HU188723B - Process for preparing aljylene-dioxy-benzene derivatives and acid addition salts thereof - Google Patents
Process for preparing aljylene-dioxy-benzene derivatives and acid addition salts thereof Download PDFInfo
- Publication number
- HU188723B HU188723B HU813738A HU373881A HU188723B HU 188723 B HU188723 B HU 188723B HU 813738 A HU813738 A HU 813738A HU 373881 A HU373881 A HU 373881A HU 188723 B HU188723 B HU 188723B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- benzodioxan
- ylmethyl
- amino
- hch
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
- C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
- C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
- C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
- C07D317/64—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
- C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D319/20—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with substituents attached to the hetero ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
Description
(54) ELJÁRÁS ALKILÉN-DIOXI-BENZOL-SZÁRMAZÉKOK ÉS SAVADDÍCIÓS SÓIK
ELŐÁLLÍTÁSÁRA (57) KIVONAT
A találmány szerint előállítható új alkilén-dioxibenzolszármazékok és sóik vérnyomáscsökkentő hatásúak; azok (I) általános képletében m jelentése
1-3; X jelentése -(CH2)4; -CCH2-;
' il o
-CHCH2-; -OCH2CHCH2—; vagy I I
OH OH
-Z —(CH2)n- általános képletű csoport, amely képletben n jelentése 2 vagy 3 és Z jelentése -OCH2-; -CCH2-; -NHCH2-; vagy
II o
-S(O),CH2- általános képletű csoport, amely képletben 1 jelentése 0 vagy 1.
A találmány szerint egy (II) általános képletű alkilén-dioxi-benzolszármazékot — ahol Y főleg halogénatom - egy (III) képletű (1,4 - benzodioxán - 2 - il - metil) - aminnal reagáltatunk és kívánt esetben redukáljuk a reakcióterméket, ha annak (I) képletében X jelentése -NHCO(CH2)n- vagy -c-ch2.
II o
(!)
(II) (III)
Az -X-Y részjelentése (l) képletű csoport, ha X jelentése -OCH2 C HCH2~, egyébként Y jeI
OH lentése halogénatom.
188 723
A találmány tárgya eljárás gyógyászatilag hatásos, új, (I) általános képletű aíkilén-dioxi-benzolszármazékok és savaddíciós sóik előállítására, mely új vegyületek vérnyomáscsökkentő hatásúak.
Az (I) általános képletben m jelentése 1, 2 vagy 3; és X jelentése -(CH2)4; -CCH2-;
II o
-CHCH2-; -OCH2 C HCH2-; vagy I I
OH OH
-Z-(CH2)n- általános képletű csoport, amely képletben n jelentése 2 vagy 3 és Z jelentése -och2-, -cch2-, -nhch2-,
II o
-NHCO- vagy — S(O),CH2- általános képletű csoport, amely képletben I jelentése 0 vagy 1, mimellett az (1,4 - benzodioxán - 2 il - metil) - aminocsoporttal helyettesített X csoport helyzete az alkilén-dioxi-benzolgyűrűn nincs korlátozva.
Az (1) általános képletű új vegyületeket a találmány szerint — a szubsztituensek függvényében —
a), b), c) vagy d) eljárással állíthatjuk elő.
Az a) eljárást alkalmazhatjuk, ha az előállítandó célvegyület (I) képletében X jelentése -(CH2)4, ~CCH2 —, - C H- CH2- vagy olyan
II I
O OH
-Z ~(CH2)n- általános képletű csoport, amelyben Z jelentése - OCH2 -, — CCH2 —,
II o
~NHCH2-, - NHCO- vagy -S(O),CH2- általános képletű csoport, amely képletben I és n jelentése a már megadott.
Az a) eljárás szerint valamely (II) általános képletű - e képletben X és m jelentése a már megadott és Y jelentése halogénatom — halogén-szubsztituált alkilén-dioxi-benzol-származékot egy (III) képletű (1,4 - benzodioxán - 2 - il - metil) - aminnal (röviden: aminnal) reagáltatunk. A halogénszubsztituált alkilén-dioxi-benzol-származék az aminnal 1 : 1 mólarányban reagál, de előnyös az amint feleslegben alkalmazni, mert így általában kedvezőbben megy végbe a reakció. Ezért az amint a halogén-szubsztituált alkilén-dioxi-benzol-származék móljára vonatkoztatott 1 - 10 mólarányban alkalmazzuk.
A reakció akkor is megfelelő, ha nem alkalmazunk oldószert, de a feltételek további javítása céljából reakció-inert oldószert is alkalmazhatunk. Ilyen célra alkalmazható pl. víz, dioxán, tetrahidrofurán (THF), dimetil-formamid (DMF), dimetiiszulfoxid (DMSO), kisszénláncú alkoholok vagy a felsoroltak közül két vagy több oldószer elegye.
A reakcióhőmérséklet nem kritikus, az általában - 10 és 150 °C, előnyösen 0 és 100 °C közötti.
A reakcióidő függ a reakcióhőmérséklettől, a kiindulási anyagok reakcióképességétől és az esetleg .
alkalmazott oldószertől; általában a reakcióidő 10 perc és 50 óra közötti.
A reakció során képződő hidrogén-halogenid lekötése céljából adhatunk az oldószerhez valamilyen bázist, így a reakció gyorsítható. Ilyen célra alkalmazhatunk akár szervetlen bázisos közeget, pl. kálium-hidroxidot, kálium-karbonátot; nátrium-hidroxidot, nátrium-hidrogén-karbonátot, nátrium-karbonátot stb., akár szerves tercier amint, pl. piridint, trietil-amint stb. Általában a (III) képletű amin móljára vonatkoztatva 1 — 5 mólarányban alkalmazzuk a bázist.
