-6,93 (3H, m, aromatisk H) -1 IR: ·γ væskefilm cm 35 1630, 1280 (NC>2)

O

DK 154557 B

36

Eksmepel 15 3.4- D.ihydro-8- [ (2-hydroxy-3-isopropylamino) -propoxy] --4-methoxy-3-nitrato-2H-l-benzopyran·

Molekylformel C^8H24N2°7 5

Bleggul, viskos olie NMR: g (CDC1-) 1.08 (6H, d, J = 6 Hz, -CH ) 10 3,56 (3H, s, -OCH-) j o 5,25-5,38 (IH, « ξ )

OCH

,5 3 6,93 (3H, s, aromatisk H) IR: væskefilm cm 1 1630, 1280 (N02) 20

Eksempel 16 3.4- Dihydro-8-[(2-hydroxy-3-isopropylamino)-propoxy]--4-nitrato-5- eller -7-nitro-2H-l-benzopyran

Molekylformel ci5H21^3^8 25 Bleggule krystaller.

NMR: § (CDCI3) 1.08 (6H, d, J = 7 Hz, -CH^ ~“) ^CHj n ) 6,79 (IH, m, A/ O KO g 6,97 (IH, d, J = 9 Hz, aromatisk H) 35 \ 7,86 (IH, d, J = 9 Hz, aromatisk H) IR: ^ KBr cm"1 1630, 1280 (N02)

O

37

DK 154557 B

Eksempel 17 3.4- Oihydro-8-[(2-hydroxy-3-isopropylamino)-propoxy]--4-nitrato-6-nitro-2H~l-benzopyran .

Molekylformel ci5H2iN3°8 5

Bleggule krystaller NMR: £ (CDC1-) __ 1.10 (6Hf d, J = 7 Hz, -Cif ) ^ ch3 6.10 (IH, m, 5>?0H02 5 15 7,82 (IH, d, J = 3 Hz, aromatisk H) 7,99 (IH, d, J = 3 Hz, aromatisk H) IR: "V KBr cm-1 1630, 1280 (N02) 2o Eksempel 18 3.4- £jihydro-4-hydroxy-8-[(2-hydroxy-3-isopropylamino)--propoxy]-3-nitrato-2H-l-benzopyran

Molekylformel c;l5H22N2^7 Farveløse krystaller 25 NMR: £ (CDC13-CD30D) ch 1.10 (6H, d, J = 6 Hz, -CH^" ~) 30 ΐΓ°Χ2 > 4,84-5,28 (IH, m, 0N02 '

OH

6,61-7,04 (3H, m, aromatisk H) 35 IR: ^ KBr cm ^ 1630, 1280 (N02)

O

DK 154557 B

38

Eksempel 19 2.3- £)ihydro-8- [ (2-hydroxy-3 -is opr opy lamino) -propoxy] --3-nitrat0heptyl-2H-l-benzopyran

Molekylformel C22H36N2°6 5

Farveløs, viskos olie NMR: Γ (CDClo) 3 CH3 1.07 (6H, d, J = 6 Hz, -CH ) 10 4,41 (2H, t, J = 6 Hz, -CH2ONC>2) 6,70 (3H, br, s, aromatisk H) IR: o] væskefilm cm 1 1630, 1280 (N02) 15 Eksempel 20 2.3- Dihydro -8-1 (2- hy dr oxy- 3 - i sop r opy 1 ami no} -propoxy] --3-nitratoethoxy-2H-l-benzopyran

Molekylformel ci7H26N2°7 20 Farveløs, viskos olie NMR: S (CDC1,) 3 CH3 1.08 (6H, d, J = 6 Hz, -CH ) CH3 25 4,50-4,70 (2H, m, -CH20N02) 6,75 (3H, br, s, aromatisk H) IR: væskefilm cm-1 1630, 1280 (N02) 30 Eksempel 21

6-Acetyl-3,4-dihydro-8-[(2-hydroxy-3-isopropylamino)--pro poxy]-3-nitratomethyl-2H-1-benzopyran Molekylformel ci8H26N2°7 Farveløse nåle, smp.: 94-106°C

oo 39

DK 154557 B

O

NMR: S (CDC13) ch 1,08 (6H, d, J = 6 Hz, -CH^ ~~) ^CH3 5 2,50 (3H, s, -CO-CH3) 4,50 (2H, d, J = 6 Hz, -CH20N02) 7,35 (2H, s, aromatisk H) IR: væskefilm cm ^ 10 1670 (COCH'3), 1625, 1280 (N02).

