DK169331B1 - Fremgangsmåde til fremstilling af optisk aktive R(+)-carbazolderivater, nye R(+)-carbazolderivater, samt lægemidler, der indeholder disse forbindelser - Google Patents

Fremgangsmåde til fremstilling af optisk aktive R(+)-carbazolderivater, nye R(+)-carbazolderivater, samt lægemidler, der indeholder disse forbindelser Download PDF

Info

Publication number
DK169331B1
DK169331B1 DK255184A DK255184A DK169331B1 DK 169331 B1 DK169331 B1 DK 169331B1 DK 255184 A DK255184 A DK 255184A DK 255184 A DK255184 A DK 255184A DK 169331 B1 DK169331 B1 DK 169331B1
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
group
lower alkyl
pharmacologically acceptable
carbazole
alkyl group
Prior art date
Application number
DK255184A
Other languages
English (en)
Other versions
DK255184A (da
DK255184D0 (da
Inventor
Herbert Leinert
Original Assignee
Boehringer Mannheim Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=6199873&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=DK169331(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Boehringer Mannheim Gmbh filed Critical Boehringer Mannheim Gmbh
Publication of DK255184D0 publication Critical patent/DK255184D0/da
Publication of DK255184A publication Critical patent/DK255184A/da
Application granted granted Critical
Publication of DK169331B1 publication Critical patent/DK169331B1/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/80—[b, c]- or [b, d]-condensed
    • C07D209/82—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles
    • C07D209/88—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
    • C07D303/14—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by free hydroxyl radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
    • C07D303/16—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by esterified hydroxyl radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/18—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D317/20—Free hydroxyl or mercaptan