A reakcióelegyből úgy nyerhetjük az (I) általános képletű vegyület valamely savaddíciós sóját, hogy eltávolítjuk az aminfeleslege(ke)t és az esetleges oldószert, pl. bepárlással vagy vízzel végzett mosással, majd erős bázis, pl. nátrium-hidroxid vagy kálium-hidroxid vizes oldatát adjuk hozzá és az így szabad alakban kapott alkilén-dioxi-benzol-szárnazékot megfelelő szerves oldószerrel, pl. éterrel, kloroformmal, benzollal, toluollal stb. extraháljuk. Az elkülönített szerves fázist a megfelelő sav hozzáadásával semlegesítjük, így kapjuk a kívánt savaddíciós sót.
A b) eljárást alkalmazhatjuk, ha az előállítandó célvegyületben az X csoport: - OCH2 C HCH2 -.
I
OH
Úgy járunk el, mint az a) eljárásnál azzal az eltéréssel, hogy a (II) általános képletű kiindulási anyag helyett valamely (IV) általános képletű - e képletben m jelentése a már megadott - epoxidot alkalmazunk. A (IV) általános képletű epoxid kifejezheti a (II) általános képlettel is olyan értelmezéssel, hogy a (II) általános képlet [-X-Y] részének jelentései!) képletű csoport. A (IV) általános képletű epoxid kiindulási anyagot úgy állíthatjuk elő, hogy vtlamely (V) általános képletű - e képletben m jelentése a már megadott és M jelentése alkáliféma'om - vegyületet epiklórhidrinnel reagáltatunk aprotikus oldószerben, pl. DMF-ben.
A c) és d) eljárásoknál első lépésként az a) eljárást foganatosítjuk, majd a reakciöterméket, mely ez esetben intermedier, a kívánt céltermékké redukáljuk.
Á c) eljárást alkalmazhatjuk, ha az előállítandó célvegyületben az X csoport: - C HCH2 -. Az t
OH első lépésben kapott (VI) általános képletű — e képletben m jelentése a már megadott — reakcióterméket közvetlenül vagy a savaddíciós só semlegesítése után fém-hidrogeniddel, pl. nátrium-tetrahibridoboráttal - oldószerben, pl. vízben, kisszénláncú alkoholban (pl. metanol, etanol) vagy ezek elegyében - kezelve redukáljuk.
A d) eljárást alkalmazhatjuk, ha az előállítandó vegyületben az X csoport: - NHCH2(CH2)„-. Az első lépésben kapott (VII) általános képletű - e képletben m és n jelentése a már megadott - vegyületet közvetlenül vagy a savaddíciós só semlegesítése után Iítium-(tetrahidrido-aluminát)-tal kezeljük szerves oldószerben, pl. THF-ben.
188 '23
A találmány szerint előállítható új, (I) általános képletű tipikus vegyületek:
5- {3-[( 1,4-benzodioxán-2-if-metil)-amino]-2hidroxi-propoxi}-l,3-benzodioxol; 5
6- (3-(( 1,4-benzodioxán-2-il-metil)-amino]-2hidroxi-propoxi}-1,4-benzodioxán;
1-(3-((1,4-benzodioxán-2-il-metil)-amino]-2hidroxi-propoxi}-3,4-trimetiléndioxi-benzol;
4- (3-(( l,4-benzodioxán-2-il-metil)-amino]-2- 10 hidroxi-propoxi}-1,3-benzodioxoI;
5- (3-((1,4-benzodioxán-2-il-meti!)-amino]-2hidroxi-propoxi}-1,4-benzodioxán;
1-(3-((1,4-benzodioxán-2-iI-metil)-amino]-2hidroxi-propoxi}-2,3-trimetiléndioxi-benzol; 15
5-(3-(( 1,4-benz,odioxán-2-il-metil)-amino]propoxí(-l,3-benzodioxol;
5- (3-(( l,4-benzodíoxán-2-il-metil)-amino]-butoxi}-l,3-benzodioxol;
4-(3-(( 1,4-benzodioxán-2-il-metil)-amino]propoxi}-1,3-benzodioxol;
4- (3-(( 1,4-benzodioxán-2-iI-metíl)-amino]-butoxi(-l,3-benzodioxol;
6- (3-(( l,4-benzodioxán-2-il-metil)-aminoJ- 2g propoxi}-1,4-benzodioxán;
6-(3-(( 1,4-benzodioxán-2-il-metil)-amino]-butoxi}-1,4-benzodioxán;
5- (3-(( 1,4-benzodioxán-2-íl-metil)-amino]propoxi(-l,4-benzodioxán; 30
5-(3-(( 1,4-benzodioxán-2-il-metil)-amino(-butoxi(-l,4~benzodioxán;
-(3-((1,4-benzodioxán-2-ii-metiI)-amino(propoxi(-3,4-trimetiléndiox!-benzol;
1-(3-((l,4-benzodioxán-2-il-metil)-amino]-buto- 35 xi }-3,4-1 ri metiléndioxi-benzoí;
1-(3-(( 1,4-benzodioxán-2-il-metil)-amino(propoxi}-2,3-trimetiléndioxi-benzol;
-(3-(( 1,4-benzodioxán-2-il-metil)-amino]-butoxi(-2,3-trimetiléndioxi-benzol; 40
5-(2-(( 1,4-benzodioxán-2-il-metiI)-amino(acetil}-1,3-benzodioxol;
5- (2-(( l,4-benzodioxán-2-il-metil)-amino]-lhidroxi-etil(-l ,3-benzodioxol;
6- (2-(( 1,4-benzodioxán-2-il-metíI)-amino]- 45 acetil}-l,4-benzodioxán;
6-{2-[l,4-benzodioxán-2-il-metil)-amino]-lhidroxi-etil}-1,4-benzodioxán;
-(2-(( 1,4-benzodioxán-2-il-metii)-aminö(acetil}-3,4-trimetiléndioxi-benzol; 50
-(2-((1,4-benzodioxán-2-il-metíl)-amino(-1hidroxi-etil}-3,4-trimetiléndioxi-benzol;
5- (4-(( 1,4-benzodioxán-2-iI-meti!)-amino]-butil}1.3- benzodioxol;
6- (4-(( 1,4-benzodioxán-2-ii-metil)-amino]-butil}- 55
1.4- benzodioxán;
-(4-(1,4-benzodioxán-2-il-metil)-amino]-butil}3.4- trimetiléndioxi-benzol; N-(3-[(l,4-benzodioxán-2-il-metil)-aminoJpropionil}-3,4-mctiléndioxí-anilin; 60
N-(3-(( 1,4-benzodioxán-2-il-meti!)-amino(propíl}-3,4-metiléndioxi-anilin;
N-{3-[( 1,4-benzodioxán-2-il-metil)-amino(propionil}-3,4-dimetiléndioxi-anilin;
N-(3-[(l,4-benzodioxán-2-il-metil)-amino(propil}-3,4-dimetiléndioxi-anilin;
N-{3-[(l,4-benzodioxán-2-il-metil)-amino(propionil}-3,4-trimetiléndioxi-anilin;
N-{3-[( 1,4-benzodioxán-2-íl-metil)-amino(propil}-3,4-trimetiléndioxi-anilin;
6-(3-((1,4-benzodioxán-2-il-metil)-amÍnojpropiltio}-1,4-benzodioxán;
-(3-(( 1,4-benzodioxán-2-il-metil)-amtno(propiltio}-3,4-trimetiléndioxi-benzol.