Eksempel 22 6-Acetyl-3,4-dihydro-8-[(2-hydroxy-3-isopropylamino)-15 -propoxy]-3-nitrato-2H-l-benzopyran Molekylformel C]_7H24N2°7

Bleggule nåle, smp.: 109-124°C NMR: (CDC13) ch 20 1,08 (6H, d, J = 6 Hz, -CH^ CH_3 2.52 (3H, s, -COCH3) 25 Υ0νΊ 5.52 (IH, m, I1 X “ ^ 0N02 30 7,27-7,50 (2H, m, aromatisk H) IR: KBr cm-1 1670 (COCH3), 1620, 1280 (N02) 35 40

DK 154557B

o

Eksempel 23 6-Acetyl-3,4-dihydro-8-[(2-hydroxy-3-t-butylamino)--propoxy]-3-nitrato-2H-l-benzopyran Molekylformel cxsH26N2°7 5

Bleggule nåle, smp.: 94-99°C NMR: (CDCl3> 1,12 (9H, s, -C(CH3)3) 2,50 (.3H, s, -COCH3) 10 — 5,48 (IH, m, h 15 7,20-7,40 (2H, m, aromatisk H) IR: KBr cm"1 1630, 1270 (N02) 20

Eksempel 24 3,4-Dihydro-3-hydroxy-8-[(2-hydroxy-3-isopropylamino)- -propoxy]-6-(2-nitrato)-ethoxy-2H-l-benzopyran

Molekylformel C,_HotNo0o 1/ ZO Z O

25 Bleggul,, viskos olie NMR: (CDC13) cr

/ J

1,10 (6H, d, J = 6 Hz, -CH^ ) 30 4,80-5,05 (2H, m, -CH20N02) 6,33 (IH, d, J = 2 Hz, aromatisk H) 6,53 (IH, d, J = 2 Hz, aromatisk H) IR:-V væskefilm· cm"1 1620, 1280 (N02) 35

O

DK 154557B

41

Eksempel 25 3.4- Dihydro-8- [ (2-hydroxy-3-isopropylami.no) -propoxy] --2-[N-(2-nitratoethyl)-carbamoyl]-2H-l-benzopyran 5 Molekylformel cigH27N3°7

Farveløse krystaller, smp.: 121-123°C NMR:S (CDC13) cr S* 1,08 (6H, d, J = 6 Hz, -CH ) ^CH- 10 ~

H

4,40-4,75 (3H, m, -CH20N02, 15 6,83 (3H, s, aromatisk H) IR: V KBr cm”1 1650 (CONH), 1620, 1270 (N02)

DK 154557 B

O

42

Eksempel 27 3.4- Dihydro-8-[(2-hydroxy-3-isopropylamino)-propoxy]--5-methoxy-2-[N-(2-nitratoethyl)-carbamoyl]-2H-l-benzopyran

Molekylformel C^H^N^Og 5

Bleggul, viskos olie

NMR: S (CDClg - CDgOD) CH

^ Λ 1,11 (6H, d, J = 6 Hz, -CH ) ""CHj 10 3,82 (3H, s, -OCH3) 4,65 (2H, t, J = 6 Hz, -CH20N02) 6,42 (IH, d, J = 8 Hz, aromatisk H) 6,89 (IH, d, J = 8 Hz, aromatisk H) 15 IR:>/ væskefilm cm 1 1650 (CONH), 1620, 1270 (NC>2)

Eksempel 28 3.4- Dihydro-8-[(2-hydroxy-3-isopropylamino)-propoxy]- 20 -2-[N-(3-nitratopropyl)-carbamoyl]-2H-l-benzopyran