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

DK 169331 B1
Opfindelsen angår en asymmetrisk syntese af R(+)-carbazolderi-vater med høj optisk renhed og med formlen I
o-ch2-ch-ch2-r
1 1 I
5 OH
H
hvori R betegner en usubstitueret eller på nedenfor nærmere angivet måde substitueret aminogruppe, samt farmakologisk for-10 ligelige salte deraf, de hidtil ukendte optisk rene R(+)-car-bazolderivater, lægemidler indeholdende disse og deres anvendelse til fremstilling af lægemidler.
R betegner en aminogruppe, der kan være substitueret med en lavere alkylgruppe, såsom methyl, ethyl, isopropyl eller 15 tert.-butyl, eller betegner gruppen R(5 -N- CH-CH-X-i Ar] I I i R5 R2 R3 R4 20 hvori R2 betegner hydrogen, en lavere alkylgruppe eller en benzyl-, phenylethyl- eller phenylpropylgruppe, R3 betegner hydrogen eller en lavere alkylgruppe, R4 betegner hydrogen eller en lavere alkylgruppe, 25 X betegner en valensstreg, en -CH2-gruppe, et oxygen- eller et svovlatom,
Ar betegner en phenyl-, naphthyl-, indanyl-, tetrahydronaph- tyl- eller pyridylgruppe, og og Rg, der kan være ens eller forskellige, hver betegner 30 hydrogen, halogen, en lavere alkylgruppe, en aminocarbonyl-gruppe, en hydroxygruppe, en lavere alkoxygruppe, en benzyl-oxygruppe, en lavere alkylmercaptogruppe, en lavere alkylsul-finylgruppe, en lavere alkylsulfonylgruppe eller sammen beteg- DK 169331 B1 2 ner en methylendioxygruppe.
Forbindelser med de ovennævnte substituenter R er beskrevet i DE-A1 22 40 599 og i EP-patentskrift 4 920.
Efter de i disse patentskrifter anførte fremgangsmåder opnås i 5 alle tilfælde racemater af de beskrevne forbindelser. En adskillelse af racematet i de optisk aktive antipoder foregår efter i og for sig kendte metoder over den diastereomere spaltning under anvendelse af kendte optisk aktive syrer eller baser. Disse fremgangsmåder er meget bekostelige og resulterer 10 som regel ikke i nogle rene optisk aktive stoffer. Forureningerne med den respektive anden antipode er praktisk talt ikke til at undgå. Der forelå derfor den opgave at finde en syntesevej til fremstilling af optisk modsatte former i ren form.
Denne opgave blev løst gennem fremgangsmåden ifølge opfindel-15 sen, der er ejendommelig ved, at S(+)-epoxidet med formlen II
O-SOq -CH-3 II
o\
H
omsættes med 4-hydroxycarbazol i nærværelse af et organisk op-20 løsningsmiddel valgt blandt dimethylsulfoxid, dimethylformamid og dioxan i alkalisk medium, og den opnåede R(-)-4-(2,3-epoxy-propoxy)-carbazol omsættes med ammoniak eller en substitueret amin RH, hvor R har den ovennævnte betydning, hvorefter den opnåede forbindel-25 se eventuelt omdannes til et farmakologisk acceptabelt salt.
Fremstillingen af nøgleforbindelsen med formlen II er i litteraturen beskrevet i Baldwin, J.Org.Chem. Vol. 43, 1978, side 4876. Her omdannes D-mannit med acetone i nærværelse af ZnCl2 til 1,2,5,6-di-o-isopropyliden-D-mannit. Derefter opnås gennem DK 169331 B1 3 spaltning med natriummetaperjodat og omgående efterfølgende reduktion af den intermediært opstående aldehydfunktion S-(+)-isopropyliden-glycerol. Tosylering af denne forbindelse giver R-3-tosyloxypropandiolacetonid, der straks uden isolering om-5 dannes til R-(-)-3 -tosyloxy-1,2-propandiol. Af denne opnås gennem omsætning med natriummethylat R-glycidol, der på grund af faren for racemisering straks omdannes med methansulfonyl-chlorid til S-(+)-3-mesyloxy-1,2-epoxypropan.
Den anførte nøgleforbindelse omsættes med 4-hydroxycarbazol 10 under drejning af konfigurationen til den hidtil ukendte R(-)-4-(2,3-epoxypropoxy)-carbazol. Den hidtil ukendte optisk aktive forbindelse opstår ved fremgangsmåden med en optisk renhed på næsten 100%.
Den optisk aktive forbindelse R(-)-4-(2,3-epoxypropoxy)-carba-15 zol omsættes under bibeholdelse af konfigurationen med passende aminer til den optisk aktive forbindelse med formlen I. Hertil opvarmes carbazolderivatet i reglen i et organisk opløsningsmiddel, såsom f.eks. methanol, ethanol eller isopropa-nol sammen med aminen i et længere tidsrum under tilbagesva-20 ling.
Opfindelsen angår også de optisk aktive carbazolderivater med formlen I, som er hidtil ukendte forbindelser, samt deres anvendelse til fremstilling af lægemidler. Den farmakologiske virkning af de respektive optisk aktive antipoder er i sammen-25 ligning med racematets virkning meget forskellig. Mens f.eks. med hensyn til carvedilol kun S(-)-1-[carbazolyl-(4)-oxy]-3-[2-(2-methoxyphenoxy)]-ethylaminopropanol-(2)(venstredrejende isomer) udviser jS-blokerende egenskaber, er den vasodilatori-ske virkning af begge isomerer af denne forbindelse til stede 3 0 (sammenlign forsøgsrapport) . Ud fra denne kendsgerning gøres de forskellige farmakologiske egenskaber nyttige ved udviklingen af lægemidler.
Gennem frit valgbare blandingsforhold mellem R- og S-enantio- DK 169331 B1 4 merer kan den til en given tid gunstigste relation mellem begge de virksomme forbindelser over for hinanden målrettet anvendes .
Opfindelsen angår endvidere lægemidler indeholdende i og for 5 sig kendte farmakologisk acceptable bærerstoffer samt en terapeutisk virkningsfuld mængde af et R( + )-carbazolderivat med den almene formel I eller et farmakologisk acceptabelt salt deraf som eneste aktivstof eller sammen med det tilsvarende S (-)-carbazolderivat i en mængde forskellig fra mængden af 10 R(+)-derivatet.
Eksempel:
Viser /3-blokaden ved et racemat, båret af S-enantiomer erne, sig at være for stærk i forhold til blodtrykssænkningen, båret gennem R- og S-enantiomererne, kan man under ændring af S-an-15 delen opnå et afbalanceret virkningsforhold.
Således er blandinger af R : S fra 1 : 99 til 99 : 1 anvendelige. Undtaget herfra er ifølge opfindelsen forholdet 50 : 50 (racemat).
Forsøgsprotokol 20 6-blokade
Den /3-blokerende virkning blev bestemt på vågne kaniner ved hjælp af hæmningen af isoprenalintachycardi (svarende til Bartsch et al's metode [Experiments in animals in the pharmacological effects of metipranolol in comparison with proprano-25 lol and pindolol - Drug Res. 27, (II), 12, 2319 - 2322, 1977]).
Som mål for den β-blokerende virkningsstyrke blev 50%'s hæmningsdosen beregnet.
DK 169331 B1 5
Vasodilation (målt som umiddelbar blodtrykssænkning efter en-gangsapplikation).
Der blev implanteret katetre i voksne spontant hypertone rotters (SHR) arteria femoralis og vena jugularis. Passende doser 5 af enantiomererne (henholdsvis R-carvedilol og S-carvedilol i doserne 0,03, 0,1, 0,3, 1,0 og 3 mg/kg i.v.) blev injiceret i venen, og den arterielle blodtrykssænkning blev registreret over det arterielle trykkateter (som udtryk for vasodilation). Som mål for den antihypertensive effekt blev der beregnet de 10 doser, der gav en blodtrykssænkning på 30 mm Hg.
DK 169331 B1 6 tn æ > ε -π
E O O rH
C CP CD r- i I
O o X σ cm
-H oo \ CM
Q) -P | Cn
4-> (ti Ω O I
P 44 W g r-, CU tti '—- — T? ·-! ><
•C -p X
Ti----O
«^0 p 04 tfl 0 (ti 4ti — > o,
o I
σ r- cd >( 1—i σ σ χ • P * *· I o O O rti
l-H 4J
„ 0) 5 g +> ffl____I to - cm g — ø
r-< I U
0 —' CM (0 r-J ,Χ · i—> Pti
•P >1 > I
Ti p dP · 00 ·.
CU -P -Η I — > Ti o o σ o 1—ί cm P O ld Ισ oo CM cd >1^
(ti r-ι Q σ > i XI
UX|ØH\00 OrH
1 *-' Ti tn 10 co (ti O ^ c P ^ £ M1 tti i? (ti O ^ — Oc 0 x: rH 10
X! r-H P
1 εη i---->, Qc
Pi o ca r-i i o o
(H — NC
tti (U cd σ tti -H
T5 P σ σ Λ £ tP tti - -- I P tti
C X O O (ti nH
•Η O ϋ, >1 C 1-1----'-7-1 titi
X! XI I 4J
PI 1-1 0 -H ca i—1 i—!
> — O O II
[—i * i—i — otilco
Λ° -P 0\0 -p o\0 r-H
Ti Ti Co
Ti ØM* ØM* O r-c
0 > " > - -p -H
4ti p σ p σ 4J > C tti σ tti σ tti ø 0 O ϋ i-l Ti p I A I A 0 i_l — oi -- co — a (ti o DK 169331 B1 7
Resultater
Resultaterne fra undersøgelserne med hensyn til β-blokaden og blodtrykket samt karvirkningen er fremstillet i den foregående tabel. Der fremkommer herved meget gode dosisvirkningsforhold 5 med korrelationskoefficienter (r) fra mellem 0,96 til 0,99. Hvad angår β-blokaden, er der en så stor forskel mellem enan-tiomererne, at praktisk talt kun S-carvedilol kan betegnes som β-blokker. Først med en 160-ganges højere dosis er en β-bloka-de påviselig også for R-carvedilol, der muligvis kan tilbage-10 føres til spor af S-carvedilol.
Med hensyn til den blodtrykssænkende virkning kan der fastslås en sammenligningsvis ringe forskel mellem S- og R-carvedilol. Differensfaktoren andrager 11, og den absolut nødvendige dosis for at opnå en blodtrykssænkning på 30 mm Hg ligger hos S-car-15 vedilol med 270 mcg/kg i.v. i forhold til β-blokaden ca. 10 gange højere.
En yderligere særegenhed for de forskellige farmakologiske egenskaber af enantiomererne er, at kun R-enantiomer en udviser en udpræget antiglaukomvirkning og derfor kan finde anvendelse 20 som optisk rene stoffer ved glaukombehandling.
Til omdannelse af forbindelserne med formlen I til de farmakologisk ufarlige salte deraf omsætter man disse, fortrinsvis i et organisk opløsningsmiddel, med den ækvivalente mængde af en uorganisk eller organisk syre, f.eks. saltsyre, hydrogenbro-25 midsyre, phosphorsyre, svovlsyre, eddikesyre, citronsyre, ma-leinsyre eller benzoesyre.
Til fremstilling af lægemidler blandes forbindelserne med formlen I på en i og for sig kendt måde med egnede farmaceutiske bærestoffer, aroma-, smags- og farvestoffer, og udformes 30 f.eks. som tabletter eller drageer eller suspenderes eller opløses under tilsætning af egnede hjælpestoffer i vand eller olie, som f.eks. olivenolie.
DK 169331 B1 8
Til glaukombehandling anvendes forbindelserne med formlen I eller de farmakologisk ufarlige salte deraf i form af øjendrå-ber. Salte med fysiologisk forligelige uorganiske eller organiske syrer, som f.eks. saltsyre, hydrogenbromidsyre, phos-5 phorsyre, svovlsyre, eddikesyre, salicylsyre, citronsyre, benzoesyre, naphtoesyre, o-acetoxybenzoesyre, adipinsyre eller maleinsyre, foretrækkes.
Isotone opløsninger med en pH-værdi fra ca. 7,0 egner sig. Som medium finder fortrinsvis vand anvendelse, der kan indeholde 10 sædvanlige tilsætninger, såsom konservesmidler, opløsningsformidlere eller puffere. Som konserveringsstoffer kommer fortrinsvis benzylalkohol, benzalkoniumchlorid, phenol eller chlorhexidinacetat på tale. Opløsningsmidlerne er især poly-ethylenglykoler, polyvinylpyrrolidon eller glycerol. Som puf-15 fer anvendes fortrinsvis eddikesyre/natriumacetat, citronsy-re/natriumacetat eller natrium-EDTA.
Forbindelserne med formlen I ifølge opfindelsen og saltene deraf kan påføres enteralt eller parenteralt i flydende eller fast form. Som injektionsmiddel kommer fortrinsvis vand til 20 anvendelse, der ved injektionsopløsninger indeholder sædvanlige tilsætninger, såsom stabiliseringsmidler, opløsningsformidlere eller puffere. Disse tilsætninger er f.eks. tartrat- og citratpuffer, ethanol, komplexdannere (såsom ethylendiaminte-traeddikesyre og ikke-toxiske salte deraf), højmolekylære po-25 lymerer (som flydende polyethylenoxid) til viskositetsregulering. Faste bærerstoffer er f.eks. stivelse, lactose, mannit, methylcellulose, talkum, højdispergerede kiselsyrer, højmolekylære fedtsyrer (som stearinsyre), gelatine, agar-agar, cal-ciumphosphat, magnesiumstearat, animalske og vegetabilske 30 fedtstoffer og faste højmolekylære polymerer (som polyethylen-glykoler), og de til oral applikation egnede præparater kan om ønsket indeholde smags- og sødestoffer.
Opfindelsen belyses nærmere gennem de følgende eksempler, af hvilke eksempel 1 og 2 angår fremstilling af udgangsmateria- DK 169331 B1 9 ler.
Eksempel 1 S (+)-3-mesvloxv-l.2-epoxvpropan 10,5 g R-glycidol opløses i en blanding af 23,3 ml triethyl-5 amin og 210 ml absolut toluen. Hertil drypper man ved 0-5°C under omrøring en opløsning af 11,5 ml methansulfonylchlorid i 50 ml absolut toluen og lader blandingen stå natten over i køleskab. Der frasuges og inddampes i vakuum. Resten opløses i methylenchlorid og opløsningen vaskes med 1 N HCl, mættet na-10 triumhydrogenkarbonatopløsning og vand, tørres over natriumsulfat og inddampes. Resten destilleres.
Udbytte: 9 g Kogepunkt: ioo°C/0.8 mm [a]§° : +24,2° (c = 2,9, methanol) 15 Den anvendte R-glycidol fremstilles på følgende måde: a) 1.2,5,6-Di-o-isopropvliden-D-mannit
Til 2350 ml acetone, der er tørret over neutralt aluminiumoxid, sætter man 200 ml molekylarsigte 3 Å, indfører langsomt under omrøring 456 g zinkchlorid, hvorved opløsningen opvarmes 20 let og lader derefter blandingen stå natten over ved stuetemperatur. Derefter indfører man under omrøring 285 g D (-)-mannit og omrører endnu 3 timer ved stuetemperatur, hvorved mannitten går i opløsning. Der frasuges, filterresten vaskes efter med lidt tørret acetone, og opløsningen føres straks under 25 omrøring til en blanding af 570 g kaliumcarbonat, 600 ml vand og 1700 ml ether. Der frafiltreres udfældet zinkcarbonat og inddampes. Resten optages i methylenchlorid og det endnu forhåndenværende vand fraskilles. Derefter tørres methylchlorid-opløsningen over natriumsulfat, behandles med floridin og op- DK 169331 B1 10 koncentreres vidtgående. Derefter tilsætter man 3 liter cyclo- hexan og lader opløsningen krystallisere. Resten omkrystalliseres endnu en gang i cyclohexan til yderligere rensning.
Udbytte: 200 g 5 Smeltepunkt: 120-121°C.
b) S (+)-isopropylidenalvcerol
Til en opløsning af 199 g natriummetaperjodat i 1680 ml vand tilsætter man under omrøring og isafkøling i løbet af 45 minutter portionsvis 244 g 1,2, 5,6~di-o-isopropyliden-D-mannit.
10 Efter afsluttet tilsætning omrøres endnu 15 minutter, og derefter tilsættes 5 liter ethanol. Der frasuges og vaskes efter med ethanol, hvorefter filtratet under let afkøling i løbet af 5 minutter blandes med 71 g natriumborhydrid. Der omrøres endnu 2 timer ved stuetemperatur, hvorefter pH-værdien indstilles 15 på 7,5 med halvkoncentreret eddikesyre, blandingen henstår endnu 15 minutter og der frasuges.
Filterresten forkastes. Filtratet inddampes så meget, at der ikke overgår mere alkohol. Den tilbageblevne vandige opløsning ekstraheres flere gange med methylenchlorid. De forenede me-20 thylenchloridfaser tørres over natriumsulfat og inddampes. Resten destilleres over en 40 cm Vigreux-kolonne.
Udbytte: 198,5 g Kogepunkt: 45°C/0,7 mm [a]: +11,6° (c = 10, methanol) 25 [ot] |° : + 15,1° (C = 100) c) R (-)-3-tosvloxv-1.2-nronandiol
Til en iskold opløsning af 36 g S (+)-isopropylidenglycerol i DK 169331 Bl 11 150 ml absolut pyridin sætter man under omrøring portionsvis 52 g p-toluensulfonylchlorid. Efter afsluttet tilsætning lader man opløsningen stå natten over i køleskab, fortynder derefter opløsningen med 150 ml ether og vasker med 1 N HC1, indtil den 5 vandige fase viser en sur pH-værdi (i alt ca. 600 ml 1 N HCl). Derefter vasker med endnu to gange med mættet natriumhydrogen-carbonatopløsning, tørrer over natriumsulfat, behandler med floridin og inddamper. Der opnås 69,1 g af en olieagtig rest af R(-)-3-tosyloxy-propandiolacetonid, der uden yderligere 10 rensning omsættes yderligere. Acetonidet opvarmes i en blanding af 50 ml acetone og 147 ml 1 N HCl i 40 minutter til 80°C, hvorved der opstår en klar opløsning. Opløsningen inddampes i vakuum og resten opløses i methylenchlorid. Methy-lenchloridopløsningen tørres over natriumsulfat og inddampes.
15 Resten omkrystalliseres fra diisopropylether.
Udbytte: 45 g Smeltepunkt: 62°C
[a]l° : - 9,9° (c = 7,9, methanol) [a] 1° : -6,8 (c = 7,5, pyridin) 20 d) R-qlvcidol 45 g R (-)-3-tosyloxy-l,2-propandiol opløses i en blanding af 40 ml absolut methanol og 75 ml absolut ether. Hertil dryppes under omrøring ved 0-5°C i løbet af 20 minutter en opløsning af 4 g natrium i 90 ml methanol. Der omrøres endnu 2 timer un-25 der afkøling, frasuges, vaskes efter med ether og filtratet inddampes under vakuum ved en badtemperatur på 20°C. Resten optages endnu en gang i ether, hvorefter opløsningen behandles med floridin, frasuges over celit og inddampes. Der opnås 10,5 g R-glycidol som en olieagtig rest. (Denne omdannes straks vi-3 0 dere for at undgå en racemisering) .
DK 169331 B1 12
Eksempøl 2 R(-)-4-(2,3-epoxvpropoxv)-carbazol 21,9 g og 4-hydroxy-carbazol opløses i en blanding af 120 ml 1 N natronlud og 40 ml dimethylsulfoxid. Hertil dryppes ved stue-5 temperatur en opløsning af 18,2 g S (+)-3-mesyloxy-l,2-epoxypropan i 20 ml dimethylsulfoxid. Der omrøres 7 timer ved stuetemperatur, tilsættes 225 ml vand, omrøres endnu 15 minutter og frasuges. Filterresten vaskes med 0,1 N natronlud og vand og opløses derefter i methylenchlorid. Methylenchloridfasen 10 tørres over natriumsulfat, behandles med aktivt kul og flori-din og inddampes. Resten omkrystalliseres to gange fra eddikesyreester for at renses.
Udbytte: 18,5 g Smeltepunkt 162-163°C
15 [a]l° : - 63,4° (c = 1, pyridin)
Eksempel 3 R(+) -1- rcarbazolvl- (4) -oxvl -3-isopropvlaminopropanol- (2) -hv-droacetat 18 g R (-)-4-(2,3-epoxypropoxy)-carbazol opløses i 140 ml me-20 thanol, hvorefter opløsningen efter tilsætning af 100 ml iso-propylamin opvarmes til 65°C i 2 timer. Der inddampes til tørhed, eftertørres endnu 1 time i høj vakuum til fjernelse af rester af isopropylamin og resten opløses i 300 ml varm eddikesyreester. Eddikesyreesteropløsningen behandles med floridin 25 og efter frasugning iblandes endnu varmt 8,6 ml iseddike. Man lader opløsningen afkøle og frasuger de udfældede krystaller. Til yderligere rensning omkrystalliseres krystallerne fra eddikesyreester under tilsætning af en smule methanol.

Claims (9)

13 DK 169331 B1 Udbytte: 23 g Smeltepunkt: 158-160°C [a]ø° : + 20,2° (c = 1, iseddike) Optisk renhed: 98,6%
1. Fremgangsmåde til fremstilling af R(+)-carbazolderivater med formlen I
0-CH9-CH-CH9-R ^OH H 25 DK 169331 B1 14 hvori R betegner en aminogruppe eller en aminogruppe substitueret med en lavere alkylgruppe eller gruppen -N-CH-CH-X- ( Ar) s ! I 1 R2R3 R4 hvori R2 betegner hydrogen, en lavere alkylgruppe eller en benzyl-, phenylethyl- eller phenylpropylgruppe,
10 R3 betegner hydrogen eller en lavere alkylgruppe, R4 betegner hydrogen eller en lavere alkylgruppe, X betegner en valensstreg, en -CH2-gruppe, et oxygen- eller et svovlatom, Ar betegner en phenyl-, naphthyl-, indanyl-, tetrahydronaph-15 thyl- eller pyridylgruppe og r5 °9 r67 ^er kan være ens eller forskellige, hver betegner hydrogen, halogen, en lavere alkylgruppe, en aminocarbonyl-gruppe, en hydroxygruppe, en lavere alkoxygruppe, en benzyl-oxygruppe, en lavere alkylmercaptogruppe, en lavere alkylsul-20 finylgruppe, en lavere alkylsulfonylgruppe eller også sammen betegner en methylendioxygruppe, samt farmakologisk acceptable salte deraf, kendetegnet ved, at man omsætter S (+)-epoxidderivatet med formlen II i^\ 25 0-S02-CH3 II H med 4-hydroxycarbazol i nærværelse af et organisk opløsningsmiddel valgt blandt dimethylsulfoxid, dimethylformamid og di-oxan i alkalisk medium, og omsætter den opnåede
30 R(-)-4-(2,3-epoxypropoxy)-carbazol med ammoniak eller en substitueret amin RH, hvor R har den DK 169331 B1 15 ovenfor angivne betydning, og derefter eventuelt omdanner den opnåede forbindelse til et farmakologisk acceptabelt salt.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R betegner en isopropylamin-, tert. butylamin- eller o-me- 5 thoxyphenoxyethylamingruppe.
3. R(+)-carbazolderivater med den almene formel I o-ch2-ch-ch2-r —fS °h 10 H hvori R betegner en aminogruppe, der kan være substitueret med en lavere alkylgruppe, eller betegner en gruppe
15 -N-CH-CH-X- ( Ar) II! r5 r2R3 R4 hvori R2 betegner hydrogen, en lavere alkylgruppe eller en benzyl-, 20 phenylethyl- eller phenylpropylgruppe, R3 betegner hydrogen eller en lavere alkylgruppe, R4 betegner hydrogen eller en lavere alkylgruppe, X betegner en valensstreg, en -CH2-gruppe, et oxygen- eller et svovlatom,
25 Ar betegner en phenyl-, naphthyl-, indanyl-, tetrahydronaph-thyl- eller pyridylgruppe og R5 og Rg, der kan være ens eller forskellige, hver betegner hydrogen, halogen, en lavere alkylgruppe, en aminocarbonyl-gruppe, en hydroxygruppe, en lavere alkoxygruppe, en benzyl-30 oxygruppe, en lavere alkylmercaptogruppe, en lavere alkylsul-finylgruppe, en lavere alkylsulfonylgruppe eller også sammen DK 169331 B1 16 betegner en methylendioxygruppe, samt farmakologisk acceptable salte deraf.
4. R( + )-1-[carbazolyl-(4)-oxy] -3-[2-(2-methoxyphenoxy)]-ethylamino-propanol-(2) samt farmakologisk acceptable salte 5 deraf.
5. Lægemiddel indeholdende en terapeutisk virkningsfuld mængde af en forbindelse ifølge krav 3 som eneste aktivstof samt i og for sig kendte farmakologisk acceptable bærerstoffer.
5. R(-)-4-(2,3-epoxypropoxy)-carbazol opvarmes sammen med 6,9 10 g o-methoxyphenoxyethylamin i 35 ml isopropanol i 2 timer under tilbagesvaling. Opløsningsmidlet afdampes og resten omrøres i 2 timer med en blanding af 115 ml toluen, 35 ml cyclohe-xan og 40 ml eddikesyreester. Der frasuges og resten omkrystalliseres fra 150 ml eddikesyreester.
15 Udbytte: 3,7 g Smeltepunkt: 121-123°C [ode0 : +18,4 (c = 1, iseddike) .
5 Kemisk renhed: 99,97% Eksempel 4 R( + ) -1- Tcarbazolvl- (4) -oxvl -3- Γ2- (2-methoxvphenoxy) 1 -ethvlami-nopropanol-(2)
6. Lægemiddel indeholdende en terapeutisk virkningsfuld mæng-10 de af en forbindelse ifølge krav 4 som eneste aktivstof samt i og for sig kendte farmakologisk acceptable bærerstoffer.
7. Lægemiddel indeholdende en terapeutisk virkningsfuld mængde af en forbindelse ifølge krav 3, kendet egnet ved, at det foruden sædvanlige farmakologisk acceptable bærerstof- 15 fer også indeholder det til forbindelsen ifølge krav 3 svarende S(-)-carbazolderivat i en mængde forskellig fra mængden af R(+)-derivatet.
8. Lægemiddel indeholdende en terapeutisk virkningsfuld mængde af en forbindelse ifølge krav 4, kendetegnet 20 ved, at det foruden sædvanlige farmakologisk acceptable bærerstoffer også indeholder det til forbindelsen ifølge krav 4 svarende S(-)-carbazolderivat i en mængde forskellig fra mængden af R(+)-derivatet.
9. Anvendelse af forbindelserne ifølge krav 3 og 4 til frem-25 stilling af lægemidler.
DK255184A 1983-05-26 1984-05-24 Fremgangsmåde til fremstilling af optisk aktive R(+)-carbazolderivater, nye R(+)-carbazolderivater, samt lægemidler, der indeholder disse forbindelser DK169331B1 (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19833319027 DE3319027A1 (de) 1983-05-26 1983-05-26 Verfahren zur herstellung von optisch aktiven carbazol-derivaten, neue r- und s-carbazol-derivate, sowie arzneimittel, die diese verbindungen enthalten
DE3319027 1983-05-26

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK255184D0 DK255184D0 (da) 1984-05-24
DK255184A DK255184A (da) 1984-11-27
DK169331B1 true DK169331B1 (da) 1994-10-10

Family

ID=6199873

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK255184A DK169331B1 (da) 1983-05-26 1984-05-24 Fremgangsmåde til fremstilling af optisk aktive R(+)-carbazolderivater, nye R(+)-carbazolderivater, samt lægemidler, der indeholder disse forbindelser
DK091393A DK169333B1 (da) 1983-05-26 1993-08-06 Fremgangsmåde til fremstilling af optisk aktive S(-)-carbazolderivater, nye S(-)-carbazolderivater, samt lægemidler, der indeholder disse forbindelser

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK091393A DK169333B1 (da) 1983-05-26 1993-08-06 Fremgangsmåde til fremstilling af optisk aktive S(-)-carbazolderivater, nye S(-)-carbazolderivater, samt lægemidler, der indeholder disse forbindelser

Country Status (20)

Country Link
US (4) US4697022A (da)
EP (1) EP0127099B1 (da)
JP (2) JPS59222473A (da)
KR (1) KR860001761B1 (da)
AT (1) ATE27273T1 (da)
AU (1) AU551116B2 (da)
CA (1) CA1259071A (da)
DE (2) DE3319027A1 (da)
DK (2) DK169331B1 (da)
ES (1) ES532838A0 (da)
FI (1) FI80018C (da)
GR (1) GR81577B (da)
HU (1) HU193011B (da)
IE (1) IE57533B1 (da)
IL (1) IL71876A (da)
NO (1) NO164537C (da)
NZ (1) NZ208254A (da)
PH (1) PH22749A (da)
PT (1) PT78633B (da)
ZA (1) ZA843976B (da)

Families Citing this family (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4657929A (en) * 1983-10-25 1987-04-14 Fisons Plc Compounds
DE3540149A1 (de) * 1985-11-13 1987-05-14 Boehringer Mannheim Gmbh Verwendung von 1-(benztriazol-4-yloxy)3-(2-(2-methoxyphenoxy) -ethylamino)-2-propanol als antiglaukommittel, optisch aktive r und s isomere dieser substanz, verfahren zur herstellung derselben sowie arzneimittel, die diese substanzen enthalten
DE68913965T2 (de) * 1988-12-26 1994-08-04 Kowa Co Herstellung von glycidyläther.
US5308862A (en) * 1993-03-05 1994-05-03 Boehringer Mannheim Pharmaceuticals Corporation - Smithkline Beecham Corp., Ltd. Partnership No. 1 Use of, and method of treatment using, carbazolyl-(4)-oxypropanolamine compounds for inhibition of smooth muscle cell proliferation
WO1994020096A1 (en) * 1993-03-05 1994-09-15 Boehringer Mannheim Pharmaceuticals Corporation - Smithkline Beckman Corporation Limited Method of employing carbazolyl-(4)-oxypropanolamine compounds for inhibition of smooth muscle cell proliferation
US5629345A (en) * 1993-07-23 1997-05-13 Vide Pharmaceuticals Methods and compositions for ATP-sensitive K+ channel inhibition for lowering intraocular pressure
US5965620A (en) * 1993-07-23 1999-10-12 Vide Pharmaceuticals Methods and compositions for ATP-sensitive K+ channel inhibition for lowering intraocular pressure
US5760069A (en) 1995-02-08 1998-06-02 Boehringer Mannheim Pharmaceuticals Corporation-Smithkline Beecham Corporation Limited Partnership #1 Method of treatment for decreasing mortality resulting from congestive heart failure
ZA967892B (en) * 1995-09-21 1998-03-18 Lilly Co Eli Selective β3 adrenergic agonists.
AU3542697A (en) * 1996-07-13 1998-02-09 Boehringer Mannheim Gmbh Pharmaceutical formulations for topical application containing as an active ingredient carbazolyl-(4)-oxy-propanol amine derivate
EP0827746B1 (en) 1996-09-05 2002-04-03 Eli Lilly And Company Carbazole analogues as selective beta3 adrenergic agonists
US5808080A (en) * 1996-09-05 1998-09-15 Eli Lilly And Company Selective β3 adrenergic agonists
EP0893440A1 (en) * 1997-07-22 1999-01-27 Roche Diagnostics GmbH Thermodynamically stable modification of 1-(4-carbazolyloxy)-3-[2-(2-methoxyphenoxy)ethylamino]-2-propanole, process for its preparation and pharmaceutical compositions containing it
US6730326B2 (en) 1997-07-22 2004-05-04 Roche Diagnostics Gmbh Thermodynamically stable modification of 1-(4-carbazolyl-oxy-3[2-(2-methoxyphenoxy)-ethylamino]-2-propanol process for its preparation and pharmaceutical compositions containing it
ZA989365B (en) * 1997-10-15 1999-04-15 Boehringer Mannheim Pharm Corp Preparation for treating alzheimer's disease
HU227441B1 (en) * 1997-11-24 2011-06-28 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Muekoedoe Reszvenytarsasag Process for producing carvedilol, enantiomers and salts thereof
CO5011072A1 (es) 1997-12-05 2001-02-28 Lilly Co Eli Etanolaminas pirazinil substituidas como agfonistas de los receptores
US6664284B2 (en) * 1998-07-23 2003-12-16 Roche Diagnostics Gmbh Stabilized carvedilol injection solution
CA2402336C (en) * 2000-04-03 2008-03-11 F. Hoffmann-La Roche Ag Concentrated solutions of carvedilol
US20010036959A1 (en) * 2000-04-03 2001-11-01 Gabel Rolf Dieter Carvedilol-hydrophilic solutions
US6699997B2 (en) 2000-06-28 2004-03-02 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Carvedilol
KR100342659B1 (en) 2000-12-15 2002-07-04 Rstech Co Ltd Chiral polymer salene catalyst and process for preparing chiral compounds from racemic epoxide using the same
RU2308449C2 (ru) * 2001-09-28 2007-10-20 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Псевдополиморфные формы карведилола
US8101209B2 (en) * 2001-10-09 2012-01-24 Flamel Technologies Microparticulate oral galenical form for the delayed and controlled release of pharmaceutical active principles
PL371409A1 (en) 2002-01-15 2005-06-13 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystalline solids of carvedilol and processes for their preparation
CA2483054A1 (en) * 2002-04-30 2003-11-13 Sb Pharmco Puerto Rico Inc. Carvedilol monocitrate monohydrate
JP2005533822A (ja) * 2002-06-27 2005-11-10 エスビー・ファルムコ・プエルト・リコ・インコーポレイテッド 臭化水素酸カルベジロール
JP2005533823A (ja) * 2002-06-27 2005-11-10 エスビー・ファルムコ・プエルト・リコ・インコーポレイテッド リン酸カルベジロール塩および／またはその溶媒和物、対応する組成物、および／または治療方法
SK285547B6 (sk) * 2002-11-08 2007-03-01 Zentiva, A. S. Spôsob prípravy Carvedilolu
WO2004094378A1 (en) * 2003-04-21 2004-11-04 Matrix Laboratories Ltd Process for the preparation of carvedilol form-ii
WO2004113296A1 (en) * 2003-06-20 2004-12-29 Sun Pharmaceutical Industries Limited A process for preparation of 1-[9h-carbazol-4-yloxy]- 3-[{2-(2-(-(methoxy)phenoxy)-ethyl}-amino]-propan-2-ol
EP1686967A4 (en) * 2003-11-25 2012-08-08 Smithkline Beecham Cork Ltd CARVEDILOL-FREE BASE, SALTS, WATER-FREE FORMS OR SOLVATES THEREOF, CORRESPONDING PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS, CONTROLLED RELEASE FORMULAS AND TREATMENT OR DISPOSAL PROCEDURES
EP1686986A4 (en) * 2003-11-25 2009-05-27 Sb Pharmco Inc CARVEDILOL SALTS, CORRESPONDING COMPOSITIONS, METHODS OF ADMINISTRATION AND / OR TREATMENT
EP1691789B1 (en) * 2003-11-25 2017-12-20 SmithKline Beecham (Cork) Limited Carvedilol free base, salts, anhydrous forms or solvate thereof, corresponding pharmaceutical compositions, controlled release formulations, and treatment or delivery methods
US7875730B2 (en) 2004-02-23 2011-01-25 Cadila Healthcare Ltd. Process for manufacture of racemic Carvedilol
US20070191456A1 (en) * 2004-04-22 2007-08-16 Tarur Venkatasubramanian R Novel process for the preparation of 1-(9h-carbazol-4-yloxy)-3-[[2-(-methoxyphenoxy)-ethyl] amino]-propan-2-ol
GB0411273D0 (en) * 2004-05-20 2004-06-23 Cipla Ltd Process and product
JP2008523025A (ja) * 2004-12-09 2008-07-03 ザック システム エス．ピー．エー． カルベジロール及びそのエナンチオマーの調製プロセス
EP1781611A1 (en) * 2005-06-09 2007-05-09 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystalline forms of carvedilol and processes for their preparation
WO2007077111A1 (en) * 2005-12-30 2007-07-12 F. Hoffmann-La Roche Ag Compounds and methods for carbazole synthesis
EP1991527A2 (en) * 2006-06-28 2008-11-19 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Polymorphous forms of carvedilol phosphate
WO2008038301A1 (en) * 2006-09-26 2008-04-03 Morepen Laboratories Limited A process for the preparation of carvedilol
EP2114881A1 (en) * 2007-02-26 2009-11-11 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Process for the purification of carvedilol or its salts thereof
CN102285910B (zh) * 2011-07-04 2013-06-19 南京工业大学 一种制备(s)-卡维地洛的方法
CN102617368B (zh) * 2012-02-27 2014-07-09 华中科技大学 一种α/β受体双重抑制剂及其盐的制备方法
US10749118B2 (en) 2014-06-26 2020-08-18 Samsung Display Co., Ltd. Heterocyclic compound and organic light-emitting device including the same
US20230381139A1 (en) * 2020-09-17 2023-11-30 Uti Limited Partnership Methods of treating and/or preventing alzheimer’s disease with r-carvedilol
CN116041248B (zh) * 2023-04-03 2023-06-06 成都摩诃大龙医药科技有限公司 一种具有抗癌活性的咔唑衍生物及其制备方法和应用

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2815926A1 (de) * 1978-04-13 1979-10-18 Boehringer Mannheim Gmbh Neue carbazolyl-(4)-oxy-propanolamin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
GB1369580A (en) * 1972-08-18 1974-10-09 Boehringer Mannheim Gmbh Tricyclic diphenylamine derivatives
GB1458392A (en) * 1973-11-09 1976-12-15 Ici Ltd Optically-active 1-aryloxy-2,3-epoxypropane derivatives
US4202978A (en) * 1978-02-08 1980-05-13 Hoffmann-La Roche Inc. (S)-1-[2-(4-(2-Hydroxy-s-(1-alkylaminopropoxy)phenylalkyl]-4-phenylpiperazines
CH641147A5 (de) * 1979-01-17 1984-02-15 Sandoz Ag 3-amino-2-hydroxypropoxyaryl-derivat, seine herstellung und dieses enthaltende heilmittel.
DE3011808A1 (de) * 1980-03-27 1981-10-01 Cassella Ag, 6000 Frankfurt Verfahren zur herstellung von n-hydroxyalkylcarbazol
US4400383A (en) * 1981-12-11 1983-08-23 Burroughs Wellcome Co. Treatment of anxiety
DE3300933A1 (de) * 1983-01-13 1984-07-19 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Verwendung von d,l- und d-carazolol als antiglaukommittel sowie arzneimittel, die diese stoffe enthalten

Also Published As

Publication number Publication date
ATE27273T1 (de) 1987-06-15
DE3319027A1 (de) 1984-11-29
NO842084L (no) 1984-11-27
ZA843976B (en) 1985-01-30
IL71876A (en) 1987-10-30
IL71876A0 (en) 1984-09-30
FI80018B (fi) 1989-12-29
FI842046A0 (fi) 1984-05-22
NO164537B (no) 1990-07-09
ES8502683A1 (es) 1985-02-01
IE841295L (en) 1984-11-26
FI80018C (fi) 1990-04-10
NO164537C (no) 1990-10-17
KR860001761B1 (ko) 1986-10-21
NZ208254A (en) 1988-11-29
US4985454A (en) 1991-01-15
AU2848084A (en) 1984-11-29
EP0127099B1 (de) 1987-05-20
AU551116B2 (en) 1986-04-17
HU193011B (en) 1987-08-28
KR840009088A (ko) 1984-12-24
JPH0613508B2 (ja) 1994-02-23
IE57533B1 (en) 1993-03-24
GR81577B (da) 1984-12-11
DK255184A (da) 1984-11-27
PT78633A (de) 1984-06-01
FI842046A (fi) 1984-11-27
DK91393A (da) 1993-08-06
PT78633B (de) 1986-06-18
US4697022A (en) 1987-09-29
JPS59222473A (ja) 1984-12-14
DK91393D0 (da) 1993-08-06
JPH0527622B2 (da) 1993-04-21
DK255184D0 (da) 1984-05-24
HUT34160A (en) 1985-02-28
EP0127099A1 (de) 1984-12-05
ES532838A0 (es) 1985-02-01
PH22749A (en) 1988-11-28
CA1259071A (en) 1989-09-05
US4824963A (en) 1989-04-25
JPH05208957A (ja) 1993-08-20
US5071868A (en) 1991-12-10
DK169333B1 (da) 1994-10-10
DE3463768D1 (en) 1987-06-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK169331B1 (da) Fremgangsmåde til fremstilling af optisk aktive R(+)-carbazolderivater, nye R(+)-carbazolderivater, samt lægemidler, der indeholder disse forbindelser
NO163618B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive aryloksy- og aryltio-hydroksypropyl-piperazin-acetanilider.
FR2581993A1 (fr) Derives de (benzoyl-4 piperidino)-2 phenyl-1 alcanols, leur preparation et leur application en therapeutique
EP0060897B1 (en) 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic ester derivatives
JPS5919539B2 (ja) ３，４−ジヒドロカルボスチリル誘導体
EP0054304B1 (en) Alkylenedioxybenzene derivatives, acid addition salts thereof and a method for their preparation
US4187313A (en) 2-Aminoethyl-1,4-benzodioxans
US4147869A (en) 3,4-Dihydrocarbostyril derivatives and process for preparing the same
KR920000762B1 (ko) 벤조티아진 유도체의 제조방법
DK166878B (da) Fluorallylaminer og pharmakologisk acceptable syreadditionssalte deraf samt pharmaceutisk praeparat indeholdende disse forbindelser
IE921771A1 (en) New 2-amino-5-cyano-1,4-dihydropyridines, processes for¹their preparation and their use in medicaments
EP0116825B1 (en) New aryloxypropanolamine derivatives, process for the preparation thereof, pharmaceutical compositions and therapeutic use
EP0009075A1 (en) Pyridyloxy-propanol amines and esters thereof, process for preparing the same and pharmaceutical compositions containing them
KR20010022147A (ko) 아미노시클로알칸 화합물
EP0005091B1 (fr) Nouvelles pipérazines monosubstituées, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
CA1300157C (en) Dihydropyridine compounds having unique pharmacological effects, and the process for producing them
Zelesko et al. Cardiac-slowing amidines containing the 3-thioindole group. Potential antianginal agents
NO871744L (no) Nye benzotiazinonderivater, fremgangsmaate til deres fremstilling, legemidler som inneholder disse og deres anvendelse.
JPS62249969A (ja) Ｎ−ジヒドロインドリルエチル−スルホンアミド類
CA1257279A (en) R- and s-4-(2,3-epoxypropoxy)-carbazoles
KR790001364B1 (ko) 황함유 복소환 화합물의 제조방법
HU201749B (en) Process for producing ether and thioether derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient
EP0658555A1 (en) Pyridazinone derivatives, processes for production thereof and use thereof
JP2588193B2 (ja) ベンゾジオキソ−ル誘導体
KR820000521B1 (ko) 페닐에탄올아민 유도체의 제조 방법

Legal Events

Date Code Title Description
B1 Patent granted (law 1993)
PUP Patent expired