A találmány szerint előállítható új vegyületek körébe tartoznak az (f) általános képletű alkiíéndioxi-benzol-származékok gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói is. Az ilyen savaddíciós sók előállításához alkalmazható savak lehetnek szervetlen savak, pl. hidrogén-klorid, hidrogénbromid, kénsav, foszforsav, salétromsav stb. vagy rzerves savak, pl. ecetsav, borostyánkősav, adípin:<tv, propionsav, borkősav, fumársav, maleinsav, oxálsav, citromsav, benzoesav, toluol-szulfon-sav, metán-szulfon-sav stb.
Már említettük, hogy a találmány szerint eíőállít1'ató (I) általános képletű új vegyületek vérnyomáscsökkentő hatásúak.
Ezt a hatást a következőképpen vizsgáltuk: Kísérleti állatokként 5-7 hónapos, 300 - 370 g súlyú, heveny hipertóniás patkányokat (SHR - spontaneous hypertensive rats) alkalmaztunk. A vérnyomást és a szívciklust a vérben mértük oly módon, hogy éteres altatás közben katétert vezettünk be a farok-artérián át, majd - nem altaíásos állapotban - meghatároztuk a gyógyszerezés előtti artériás középnyomást és a szívciklust.
Ezután szájon át beadtuk a kísérleti vegyületet óránkénti 1, 3, illetve 10 mg/kg-os adagokban és meghatároztuk a hipotenzív hatást, a vérnyomás százalékos esését a gyógyszerezés előtti értékhez képest. Az eredményeket az í. táblázat mutatja, melyben a vegyületek számozása megegyezik a 3. táblázatéval, ahol megadjuk az egyes vegyületek szerkezetét is.
\ félhalálos dózist (LDS0) a Litchfield-Wilcoxo ι-módszerrel határoztuk meg egereken szerzett adatok alapján. Az eredményeket a 2. táblázat mutatja, melyben a vegyületek számozása ugyancsak megegyezik a 3. táblázatéval, ahol megadjuk az egyes vegyületek szerkezetét is.
Az 1. táblázatból látható, hogy a találmány szerin; előállított (I) képletű valamennyi vegyület kielégítő vérnyomáscsökkentő hatást fejt ki már akkor is, amikor a szájon át beadott óránkénti adag 1 mg/kg; a hatás gyorsan jelentkezik és hosszantartó. Ugyanakkor a mérgező hatás igen kicsi (lásd a
2. táblázatot). Nagy hatékonyságuknál fogva így e gyógyszerek igen megbízható és biztonságos szereknek tekinthetők.
A találmány szerint előállítható (I) általános kép'etü hatóanyagok bármilyen úton adhatók be, akár orálisan, akár parenterálisan, pl. szubkután, intravénás, intramuszkuláris vagy intraperitoneális injekcióként.
A< adagolás függ a kezelendő beteg korától, álla-31
188 723 potától és testsúlyától, az egyidejűleg esetleg alkalmazott egyéb kezeléstől, a kezelés gyakoriságától, az elérni kívánt hatástól stb.
Általában a hatóanyag napi adagja testsúlykilogramm szerinti 0,1-100 mg/kg, szokásosan 1 - 30 mg/kg, mely adag egyszerre vagy több részletben adható be.
Szájon át a találmány szerint előállítható hatóanyag tablettázva, kapszulában, poralakban, oldott állapotban, elixírként stb. adható be, parenterálisan steril folyadékként, pl. oldatban, szuszpenzióban adjuk be. Ha a felsorolt kiszerelések valamelyikében adjuk be, a szert nem mérgező szilárd vagy folyékony farmakológiaí hordozóval készíthetjük ki.
Á szilárd hordozó lehet pl. hagyományos zselatin kapszula. A tabletták vagy porcsomagok adjuvánssal vagy anélkül készíthetők ki.
A kapszulák, tabletták vagy porcsomagok hatóanyagtartalma általában 5-95 s%, előnyösen 25-90 s%, a kiszerelt adag súlya 5-500 mg, előnyösen 25 - 250 mg.
Folyékony hordozóként előnyösen alkalmazható víz vagy valamely állati vagy növényi eredetű olaj, pl. petróleum, földimogyoró-olaj, szójajbabolaj, ásványi olaj, szezámolaj, esetleg szintetikus olaj.
Folyékony hordozóként ezenkívül alkalmazhatók fiziológiai sóoldatok, szőlőcukor vagy hasonló cukorfajták oldatai, továbbá glikolok, pl. etilénglikol, propilén-glikol, polietilén-glikol stb. Ha fiziológiai sóoldattal készítünk injekciót, a hatóanyagtartalom általában 0-5-20 s%, előnyösen
1-10 s%.
Az orális beadáshoz alkalmazott folyékony készítmények előnyösen szuszpenziók, szirupok 0,5-10 s%-nyi hatóanyagtartalommal. Ilyenkor vízszerű hordozót használunk, pl. illatosító közeget, szirupot, farmakológiai nyálkaanyagot.
A találmány szerint előállítható új vegyületek gyógyászati jelentőségét tehát vérnyomáscsökkentő hatásuk adja.
Részletesebben néhány példával ismertetjük a találmányt, melyekre azonban találmányunk nem korlátozódik.
1. példa
5-{3-[(l,4-Benzodioxán-2-il-metil)amino]-2-hidroxi-propoxi}
-3-benzodioxol-hidrogén-klorid előállítása
500 ml Ν,Ν-dimetiI-formamidban feloldunk
138,1 g 3,4-metiléndioxi-fenolt és az oldatot keverés és jégvizes hűtés közben 500 ml N,N-dimetilformamidban 50,4 g 50 %-os nátrium-hidridet tartalmazó szuszpenzióhoz csepegtetjük. Ezután egy adagban 462,5 g epiklórhidrint adunk hozzá. A jeges vizet eltávolítjuk és az elegyet 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután csökkentett nyo4 máson ledesztilláljuk az oldószert és a maradékhoz 500 ml benzolt és 200 ml vizet adunk. A vizes fázis elkülönítése után a benzolos fázist vízzel mossuk és vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd a benzolt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot csökkentett nyomáson bepároljuk és 151,1 g (kitermelés: 78 %) epoxidot kapunk, melynek forráspontja 130- 135 °C/1 Hgmm.
Az így kapott epoxid 5,0 grammjához 30 ml metanolt és 4,7 g 2-aminometíl-l,4-benzodioxánt adunk és az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával keverés közben 4 órán át forraljuk. Az oldó szert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékhoz 100 ml etil-acetátot és 50 ml vizet adunk, iniajd eltávolítjuk a vizes fázist. Az etil-acetátos ί fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd 12) % hidrogén-kloridot tartalmazó etanolos oldatból adunk hozzá 5,2 ml-t. A kiváló kristályokat szűrjük, majd etanolról átkristályosítjuk; így kapunk 7,2 g (kitermelés: 71 %)5-{3-[(l,4- benzodioxán - 2 - il - metil) - amino] - 2 - hidroxi - propoxi] - 1,3 - benzodioxol - hidrogén - kloridot, melynek azonosító adatait a 3. táblázatban 1. sorszámú vegyületként adjuk.
Hasonló módon állítjuk elő a 3. táblázatban 2.,
3. és 4. sorszám alatt jellemzett vegyületeket.
2. példa
5-í3-[(l,4-Benzodioxán-2-il-metil)-amino]-propoxi}-l,3-benzodioxol-hidrogén-klorid előállítása ml vízben 7,3 g kálium-hidroxidot feloldunk és hozzáadunk 120 ml t-butanolt, majd 15 g 3,4-metilén lioxi-fenolt és 88 g 1,3-dibróm-propánt; az elegyet visszafolyató hütő alkalmazásával keverés közben 3 órán át forraljuk. A reakció lejátszódása utál az oldószert ledesztilláljuk, a maradékhoz benzolt adunk és azt vízzel mossuk. A benzolos fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd az eldószert ledesztilláljuk. A maradékot csökkentett nyomáson bepároljuk, így kapunk 23 g 5-(3bróm-propoxi)-l,3-benzodioxolt, melynek forráspontja 120 °C/Hgmm.
Az 5-(3-bróm-propoxi)-i,3-ben7.odioxoIból 5,0 grammot feloldunk 30 ml DMF-ben, majd hozzáadunk 3,1 g 2-aminometil-l,4-benzodioxánt és 3,0 g triitil-amint; az elegyet 70 °C hőmérsékleten 12 órán át keverjük. A reakció lejátszódása után vizet adur k hozzá és az elegyet éterrel extraháljuk. Az extn ktumot telített hidrogén-klorid-oldattal mossuk és vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. Ezután ledesztilláljuk az oldószert és a maradékot alkoholba felvisszük. Az alkoholos oldathoz adunk 20 % hidrogén-kloridot tartalmazó etanolos oldatot, a kiváló kristályokat szűrjük és alkoholról átkristályosítjuk; így kapunk 5,5 g (kitermelés: 75 %) 5 - {3 - [(1,4 - benzodioxán - 2 - il - metil) - amino] - propoxi] - 1,3 - benzodioxol - hidrogén - kloridot, melynek jellemzőit a 3. táblázat 5. sorszámú vegyületkért mutatja.
Hasonló módon állítjuk elő a 3. táblázatban 6—11. sorszámok alatt jellemzett vegyületeket.
188 ”23
3. példa
5-{α-[( 1,4-Benzodioxán-2-il-meti!)amino]-acetil}-l,3-benzodioxolhidrogén-klorid előállítása ml THF-ben feloldunk 2,0 g 5-(a-brómacetil)-l,3-benzodioxo!t és hozzáadunk 1,4 g 2aminometil-l,4-benzodioxánt és 1,5 ml trietilamint és az elegyet 5 órán át szobahőmérsékleten reagáltatjuk. Ezután etil-acetátot adunk hozzá és az elegyet kétszer mossuk telített nátrium-kloridoldattal, majd vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert ezután ledesztilláljuk és a maradékot etanolba felvisszük. A kristályokat hidrogénkloridot tartalmazó etanolos oldatban csapatjuk ki. A kiváló kristályokat szűrjük és etanolról átkristályosítjuk ; így kapunk 2,2 g (kitermelés: 73 %) 5 - {2 - [(1,4 - benzodioxán - 2 - il - metil) - amino] - acetil} - 1,3 - benzodioxo! · hidrogén - kloridot, melynek jellemzőit a 3, táblázat 12. sorszámú vegyületként mutatja.