Molekylformel ci9H29N3°7

Farveløse nåle, smp.: 118-125°C

NMR: ^ :(CDC13) ch -1 1,08 (6H, d, J = 6 Hz, -CH^T ) 25 \ CHg 4,47 (2H, t, J = 6 Hz, -CH20N02) 6,83 (3H, br, s, aromatisk H) IR: ^ KBr cm”1 30 16 5 0 (-CONH) , 1620, 12.80. (N02) 35 43

DK 154557 B

O

Eksempel 29 3.4- Dihydro-8-[(2-hydroxy-3-isopropylamino)-propoxy]--6-methoxy-2-[N-(2-nitratoethyl)-carbamoyl]-2H-l-benzopyran

Molekylformel ci9H29N3°8 5 ø

Farveløse prismer, smp.: 117-120 C NMR:<f (CDCI3) CH

1,11 (6H, d, J = 6 Hz, -CH^ ) 10 4,57 (2H, t, J = 6 Hz, -CH20N02) 6,45 (IH, d, J = 3 Hz, aromatisk H) 6,28 (IH, d, J = 3 Hz, aromatisk H) IR: ^ KBr cm"1 1620, 1280 (NO,) 15 ^

Eksempel 30 3.4- Dihydro-8-[(2-hydroxy-3-isopropylamino)-propoxy]- 20 -3-[N-(2-nitratoethyl)-carbamoyl]-2H-l-benzopyran

Molekylformel cl8H27N307

Bleggul, viskos olie NMR:£ (CDC13) ch 1,13 (6H, d, J = 6 Hz, -CH ) 25 \ · xch3 6,60-6,90 (3Η, m, aromatisk H) IR:~^ væskefilm cm 1620, 1270 (N02) 30 35

DK 154557 B

O

44

Eksempel 31 3.4- Dihydro-8-[(2-hydroxy-3-isopropylamino)-propoxy]--4-[N-(2-nitratoethyl)-carbamoyl]-2H-l-benzopyran

Molekylformel C18H27N3°7

Farveløse krystaller, smp.: 79-82°C

NMR: <£ (CDC1,) _ 3 ^CH3 1.10 (6H, d, J = 6 Hz, -CH^ "") CH- 10 —5 4,55 (2H, t, J = 5 Hz, -CH2ONC>2) 6,10-6,40 (IH, m, -CONH-) 6,60-7,00 (3H, m, aromatisk H) IR: 'i KBr cm-1 15 1640 (CONH), 1630, 1280 (NC>2)

Eksempel 32 3.4- rDihydro-8- [ (3-t-butylamino-2-hydroxy) -propoxy] --3-nitrato-2H-l-benzopyran

Molekylformel ^igH24N2°6 Bleggul, viskos olie NMR:£ (CDC13) ch 1.10 (9H, d, -C - CH-) “ '4 .

5,41 (IH, m, ^ 30 6,50-6,90 (3H, m, aromatisk H) IR: >) . VÆSkef ilJoa cm 1630, 1280 (N02) 35

Claims (5)

1. N-CH -CH-CH.O 2 2I

10 E2 -- (A-0KD2)n 15 hvori Ri betyder en C3-C5-alkylgruppe, R2 betyder hydrogen, halogen, OH, N02, en carbamoylgruppe, en Ci_4-alkylgruppe, en Ci_5-alkoxygruppe, en C1_4-alkenyl-oxygruppe eller en acetylgrupe, 20. betyder en direkte binding, en Ci_7-alkylengruppe, en -0--alkylengruppe eller en -CONH-C1_4-alkylengruppe, og n står for 1 eller 2, eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf, kendetegnet ved, at man 25 omsætter en forbindelse med den almene formel (VI) CH^—CH-C^O

30 R2 - ^ i- (A-0N°2)n (YI) hvori

35 A, R2 og n er som defineret ovenfor, med en amin med den almene formel DK 154557 B NH2Ri hvori

5 Ri er som defineret ovenfor, hvorefter om ønsket den fremstillede forbindelse omdannes til et farmaceutisk acceptabelt syreaddtionssalt.