HU193011B - Process for producing of optically active carbosole preparates and medical preparates consisting of them - Google Patents

Process for producing of optically active carbosole preparates and medical preparates consisting of them Download PDF

Info

Publication number
HU193011B
HU193011B HU842038A HU203884A HU193011B HU 193011 B HU193011 B HU 193011B HU 842038 A HU842038 A HU 842038A HU 203884 A HU203884 A HU 203884A HU 193011 B HU193011 B HU 193011B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
carbazole
carbazolyl
oxy
preparation
formula
Prior art date
Application number
HU842038A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT34160A (en
Inventor
Herbert Leiner
Original Assignee
Boehringer Mannheim Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=6199873&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HU193011(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Boehringer Mannheim Gmbh filed Critical Boehringer Mannheim Gmbh
Publication of HUT34160A publication Critical patent/HUT34160A/hu
Publication of HU193011B publication Critical patent/HU193011B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/80—[b, c]- or [b, d]-condensed
    • C07D209/82—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles
    • C07D209/88—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
    • C07D303/14—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by free hydroxyl radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
    • C07D303/16—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by esterified hydroxyl radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/18—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D317/20—Free hydroxyl or mercaptan

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

A találmány nagj/ optikai tisztaságú (I) általános képletű R- és S-karbazolszármazékok — ahol a képletben Ro jelentése
1— 5 szénatomos alkil-amino-csoport vagy
2- (1 —4 szénatomos) -alkoxi-fenoxi-amino-csoport — és farmakológiailag elviselhető sóik aszimmetriás szintézisére, valamely gyógyszerként való alkalmazásukra vonatkozik.
A . 22 40 599 számú Német Szövetségi Köztársaság-beli szabadalmi leírásban és a 4 920 számú európai szabadalmi leírásban olyan vegyületeket ismertetnek, amelyek (I) általános képletében R előnyös jelentése rövidszénláncú alkilcsoporttal, például metil-, etil-, ízopropil- vagy tercbutilcsoporttal szubsztituált aminocsoport, vagy (III) általános képlete csoport, ahol R2 jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport vagy benzil-, íenil-etil- vagy fenil-propil-csoport,
R3 jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport,
R4 jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport,
X jelentése vegyéríékvonal, metiléncsoport, oxigén- vagy kénatom,
Ar jelentése fenil-, naftil-, indanil-, tetrahidronaftil- vagy piridilcsoport, és
R5 és R6, amelyek jelentése azonos vagy eltérő lehet, mindig hidrogén-, halogénatomot, rövidszénláncú alkílcsoportot, amino-karbonil-csoportot, hidroxiesoportot, rövidszénláncú alkoxicsoportot, benzil-oxi-csoportot,rövidszén láncú alkil-merkaptocsoportot, rövidszénláncú alkil-szulfinil-csoportot, rövidszénláncú alkil-szulfonil-csoportot vagy közösen metilén-dioxi-csoportot is jelentenek.
A fenti szabadalmi leírásokban közölt eljárásokkal minden esetben az ismertetett vegyületek racemátját kapják. A racemát elválasztása optikailag aktív antipódokra diasztereomer vegyületpár képzésével történik, amelyhez ismert, optikailag aktív savakat vagy bázisokat alkalmaznak.
Ez az eljárás nagyon költséges és rendszerint nem eredményez tiszta, optikailag aktív anyagot. A mindenkori másik antipód által okozott szennyeződés gyakorlatilag nem kerülhető el. Ennélfogva felmerült az a feladat, hogy tiszta alakban levő antipódok előállítására szintézisutat dolgozzunk ki.
Ezt a feladatot a találmány szerinti eljárással oldottuk meg.
Az (i) általános képletű R-karbazolszármazékokat a találmány szerint úgy állítjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű S-epoxiszármazékot — a képletben Rí jelentése szubsztituált szulfonsav-származék — 4-hidroxi-karbazolial reagáltatunk lúgos közegben, szerves oldószer jelenlétében és a kapott R-4-(2,3-epoxi-propoxi)-karbazolt
R0H általános képletű — ahol Ro jelentése a fenti — szubsztituált aminnal reagáltatjuk és utána a kapott vegyületet kívánt esetben farmakológiailag elviselhető sóvá alakítjuk.
A megfelelő (I) általános képletű S-karbazolszármazékot hasonló módon állítjuk elő, éspedig oly módon, hogy először R-epiklórhidrint és 4-hidroxi-karbazollal reagáltatunk lúgos közegben szerves oldószer jelenlétében és a kapott S-4-(2,3-e_poxi-propoxi)-karbazolt R„H általános képletű szubsztituált aminnal, — a képletben Ro jelentése a fenti — reagáltatjuk, majd a kapott vegyületet kívánt esetben farmakológiailag elviselhető sóvá alakítjuk.
A (II) általános képletű kiindulási anyag, előnyösen a mezilszármazék, továbbá az R-epiklórhidrin előállítása az irodalomból ismert, Baldwin, J.Org.Chem. Vol. 43, 1978, 4876. Eszerint D-mannitolt acetonnal cink-klorid jelenlétében 1,2,5,6-di-o-izopropilidén-D-mannittá alakítjuk. Ezután nátrium-metaperjodátos hasítással és az intermedierként képződő, aldehidcsoportot tartalmazó termék ezt követő azonnali redukciójával S-izopropilidén-glicerint kapunk. Ezt az anyagot tozilezve R-3-tozil-oxi-propándiol-acetonidot kapunk, amit izolálás nélkül azonnal R-3-tozil-oxi-l,2-propán-diollá alakítunk. Ezt nátrium-metiláttal reagáltatva R-glicidolt kapunk, amit a racemizálódás veszélye miatt metánszulfonil-kloriddal azonnal S-3-mezil-oxi-l ,2-epoxipropánná alakítunk.
Az R-epiklórhidrin előállításához S-3-mezil-oxi-1,2-epoxipropánt sósavval R-l-klór-2-hidroxi-3-mezil-oxi-propánná alakítunk, amit tisztítás nélkül,etilén-glikolban, nátrium-metilén-glikoláttal R-epiklórhidrinné reagáltatunk.
Mindkét említett kiindulási anyagot mindig 4-hidroxi-karbazollal reagáltatjuk, ekkor a konfiguráció visszafordulása közben az eddig nem ismert R-4-(2,3-epoxi-propoxi)-karbazol, illetve S-4-(2,3-epoxi-propoxi)-karbazol képződik, amelyek szintén a találmány tárgyát képezik. Az eljárásban képződő mindkét antipód optikai tisztasága csaknem 100%.
A 4-(2,3-epoxi-propoxi)-karbazol optikailag aktív antipódjait a konfiguráció megtartása mellett, megfelelő aminokkal optikailag aktív (I) általános képletű vegyületekké reagáltatjuk. Ehhez a karbazolszármazékot az aminnal együtt rendszerint valamilyen szerves oldószerben, például metanolban, etanolban, izopropanolban hosszabb ideig visszafolyatással forraljuk.
Az optikailag aktív (I) általános képletű karbazolszármazékok új vegyületek. A mindenkori antipódok farmakológiai hatása a racemátéhoz képest többféle. Mialatt például a Carvedilolnál csak az S-[I-karbazolil-(4)-oxij -3- [2- (2-metoxi-fenoxi) J -etil-amino-propanoI-(2) (balcaforgó izomer — 8. példa) mutat β-blokkoló hatást, addig ennek a vegyületnek mindkét izomerje vazodilatációs
-2193011 ί
hatású (v.ö. kísérleti leírás). Ennek a ténynek az alapján a különböző farmakológiai tulajdonságokat gyógyszerkészítmények kifejlesztésénél hasznosíthatjuk.
Az R- és S-enantiomerek szabadon választható keverési arányával a két hatásminőség mindenkori kedvező arányát egymáshoz képest megfelelően beállíthatjuk.
Példa:
Ha a racemát által kiváltott β-blokád, amit az S-enantiomer okoz, a vérnyomáscsökkenéshez képest, amit az R- és S-enantiomerek okoznak, túl erős, akkor az S-enantiomer arányának változtatásával kiegyenlítettebb hatást érhetünk el.
Ennek alapján az R:S enantiomerek 1:99től 99:1-ig terjedő arányban tartalmazó keverékeket alkalmazhatunk, a találmány értelmében az 50:50 arányt (racemát) kivéve. Kísérleti jegyzőkönyv β-blokád
R- és S-Carvedilol hatása s s:
A β-blokkoló hatást az izoprenalin-tachicardia gátlása alapján (Bartsch és munkatársai módszere szerint [Experiments in animals on the pharmacological effects of metipranolol 5 in comparison with propanolol and pindolol -Drug Rés. 27, (II), 12, 2319-2322,(1977)] éber nyulakon határoztuk meg.
A β-blokkoló hatáserősség mértékéül kiszámítottuk az 50%-os gátlásnak megfelelő dó0 zist.
Vazodilatáció (közvetlen vérnyomáscsökkenésként mérve egyszeri alkalmazás után)
Éber, spontán hipertóniás nyulak Artéria femoralisába és Véna jugularisába katétereket 5 ültettünk. A vénákon át megfelelő dózisú enantiomert (R-Carvedilol ill. S-Carvedilol 0,03; 0,1; 0,3; 1,0 és 3 mg/kg dózisban iv.) injektáltunk és az artériás nyomásmérő katéteren át (a vazodilatáció megnyilvánulásait) ként) regisztráltuk az artériás vérnyomáscsökkenést. Az antihipertenzív hatás mértékéül kiszámítottuk a 30 rtimHg vérnyomáscsökkenés eléréséhez szükséges dózist, re (p-blokád) és erekre (vérnyomás)
(Tisztaság %) r β-blokád Vazolidatáció FT) 30 mmHg (mg/kg iv.)
ed50 % (mg/kg iv.) r
R-Carvedilol
(> 99,4%) 0,96 3980 0,97 2960
S-Carvedilol 0,99 25 0,96 270
(> 99,4%)
. R Arany — o — 160 — 11
Carvedilol = [,1-karbazolil-(4)-oxi]-3-[2-(2-metoxi-fenoxi)] -etil-amino-propanol-(2), Racemát
Eredmények
Ügy a β-blokádra, mint a vérnyomásilletve érhatásra vonatkozó vizsgálatok eredményeit az előbbi táblázatban tüntettük fel. Eszerint 0,96—0,99 értékű korrelációs együtthatókkal igen jó dózis-hatás összefüggések adódnak. A β-blókád szempontjából a két enantiomer között olyan nagy a különbség, hogy gyakorlatilag csak az S-Carvedilol jellemezhető β-blokkolóként. Az R-Carvedilolnál csak 160-szor nagyobb dózisban mutatható ki β-blokád, ami esetleg S-Carvedilol nyomaira vezethető vissza.
A vérnyomáscsökkentő hatás szempontjából az S- és R-Carvedilol között kisebb különbség állapítható meg. A különbségtényező 11, 30 mmHg vérnyomáscsökkenés eléréséhez szükséges abszolút dózis S-Carvedilolra 270 mg/kg iv., ami kb. tízszer nagyobb annál, ami a β-blokádhoz szükséges.
Az (I) általános képletű vegyület enantiomerjeinek további farmakológiai sajátossága, h°gy csak az R-enantiomerek kifejezett glaukóma elleni hatást mutatnak és ennélfogva optikailag tiszta hatóanyagként glaukómakezelésre alkalmazhatók.
Az (I) általános képletö vegyületek farma5Q kológiailag elviselhető sókká való alakítását úgy végezzük, hogy a vegyületeket szerves oldószerben ekvivalens mennyiségű szervetlen vagy szerves savval, például sósavval, hidrogén-bromiddal, foszforsavval, kénsav55 val, ecetsavval, citromsavval, maleinsavval, benzoesawal reagáltatjuk.
Gyógyszerek előállításához az (I) általános képletű vegyületeket önmagában ismert módon alkalmas gyógyászati hordozó-, aroβθ ma-, ízanyagokkal és színezékekkel keverjük és például tablettázzuk vagy drazsirozzuk vagy megfelelő segédanyagok hozzáadásával vízben vagy olajban, például olívaolajban szuszpendáljuk vagy oldjuk.
Glaukóma kezelésére az (I) általános kép65 letű vegyületeket illetve azok farmakológi3
-3193011 ailag elviselhető sóit szemcsepp formájában alkalmazzuk. Előnyösek az élettanilag elfogadható szervetlen vagy szerves savakkal, például sósavval, hidrogén-bromiddal, foszforsavval, kénsavval, ecetsavval, szalicilsavval, citromsavval, benzoesawal, naftoesavval, o-acetoxi-benzoesavval, adipinsavval vágy maleinsawal képezett sók.
Alkalmasak a kb. 7,0 pH-jú izotóniás oldatok. Előnyösen vizes közeget alkalmazunk, amely szokásos segédanyagokat, például konzerválószert, oldásközvetítőt vagy puffért tartalmazhat. Előnyös konzerválószerek a benzilalkohol, benzalkonium-klorid, fenol vagy klór-hexidin-acetát. Oldásközvetítő lehet különösen a polietilénglikol, polivinilpirrolidon vagy glicerin. Pufferként előnyösen ecetsav/nátrium-acetát, citromsav/nátrium-citrát vagy nátrium-EDTA alkalmazható.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket és sóikat folyadék vagy szilárd formában, enterálisan vagy parenterálisan alkalmazhatjuk. Injekciós közegként előnyösen vizet alkalmazunk, amely az injekciós oldatok szokásos adalékait, így stabilízálószert, oldásközvetítőt vagy puffért tartalmaz. Ilyen adalékok például a tartarát- és citrátpuffer, etanol, komplexképzők (például az etiléndiamintetraecetsav és annak nem-toxikus sói) és viszkozitásszabályozó nagymolekulasúlyű polimerek (például folyékony polietilénoxid). Szilárd hordozóanyagok például a keményítő, laktóz, mannit, metilcellulóz, talkum, nagy diszperzitásfokú kovasavak, nagy molekulasúlyú zsírsavak (például sztearinsav), zselatin, agar-agar, kalcium-foszfát, magnézium-sztearát, állati és növényi zsírok és szilárd nagy molekulasúlyú polimerek (például polietilénglikolok). Orális alkalmazású készítmények kívánt esetben ízesítő és édesítő anyagokat tartalmazhatnak.
A találmányt a következő példák kapcsán részletesebben ismertetjük.
1. példa
S-( + )-3-Mezil-oxi-l,2-epoxipropán
10,5 g R-glicidolt 23,3 ml trietil-amin és 210 ml abszolút toluol elegyében oldunk. Ehhez 0-5°C-on keverés közben 11,5 ml metánszulfonil-klorid 50 ml abszolút toluollal készített oldatát csepegtetjük és utána egy éjszakán át hűtőszekrényben állni hagyjuk. Utána leszívatjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot metilén-kloridban oldjuk, az oldatot 1 n sósavval, telített nátrium-hidrogénkarbonát oldattal és vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A maradékot desztilláljuk.
Kitermelés: 9 g;Fp.:100°C/0,8 mm [a]^°= +24,2° (c=2,9; metanol)
Az alkalmazott R-glicidolt a következőképpen állítjuk elő:
a) 1,2,5,6-Di (o-izopropilidén) -D-mannit
2350 ml neutrális aluminium-oxidon szárított acetonhoz 200 ml 3 A-ös molekulaszítát adunk, keverés közben lassan 456 g 4 cink-kloridot adagolunk hozzá, miközben az oldat enyhén felmelegszik és utána egy éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Ezután keverés közben 285 g D-(-)-mannitot adunk az elegyhez, további 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük, eközben a mannit oldatba megy. Utána leszívatjuk, a szűrőn maradt anyagot kevés száraz acetonnal mossuk és az oldatot keverés közben azonnal 570 g hamuzsír, 600 ml víz és 1700 ml éter elegyéhezjdjuk. A kivált cink-karbonáttól megszűrjük és bepároljuk. A maradékot metilén-kloridban vesszük fel és a még megmaradt vizet leválasztjuk. Ezután a metilén-kloridos oldatot nátrium-szulfáton szárítjuk, floridinnal kezeljük és alaposan bepároljuk. Ezután 3 1 ciklohexánt adunk hozzá és hagyjuk kristályosodni. A maradékot további tisztítás céljából ciklohexánból mégegyszer átkristályosítjuk.
Kitermelés: 200 g;Op.: 120—121°C.
b) S-( + )-Izopropilidén-glicerin
199 g nátrium-metaperjodát 1Ó80 ml vízzel készített oldatához keverés és jeges hűtés közben, 45 perc alatt adagonként 244 g 1,2,5,6-di(o-izopropilidén)-D-mannitot adunk. Az adagolás befejezése után még 15 percig keverjük és 5 1 etanolt adunk hozzá. Leszívatjuk, etanollal utánmossuk és a szűrletet enyhe hűtés mellett 5 perc alatt 71 g nátrium-bór-hidriddel elegyítjük. További 2 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, utána a pH értékét 1:1 arányú ecetsavval 7,5-re állítjuk, 15 percig állni hagyjuk és leszívatjuk. A szűrőn maradt anyagot eldobjuk. A szűrletet addig pároljuk be, míg alkohol már nem megy át. A visszamaradó vizes oldatot metilén-kloriddal többször extraháljuk. Az egyesített metilén-kloridos fázisokat nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A maradékot egy 40 cm-es Vigreux-oszlopon desztilláljuk. Kitermelés: 198,5 g; Fp.: 45°C/0,7 mm Hg [a] £° =4-11,6° (c = 10; metanol) [*] 20 =+15,1° (c =100)
c) R-(-)-3rTozil-oxi-L2-propándiol g S-( + )-izopropilidén-glicerin 150 ml abszolút piridinnel készített jéghideg oldatához keverés közben adagonként 52 g p-toluolszulfonil-kloridot adunk. Az adagolás befejezése után egy éjszakán át hűtőszekrényben állni hagyjuk, utána az oldatot 150 ml éterrel hígítjuk és addig mossuk In sósavval, amíg a vizes fázis savas pH-értéket nem mutat (összesen hozzávetőleg 600 ml In sósav). Utána még kétszer mossuk telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, nátrium-szulfáton szárítjuk, floridinnal kezeljük és bepároljuk. Olajos maradék formájában 69,1 g R-3-tozil-oxi-propándiol-acetonidot kapunk, amit tisztítás nélkül tovább reagáltatunk. Az acetonidot 50 ml aceton és 147 ml In HCI elegyében 80°C-ra melegítjük, eközben tiszta oldatot kapunk. Az oldatot vákuumban bepároljuk és a maradékot metilén-kloridban
-4193011 ι
oldjuk. A metilén-kloridos oldatot nátrium-szulfáton’szárítjuk és bepároljuk. A maradékot diizopropiléterből kristályosítjuk át. Kitermelés: 45 g; Op.: 62°C.
[ccl £° =-9,9:° (c = 7,9; metanol) [at| » =—6,8° (c = 7,5; piridin)
d) R-Glicidol g R-(-) -3-tozil-oxi-l,2-propándiolt 40 ml abszolút metanol és 75 ml abszolút éter elegyében oldunk. Ehhez csepegtetjük 4 g nátrium 90 ml metanollal készített oldatát 20 percen belül, keverés közben, 0-5°C-on. További 2 órán keresztül hűtés közben keverjük, leszívatjuk, éterrel utánmossuk és a szűrletet 20°C-os fürdőhőmérsékleten vákuumban bepároljuk. A maradékot éterben mégegyszer felvesszük, az oldatot floridinnal kezeljük, Celite-n átszívatjuk és bepároljuk. Olajos maradék formájában 10,5 g R-glicidolt kapunk. (Ezt rögtön továbbreagáltatjuk, hogy elkerüljük a racemizálódást).
2. példa
R- (-) -Epiklórhidrin
32,7 g S- ( + ) -3-mezil-oxi-l ,2-epoxipropánhoz erős hűtés közben 130 ml koncentrált sósavat csepegtetünk. Az adagolás befejezése után további 30 percig kevertetjük szobahőmérsékleten és utána 30°-os fürdőhőmérsékleten bepároljuk. A maradék vízmennyiség eltávolítása céljából alkohol hozzáadása után többször bepároljuk. A végső oldószermaradékot nagyvákuumban távolítjuk el. Ily módon 40,4 g R-1-klór-2-hidroxi-3-mezil-oxi-propánt kapunk. Ezt 105 ml száraz etilén-glikolban oldjuk, 5,2 g nátrium 130 ml száraz etilén-glikollal készített oldatának hozzáadása után további 15 percig szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet nagyvákuumba (0,1-0,2 mm) tesszük és abból a képződött R-(-)-epiklórhidrint szobahőmérsékleten azonnal ledesztilláljuk. Az R-(-)-epiklórhidrin kondenzálásához a hűtőt -40°C — -50°C-os sós hűtőoldattal tápláljuk. A szedőlombikot is erre a hőmérsékletre hűtjük. 15,7 g R-(-)-epiklórhidrint kapunk. (Kitermelés: 78%). [<?.] »° =—33,8° (c=l,metanol)
3. példa
S- (-|-) -4- (2,3-Epoxi-propoxi) -karbazol
27,5 g 4-hidroxi-karbazolt 150 ml 1 n nátronlúg és 70 ml dimetil-szulfoxid elegyében oldunk. Ehhez szobahőmérsékleten 13,9 g R-(-)-epiklórhidrint adunk és 18 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután 280 ml vizet adunk hozzá, további 15 percen át kevertetjük és utána leszivatjuk. A szűrőn maradt anyagot 0,ln nátronlúggal és vízzel mossuk, és utána metilén-kloridban oldjuk. A metilén-klorid-oldatot nátrium-szulfáton szárítjuk, aktívszénnel és floridinnal kezeljük és bepároljuk. A maradékot tisztítás céljából etil-acetátból kétszer átkristályositjuk. Kitermelés: 15,2 g; Op.: 163-164°C [«.] b =+64,4° (c=l; piridin)
Az anyalúgokból további 6,7 g anyagot izoláltunk.
Op.: 163-164°C [<*] » =+64,5° (c=l; piridin)
4. példa
R- (-) -4- (2,3-Epoxi-propoxi) -karbazol
21,9 g 4-hidroxi-karbazolt 120 ml nátronlúg és 40 ml dimetil-szulfoxid elegyében oldunk. Ehhez szobahőmérsékleten 18,2 g
S-(-(-)-3-mezil-oxi-l,2-epoxi-propán 20 ml dimetil-szul-foxiddal készített oldatát csepegtetjük. 7 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, 225 ml vizet adunk hozzá, további 15 percig kevertetjük és leszivatjuk. A szűrőn maradt anyagot Ö,ln nátronlúggal és vízzel mossuk és utána metilén-kloridban oldjuk. A metilén-kloridos fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, aktívszénnel és floridinnel kezeljük és bepároljuk. A maradékot etil-acetátból történő kétszeri átkristályosítással tisztítjuk.
Kitermelés: 18,5 g;Op.: 162-163°C [<x] p =—63,4° (c= 1; piridin)
5. példa
S- (-) - [1-Karbazolil- (4) -oxi] -3-izopropil-amino-propanol-(2)-ecetsavas só
500 mg S-(+)-4-(2,3-epoxi-propoxi)-karbazolt 4 ml metanolban oldunk és az oldatot
2,8 ml izopropil-amin hozzáadása után 2 órán keresztül 65°C-on melegítjük. Szárazra pároljuk, eközben vigyázzunk arra, hogy ne maradjon vissza izopropil-amin, a maradékot forrón 10 ml etil-acetátban oldjuk és az oldatot 0,24 ml jégecettel elegyítjük. Lehűtéskor kikristályosodik az S-(-)-karbazolol-hidroacetát. A csapadékot szűrjük, etil-acetáttal mossuk és szárítjuk.
Kitermelés: 410 mg; Op.: 158-160°C [<*] 20 =—20,1° (c=l; jégecet).
Optikai tisztaság GC-s elválasztás alapján: 99,5%.
6. példa
K-( + l- H-Karbazolil-(4)-oxi 1-3-izopropil-amino-propanol-(2)-ecetsavas só g R-(-)-4-(2,3-epoxi-propoxi)-karbazolt 140 ml metanolban oldunk és 100 ml izopropil-amin hozzáadása után az oldatot 2 órán át 65°C-ra melegítjük. Szárazra pároljuk, utána további 1 órán át nagyvákuumban szárítjuk, hogy a maradék izopropil-amin eltávozzon és a maradékot 300 ml forró etil-acetátban oldjuk. Az etil acetát-oldatot floridinnal kezeljük és leszívatás után mégegyszer
8,6 ml forró etil-acetáttal kezeljük. Hagyjuk lehűlni és a kivált kristályokat leszivatjuk. További tisztítás céljából a kristályokat kevés metanolt tartalmazó etil-acetátból átkristályosítjuk.
Kitermelés: 23 g, Op.: 158-160°C.
[a] ® =+20,2° (c=l; jégecet)
Optikai tisztaság: 98,6 %.
Kémiai tisztaság: 99,97 %.
7. példa
R-(-L)- [l-Karbazolil-(4)-oxi] -3- [2-(2-metoxi-fenoxi) ] -etil-amino-propanol- (2) g R-(-)-4-(2,3-epoxi-propoxi)-karbazolt és 6,9 g o-metoxi-fenoxi-etil-amint 35 ml izo5
-5193011 ι
propanolban 2, órán keresztül forralunk visszafolyató hűtő alkalmazásával. Az oldószert lepároljuk, a maradékot 115 ml toluol, ml ciklohexán és 40 ml etil-acetát elegyéhez adjuk és 2 órán át keverjük. Utána leszivatjuk és a maradékot 150 ml etil-acetátból átkristályosítjuk.
Kitermelés: 3,7 g; Op.: 121-123°C.
M = + 18,4° (c=l; jégecet).
8. példa 1
S-(-) - [1-Karbazolil- (4) -oxi] -3- [2- (2-metoxi-fenoxi) | -etil-amino-propanol- (2) g S-( + )-4-(2,3-epoxi-propoxi) -karbazolt 13,97 g o-metoxi-fenoxi-etil-aminnal együtt 70 ml izopropanolban 2 órán át fór- 1 ralunk visszafolyató hűtő alkalmazásával. Az oldószert lepároljuk és a maradékot 115 ml toluol, 35 ml ciklohexán és 40 ml etil-acetát elegyéhez adva 2 órán át keverjük. Utána leszivatjuk és a maradékot 150 ml etil-acetát- 2 ból átkristályosítjuk.
Kitermelés: 7,2g; Op.: 121-123°C.
W i°=—18,4° (c=Í; jégecet).

Claims (7)

1. Eljárás az(I) általános képletű R- és S-karbazolszármazékok — a képletben Ro jelentése 1-5 szénatomos alkil-amino-csoport vagy 2-(1-4 szénatomos) alkoxi-fenoxi-amino-csoport — és ezek farmakológiailag elviselhe- 3 tő sói előállítására, azzal jellemezve, hogy az (I) általános képletű R-karbazolszármazékok előállítására valamely (II) általános képletű S-epoxiszármazékot — a képletben R, jelentése szubsztituált szulfonsav- 3 származék — 4-hidroxi-karbazollal reagáltatunk lúgos közegben, szerves oldószer jelenlétében és a kapott R-4-(2,3-epoxi-propoxi) -karbazolt R0H általános képletű szubsztituált aminnal — ahol Ro jelentése a fenti — reagál- 4 tatjuk és az (I) általános képletű S-karbazolszármazékok előállítására R-epiklórhidrint
4-hidroxi-karbazollal reagáltatunk lúgos közegben, szerves oldószer jelenlétében és a 4 kapott S-4-(2,3-epoxi-propoxi)-karbazolt R0H általános képletű szubsztituált aminnal — a képletben Ro jelentése a fenti — reagáltatjuk, majd a kapott vegyületet kívánt esetben farmakológiailag elviselhető sóvá alakítjuk át. 5'
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás R- [ 1 -karbazolil- (4) -oxi] -3-izopropil-amino-propan-2-ol,
R- [1-karbazolil- (4) -oxi] -3-terc-butil-amino- 5 propan-2-ol, vagy
R- [1-karbazolil - (4) - oxi] - 3- [2- (2-metoxi-fenoxi) ] -etil-amino-propan-2-öl előállítására, azzal jellemezve,hogy 3-meziloxi-l,2-epoxi-propánt 4-hidroxi-karbazollal reagáltatunk és a kapott R-4-(2,3-epoxi-propoxi)-karbazolt izopropil-aminnal, terc-butil-aminnal vagy
2-metoxi-fenoxi-etil-aminnal reagáltatjuk.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás
S- [ 1 -karbazolil-(4)-oxi] -3-izopropil-amino-propan-2-ol,
S- [ 1 -karbazolil- (4) -oxi] -3-terc-butil-amino-propan-2-ol,vagy
S- [1-karbazolil- (4) -oxi] -3- [2-(2-metoxi-fenoxi) ] -etil-amino-propan-2-ol előállítására, azzal jellemezve,hogy R-epiklórhidrint 4-hidroxi-karbazollal reagáltatunk és a kapott S-4- (2,3-epoxi-propoxi) -karbazolt izopropil-aminnal, terc-butil-aminnal vagy 2-metoxi-fenoxi-etil-aminnal reagáltatunk.
4. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű R- vagy S-karbazolszármazékból-a képletben Ro jelentése az 1. igénypontban megadottakkal megegyező — vagy sójából és önmagában ismert, farmakológiailag elviselhető hordozóanyagokból gyógyszerkészítményeket állítunk elő.
5. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az
1-3. igénypont szerint előállított R- és S-]1-karbazolil- (4)-oxi] -3- [2- (2-metoxi-fenoxi)] -etil-amino-propanol egyikéből vagy sójából és önmagában ismert, farmakológiailag elviselhető hordozóanyagokból gyógyszerkészítményeket állítunk elő.
6. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerint előállított egyik optikailag tiszta enantiomerből vagy sójából és a szokásos farmakológiailag elviselhető hordozóanyagokból, valamint a másik enantiomerből gyógyszerkészítményeket állítunk elő, mimellett az R:S enantiomer-arány 50:50 aránytól eltérő.
7. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1-3. igénypont bármelyike szerint előállított R- és S- [1-karbazolil - (4) -oxi] -3- [2- (2-metoxi-fenoxi) ] -etil-amino-propán-2-ol egyik optikailag tiszta enantiomerjéből vagy sójából és a szokásos farmakológiailag elviselhető hordozóanyagokból, valamint a másik enantiomerből gyógyszerkészítményeket állítunk elő, mimellett az R:S enantiomer arány 50:50 aránytól eltérő.
1 lap képletekkel
HU842038A 1983-05-26 1984-05-25 Process for producing of optically active carbosole preparates and medical preparates consisting of them HU193011B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19833319027 DE3319027A1 (de) 1983-05-26 1983-05-26 Verfahren zur herstellung von optisch aktiven carbazol-derivaten, neue r- und s-carbazol-derivate, sowie arzneimittel, die diese verbindungen enthalten

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT34160A HUT34160A (en) 1985-02-28
HU193011B true HU193011B (en) 1987-08-28

Family

ID=6199873

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU842038A HU193011B (en) 1983-05-26 1984-05-25 Process for producing of optically active carbosole preparates and medical preparates consisting of them

Country Status (20)

Country Link
US (4) US4697022A (hu)
EP (1) EP0127099B1 (hu)
JP (2) JPS59222473A (hu)
KR (1) KR860001761B1 (hu)
AT (1) ATE27273T1 (hu)
AU (1) AU551116B2 (hu)
CA (1) CA1259071A (hu)
DE (2) DE3319027A1 (hu)
DK (2) DK169331B1 (hu)
ES (1) ES8502683A1 (hu)
FI (1) FI80018C (hu)
GR (1) GR81577B (hu)
HU (1) HU193011B (hu)
IE (1) IE57533B1 (hu)
IL (1) IL71876A (hu)
NO (1) NO164537C (hu)
NZ (1) NZ208254A (hu)
PH (1) PH22749A (hu)
PT (1) PT78633B (hu)
ZA (1) ZA843976B (hu)

Families Citing this family (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4657929A (en) * 1983-10-25 1987-04-14 Fisons Plc Compounds
DE3540149A1 (de) * 1985-11-13 1987-05-14 Boehringer Mannheim Gmbh Verwendung von 1-(benztriazol-4-yloxy)3-(2-(2-methoxyphenoxy) -ethylamino)-2-propanol als antiglaukommittel, optisch aktive r und s isomere dieser substanz, verfahren zur herstellung derselben sowie arzneimittel, die diese substanzen enthalten
ES2050425T3 (es) * 1988-12-26 1994-05-16 Kowa Co Produccion de un eter glicidilico.
WO1994020096A1 (en) * 1993-03-05 1994-09-15 Boehringer Mannheim Pharmaceuticals Corporation - Smithkline Beckman Corporation Limited Method of employing carbazolyl-(4)-oxypropanolamine compounds for inhibition of smooth muscle cell proliferation
US5308862A (en) * 1993-03-05 1994-05-03 Boehringer Mannheim Pharmaceuticals Corporation - Smithkline Beecham Corp., Ltd. Partnership No. 1 Use of, and method of treatment using, carbazolyl-(4)-oxypropanolamine compounds for inhibition of smooth muscle cell proliferation
US5629345A (en) * 1993-07-23 1997-05-13 Vide Pharmaceuticals Methods and compositions for ATP-sensitive K+ channel inhibition for lowering intraocular pressure
US5965620A (en) * 1993-07-23 1999-10-12 Vide Pharmaceuticals Methods and compositions for ATP-sensitive K+ channel inhibition for lowering intraocular pressure
US5760069A (en) 1995-02-08 1998-06-02 Boehringer Mannheim Pharmaceuticals Corporation-Smithkline Beecham Corporation Limited Partnership #1 Method of treatment for decreasing mortality resulting from congestive heart failure
ZA967892B (en) * 1995-09-21 1998-03-18 Lilly Co Eli Selective β3 adrenergic agonists.
US6075040A (en) 1996-09-05 2000-06-13 Eli Lilly And Company Selective β3 adrenergic agonists
WO1998002157A1 (de) * 1996-07-13 1998-01-22 Roche Diagnostics Gmbh Topisch einsetzbare pharmazeutische formulierungen enthaltend als wirkstoff ein carbazolyl-(4)-oxy-propanolamin-derivat
ES2171839T3 (es) 1996-09-05 2002-09-16 Lilly Co Eli Analogos de carbazol como agonistas adrenergicos selectivos de beta3.
US6730326B2 (en) 1997-07-22 2004-05-04 Roche Diagnostics Gmbh Thermodynamically stable modification of 1-(4-carbazolyl-oxy-3[2-(2-methoxyphenoxy)-ethylamino]-2-propanol process for its preparation and pharmaceutical compositions containing it
EP0893440A1 (en) * 1997-07-22 1999-01-27 Roche Diagnostics GmbH Thermodynamically stable modification of 1-(4-carbazolyloxy)-3-[2-(2-methoxyphenoxy)ethylamino]-2-propanole, process for its preparation and pharmaceutical compositions containing it
ZA989365B (en) * 1997-10-15 1999-04-15 Boehringer Mannheim Pharm Corp Preparation for treating alzheimer's disease
HU227441B1 (en) * 1997-11-24 2011-06-28 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Muekoedoe Reszvenytarsasag Process for producing carvedilol, enantiomers and salts thereof
CO5011072A1 (es) 1997-12-05 2001-02-28 Lilly Co Eli Etanolaminas pirazinil substituidas como agfonistas de los receptores
US6664284B2 (en) * 1998-07-23 2003-12-16 Roche Diagnostics Gmbh Stabilized carvedilol injection solution
WO2001074356A1 (en) * 2000-04-03 2001-10-11 F. Hoffmann-La Roche Ag Concentrated solutions of carvedilol
US20010036959A1 (en) * 2000-04-03 2001-11-01 Gabel Rolf Dieter Carvedilol-hydrophilic solutions
CN1245974C (zh) * 2000-06-28 2006-03-22 特瓦制药工业有限公司 卡维地洛
KR100342659B1 (en) 2000-12-15 2002-07-04 Rstech Co Ltd Chiral polymer salene catalyst and process for preparing chiral compounds from racemic epoxide using the same
BR0212927A (pt) * 2001-09-28 2004-10-13 Hoffmann La Roche Formas pseudopolimórficas de carvedilol
US8101209B2 (en) * 2001-10-09 2012-01-24 Flamel Technologies Microparticulate oral galenical form for the delayed and controlled release of pharmaceutical active principles
CA2472377A1 (en) 2002-01-15 2003-07-24 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystalline solids of carvedilol and processes for their preparation
WO2003092622A2 (en) * 2002-04-30 2003-11-13 Sb Pharmco Puerto Rico Inc. Carvedilol monocitrate monohydrate
EP1539140A4 (en) * 2002-06-27 2005-12-07 Sb Pharmco Inc CARVEDILOLHYDOBROMID
CN103288714A (zh) * 2002-06-27 2013-09-11 史密斯克莱.比奇曼（科克）有限公司 卡维地洛磷酸盐和/或其溶剂合物相应的组合物和/或治疗方法
SK285547B6 (sk) * 2002-11-08 2007-03-01 Zentiva, A. S. Spôsob prípravy Carvedilolu
EP1615888A1 (en) * 2003-04-21 2006-01-18 Matrix Laboratories Ltd Process for the preparation of carvedilol form-ii
US7482471B2 (en) * 2003-06-20 2009-01-27 Sun Pharmaceutical Industries Limited Process for preparation of 1-[9H-carbazol-4-yloxy]-3-[{2-(2-(-methoxy)phenoxy)-ethyl}-amino]-propan-2-ol
US7750036B2 (en) * 2003-11-25 2010-07-06 Sb Pharmco Puerto Rico Inc. Carvedilol salts, corresponding compositions, methods of delivery and/or treatment
CA2547137A1 (en) * 2003-11-25 2005-06-09 Sb Pharmco Puerto Rico Inc. Carvedilol free base, salts, anhydrous forms or solvates thereof, corresponding pharmaceutical compositions, controlled release formulations, and treatment or delivery methods
WO2005051325A2 (en) * 2003-11-25 2005-06-09 Sb Pharmco Puerto Rico Inc. Carvedilol compositions methods of treatment and delivery
CA2560353A1 (en) 2004-02-23 2005-09-01 Cadila Healthcare Limited Process for manufacture of racemic carvedilol
WO2005115981A2 (en) * 2004-04-22 2005-12-08 Usv Limited A process for the preparation of 1-(9h-carbazol-4-yloxy)-3-2-(-methoxyphenoxy)-ethyl amino-propan-2-ol
GB0411273D0 (en) * 2004-05-20 2004-06-23 Cipla Ltd Process and product
ATE445601T1 (de) * 2004-12-09 2009-10-15 Zach System Spa Verfahren zur herstellung von carvedilol und seinen enantiomeren
US20070043099A1 (en) * 2005-06-09 2007-02-22 Igor Lifshitz Crystalline forms of carvedilol and processes for their preparation
WO2007077111A1 (en) * 2005-12-30 2007-07-12 F. Hoffmann-La Roche Ag Compounds and methods for carbazole synthesis
WO2008002683A2 (en) * 2006-06-28 2008-01-03 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Polymorphous forms of carvedilol phosphate
WO2008038301A1 (en) * 2006-09-26 2008-04-03 Morepen Laboratories Limited A process for the preparation of carvedilol
WO2008105794A1 (en) * 2007-02-26 2008-09-04 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Process for the purification of carvedilol or its salts thereof
CN102285910B (zh) * 2011-07-04 2013-06-19 南京工业大学 一种制备(s)-卡维地洛的方法
CN102617368B (zh) * 2012-02-27 2014-07-09 华中科技大学 一种α/β受体双重抑制剂及其盐的制备方法
US10749118B2 (en) 2014-06-26 2020-08-18 Samsung Display Co., Ltd. Heterocyclic compound and organic light-emitting device including the same
US20230381139A1 (en) * 2020-09-17 2023-11-30 Uti Limited Partnership Methods of treating and/or preventing alzheimer’s disease with r-carvedilol
CN116041248B (zh) * 2023-04-03 2023-06-06 成都摩诃大龙医药科技有限公司 一种具有抗癌活性的咔唑衍生物及其制备方法和应用

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2815926A1 (de) * 1978-04-13 1979-10-18 Boehringer Mannheim Gmbh Neue carbazolyl-(4)-oxy-propanolamin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
GB1369580A (en) * 1972-08-18 1974-10-09 Boehringer Mannheim Gmbh Tricyclic diphenylamine derivatives
GB1458392A (en) * 1973-11-09 1976-12-15 Ici Ltd Optically-active 1-aryloxy-2,3-epoxypropane derivatives
US4202978A (en) * 1978-02-08 1980-05-13 Hoffmann-La Roche Inc. (S)-1-[2-(4-(2-Hydroxy-s-(1-alkylaminopropoxy)phenylalkyl]-4-phenylpiperazines
CH641147A5 (de) * 1979-01-17 1984-02-15 Sandoz Ag 3-amino-2-hydroxypropoxyaryl-derivat, seine herstellung und dieses enthaltende heilmittel.
DE3011808A1 (de) * 1980-03-27 1981-10-01 Cassella Ag, 6000 Frankfurt Verfahren zur herstellung von n-hydroxyalkylcarbazol
US4400383A (en) * 1981-12-11 1983-08-23 Burroughs Wellcome Co. Treatment of anxiety
DE3300933A1 (de) * 1983-01-13 1984-07-19 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Verwendung von d,l- und d-carazolol als antiglaukommittel sowie arzneimittel, die diese stoffe enthalten

Also Published As

Publication number Publication date
AU2848084A (en) 1984-11-29
NZ208254A (en) 1988-11-29
ES532838A0 (es) 1985-02-01
NO164537B (no) 1990-07-09
JPH0613508B2 (ja) 1994-02-23
IE841295L (en) 1984-11-26
ES8502683A1 (es) 1985-02-01
US4824963A (en) 1989-04-25
PH22749A (en) 1988-11-28
US5071868A (en) 1991-12-10
DE3319027A1 (de) 1984-11-29
DK255184A (da) 1984-11-27
ATE27273T1 (de) 1987-06-15
DK255184D0 (da) 1984-05-24
US4985454A (en) 1991-01-15
IL71876A0 (en) 1984-09-30
DK91393A (da) 1993-08-06
DE3463768D1 (en) 1987-06-25
JPS59222473A (ja) 1984-12-14
FI80018B (fi) 1989-12-29
NO164537C (no) 1990-10-17
DK91393D0 (da) 1993-08-06
FI80018C (fi) 1990-04-10
KR840009088A (ko) 1984-12-24
JPH0527622B2 (hu) 1993-04-21
IE57533B1 (en) 1993-03-24
GR81577B (hu) 1984-12-11
EP0127099B1 (de) 1987-05-20
DK169333B1 (da) 1994-10-10
JPH05208957A (ja) 1993-08-20
EP0127099A1 (de) 1984-12-05
FI842046A (fi) 1984-11-27
PT78633A (de) 1984-06-01
DK169331B1 (da) 1994-10-10
HUT34160A (en) 1985-02-28
KR860001761B1 (ko) 1986-10-21
AU551116B2 (en) 1986-04-17
IL71876A (en) 1987-10-30
US4697022A (en) 1987-09-29
PT78633B (de) 1986-06-18
FI842046A0 (fi) 1984-05-22
ZA843976B (en) 1985-01-30
NO842084L (no) 1984-11-27
CA1259071A (en) 1989-09-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU193011B (en) Process for producing of optically active carbosole preparates and medical preparates consisting of them
EP0994872B9 (en) 4-phenylpiperidine compounds
EP0370901B1 (fr) Nouveaux dérivés du chromanne actifs sur le système nerveux central, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques en contenant
EP0040591B1 (fr) Dérivés de pyridoxine, leur procédé de préparation ainsi que leur utilisation en thérapeutique
HU179433B (en) Process for preparing new carbazolyl-/4/-oxy-propanolamine derivatives and pharmaceutical compositions containing thereof
FR2533924A1 (fr) Nouveaux derives du 4-(1h-indol-3-yl)a-methyl piperidine-1-ethanol, leurs sels, le procede de preparation, l&#39;application a titre de medicaments et les compositions les renfermant
EP0037778A1 (fr) Benzodioxanne 1,4 méthoxy-2 propanolamines, leur préparation et leur application en tant que médicaments
JPH0473432B2 (hu)
FR2533563A1 (fr) Nouveaux derives de la sulfonyluree, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
US5188950A (en) Method of preparing HIV protease inhibitors
US4147869A (en) 3,4-Dihydrocarbostyril derivatives and process for preparing the same
IE921771A1 (en) New 2-amino-5-cyano-1,4-dihydropyridines, processes for¹their preparation and their use in medicaments
US4870091A (en) 1,4-dihydropyridine compounds
SK279066B6 (sk) Substituované deriváty kyseliny mandľovej, spôsob
KR20010022147A (ko) 아미노시클로알칸 화합물
EP0116825A1 (en) New aryloxypropanolamine derivatives, process for the preparation thereof, pharmaceutical compositions and therapeutic use
JP2003286266A (ja) イミダゾール化合物
CA1257279A (en) R- and s-4-(2,3-epoxypropoxy)-carbazoles
JPH0558636B2 (hu)
HU176501B (en) Process for preparing new 1-/azacyclic aralkoxy-phenyl/-2- or -3-/bis-aryl-alkyl-amino/-alkanes
FR2524881A1 (fr) Nouvelles indole-alkylene-amines substituees, leur preparation et leur utilisation comme medicaments
JPS6320823B2 (hu)

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628