Hasonló módon állítjuk elő a 3. táblázatban 13. és 14 sorszámok alatt jellemzett vegyületeket.
4. példa
5-{2-[(l,4~Benzodioxán-2-il-metil)amino]-l-hidroxi-etil}-l,3benzodioxo! előállítása
A 3. példa szerint előállított 5 - {2 - [(1,4 - benzodioxán - 2 - il - metil) - amino] - acetil} - 1,3 benzodioxol - hidrogén - kloridból 1,0 g-nyit feloldunk 15 ml metanolban és az oldatot 2n nátriumhidroxiddal semlegesítjük. Ezután 100 mg nátrium(tetrahidrido-borát)-ot adunk hozzá és az elegyet szobahőmérsékleten 6 órán át keverjük. A reakció lejátszódása után az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot etil-acetátban oldjuk, majd kétszer mossuk telített nátrium-kloridos oldattal és vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. Ezután az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot vizes alkoholból kristályosítjuk; így kapunk 800 mg (kitermelés: 89 %) 5 - {2 - [(1,4 - benzodioxán - 2 - il metil) - amino] - 1 - hidroxi - etil} - 1,3 - benzodioxolt, melynek jellemzőit a 3. táblázat 20. sorszámú vegyületként mutatja.
Hasonló módon állítjuk elő a 3. táblázatban 21. és 22. sorszámok alatt jellemzett vegyületeket.
5. példa
-{4-[( 1,4-Benzodioxán-2-il-metil)amino]-butil}-3,4-trimetiléndioxibenzol-hidrogén-klorid előállítása ml DMF-ben feloldunk 9,8 g 1 -(4-klór-butil)3,4-trimetiléndioxi-benzolt, 9,1 g (1,4-benzodioxán-2-il-metil)-amint és 8 g trietil-amint és a kapott elegyet keverés közben 45 órán át 80 °C hőmérsékleten tartjuk. A reakció lejátszódása után az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és hozzáadunk 2n nátrium-hidroxidot. Az elegyet éterrel extraháljuk és az éteres fázist telített nátrium-kloridos oldattal mossuk és vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. Ledesztilláljuk az oldószert és a maradékot éterben oldjuk. Az oldathoz adunk 20 % hidrogén-kloridot tartalmazó etil-acetát oldatot, azt jeges vízzel hűtjük és a kiváló kristályokat szűrjük, majd etanolról átkristályositjuk; így kapunk 10,9g(kitermelés: 61 %) 1 - {4- [(1,4 - benzodioxán
- 2 - i! - metil) - amino] - butil] - 3,4 - trimeíiléndioxi
- benzol - hidrogén - kloridot, melynek jellemzőit a 3. táblázat 17. sorszámú vegyületként mutatja.
Hasonló módon állítjuk elő a 3. táblázatban 15. és 16. sorszámok alatt jellemzett vegyületeket.
6. példa
N-{3-[(l,4-Benzodioxán-2-il-meíil)-amino]propioniI}-3,4-mettléndioxi-anilinhidrogén-klorid előállítása ml DMF-ben feloldunk 10 g N-(3-klór-propionil)-3,4-metiléndioxi-anilint és hozzáadunk 8,7 g l,4-benzodioxán-2-il-metil-amint és 8,9 g trietilamint és az elegyet 20 órán át 50 °C hőmérsékleten keverjük. A reakció lejátszódása után vizet adunk hozzá és az elegyet etil-acetáttal exlraháljuk. Az etil-acetátos fázist telített nátrium-kloridos oldattal mossuk és vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot ft oldjuk etil-acetátban és hozzáadunk 20 % hidrogén-kloridot tartalmazó etil-acetátos oldatot. A kiváló kristályokat szűrjük és etanolról átkristályosítjuk; így kapunk 13,7 g (kitermelés: 77 %) N - {3 - [(1,4 - benzodioxán - 2 - il - metil) - amino] propionil} - 3,4 - metiléndioxi - anilint, melynek jellemzőit a 3. táblázat 18. sorszámú vegyületként mutatja.
7. példa
N-{3-[(l,4-Benzodioxán-2-il-metil)amino]-propil}-3,4-metiléndioxianilin előállítása ml THF-ben szuszpendáltatunk 1,5 g lítium(tetrahidrido-alumínát)-ot és a 6. példa szerint előállított, 10 ml THF-ben feloldott 6,0 g N - (3 - [(1,4
- benzodioxán - 2 - il - metil) - amino] - propionil}
- 3,4 - metiléndioxi - anilint csepegtetünk a szuszpenzióhoz. A cseppenkénti hozzáadás befejezése után az elegyet 4 órán át 50 °C hőmérsékleten keverjük. A reakció lejátszódása után a reakcióeiegyet a lítium-(tetrahidrido-aluminat)-nál szokásos utókezelésnek vetjük alá és az -alumínium-hidroxidot tartalmazó csapadékot szűrjük. A szürletet dúsítjuk, majd etil-acetátban feloldjuk, a kapott oldatot telített nátrium-kloridos oldattal mossuk és vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. Ezután hozzáadunk 20 % hidrogén-kloridot tartalmazó etilacetátos oldatot és a kiváló kristályokat szűrjük,
188 723 majd etanolról átkristályosítjuk; így kapunk 5,6 g (kitermelés: 80 %) N - {3 - [(1,4 - benzodioxán - 2 - il - metil) - aminoj - propilj - 3,4 - metiléndioxi anilint, amelynek jellemzőit a 3, táblázat 19. sorszámú vegyületként mutatja.
Hasonló módon állítjuk elő a 3. táblázatban 25. sorszámmal jellemzett vegyületet.
A fent leírt példákhoz hasonlóan állíthatjuk elő a következő (I) általános képletű vegyületeket:
N-{4-[(l,4-Benzodioxán-2-il-metil)-amino]butil)-3,4-metiIéndíoxi-anilin
N-{4-[(Í,4-Benzodioxán-2-il-metil)-amino]-butiril}-3,4-trimetiléndioxi-anilin
-{3-[( 1,4-Benzodioxán-2-i!-metil)-amino]propil}-szulfinil-3,4-trimetiléndioxi-benzol
6-{ 3-[( 1,4-Benzodioxán-2-il-metil)-aminojpropil}-szulfinil-l,4-benzodioxán
A fenti részletes ismertetés alapján szakember számára nyilvánvaló, hogy a találmányi gondolattól való eltérés nélkül az oltalmi körön belül a meg10 adott konkrét példáktól eltérő foganatosítási mód is lehetséges.
1. táblázat
Százalékos vérnyomáscsökkentő hatás
| Vegy. száma | Szájon át beadva óránként | ||
| 1 mg/kg | 3 mg/kg | 10 mg/kg | |
| 1. | 9,9 | 15,4 | 27,6 |
| 2. | 9,0 | 20,2 | 30,4 |
| 5. | 32,6 | 47,6 | |
| 6. | 28,5 | 32,0 | |
| 7. | 35,2 | 55,3 | |
| 9. | 30,1 | 48,4 | |
| 10. | 30,6 | 40,0 | |
| 12. | 20,1 | 28,2 | 42,3 |
| 16. | 12,1 | 33,7 | 50,0 |
| 17. | 20,1 | 29,7 | |
| 18. | 11,9 | 27,5 | 41,0 |
| 19. | 19,6 | 27,8 | 44,3 |
| 21. | 9,8 | 19,5 | 39,1 |
| 26.* | 3,5 | 8,1 | |
| 27.* | 7,8 | 12,8 | 30,3 |
* Összehasonlító példák adatai.
2. táblázat
Toxieitás
Vegy.
száma
LD50 egér; mg/kg
1. 515 (orális)
5. 165 (intraperitoneális)
12. 1.350 (orális)
16. 31 (intravénás)
-6188 723
3. táblázat
| No. | (c,,2)m ^£<4^ a-XH2-CH2-^ ^O i 2 | Add. sav | Op. CC) | Elemzés eredménye (%) | |||||||
| m | X helyzete a benzolgyűrűn | X | számítolt | c | talált H | N | |||||
| C | H | N | |||||||||
| 1 | 1 | 2 | -och2 c hch21 OH | HCl | 180-184 | 57,65 | 5,60 | 3,54 | 57,54 | 5,55 | 3,38 |
| 2 | 2 | 2 | -och2 c hch21 OH | HCl | 171- 175 | 58,61 | 5,90 | 3,42 | 58,73 | 5,97 | 3,37 |
| 3 | 3 | 2 | -och2 c hch21 OH | (C02H)2 | 150- 152 | 57,86 | 5,70 | 2,93 | 57,99 | 5,6! | 3,08 |
| 4 | I | 1 | -och2 c hch21 OH | HCl | 173-175 | 57,65 | 5,60 | 3,54 | 57,79 | 5,48 | 3,44 |
| 5 | 1 | 2 | -O(CH2)3 — | HCl | 195-198 | 60,08 | 5,84 | 3,69 | 60,16 | 5,79 | 3,79 |
| 6 | I | 2 | -O(CH2)4- | HCl | 140-142 | 60,99 | 6,14 | 3,56 | 61,12 | 6,03 | 3,55 |
| 7 | 2 | 2 | — O(CH2)3- | HCl | 151-153 | 60,99 | 6,14 | 3,56 | 60,86 | 6,í 1 | 3,46 |
| 8 | 2 | 2 | -O(CH2)4 — | HCl | 169-171 | 61,84 | 6,42 | 3,43 | 61,71 | 6,63 | 3,28 |
| 9 | 3 | 2 | -O(CH2)3 | HCl | 150-153 | 61,84 | 6,42 | 3,43 | 61,93 | 6,38 | 3,40 |
| 10 | 1 | 1 | -O(CHj)4- | HCl | 135-136 | 60,99 | 6,14 | 3,56 | 60,18 | 6,06 | 3,49 |
| 11 | 1 | 1 | -O(CH2)3- | HCl | 160-161 | 60,08 | 5,84 | 3,69 | 59,87 | 5,99 | 3,81 |
| 12 | 1 | 2 | c 11 -OCH,- | HCl | 188-191 | 59,21 | 5,08 | 3,76 | 59,43 | 4,99i33,85 | |
| 13 | 2 | 2 | c 1 i -OCH2- | (C02H)2 | 191-194 | 58,71 | 4,98 | 3,07 | 58,46 | 4,91 | 3,25 |
| 14 | 3 | 2 | c 11 -och2- | (CO2H)2 | 171-175 | 59,08 | 5,33 | 3,21 | 59,32 | 5,21 | 3,14 |
| 15 | 1 | 2 | -(ch2)4- | HCl | 212-215 | 63,73 | 6,45 | 3,63 | 63,57 | 6,40 | 3,71 |
| 16 | 2 | 2 | -(CH2)4- | HCl | 163-166 | 64,59 | 6,73 | 3,64 | 64,36 | 6,69 | 3,57 |
| 17 | 3 | 2 | -(CH2)4- | HCl | 178-179 | 65,28 | 7,17 | 3,36 | 65,10 | 6,95 | 3,45 |
| 18 | 1 | 2 | -NHCO(CH2)2- | HCl | 224-225 | 58,09 | 5,39 | 7,13 | 57,81 | 5,45 | 7,01 |
| 19 | 1 | 2 | — NH(CH2)3- | 2 HCl | 206-210 | 54,95 | 5,82 | 6,74 | 55,23 | 5,93 | 6,80 |
| 20 | 1 | 2 | - C HCH2- 1 OH | 99-100 | 66,65 | 6,03 | 3,93 | 66,46 | 6,16 | 4,08 | |
| 21 | 2 | 2 | - c hch2- 1 OH | 121-124 | 67,48 | 6,40 | 3,81 | 67,21 | 6,49 | 3,92 | |
| 11 | 3 | 2 | - C HCH2- 1 OH | 94-96 | 60,18 | 5,44 | 3,67 | 60,40 | 5,34 | 3,71 |
188 723
3. táblázat folytatása
összehasonlító példa.
Szabadalmi igénypontok
Claims (3)
1. Eljárás gyógyászatilag hatásos, új (I) általános képletű alkilén-dioxi-benzolszármazékok és gyógyászati lag elfogadható sóik előállítására, amely képletben m jelentése 1, 2 vagy 3; és
X jelentése -(CH2)4~; -CCH2-;
- C HCH2-; -OCH2 C HCH2Hí vagy
I |O
OH OH
-Z-(CH2\- általános képletű csoport, amely képletben n jelentése 2 vagy 3 és Z jelentése -0CH2-; -CCH2—; - NHCH2 ;
I I o
-NHC0-; vagy -S(O),CH2-~ általános képletű csoport, amely képletben 1 jelentése 0 vagy 1; mimellett az (1,4 - benzodioxán - 2 il - metil) - aminocsoporttal helyettesített X csoport helyzete az alkiién-dioxi-benzolgyűrűn nincs korlátozva, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű aikilén-dioxi-benzolszármazékot — m és X jelentése a tárgyi körben megadott és Y jelentése halogénatotn, kivéve ha az előállítandó termék (I) általános képletében X jelentése -OCH2 C HCH2-, amely esetben a (If) általáI
OH nos képletben az -X-Y részjelentése (1) képletű csoport - egy (III) képletű (1,4 - benzodioxán - 2 - il - metil) - aminnal reagáltatunk és kívánt esetben olyan vegyület előállítása céljából, amelynek (1) általános képletében X jelentése — NH(CH2)n+1 vagy - C H - CH2 -, egy olyan reakcióterméket, !
OH amelyben az X csoport -NHC0(CH2)n- vagy -C-CHj-, redukálunk, és/vagy kívánt esetben í!
O egy kapott bázisból sót képezünk.
í (Elsőbbség: 1981. 12. 11.)
2 Eljárás gyógyászatilag hatásos, új (I) általános kép’etü alkilén-dioxi-benzolszármazékok és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, amely képletben m jelentése 1, 2 vagy 3;
X jelentése - (CH2)4- , és az aminobutil-lánc az
1,2-alkiíén-díoxi-csoporthoz képest a 4-helyzetben foglal helyet, azzal jellemezve, hogy valamely (ll) általános képletű alkilén-dioxi-benzolszármazékot - m és X jelentése a tárgyi körben megadott és Y jelentése halogénatom - egy (III) képletű (1,4 - benzodioxán - 2 - il - metil) - aminnal reagáltatunk, és kívánt esetben egy kapott bázisból sót képezünk.
(Elsőbbség: 1981. 08. 11.)
3. Eljárás gyógyászatilag hatásos, új (1) általános képletű alkilén-dioxi-benzolszármazékok és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, amely képletben m jelentése 1, 2 vagy 3;
188 723
X jelentése - CCH2 - vagy - C HCH2 -, és az I! I
O * OH aminobutil-lánc az 1,2-alkiléndioxi-csoporthoz képest a 4-helyzetben foglal helyet, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletü alkilén-dioxi-benzolszármazékot -- m és X jelentése a tárgyi körben megadott és Y jelentése halogénatom - egy (III) képletű (1,4 - benzodioxán - 2 - il - metil) - aminnal reagáltatunk és kívánt' esetben olyan vegyület előállítása céljából, amelynek (I) általános képletében X jelentése - C H-CH2-, egy olyan reakcióterméket,
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP17691080A JPS5799584A (en) | 1980-12-15 | 1980-12-15 | (omega-aminoalkoxy)alkylenedioxybenzenes and their acid addition salts |
| JP18429080A JPS57108088A (en) | 1980-12-25 | 1980-12-25 | (omega-aminoalkoxy)alkylenedioxybenzene derivative and its acid addition salt |
| JP12381781A JPS5826880A (ja) | 1981-08-07 | 1981-08-07 | アルキレンジオキシベンゼン誘導体およびその酸付加塩 |
| JP12581381A JPS5826881A (ja) | 1981-08-11 | 1981-08-11 | （ω−アミノアルキル）アルキレンジオキシベンゼン誘導体およびその酸付加塩 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU188723B true HU188723B (en) | 1986-05-28 |
Family
ID=27470983
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU813738A HU188723B (en) | 1980-12-15 | 1981-12-11 | Process for preparing aljylene-dioxy-benzene derivatives and acid addition salts thereof |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4684739A (hu) |
| EP (1) | EP0054304B1 (hu) |
| CA (1) | CA1183546A (hu) |
| DE (1) | DE3165592D1 (hu) |
| DK (1) | DK151256C (hu) |
| HU (1) | HU188723B (hu) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5234948A (en) * | 1990-03-14 | 1993-08-10 | Mitsubishi Kasei Corporation | Optically active alkylenedioxybenzene derivatives and their use in therapy |
| JPH03264528A (ja) * | 1990-03-14 | 1991-11-25 | Mitsubishi Kasei Corp | 抗不安薬 |
| US5189179A (en) * | 1990-08-29 | 1993-02-23 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Serotonin 5ht1a agonists |
| US5126367A (en) * | 1991-06-21 | 1992-06-30 | American Home Products Corporation | Psychotropic benzodioxan derivatives |
| US5126366A (en) * | 1991-06-21 | 1992-06-30 | American Home Products Corporation | Aminophenoxyalkyl derivatives of benzodioxan |
| GB9318431D0 (en) * | 1993-09-06 | 1993-10-20 | Boots Co Plc | Therapeutic agents |
| US5998467A (en) * | 1995-10-25 | 1999-12-07 | Mitsubishi Chemical Corporation | Medicine for oculopathy |
| DE69807586T2 (de) * | 1997-05-20 | 2003-06-26 | Mitsubishi Chem Corp | Verwendung eines Alkylendioxybenzolderivats zur Behandlung von zirkadianen Schlafstörungen |
| DE69822846T2 (de) | 1997-08-19 | 2005-02-03 | Mitsubishi Chemical Corp. | Medikament zur Behandlung des Reizkolons |
| CA2597616A1 (en) | 2005-02-17 | 2006-08-24 | Wyeth | Cycloalkylfused indole, benzothiophene, benzofuran and indene derivatives |
| CN101619059B (zh) * | 2008-07-01 | 2011-09-14 | 江苏恩华药业股份有限公司 | 盐酸奥沙莫唑坦的制备方法 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2695294A (en) * | 1952-12-19 | 1954-11-23 | Mcneilab Inc | N, n'-substituted diamine compounds and method of making the same |
| US3153657A (en) * | 1962-07-09 | 1964-10-20 | Colgate Palmolive Co | Alkyl-2-(1, 4-benzodioxyl)-ketoximes |
| GB1054104A (hu) * | 1962-07-20 | |||
| US3324000A (en) * | 1964-06-18 | 1967-06-06 | Colgate Palmolive Co | 1, 4-benzodioxyl carbamates in skeletal muscle relaxation |
| BE759468A (fr) * | 1969-11-27 | 1971-05-26 | Merck Patent Gmbh | Derives de benzodioxanne |
| US3907793A (en) * | 1972-05-01 | 1975-09-23 | Merck & Co Inc | 3-Hydroxy-3-morpholino-loweralkyl-3,4-dihydro-2H-1,5-benzodioxepin products |
| US3944560A (en) * | 1972-05-01 | 1976-03-16 | Merck & Co., Inc. | 3-Hydroxy-3-(1,2,5-thiadiazolyloxyalkanol)-3,4-dihydro-2H-1,5-benzodioxepin products |
| GB1509300A (en) * | 1975-12-05 | 1978-05-04 | Ici Ltd | Ethanolamine derivatives |
-
1981
- 1981-12-01 US US06/326,417 patent/US4684739A/en not_active Expired - Fee Related
- 1981-12-11 HU HU813738A patent/HU188723B/hu not_active IP Right Cessation
- 1981-12-14 CA CA000392241A patent/CA1183546A/en not_active Expired
- 1981-12-14 DK DK554581A patent/DK151256C/da not_active IP Right Cessation
- 1981-12-15 DE DE8181110465T patent/DE3165592D1/de not_active Expired
- 1981-12-15 EP EP81110465A patent/EP0054304B1/en not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0054304B1 (en) | 1984-08-15 |
| DE3165592D1 (en) | 1984-09-20 |
| DK554581A (da) | 1982-06-16 |
| DK151256C (da) | 1988-06-06 |
| US4684739A (en) | 1987-08-04 |
| CA1183546A (en) | 1985-03-05 |
| EP0054304A1 (en) | 1982-06-23 |
| DK151256B (da) | 1987-11-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0126449B1 (en) | Cardioselective aryloxy- and arylthio-hydroxypropyl piperazinyl acetanilides wich affect calcium entry | |
| DK169331B1 (da) | Fremgangsmåde til fremstilling af optisk aktive R(+)-carbazolderivater, nye R(+)-carbazolderivater, samt lægemidler, der indeholder disse forbindelser | |
| HU188723B (en) | Process for preparing aljylene-dioxy-benzene derivatives and acid addition salts thereof | |
| US4980365A (en) | N-substituted-5,6-dimethoxy-1,2-benzisoxazole-3-propanamine and related compounds as analgesic and hypotensive agents | |
| KR930004648B1 (ko) | 칼슘 효능 활성 및 α₁-길항 활성이 있는 1,4-디하이드로피리딘 유도체 | |
| US4558129A (en) | Benzodioxanyl-hydroxyethylene-piperazinyl acetanilides which effect calcium entry and β-blockade | |
| CS226731B2 (en) | Method of preparing benzopyrane compounds | |
| EP0061149B1 (en) | Alkylenedioxybenzene derivatives and acid addition salts thereof and a process for their preparation | |
| US3944549A (en) | Amino derivatives of 1,4-benzodioxan | |
| JPH0345042B2 (hu) | ||
| CA1072966A (en) | Heterocyclic compounds | |
| JPH0345047B2 (hu) | ||
| JPH0331714B2 (hu) | ||
| KR820001447B1 (ko) | 3-인돌릴-3급 부틸아미노프로판올의 제조방법 | |
| JPH0128030B2 (hu) | ||
| JPH0345070B2 (hu) | ||
| JPH0351711B2 (hu) | ||
| KR820000521B1 (ko) | 페닐에탄올아민 유도체의 제조 방법 | |
| JPS645035B2 (hu) | ||
| JPH0345071B2 (hu) | ||
| JPH0128029B2 (hu) | ||
| JPS6048507B2 (ja) | ２―（ω―アミノアルコキシ）ジフエニルスルフイド類 | |
| JPH0345069B2 (hu) | ||
| JPS645037B2 (hu) | ||
| JPS6022700B2 (ja) | （オメガ−アミノアルコキシ）シクロヘキシルベンゼン類 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |