DK151256B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af alkylendioxybenzenderivater - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af alkylendioxybenzenderivater Download PDFInfo
- Publication number
- DK151256B DK151256B DK554581A DK554581A DK151256B DK 151256 B DK151256 B DK 151256B DK 554581 A DK554581 A DK 554581A DK 554581 A DK554581 A DK 554581A DK 151256 B DK151256 B DK 151256B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- ylmethyl
- amino
- benzodioxan
- compound
- found
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
- C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
- C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
- C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
- C07D317/64—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
- C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D319/20—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with substituents attached to the hetero ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
Description
151256 i
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte alkylendioxybenzenderivater eller syreadditionssalte deraf, hvilke forbindelser har hypotensiv aktivitet.
De her omhandlede forbindelser angives ved formlen I
5 (CH\0X5-x"ra-cH2^oX) hvor X er en gruppe med formlen -Z-CCF^^-, hvor Z betegner -OCH2-, -COCHj-, -N(R)CH2", hvor R betegner hydrogen, C^ ^-alk-yl eller -COR', hvor R' betegner hydrogen eller C^ ^-alkyl, -NHCO-eller -SCOjfcCHj-, hvor i er 0, 1 eller 2, og n er 2 eller 3; eller X 10 er -(CH2)4-; -COCH2- eller -OCH2CH(OH)CH2-, og m er et helt tal fra 1 til 3, eller er syreadditionssalte deraf.
I formlen I er positionen for substituenten -X-NH-CH2-k0>^ på dioxybenzenringen ikke begrænset.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at et alky-15 lendioxybenzenderivat med den almene formel II
(CH \ x’ "Y " 2 151256 hvor m har den ovenfor angivne betydning, og Y betegner halogen, og X' har samme betydning som X, idet dog -X’-Y sammen endvidere kan betegne -0-CHo-CH-CHo, omsættes med en amin med formlen 111 2 V 2 5 tri o^ CH2NH2 hvorefter, om ønsket, en fremstillet forbindelse med den almene formel I, hvor Z betegner -NHCO-, reduceres til dannelse af en tilsvarende forbindelse med den almene formel I, hvor Z betegner -NHCl·^-, og den dannede forbindelse med den almene formel I, om ønsket, 10 omdannes til syreadditionssaltet deraf.
Det halogensubstituerede alkylendioxybenzenderivat med den almene formel II og aminen med formlen III reagerer i et molforhold på 1:1.
Aminen anvendes imidlertid fortrinsvis i overskud, da omsætningen sædvanligvis under sådanne betingelser forløber mere glat. Aminen 15 kan således anvendes i en mængde på fra 1 til 10 mol pr. mol af det halogensubstituerede alkylendioxybenzenderivat.
Selv om omsætningen forløber godt selv i fraværelse af opløsningsmidler, kan et inert opløsningsmiddel anvendes for at tillade reaktionen at forløbe mere glat. Nyttige opløsningsmidler omfatter vand, dioxan, 20 tetrahyd rof uran, dimethylformamid, dimethylsulfoxid, lavere alkoholer og en blanding af to eller flere af disse opløsningsmidler.
Reaktionstemperaturen er ikke kritisk, den er sædvanligvis fra -10 til 150°C, fortrinsvis fra 0 til 100°C.
Reaktionstiden afhænger af reaktionstemperaturen, udgangsmaterialer-25 nes reaktivitet og det pågældende opløsningsmiddel, hvis det anvendes, og den ligger sædvanligvis i området fra 10 minutter til 50 timer.
3 151256
Der kan tilsættes en base for at binde det hydrogenhalogenid, der dannes ved omsætningen, hvorved reaktionen accelererer. Baser, der er nyttige til dette formål, omfatter uorganiske basiske materialer såsom kaliumhydroxid, kaliumcarbonat, natriumhydroxid, natriumhy-5 drogen carbon at eller natriumcarbonat samt organiske tertiære aminer såsom pyridin eller triethylamin. Basen anvendes sædvanligvis i en mængde på fra 1 til 5 mol pr. mol af aminen med formlen III.
Reduktionen af forbindelser med den almene formel I, hvor Z betegner -NHCO-, kan fx foretages ved hjælp af lithiumaluminiumhydrid i et 10 organisk opløsningsmiddel såsom tetrahyd rof uran.
I en foretrukken klasse forbindelser med den almene formel I betegner x-o(ch2)3-, -occh2)4-, -nh(ch2)3-, -n(ch3)(ch2)3-, -n(coch3hch2)3-, -nhco(ch2)2-, -s(ch2)3-, -so(ch2)3-, -(CH2)4-, -COCH2-, -NH(CH2)4- eller -OCH2CH(OH)CH2-.
15 Specifikke eksempler på de her omhandlede forbindelser omfatter (forbindelsesnumrene henviser til tabel III:) 1 2 [3-{ (1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)amino}-2-hydroxypropoxy] -1,3-ben-zodioxol, hydrochlorid (forbindelse nr. 1), 2 [3-{ (1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)amino}-2-hydroxypropoxy]-1,4-ben-20 zodioxan, hydrochlorid (forbindelse nr. 2), 1-[3-{(1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)amino}-2-hydroxypropoxy]-3,4-tri-methylendioxybenzen, oxalat (forbindelse nr. 3), 4- [3-{ (1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)amino}-2-hydroxypropoxy]-1,3-ben-zodioxol, hydrochlorid (forbindelse nr. 4), 25 5-[3~{ (1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)amino}propoxy]-1,3-benzodioxol, hydrochlorid (forbindelse nr. 5), 5- [3-{ (1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)amino}butoxy] -1,3-benzodioxol, hydrochlorid (forbindelse nr. 6), 4- [3-{ (1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)amino}propoxy] -1,3-benzodioxol, 30 hydrochlorid (forbindelse nr. 11), 4- [3-{ (1,4-benzodioxan-2-ylmethyI)amino)butoxy] -1,3-benzodioxol, hydrochlorid (forbindelse nr. 10), 6- [3-{(1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)amino}propoxy]-1,4-benzodioxan, hydrochlorid (forbindelse nr. 7), 4 151256 6-[3-{(1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)amino}butoxy]-1,4-benzodioxan, hydrochlorid (forbindelse nr. 8), 1-[3-((1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)amino}propoxy]-3,4-trimethylendio-xybenzen, hydrochlorid (forbindelse nr. 9), 5 5- [2-((1,4-benzodioxan-2-yImethyl)amino}acetyl] -1,3-benzodioxol, hydrochlorid (forbindelse nr. 12), 6-[2-{(1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)amino)acetyl]-1,4-benzodioxan, oxalat (forbindelse nr. 13), 1 - [2-( (1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)amino}acetyl] -3,4-trimethylendio-10 xybenzen, oxalat (forbindelse nr. 14), 5- [4-((1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)amino}butyl]-1,3-benzodioxol, hydrochlorid (forbindelse nr. 15), 6- [4-((1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)amino}butyl]-1,4-benzodioxan, hydrochlorid (forbindelse nr. 16), 15 1 - [4-( (1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)amino}butyl] -3,4-trimethylendio- xybenzen, hydrochlorid (forbindelse nr. 17), N- [3-( (1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)amino)propionyl] -3,4-methylen-dioxyanilin, hydrochlorid (forbindelse nr. 18), N- [3-( (1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)amino)propyl] -3,4-methylendioxy-20 anilin, dihydrochlorid (forbindelse nr. 19), N- [3-( (1,4-benzodioxan-2-ylmethyi)amino}propyl] -3,4-trimethylendio-xyanilin, dihydrochlorid (forbindelse nr. 25) og 6-[3-((1,4-benzodioxan-2-ylmethyI)amino}propylthio]-1,4-benzodioxan, hydrochlorid (forbindelse nr. 23).
25 Et syreadditionssalt af forbindelsen I kan fremstilles ud fra reaktionsblandingen ved at fjerne de(n) overskydende amin(er) og opløsningsmidlet, hvis det er til stede, ved destillation eller vask med vand og derefter at tilsætte en vandig opløsning af en stærk base såsom natriumhydroxid eller kaliumhydroxid til dannelse af det fri 30 alkylendioxybenzenderivat, der derefter ekstraheres over i et egnet organisk opløsningsmiddel såsom ether, chloroform, benzen eller toluen.
Den fraskilte organiske fase neutraliseres ved tilsætning af den tilsvarende syre til dannelse af det ønskede syreadditionssalt.
151256 5
Syrerne, der kan anvendes til dannelse af sådanne additionssalte, omfatter uorganiske syrer såsom saltsyre, brombrintesyre, svovlsyre, phosphorsyre eller salpetersyre samt organiske syrer såsom eddikesyre, ravsyre, adipinsyre, propionsyre, vinsyre, fumarsyre, malein-5 syre, oxalsyre, citronsyre, benzoesyre, toluensulfonsyre eller meth-ansulfonsyre.
Udgangsforbindelsen med den almene formel II, hvor -X'-Y tilsammen betegner -0-CH«-CH-CHo, kan fremstilles ved at omsætte en forbin- 2 V 2
10 delse med formlen V
°m ^ <) ^ hvor m har den i sammenhæng med formlen I angivne betydning, og M betegner et alkalimetal, med epichlorhydrin i et aprot opløsningsmiddel såsom dimethylformamid.
Som angivet ovenfor har de her omhandlede forbindelser hypotensiv 15 aktivitet.
De her omhandlede forbindelsers hypotensive aktivitet testes som følger: de anvendte testdyr er spontant hypertensive rotter (SHR) med en alder på 5-7 måneder med en vægt på 300-370 g. Blodtrykket og hjertefrekvensen måles invasivt uden bedøvelse ved hjælp af et kate-20 ter, der indsættes gennem halearterien under etherbedøvelse, hvorved bestemmes gennemsnitsblodtrykket og -hjertefrekvensen før medikamentbehandlingen.
Derefter administreres testforbindelsen oralt hver time i en dosis på 1, 3 eller 10 mg/kg, og den hypotensive effekt vurderes. Den hypo-25 tensive effekt udtrykkes som det procentvise fald i forhold til blodtrykket før medikamentbehandlingen. Resultaterne er anført i tabel I.
151256 6 Værdierne for akut toxicitet (LD^-værdi) beregnes ved Litchfield-Wilcoxon-metoden ud fra de på mus opnåede data. Resultaterne er anført i tabel II.
Som det fremgår af tabel I, udviser alle de her omhandlede forbindel-5 ser deres hypotensive virkning tilfredsstillende ved en oral dosis på 1 mg/kg og de udvikler deres effektivitet hurtigt og har langvarig virkning. Desuden er forbindelsernes akutte toxicitet, som det vises i tabel II, svag. I lyset af deres højt udviklede effektivitet kan det derfor sluttes, at de er medikamenter med meget høj sikkerhed.
10 Fra dansk patentskrift nr. 105.038 og dansk patentskrift nr. 127.642 kendes forbindelser med en struktur, der er beslægtet med de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser. Nærværende forbindelser har imidlertid en højere hypotensiv virkning end de kendte forbindelser som vist ved sammenligningsforsøg. Således er 15 forbindelse 26 i tabel I en repræsentant for de i dansk patentskrift nr. 105.038 beskrevne forbindelser. Endvidere er forbindelse 27 identisk med forbindelsen fra eksempel 2 i dansk patentskrift nr.
127.642. Af tabellen ses det, at de her omhandlede forbindelser har en højere hypotensiv virkning end de kendte forbindelser.
151256 7
TABEL I
Hypotensiv virkning (procentvis fald i blodtryk)
Nr. 1 mg/kg p.o. 3 mg/kg p.o. 10 mg/kg p.o.
5 1 9,9 15,4 27,6 2 9,0 20,2 30,4 5 32,6 47,6 6 28,5 32,0 7 35,2 55,3 10 9 30,1 48,4 10 30,6 40,0 12 20,1 28,2 42,3 16 12,1 33,7 50,0 17 20,1 29,7 15 18 11,9 27,5 41,0 19 19,6 27,8 44,3 26*2 3,5 8,1 27*2 7,8 12,8 30,3 20 Forbindelsesnumrene er de samme som dem i tabel III, og hver forbindelses struktur er vist der.
*2 .
Sammenligningsdata.
TABEL II
«Ifc
Nr. LD^Q-værdi (mus, mg/kg) 25 _ 1 515 (p.o.) 5 165 (i.p.) 12 1350 (p.o.) 16 31,0 (i.v.) 30 _ 151256 8 * Forbindelsestallene er de samme som dem, der angives i tabel III, og strukturen for hver forbindelse er vist der.
De her omhandlede forbindelser kan administreres ad en hvilken som helst vej, og både oral administration og parenteral administration 5 såsom subcutan injektion, intravenøs injektion, intramuskulær injektion eller intraperitoneal injektion er mulig.
Dosen kan bestemmes afhængig af patientens alder, tilstand og vægt, arten af eventuel samtidig behandling, behandlingsfrekvensen og arten af den ønskede effekt.
10 Generelt er den daglige dosis af aktiv bestanddel fra 0,1 til 100 mg/kg legemsvægt, sædvanligvis fra 1 til 30 mg/kg legemsvægt, som administreres ad én eller flere gange.
Til oral administration anvendes de her omhandlede forbindelser i form af tabletter, kapsler, puddere, opløsninger, eliksirer eller lignende, 15 medens de til parenteral administration anvendes i steriliserede flydende former såsom opløsninger eller suspensioner. Når de anvendes i ovennævnte dosisformer, kan en fast eller flydende ikke-toxisk farmaceutisk bærer inkorporeres i formuleringerne.
Et eksempel på de faste bærere er konventionelle gelatinekapsler. De 20 aktive bestanddele kan tabletteres eller pulverpakkes med eller uden et adjuvans.
Disse kapsler, tabletter eller pulvere indeholder generelt fra 5 til 95 vægtprocent, fortrinsvis fra 25 til 90 vægtprocent, af den aktive bestanddel. Således indeholder hver af disse dosisformer fra 5 til 500 25 mg fortrinsvis fra 25 til 250 mg af den aktive bestanddel.
Nyttige flydende bærere omfatter vand, olier af animalsk eller vegetabilsk oprindelse såsom jordolie, jordnøddeolie, sojabønneolie, mineralolie, sesamolie eller syntetiske olier.
151256 9
Endvidere er fysiologisk saltopløsning, opløsninger af dextrose eller en lignende sukkerart og glycoler såsom ethylenglycol, propylenglycol eller polyethylenglycol generelt egnede til anvendelse som flydende bærere. Især indeholder injektionspræparaterne, i hvilken der anven-5 des fysiologiske saltopløsninger som bærere, sædvanligvis fra 0,5 til 20 vægtprocent, fortrinsvis fra 1 til 10 vægtprocent, af den aktive bestanddel.
Flydende præparater til oral administration er fortrinsvis suspensioner eller sirupper, som indeholder fra 0,5 til 10 vægtprocent af den 10 aktive bestanddel. I sådanne tilfælde kan der anvendes vand-lignende excipienser såsom aromastoffer, sirupper eller farmaceutiske miceller som bærere.
Som angivet ovenfor er de her omhandlede forbindelser værdifulde som hypotensive midler.
15 Fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse belyses nærmere ved nedenstående eksempler: EKSEMPEL 1 5-[3-{(1,4-Benzodioxan-2-ylmethyl)amino}-2-hydroxypropoxy]-1,3- benzodioxol-hydrochlorid 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
En opløsning af 138,1 g 3,4-methylendioxyphenol i 500 ml N,N-dime- 2 thylformamid sættes dråbevis til en suspension af 50,4 g 50%’s natri- 3 umhydrid i 500 ml Ν,Ν-dimethylformamid under omrøring og isafkø 4 ling. Derefter tilsættes i én portion 462,5 g epichlorhydrin. Isbadet 5 fjernes, og blandingen omrøres i 4 timer ved stuetemperatur. Reak- 6 tionsopløsningsmidlet afdampes derefter i vakuum, og 500 ml benzen 7 og 200 ml vand sættes til remanensen. Efter at den vandige fase er 8 fraskilt, vaskes benzenfasen med vand og tørres over vandfrit natri 9 umsulfat, og benzenet afdampes derefter i vakuum. Remanensen 10 underkastes vakuumdestillation, hvorved fås 151,1 g (78% af det 11 teoretiske) af et epoxid, der koger ved 130-135°C/1 mm Hg.
151256 10
Til 5,0 g af det ovenfor vundne epoxid sættes 30 ml methanol og 4,7 g 2-aminomethyl-1,4-benzodioxan, og blandingen opvarmes under tilbagesvaling i 4 timer under omrøring. Efter afdampning af reaktionsopløsningsmidlet i vakuum sættes 100 ml ethylacetat og 50 ml vand 5 til remanensen, og den vandige fase fjernes. Ethylacetatfasen tørres over vandfrit natriumsulfat, og 5,2 ml 20%'s hyd rogen ch lo rid i ethanol tilsættes. De udfældede krystaller isoleres derefter ved filtrering og omkrystalliseres af ethanol, hvorved fås 7,2 g (71% af det teoretiske) 5- [3 - {C1,4-benzodioxan-2-ylmethyI)amino}-2-hydroxypropoxy] -1,3-ben-10 zodioxol-hydrochlorid. Denne forbindelses karakteristika er vist i tabel III som forbindelse 1.
På lignende måde fremstilles forbindelserne 2-4 i tabel III på samme måde, og deres karakteristika er vist deri.
EKSEMPEL 2 15 5-[3-{(l,4-Benzodioxan-2-ylmethyl)amino}propoxy]-l,3-benzodioxol-hydrochlorid
Til en opløsning fremstillet ved at opløse 7,3 g kaliumhydroxid i 7 ml vand og derefter at tilsætte 120 ml tert.butanol sættes 15 g 3,4-me-thylendioxyphenol og 88 g 1,3-dibrompropan, og blandingen omrøres i 20 3 timer under opvarmning under tilbagesvaling. Efter afslutningen af omsætningen afdampes opløsningsmidlet, der tilsættes benzen og vaskes med vand. Benzenfasen tørres over vandfrit natriumsulfat, og opløsningsmidlet afdampes. Remanensen underkastes vakuumdestillation, hvorved fås 23 g 5-(3-brompropoxy)-l,3-benzodioxol, der koger 25 ved 120°C/1 mm Hg.
Til en opløsning af 5,0 g 5-(3-brompropoxy)-1,3-benzodioxol i 30 ml dimethylformamid sættes 3,1 g 2-aminomethyl-l,4-benzodioxan og 3,0 g triethylamin, og blandingen omrøres i 12 timer ved 70°C. Efter afslutning af omsætningen tilsættes vand, og blandingen ekstraheres med 30 ether. Ekstrakten vaskes med mættet natriumchloridopløsning og tørres over vandfrit natriumsutfat. Opløsningsmidlet afdampes deref- 151256 11 ter, og remanensen optages i alkohol. Til den alkoholiske opløsning sættes 20%'s hydrogenchlorid i ethanol, og de resulterende krystaller isoleres ved filtrering og omkrystalliseres af alkohol, hvorved fås 5,5 g (75% af det teoretiske) 5-[3-{(1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)amino}-5 propoxy]-1,3-benzodioxol-hydrochlorid, hvis karakteristika er vist i tabel III som forbindelse 5.
På lignende måde fremstilles forbindelserne 6-11 i tabel III på samme måde, og deres karakteristika er også vist der.
EKSEMPEL 3 10 5- [2-{ (1,4-Benzodioxan-2-ylmethyl)amino)acetyl] -1,3-benzodioxoI-hy- drochlorid
Til en opløsning af 2,0 g 5-(a-bromacetyl)-1,3-benzodioxol i 30 ml tetrahyd rof uran sættes 1,4 g 2-aminomethyl-1,4-benzodioxan og 1,5 ml triethylamin, og reaktionen lades forløbe i 5 timer ved stuetempe-15 ratur. Efter afslutningen af reaktionen tilsættes ethylacetat, og blandingen vaskes to gange med mættet natriumchloridopløsning og tørres over vandfrit natriumsulfat. Opløsningsmidlet afdampes derefter, og remanensen optages i ethanol. En ethanolisk opløsning af hydrogenchlorid tilsættes derefter for at fremkalde udfældning af krystaller.
20 Krystallerne isoleres ved filtrering og omkrystalliseres af ethanol, hvorved fås 2,2 g (73% af det teoretiske) af 5- [2-{ (1,4-benzodioxan- 2-ylmethyl)amino)acetyl]-1,3-benzodioxol-hydrochlorid.
Denne forbindelses karakteristika er vist i tabel III som forbindelse 12. 1 På samme måde fremstilles forbindelse 13 og 14 i tabel III på samme måde, og deres karakteristika er også vist i tabel III.
151256 12 EKSEMPEL 4 1 - [4-{ (1,4-Benzodioxan-2-ylmethyl)amino)butyl] -3,4-trimethylendioxy-benzen - hyd roch lorid I 50 ml dimethylformamid opløses 9,8 g af 1-(4-chlorbutyl)-3,4-tri-5 methylendioxybenzen, 9,1 g (1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)amin og 8 g triethylamin, og den resulterende opløsning opvarmes under omrøring ved 80°C i 45 timer. Efter afslutningen af omsætningen afdampes opløsningsmidlet i vakuum, og der tilsættes 2N natriumhydroxid. Blandingen ekstraheres med ether, og etherfasen vaskes med mættet na-10 triumchloridopløsning og tørres over vandfrit natriumsulfat. Opløsningsmidlet afdampes, og remanensen opløses i ether. Til opløsningen sættes 20%'s hydrogenchlorid i ethylacetat under isafkøling, og de resulterende krystaller isoleres ved filtrering og omkrystalliseres af ethanol, hvorved fås 10,9 g (61% af det teoretiske) 1-[4-{(1,4-ben-15 zodioxan-2-ylmethyl)amino}butyl] -3,4-trimethylendioxybenzen-hydro-chlorid.
Denne forbindelses karakteristika er vist i tabel III som forbindelse 17.
På lignende måde fremstilles forbindelse 15 og 16 på samme måde, og 20 deres karakteristika er også vist i tabel III.
EKSEMPEL 5 N-[3-{(1,4-Benzodioxan-2-ylmethyl)amino)propionyl]-3,4-methylendio- xyanilin-hydroclorid
Til en opløsning af 10 g N-(3-chlorpropionyI)-3,4-methylendioxyanilin 25 i 50 ml dimethylformamid sættes 8,7 g 1,4-benzodioxan-2-ylmethylamin og 8,9 g triethylamin, og blandingen omrøres i 20 timer ved 50°C.
Efter afslutning af omsætningen tilsættes vand, og blandingen ekstraheres med ethylacetat. Ethylacetatfasen vaskes med mættet natrium-chloridopløsning og tørres over vandfrit natriumsulfat, og opløsnings- 151256 13 midlet afdampes. Remanensen opløses i ethylacetat, og 20%'s hydro-genchlorid i ethylacetat tilsættes. De resulterende krystaller isoleres ved filtrering og omkrystalliseres af ethanol, hvorved fås 13,7 g (77% af det teoretiske) af N-[3-{(1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)amino)propi-5 onyl]-3,4-methylendioxyanilin-hydrochlorid.
Dennes forbindelses karakteristika er vist i tabel III som forbindelse 18.
EKSEMPEL 6 N- [3-{ (1,4-Benzodioxan-2-ylmethyl)amino}propyl] -3,4-methylendioxy-10 anilin I 50 ml tetrahyd rof uran suspenderes 1,5 g lithiumaluminiumhydrid, og en opløsning af 6,0 g N-[3-{(1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)aminopropio-nyl]-3,4-methylendioxyanilin, der er fremstillet ved fremgangsmåden som beskrevet i eksempel 5, sættes dråbevis opløst i 10 ml tetrahy-15 drofuran til suspensionen. Efter afslutningen af den dråbevise tilsætning omrøres blandingen i 4 timer ved 50°C. Efter afslutningen af omsætningen underkastes reaktionsblandingen efterbehandling for lithiumaluminiumhydrid på sædvanlig måde, og det resulterende bundfald, som indeholder aluminiumhydroxid, fjernes ved filtrering. Filtra-20 tet inddampes og opløses derefter i ethylacetat, og den resulterende opløsning vaskes med mættet natriumchloridopløsning og tørres over vandfrit natriumsulfat. Derefter tilsættes 20%'s hydrogenchlorid i ethylacetat, og de resulterende krystaller isoleres ved filtrering og omkrystalliseres af ethanol, hvorved fås 5,6 g (80% af det teoretiske) 25 N-[3-{(1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)amino}propyl]-3,4-methylendioxy-anilin-hydrochlorid.
Denne forbindelses karakteristika er vist i tabel III som forbindelse 19.
På lignende måde fremstilles forbindelse 25 på samme måde, og dens 30 karakteristika er også vist i tabel III.
151256 14
TABEL III
Nr. 0 0 (CUai,,, ^(^-X-NII2-C!I2- C "^0^1 2 5 m position på X Addi- Smeltepunkt, benzenringen tions- (°C) hvortil X er salt knyttet 10 1 1 2 -OCH2CH(OH)CH2- HCI 180-184 2 2 2 -OCH2CH(OH)CH2- HCI 171-175 3 3 2 -OCH2CH(OH)CH2- (COOH)2 150-152 4 1 1 -OCH2CH(OH)CH2- HCI 173-175 5 1 2 -0(CH2)3- HCI 195-198 15 6 1 2 -0(CH2)4- HCI 140-142 7 2 2 -0(CH2)3- HCI 151-153 8 2 2 -0(CH2)4- HCI 169-171 9 3 2 -0(CH2)3- HCI 150-153 10 1 1 -0(CH2)4- HCI 135-136 20 11 1 1 -0(CH2)3- HCI 160-161 12 1 2 -COCH2- HCI 188-191 13 2 2 -COCH2- (COOH)2 191-194 14 3 2 -COCH2- (COOH)2 171-175 15 1 2 -(ch2V HCI 212-215 25 16 2 2 -(CH2)4- HCI 163-166 17 3 2 -(CH2)4- HCI 178-179 18 1 2 -NHCO(CH2)2- HCI 224-225 19 1 2 -NHCCH2)3- 2HCI 206-210 151256 15
TABEL III FORTSAT
23 2 2 -S(CH2)3- HCI 124-127 24 3 2 -SO(CH2)3- HCI 130-133 25 3 2 -NH(CH2)3- 2HCI 217-222 5 26* 1 1 -0(CH2)2- HCI 205-207 27* 1 2 -COCH2CH2- HCI 189-192 * Sammenligningseksempel nr. 1 10 Analyse:
Beregnet: C 57,65 H 5,60 N 3,54
Fundet: C 57,54 H 5,55 N 3,38 nr. 2
Beregnet: C 58,61 H 5,90 N 3,42 15 Fundet: C 58,73 H 5,97 N 3,37 nr. 3
Beregnet: C 57,86 H 5,70 N 2,93
Fundet: C 57,99 H 5,61 N 3,08 nr. 4 20 Beregnet: C 57,65 H 5,60 N 3,54
Fundet: C 57,79 H 5,48 N 3,44 nr. 5
Beregnet: C 60,08 H 5,84 N 3,69
Fundet: C 60,16 H 5,79 N 3,79 25 nr. 6
Beregnet: C 60,99 H 6,14 N 3,56
Fundet: C 61,12 H 6,03 N 3,55 nr. 7
Beregnet: C 60,99 H 6,14 N 3,56 30 Fundet: C 60,86 H 6,11 N 3,46 nr. 8
Beregnet: C 61,84 H 6,42 N 3,43
Fundet: C 61,71 H 6,63 N 3,28 151256 16 nr. 9
Beregnet: C 61,84 H 6,42 N 3,43
Fundet: C 61,93 H 6,38 N 3,40 nr. 10 5 Beregnet: C 60,99 H 6,14 N 3,56
Fundet: C 60,18 H 6,06 N 3,49 nr. 11
Beregnet: C 60,08 H 5,84 N 3,69
Fundet: C 59,87 H 5,99 N 3,81 10 nr. 12
Beregnet: C 59,21 H 5,08 N 3,76
Fundet: C 59,43 H 4,99 N 3,85 nr. 13
Beregnet: C 58,71 H 4,98 N 3,07 15 Fundet: C 58,46 H 4,91 N 3,25 nr. 14
Beregnet: C 59,08 H 5,33 N 3,21
Fundet: C 59,32 H 5,21 N 3,14 nr. 15 20 Beregnet: C 63,73 H 6,45 N 3,63
Fundet: C 63,57 H 6,40 N 3,71 nr. 16
Beregnet: C 64,59 H 6,73 N 3,64
Fundet: C 64,36 H 6,69 N 3,57 25 nr. 17
Beregnet: C 65,28 H 7,17 N 3,36
Fundet: C 65,10 H 6,95 N 3,45 nr. 18
Beregnet: C 58,09 H 5,39 N 7,13 30 Fundet: C 57,81 H 5,45 N 7,01 nr. 19
Beregnet: C 54,95 H 5,82 N 6,74
Fundet: C 55,23 H 5,93 N 6,80 nr. 23 35 Beregnet: C 58,60 H 5,90 N 3,42
Fundet: C 58,45 H 5,83 N 3,46
Claims (5)
151256 nr. 24 Beregnet: C 57,33 H 5,96 N 3,18 Fundet: C 57,09 H 5,83 N 3,23 nr. 25
5 Beregnet: C 56,89 H 6,37 N 6,32 Fundet: C 56,61 H 6,45 N 6,19 nr. 26* Beregnet: C 59,10 H 5,51 N 3,83 Fundet: C 58,89 H 5,63 N 3,90 10 nr. 27* Beregnet: C 60,18 H 5,44 N 3,67 Fundet: C 60,40 H 5,34 N3,71.
1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af alkylendioxybenzenderiva-15 ter med den almene formel I hvor X er en gruppe med formlen hvor Z betegner -OCH2", -COCH2-, -N(R)CH2~, hvor R betegner hydrogen, C^g-alk-yl eller -COR', hvor R’ betegner hydrogen eller C^-alkyl, -NHCO-20 eller -SfCOdCh^-, hvor £ er 0, 1 eller 2, og n er 2 eller 3; eller X er -COCl·^- eller -OCh^CI-lfOI-DCl·^-, og m er et helt tal fra 1 til 3, eller syreadditionssalte deraf, kendetegnet ved, at et alkylendioxybenzenderivat med den almene formel 11 1 (CH2)m X’ ” Y II 151256 hvor m har den ovenfor angivne betydning, og Y betegner halogen, og X' har samme betydning som X, idet dog -X’-Y sammen endvidere kan betegne -0-CH2-CH-CH2, omsættes med en amin med formlen III s CO 0 ch2nh2 hvorefter, om ønsket, en fremstillet forbindelse med den almene formel 1. hvor Z betegner -NHCO-, reduceres til dannelse af en tilsvarende forbindelse med den almene formel I, hvor Z betegner -NHCl·^-, og den dannede forbindelse med den almene formel I, om ønsket, 10 omdannes til syreadditionssaltet deraf.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at X betegner -0(CH2)3-, -0(CH2)4-, -nh(ch2)3-, -n(ch3)(ch2)3-, -n(coch3hch2)3-, -nhco(ch2)2-, -S(CH2)3-, -SO(CH2)3-, -(CH2)4-, -COCH2-, -NH(CH2)4- eller 15 -och2ch(oh)ch2-. 1 Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at der fremstilles 5-[3-{(l,4-benzodio-xan-2-ylmethyl)amino>propoxy]-1,3-benzodioxol, 4- [3-{ (1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)amino}propoxy] -1,3-benzodioxol, 20 6-[3-{(1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)amino}propoxy]-1,4-benzodioxan, 1 ~ [3-{ (1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)amino}propoxy]-3,4-trimethylendio-xybenzen, N-[3-{(1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)amino}propyl]-3,4-methylendioxy-anilin, 25 5- [2-{ (1,4-benzodioxan-2-yImethyl)amino)acetyl] -1,3-benzodioxol, 5- [3-{ (1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)amino}-2-hydroxypropoxy]-1,3-benzodioxol, 151256 6-[3-{(1/4-benzodioxan-2-ylmethyl)amino}-2-hydroxypropoxy]-1i,4-ben- zodioxan, 1-[3-{(1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)amino}-2-hydroxypropoxy]-3,4-tri-methy lendioxybenzen,
5 N- [3-{ (Ί ,4-benzodioxan-2-ylmethyl)amino}propyl] -3,4-trimethylendio- xyanilin, 1 - [4-{ (1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)amino}butyl] -3,4-trimethy lendioxybenzen eller 1-[3-{(1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)amino}propyIsulfinyl]-3,4-trimethy-10 lendioxybenzen.
Applications Claiming Priority (8)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP17691080A JPS5799584A (en) | 1980-12-15 | 1980-12-15 | (omega-aminoalkoxy)alkylenedioxybenzenes and their acid addition salts |
| JP17691080 | 1980-12-15 | ||
| JP18429080 | 1980-12-25 | ||
| JP18429080A JPS57108088A (en) | 1980-12-25 | 1980-12-25 | (omega-aminoalkoxy)alkylenedioxybenzene derivative and its acid addition salt |
| JP12381781 | 1981-08-07 | ||
| JP12381781A JPS5826880A (ja) | 1981-08-07 | 1981-08-07 | アルキレンジオキシベンゼン誘導体およびその酸付加塩 |
| JP12581381 | 1981-08-11 | ||
| JP12581381A JPS5826881A (ja) | 1981-08-11 | 1981-08-11 | （ω−アミノアルキル）アルキレンジオキシベンゼン誘導体およびその酸付加塩 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK554581A DK554581A (da) | 1982-06-16 |
| DK151256B true DK151256B (da) | 1987-11-16 |
| DK151256C DK151256C (da) | 1988-06-06 |
Family
ID=27470983
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK554581A DK151256C (da) | 1980-12-15 | 1981-12-14 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af alkylendioxybenzenderivater |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4684739A (da) |
| EP (1) | EP0054304B1 (da) |
| CA (1) | CA1183546A (da) |
| DE (1) | DE3165592D1 (da) |
| DK (1) | DK151256C (da) |
| HU (1) | HU188723B (da) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5234948A (en) * | 1990-03-14 | 1993-08-10 | Mitsubishi Kasei Corporation | Optically active alkylenedioxybenzene derivatives and their use in therapy |
| JPH03264528A (ja) * | 1990-03-14 | 1991-11-25 | Mitsubishi Kasei Corp | 抗不安薬 |
| US5189179A (en) | 1990-08-29 | 1993-02-23 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Serotonin 5ht1a agonists |
| US5126367A (en) * | 1991-06-21 | 1992-06-30 | American Home Products Corporation | Psychotropic benzodioxan derivatives |
| US5126366A (en) * | 1991-06-21 | 1992-06-30 | American Home Products Corporation | Aminophenoxyalkyl derivatives of benzodioxan |
| GB9318431D0 (en) * | 1993-09-06 | 1993-10-20 | Boots Co Plc | Therapeutic agents |
| US5998467A (en) * | 1995-10-25 | 1999-12-07 | Mitsubishi Chemical Corporation | Medicine for oculopathy |
| EP0884049B1 (en) * | 1997-05-20 | 2002-09-04 | Mitsubishi Chemical Corporation | Use of an alkylenedioxybenzene derivative for the treatment of circadian rythm sleep disorder |
| WO1999008675A1 (fr) | 1997-08-19 | 1999-02-25 | Mitsubishi Chemical Corporation | Agents therapeutiques pour traiter le colon irritable |
| WO2006089053A2 (en) | 2005-02-17 | 2006-08-24 | Wyeth | Cycloalkylfused indole, benzothiophene, benzofuran and indene derivatives |
| CN101619059B (zh) * | 2008-07-01 | 2011-09-14 | 江苏恩华药业股份有限公司 | 盐酸奥沙莫唑坦的制备方法 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2695294A (en) * | 1952-12-19 | 1954-11-23 | Mcneilab Inc | N, n'-substituted diamine compounds and method of making the same |
| US3153657A (en) * | 1962-07-09 | 1964-10-20 | Colgate Palmolive Co | Alkyl-2-(1, 4-benzodioxyl)-ketoximes |
| GB1054104A (da) * | 1962-07-20 | |||
| US3324000A (en) * | 1964-06-18 | 1967-06-06 | Colgate Palmolive Co | 1, 4-benzodioxyl carbamates in skeletal muscle relaxation |
| BE759468A (fr) * | 1969-11-27 | 1971-05-26 | Merck Patent Gmbh | Derives de benzodioxanne |
| US3944560A (en) * | 1972-05-01 | 1976-03-16 | Merck & Co., Inc. | 3-Hydroxy-3-(1,2,5-thiadiazolyloxyalkanol)-3,4-dihydro-2H-1,5-benzodioxepin products |
| US3907793A (en) * | 1972-05-01 | 1975-09-23 | Merck & Co Inc | 3-Hydroxy-3-morpholino-loweralkyl-3,4-dihydro-2H-1,5-benzodioxepin products |
| GB1509300A (en) * | 1975-12-05 | 1978-05-04 | Ici Ltd | Ethanolamine derivatives |
-
1981
- 1981-12-01 US US06/326,417 patent/US4684739A/en not_active Expired - Fee Related
- 1981-12-11 HU HU813738A patent/HU188723B/hu not_active IP Right Cessation
- 1981-12-14 DK DK554581A patent/DK151256C/da not_active IP Right Cessation
- 1981-12-14 CA CA000392241A patent/CA1183546A/en not_active Expired
- 1981-12-15 EP EP81110465A patent/EP0054304B1/en not_active Expired
- 1981-12-15 DE DE8181110465T patent/DE3165592D1/de not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA1183546A (en) | 1985-03-05 |
| EP0054304B1 (en) | 1984-08-15 |
| DE3165592D1 (en) | 1984-09-20 |
| HU188723B (en) | 1986-05-28 |
| US4684739A (en) | 1987-08-04 |
| DK554581A (da) | 1982-06-16 |
| DK151256C (da) | 1988-06-06 |
| EP0054304A1 (en) | 1982-06-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0126449B1 (en) | Cardioselective aryloxy- and arylthio-hydroxypropyl piperazinyl acetanilides wich affect calcium entry | |
| DK169333B1 (da) | Fremgangsmåde til fremstilling af optisk aktive S(-)-carbazolderivater, nye S(-)-carbazolderivater, samt lægemidler, der indeholder disse forbindelser | |
| US4034009A (en) | 4-Ureido-2-acyl phenoxypropanolamine | |
| DK151256B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af alkylendioxybenzenderivater | |
| DK143128B (da) | Analogifremgan&smaade til fremstilling af 1-aryloxy-2-hydroxy-3-alkylaminopropaner eller deres fysiologisk acceptable syreadditionssalte | |
| US4558129A (en) | Benzodioxanyl-hydroxyethylene-piperazinyl acetanilides which effect calcium entry and β-blockade | |
| CS226731B2 (en) | Method of preparing benzopyrane compounds | |
| NO155880B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktivt 2-(2'hydroksy-3'-(1,1-dimetylpropylamino)-propoksy)-beta-fenylpropionfenon. | |
| EP0061149B1 (en) | Alkylenedioxybenzene derivatives and acid addition salts thereof and a process for their preparation | |
| DK149847B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af aminoalkoxyphenyl-derivater af isoquinolinoner eller napthyridinoner | |
| JPH0345042B2 (da) | ||
| JPS6120536B2 (da) | ||
| DK154021B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af phenoxy-aminopropanolderivater og epoxider til anvendelse som udgangsmateriale ved denne fremgangsmaade | |
| US3317526A (en) | Omega-tertiaryamino butynol-1-phenylcycloalkane carboxylates | |
| JPH0345047B2 (da) | ||
| JPH0128030B2 (da) | ||
| US3983169A (en) | Phenoxypropylamine derivatives | |
| JPS5839832B2 (ja) | 新規ピラジン化合物の製法 | |
| JPH0345070B2 (da) | ||
| JPH0128029B2 (da) | ||
| JPS645035B2 (da) | ||
| JPS5931492B2 (ja) | ２−（オメガ−アミノアルコキシ）ジフエニルメチルメタン類 | |
| JPS645036B2 (da) | ||
| JPH0550517B2 (da) | ||
| JPH0345045B2 (da) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |