KR820000521B1

KR820000521B1 - 페닐에탄올아민 유도체의 제조 방법

Info

Publication number: KR820000521B1
Application number: KR8200446A
Authority: KR
Inventors: 가즈오 이마이; 구니히로 니아가따; 다까시 후지꾸라; 신이찌 하시모또; 도이찌 다께나까
Original assignee: 고지마 마사오; 야마노우찌 세이야꾸 가부시끼 가이샤
Priority date: 1978-10-24
Filing date: 1982-02-02
Publication date: 1982-04-12

Abstract

내용 없음.

Description

페닐에탄올아민 유도체의 제조 방법

본 발명은 항고혈압제로서 유효한 하기 일반식(I)의 페닐에탄올아민 유도체와 그 산부가염에 관한 것이다.

상기 일반식에서

R은 수소원자, 할로겐원자, 하이드록실그룹, 저급알킬그룹, 저급알콕시그룹, 저급알킬티오그룹, 아미노그룹, 저급아실아미노그룹, 저급알킬설포닐그룹, 또는 저급알킬설포닐아미노그룹이고,

R₁, R₂, R₃및 R₄는 동일하거나 상이하며 각각은 수소 또는 저급알킬그룹이고,

R₅는 치환체를 가질수도 있는 아릴그룹, 치환체를 가질수도 있는 벤조디옥산 고리, 치환체를 가질수도 있는 아릴옥시그룹 또는 치환체를 가질수도 있는 아릴티오그룹이며 그러나 R이 하이드록실 그룹일 때는 치환체를 가질수도 있는 벤조디옥산고리, 치환체를 가질수도 있는 아릴옥시그룹 또는 치환체를 가질수도 있는 아릴티오그룹이며,

n은 0 또는 1 내지 3의 정수이다.

특히 본 발명은 α- 및 β-아드레날린 효능차단이 있고 부작용이 적은 혈압강하제로서 유용한 페닐에탄올아민 유도체 및 그 산부가염의 제조 밖법에 관한 것이다.

영극특허 제1,321,701호에서 하기 일반식으로 표시되는 일련의 화합물을 발표하였다.

상기 일반식에서

R₁은 RS, RSO 또는 RSO₂(여기에서 R은 탄소수가 1 내지 10개인 알킬그룹)이고,

R₂및 R₃는 각각 수소, 탄소수가 1 내지 4인 알콕시그룹 또는 탄소수가 1 내지 4인 알킬티오그룹이고,

R₄는 수소 또는 탄소수가 1 내지 4인 알킬그룹이며,

R₅및 R₆는 각각 페닐그룹 또는 치환된 페닐그룹으로 치환된 탄소수가 1 내지 16인 알킬그룹이다. 그리고 이 화합물들이 β-아드레날린효능 차단작용, 말초혈관 확장 효과, 항부정맥 효과와 혈압강하효과를 나타낸다고 상기 특허명세서에 기술되어 있다.

미합중국특허 제3,860,647호에서 다음 일반식으로 표시되는 일련의 화합물을 발표하였다.

상기 일반식에서

R은 수소원자 또는 탄소수가 1 내지 4인 알킬그룹이고

R₁는 탄소수가 1 내지 6인 알킬그룹, 탄소수가 3 내지 6인 싸이클로알킬그룹, XC₆H₄(CH₂)₂CH(CH₃), XC₆H₄(CH₂)₂(CH₃)₂, XC₆H₄CH₂CH(CH₃), 또는 XC₆H₄CH₂C(CH₃)₂

(여기서 X는 수소원자, 하이드록시그룹 또는 메톡시그룹)이며

Y는 수소원자 또는 하이드록실그룹이다.

이 화합물들은 β-아드레날린 효능차단작용을 나타낸다고 상기 특허명세서에 기술되어 있다.

또한 영국특허 제1,266,058호에서 다음 일반식으로 표시되는 일련의 화합물을 발표하였으며 이 화합물들은 α- 및 β-아드레날린 효능 차단작용을 나타내고 고혈압과 협심증의 치료에 유효하다고 기술되어 있다.

상기 일반식에서

R′는 아릴잔기에서 1개 또는 그 이상의 OH 또는 O-알킬그룹에 의해 치환된 아르알킬 또는 아릴옥시알킬그룹이다.

고혈압치료 분야에서, 혈압강하 목적으로 말초혈관 확정제를 사용하면 혈압의 강하로부터 초래되는 반사성 심계 항진이 일어나는 것과 같은 중대한 결점이 생긴다. 최근에, 이러한 문제점을 극복하기 위해 반사성 심계항진을 조절하는 작용을 가진 β-아드레날린 효능 차단제와 함게 말초혈관 확장제를 사용하는데 이와 같은 치료시스템은 두 종류의 약품을 필요로 하고 각각 따로 투여해야 하는 불편한 점이 있다.

그러므로 본 발명의 목적은 말초혈관 확장 α-아드레날린 효능차단작용) 및 β-아드레날린 효능차단작용에 의한 혈압강하효과를 가지고, 종래의 혈관확장제를 사용하는 경우에 초래되는 반사성 심계향진과 같은 원치않는 2차효과를 등반하지 않는 혈압 강하제로서 사용할 수 있는 약학적으로 유용한 화합물을 제공하는데 있다.

본 발명의 다른 목적은 전술한 약학적으로 유효한 화합물을 제조하는 방법을 제공하는데 있다. 즉, 본 발명에 따라서 상기 일반식(I)의 페닐에탄올 아민유도체와 그의 산부가염을 제공하는 것이다.

본 발명 화합물은 혈압강하제로 사용된다.

본 발명의 태양에 따라 일반식(II₂)의 에폭시드를 일반식(III₁)의 아민과 반응시킴으로써 일반식(I)의 페닐에탄올아민 유도체를 제조하는 방법이 제공된다.

상기 식중

R, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅및 n은 상기에 정의된 바와 같다.

상기 기술된 일반식에서 사용된 “저급”이란 용어는 탄소원자수 1 내지 5인 직쇄 또는 축쇄 탄소고리를 뜻한다. 그러므로 예를들면, 저급알킬그룹은 에틸그룹, 에틸그룹, 프로필그룹, 부틸그룹, 펜틸그룹, 이소부틸그룹 등이고, 저급알콕시그룹은 메톡시그룹, 에톡시그룹, 프로폭시그룹, 부톡시그룹등이다. 또한 상기 일반식의 R₅로 표시된는 아릴그룹, 아릴욕시그룹 및 아릴티오그룹의 예는 페닐그룹, 나프틸그룹, 페닐옥시그룹, 페닐티오그룹 등이다.

R₅로 표시되는 그룹 또는 R₅로 나타난 다른 그룹인 벤조디옥산 고리그룹은 치환체가 있을수도 있으며 예를들면 하이드록실그룹, 저급알콕시그룹, 저급알킬그룹, 할로겐원자, 시아노그룹, 카르마모일그룹, 알릴그룹, 알릴옥시그룹, 메틸렌디옥시그룹, (-O-CH₂-O-), 에틸렌 디옥시그룹(-O-CH₂-CH₂-O- 및 저급아실그룹등이다. 또한, 상기 기술된 일반식에서, 설파모일그룹(-SO₂NHR₁) 및 벤젠고리의 치환체인 R는 측쇄의 오르토, 메타 및 파라위치에 배치될 수도 있다. 더우기 본 발명의 일반식(I) 화합물이 그의 염을 쉽게 형성할 수 있고 적어도 1개의 비대칭 탄소원자를 함유하고 있기 때문에 본 발명 화합물은 그의 염, 그의 라세미 화합물, 라세미 화합물의 혼합물과 각각의 광학적 환성물질을 함유한다.

본 발명의 명세서에서, 일반식(A),(B) 및 (C)의 하기 화합물에서 이성체와 관계있는^*1^*2로 표시되는 탄소원자는 비대칭 탄소원자이고 라세미 화합물과 라세미 혼합체는 i₁및 i₂로 표시되고 탄소원자가^*3 및^*4로 표시될 경우 라세미 화합물과 라세미 혼합체는 i₁′ 및 i₂′로 표시된다.

상기 일반식에서

Z는 수소원자 또는 벤질그룹이고

R, R₁, R₂, R₃, R₅및 n은 일반식(I)에서와 동일하다.

본 발명에 의해 제조된 일반식(I) 화합물과 그의 산부가염은 α- 및 β-아드레날린 효능 차단작용을 나타낸다. 그러므로, 그들은 각종 치료에 유용하다. 예를들면 그들은 고질적인 부작용이 감소된 혈압강하제로서 레이너드스(Raynaud′s)병 같은 말초혈관질환의 치료와 협심증, 부정맥 및 편두통의 치료에 사용된다.

본 발명 화합물의 약리학적 효과는 다음 실험으로 측정하였다. 본 발명의 대표적인 화합물의 효과를 영국 특허 제1,266,058호에 기재된 대표적인 화합물의 하나인 5-[1-하이드록시-2-(1-메틸-3-페닐-프로필)아미노에틸]실리실아미드(일반명; 라베탈올)의 효과와 비교하였다.

A. α-아드레날린 효능 차단작용:

a) 우레탄으로 마취시키고 펜토리늄으로 처리한 쥐를 대상으로 하여 혈압을 측정하였다. 페닐에프린(10μg/kgi.v)에 의한 고혈압 반응을 길항하는 시험물질(정맥주사)의 효과를 측정하였고 결과는 표 I에 나와 있다.

b) β-아드레날린 효능 차단작용:

β-아드레날린성 차단작용을 Tachikawa, Takenaka 등의 방법에 따라 측정하였다.[Yakugaku-Zasshi, 93(12), 1573-1580(1973)참조]. 시험 18시간전에 레제르핀(8mg/kgi.p)으로 전처리하고 펜토바비틸(55mg/kg i.p)로 마취시킨 쥐를 대상으로 하여 심박동수를 측정하였다. 양측의 미주 신경질단술을 부위에서 실시하였다.

심계항진을 초래하는 이소프로테레놀(0.1μg/kg i.r.)을 길항하는 시험물질의 효과를 측정하였으며 결과는 표 1에 나와 있다.

B. 자연발생적으로 고혈압인 쥐에서 혈압강하 효과

정맥투여:Mizogami 등의 방법에 의해 [Nipopon Taishitsugaku-Zasshi, 32, 59-63(1969)] 150mmHg 보다 높은 수축기 혈압을 가지는 의식이 있는 자연발생적으로 고혈압인 쥐의 혈압을 직접 기록하여 수축기 혈압과 심박동수를 측정하였다.

경구투여:150mmHg보다 높은 수축기 혈압을 가지는 자연 발생적으로 고혈압인 쥐를 대상으로 하고 전자 혈압계(Nacro Bio-Systems Inc., PE-300)를 사용하여 꼬리로 부터 수축기 혈압을 간접적으로 측정하고 그 결과는 표 II에 나와 있다.

[표 I]

[표 II]

수치는 5 내지 10마리의 평균치 ±S.E.이다.

본 발명 화합물의 임상적 투여는 유리염기 또는 산부가염 예를들어, 염산염, 황산염, 밀레이트, 초산염 푸마레이트, 락테이트, 시트레이트 등)으로 정맥주사 또는 경구로서 투여한다. 정맥주사의 경우에는 화합물 1온스당 10 내지 50mg을 1일당 수차례 투여하고 경구투여의 경우에는 화합물 50 내지 300mg을 1일당 3회 투여하는 것이 바람직하다.

본 발명 화합물을 통상의 용량형태, 예를들어 액제, 정제, 캅셉제, 환제, 등과 같은 제형으로 만들 수 있다. 이 경우에 통상의 의약품 부형제를 사용하는 통상의 방법에 의해 의약품을 제조할 수 있다.

본 발명의 일반식 화합물은 다음 공정에 따라서 제조할 수 있다.

[공정 1]

상기 공정에서, 일반식(I)의 목적화합물은 일반식(II₂)의 에폭시드를 일반식(III₁)의 아민으로 아민화시켜 제조한다.

이 반응은 통창 일반식(II₂)의 에폭시드를 등몰량 또는 과량의 일반식(III₁)의 이민과 유기용매 중에서 반응시켜 수행한다. 반응에서 사용되는 유기용매로는 에탄올, 톨루엔, 메틸, 에틸, 카톤, 아세토니트릴, 메트타하이드로푸란 등이 있다. 또한, 반응은 실온 또는 가열하에 진행시키고 통상 반응을 가속시키는 환류조건하에서 반응시킨다.

용매로 추출하거나, 컬럼크로마토그라피, 결정법 등으로 분리시키는 방법을 사용하여 반응 생성물을 단리 및 정제시킬 수 있다.

이렇게 하여 제조된 일반식(I)의 목적화합물은 적어도 1개의 비대칭 탄소를 가지거나 또는 최고 4개의 비대칭 탄소(즉 상기에서 *1, *2, *3 및 *4로 표시되는 탄소원자는 모두 비대칭 탄소원자)를 가지며 따라서 그의 이성체들이 있다. 일반식(I)의 이성체에서 *1 및 *3의 탄소원자가 비대칭 탄소일때 라세미 화합물 또는 라세미 혼합체(i₁,i₂)의 분리와, *3과 *4의 탄소원자가 비대칭 탄소원자일때 라세미 혼합체(i₁′,i₂′)의 분리는 획분 결정같은 통상적인 방법으로 수행하거나 또는 다른 방법 즉 일반식(I)의 벤질유도체를 실리카겔 칼럼 크로마토그라피를 사용하여 분리한 다음 벤젠유도체를 탈벤질화시켜, 용이하게 수행할 수도 있다. 또한, 본 발명의 목적화합물의 라세미 혼합물의 분리는 일반식(III)의 원류로서 이성체 I₁′ 및 I₂′중에서 하나를 선택하므로써 수행할 수도 있다.

일반식(I) 화합물의 제조방법은 상술한 바와 같고 이 방법에 의해 제조된 화합물의 대표적인 예는 다음과 같다.

5-[1-하이드록시-2-[2-(2-메톡시페녹시)-1-메틸에틸아미노]-에틸]-2-메틸벤젠설폰아미드.

5-[1-하이드록시-2-[2-(2-메톡시페녹시)-1-메틸에틸아미노]-에틸]-2-메톡시벤젠설폰아미드.

2-하이드록시-5-[1-하이드록시-2-[2-(2-메톡시페녹시)-1-메틸-에틸아미노]에틸]벤젠설폰아미드.

5-[1-하이드록시-2-[2-(2-메톡시페녹시)에틸아미노에틸-2-메틸벤젠설폰아미드.

5-[1-하애드록시-2-[3-(2-메톡시페닐메틸)-1-프로필아미노]-에틸]-2-메하벤젠설폰아미드.

2-하이드록시-5-[1-하이드록시-2-[2-(2-메톡시페녹시에틸아미노]-에틸]벤젠설폰아미드.

5-[1-하이드록시-2-[2-(2-에톡시페녹시)-1-메틸에틸아미노]-에틸]-2-메틸벤젠설폰아미드.

5-[1-하이드록시-2-[2-(2-에톡시페녹시-1-메틸에틸아미노]에틸]-2-메틸벤젠설폰아미드.

5-[1-하이드록시-2-[2-(2-에톡시페녹시)에틸아미노]에틸]-2-메틸벤젠설폰아미드.

5-[1-하이드록시-2-[2-(2-에톡시페녹시)에틸아미노]에틸]-2-메톡시벤젠설폰아미드.

5-[1-하이드록시-2-[2-(2-하이드록시메틸페녹시)에틸아미노]에틸]-2-메틸벤젠설폰아미드.

2-하이드록시-5-[1-하이드록시-2-[2-(2-에톡시페녹시에틸아미노]-에틸]벤젠설폰아미드.

5-[1-하이드록시-2-[2-(2-메톡시페녹시)에메아미노]에틸]-2-메톡시벤젠설폰아미드.

5-[1-하이드록시-2-[2-(2-에톡시-4-하이드록시메틸페녹시)에틸아미노]에틸]-2-메틸벤젠설폰아미드.

5-[1-하이드록시-2-[2-(2-하이드록시페녹시에틸아미노]에틸]2-메틸벤젠설폰아미드.

본 발명의 제조방법은 다음 실시예에서 더욱 자세히 기술된다. 또한 본 발명에서 사용되는 일반식(III₁)의 원료등은 신규 화합물을 포함하며 이 화합물들의 제조에 대한 실시예는 다음 참조 실시예에 나와 있다.

[참조 실시예 1]

(1) 아세트산과 농염산의 1:1의 혼합물 400ml에 54g의 3-아미노-4-메틸아세토페논을 가한다. 혼합물을 0℃로 냉각후 100ml의 물중의 아질산나트륨 42g을 0 내지 2℃에서 혼합물에 적가한다. 그후에, 혼합물을 20분간 0℃에서 진탕하고 -10℃ 내지 -5℃로 냉각하고 20g의 염화 제2수은 디하이드레이트와 120g의 이산화유황을 300ml의 아세트산에 용해하고 혼합물에 즉시 가한다.

그리고 실온에서 3시간동안 생성혼합물을 교반후에 250ml의 물을 혼합물에 가하고 반응생성물을 800ml의 벤젠으로 추출한다. 회수된 벤젠층을 물로 세척하고 황산마그네슘 무수물상에서 건조하고 황산마그네슘 무수물을 제거후 용매를 감압하에서 증류제거하여 갈색오일상의 물질을 얻는다. 오일상 물질에 250ml의 암모니아수 용양의 냉각시키면서 가한다. 혼합물을 철야 실온에서 교반하여 결정을 침전시킨다. 결정을 여과시켜 건조하면 61g의 조(粗) 5-아세틸-2-메틸벤젠설폰아미드가 수득된다.

조생성물을 이소프로판올로 재결정한다. 융점은 144 내지 146℃.

(2) 480ml의 아세트산에 50g의 5-아세틸-2-메틸벤젠 설폰아미드를 가한다. 혼합물을 설폰아미드가 완전히 용해될 때까지 진탕하면서 가열한다. 그리고 가열을 중지하고 38g의 브롬을 혼합물에 적가하고 20분간 진탕하고 아세트산을 감압하에서 증류제거한다. 그리고, 결정을 침전시키고 아세트산을 거의 완전히 증류시킨 후 50ml의 에테르를 가한다. 결정을 세척후, 여과하여 회수한다. 결정을 에테르로 세척하고 건조하여 52g의 무색 결정 5-브로모아세틸-2-메틸벤젠-설폰아미드(융점 144.5 내지 146.5℃)를 얻는다.

[참조 실시예 2]

200ml의 메탄올에 10g의 5-브로모아세틸-2-메틸벤젠 설폰아미드를 용해한다. 그리고 6.5g의 나트륨보로 하이드라이드를 용액에 서서히 가한다. 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 진탕후 메탄올을 감압하에서 증류제거하고 100ml의 물을 잔류물에 가하고 반응생성물을 매번 100ml의 에틸 아세테이트로 세번추출한다. 에틸아세테이트층을 황산마그네슘 무수물로 건조하고 에틸아세테이트를 감압하에서 증류하여 6.2g의 담황색 결정 5-에폭시에틸-2-메틸벤젠설폰아미드(융점 151 내지 153℃)를 얻는다.

[참조 실시예 3]

(1). 100ml의 이소프로판올에 35.4g(0.02몰)의 2-아세틸-1,4-벤조디옥산과 25.6g(0.024몰)의 벤질아민을 용해시켰다. 0.02g의 산화백금을 상기 용액에 가한다음 상압에서 흡수가 끝날때까지 수소첨가 시켰다. 산화백금을 여과 제거하고 여액을 감압하에서 증류시켜 37.0g의 불순한 N-벤질-1-(1,4-벤조디옥산-2-일)에틸아민(비점 150 내지 165℃/0.7mmHg)을 제조하였다.

(2). 200ml의 에테르에 13.5g의 불순환 N-벤질-1-(1,4-벤조디옥산-2-일)에틸아민을 용해시켰다. 그런다음 100ml의 1N 염산을 용액에 가하고 진탕시켰다. 그리고나서 에테르층을 즉시 제거하고 이 용액에 100ml의 에테르를 가한다음 실온에서 교반하여 무색결정을 형성시켰다.

이 혼합물을 빙실내에서 3일간 방치하고 결정을 여과회수하여 불순한 N-벤질-1-(1,4-젠조디옥산-2-일)에틸아민 염산염(이성체 i₁)를 수득했다. 조생성물의 20ml 물로부터 재결정하여 4.5g의 순수한 N-벤질-1-(1,4-벤조디옥산-2-일)에틸아민 염산염) 융점 178 내지 180℃)을 수득하였다. 생성물을 통상적인 방법으로 염기로 전환시키고 이어서 증류시켜 3g의 순수한 N-벤젠-1-(1,4-벤조디옥산-2-일)에틸아민(이성체 i₁′)염기를 얻는다.

반면에, 수용액층을 상기 여액으로부터 회수하고 수용액중의 생성물을 통상적인 방법으로 염기로 전환시킨 후에 용액을 실리카겔 200ml 충전시키고 용출제로서 클로로포름과 에틸아세테이트의 3:1(부피비)혼합물을 사용한 실리카겔 칼럼크로마토그라피하였다. 잔류염기 i₁′를 완전히 용출시킨 다음 불순한 N-벤질-1-(1,4-벤조디옥산-2-일)에틸아민(이성체 i₂)염기를 용출시켰다. 이성체 i₂를 함유하는 획분을 모아서 용매를 증류시킨 후 잔류물을 감압하에서 증류하여 2.5g의 순수한 N-1-(1,4-벤질벤조디옥산-2-일)에틸아민(이성체 i₂)염기(비점 165 내지 168℃/0.8mmHg)를 얻었다.

(3). 50ml의 에탄올에 7g의 순수한 N-벤질-1-(1,4-벤조디옥산-2-일)에틸아민(i₁′)을 용해시켰다. 에탄올성 염산 1적과 0.5g의 10%팔라듐활성탄을 용액에 가한다음 수소 기체의 흡수가 중지될 때까지 상압하에서 촉매적 환원을 수행했다. 그런다음 팔라듐 활성탄을 여과해내고 여액에 에탄올성 염산을 가해 산성화하고 용매를 증류시켰다. 그런다음 20ml의 이소프로판올을 잔류물에 가하고, 이때 형성된 생성물을 여과 회수하여 4.4g(75.7%)의 1-(1,4-벤조디옥산-2-일)에틸아민(i₁′)염산염(융점 234 내지 235℃)을 얻었다. 생성물을 통상적인 방법으로 염기로 전환시키고 감압하에서 증류하여 2.9g(62.3%)의 1-(1,4-벤조디옥산-2-일)에틸아민(i₁)(비점 88 내지 90℃/0.1mmHg)을 얻었다.

[참조 실시예 4]

(1) 30g의 3-에톡시-4-하이드록히벤질알코올, 125g의 탄산칼륨수무물과 600ml의 메틸에틸케톤의 혼합물을 교반하면서 168g의 1,2-디브로모에탄올 이 혼합물에 가하고, 생성된 혼합물을 48시간동안 교반하면서 환류시켰다.

냉각시킨후, 반응혼합물을 흡입여과시키고 여액을 감압하에서 증류시켜 담황색 유상물질을 얻었다. 생성물을 300ml의 에테르에 용해시키고 용액을 각각 50ml의 5% 수산화나트륨 수용액으로 두번 세척한 다음 50ml의 물로 세척하고 황산나트륨 무수물로 건조시키고 감압하에서 증류하여 담황색 유상물질을 얻었다. 생성물에 에테르와 석유에테르 1:1(부피비)의 혼합물 100ml를 가해서 생성되 결정을 흡입여과에 의해 회수하여 39g의 3-에톡시-4-(2-브로모에톡시)벤질알코올(융점 51 내지 53℃)을 얻었다.

(2) 27.5g의 3-에톡시-4-(2-브로모에톡시)벤질알코올과 53.5g의 벤질아민의 혼합물을 130 내지 135℃에서 1.5시간동안 교반하면서 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시킨후, 300ml의 에틸 아세테이트를 이 혼합물에 가하고 혼합물을 매번 50ml의 물로 두번 세척하고 황산나트륨 무수물로 건조시키고 다음 감압하에 증류시켜 오렌지색의 유상생성물을 얻었다. 생성물에 50ml의 아세톤을 가해 결정을 형성시키고 이를 흡입여과에 의해 회수하여 22.5g의 N-벤질-2-(2-에녹시-4-하이드록시-메틸페녹시)에틸아민(융점 164 내지 167℃)을 얻었다.

[참조 실시예 5]

200g의 클로로설폰산을 0 내지 5℃로 냉각하고 30g의 4-메톡시아세토페논을 교반하면서 서서히 가한다. 혼합물을 실온에서 철야 교반한 후 50 내지 60℃로 3시간동안 가열한다. 냉각후 반응혼합물을 얼음조각에 부어넣고 침전된 결정을 50ml의 에틸아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트층을 물로 세척하여 회수하고 황산마그네앉 무수물로서 건조하고 황산마그네슘 무수물을 제거후 용매를 감압하에 증류하여 37.1g의 담황색 고체 생성물을 얻는다.

생성물을 150ml의 테트라하이드로푸란에 용해하고 냉각하면서 300ml의 암모니아수용액을 가한후 혼합물을 철야 교반하여 결정이 생성되면 여과하고 물로 세척하고 건조하고 25g의 5-아세틸-2-메톡시벤젠설폰아미드(융점 270 내지 209℃)로 얻는다.

[실시예 1]

70ml의 에탄올에 2.26g의 2-페닐-티오에틸아민을 용해한다. 3g의 5-에폭시에틸-2-메틸벤젠설폰아미드를 용액에 가한후에 혼합물을 6시간동안 환류시킨다. 반응혼합물을 냉각후 에탄올을 감압하에서 증류시켜서 담황색 오일상 생성물을 얻는다.

생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그라피에 통하여 벤젠과 에틸 아세테이트 1:1의 혼합물, 에틸 아세테이트 및 에틸 아세테이트와 메탄올의 9:1의 혼합물을 계속 사용하여 추출하여 850mg의 담황색 점성 오일상 생성물을 얻는다. 생성물을 소량의 이소프로판올로 결정시키고 결정을 흡인여과하여 회수하고 에테르로 세척하여 385mg의 무색 결정인 5-[1-히드록시-2-(2-페닐티오에틸아미노)에틸]-2-메틸벤젠설폰아미드를 얻는다.

생성물은 다음의 물리 및 화학적 성질을 얻는다.

1) 융점 : 100.5 내지 103.5℃

2) 원소 분석(C₁₇H₂₂N₂O₃S₂)

계산치 : C 55.71% H 6.05% N 7.64% S 17.50%

실측치 : 55.46 6.12 7.62 17.22

3) 핵자기 공명 스펙트라(CDCl₃+d₆-DMSO)ppm:

2.64(3H, S,

), 4.69(1H, m, CHOH)

실시예 1과 유사한 공정으로 다음 실시예 2 내지 14의 화합물을 제조한다.

[실시예 2]

2-클로로-5-[1-하이드록시-2-(2-페닐티오에틸아미노)에틸]-벤젠설폰아미드 하이드록클로라이드 화학적 및 물리적 성집

(1) 무정형

(2) 원소분석(C₁₆H₁₉ClN₂O₃S₂·HCl)

계산치 : C 45.39% H 4.76% N 6.62%

실측치 : 45.26 4.79 6.54

(3) NMR(d₆-DMSO+CDCl₃+D₂O+Na₂CO₃)ppm : 4.62(1H, g, CHOH)

[실시예 3]

5-{1-하이드록시-2-[2-(4-클로로페녹시)에틸아미노]에틸}-2-메틸벤젠설폰아미드 하이드로클로라이드

[물리적 및 화학적 성질]

(1) 융점 : 169 내지 172℃

(2) 원소분석(C₁₇H₂₁N₂O₄SCl₂·HCl)

계산치 : C 48.46% H 5.26% N 6.65%

실측치 : 48.37 5.23 6.51

(3) NMR(d₆-DMSO+D₂O+Na₂CO₃)ppm :

2.64(3H, s,

), 4.80(1H, m, CHOH)

[실시예 4]

5-{1-하이드록시-2-[2-(4-하이드록시-2-메톡시페녹시)에틸아미노]-에틸}-2-메틸벤젠설폰아미드

[화학적 및 물리적 성질]

(1) 융점 : 189 내지 191℃

(2) 원소분석(C₁₈H₂₄N₂O₆S)

계산치 : C 54.53% H 6.10% N 7.07%

실측치 : 54.46 6.19 7.13

(3) NMR(d₆-DMSO) ppm :

2.58(3H, s, CH₃,

), 3.68(3H, s, OCH₃), 4.92(1H, m, CHOH).

[실시예 5]

5-{2-[2-(4-알릴-2-메톡시페녹시)에틸아미노]-1-하이드록시에틸}-2-메틸벤젠설폰아미드

[물리적 및 화학적 성질]

(1) 융점 : 152 내지; 154℃

(2) 원소분석(C₂₁H₂₈N₂O₅S)

계산치 : C 59.88% H 6.71% N 6.66%

실측치 : 59.88 6.76 6.74

(3) NMR(d₆-DMSO)ppm :

2.60(3H, S,

), 3.76(3H, S, OCH₃), 4.76(1H, t, CHOH)

[실시예 6]

5-{1-하이드록시-2-[2-(2-하이드록시메틸페녹시)에틸아미노]에틸}-2-메틸벤젠설폰아미드

[물리적 및 화학적 성질]

(1) 융점 : 129 내지 130℃

(2) 원소분석(C₁₈H₂₄N₂O₅S)

계산치 : C 56.83% H 6.36% N 7.36%

실측치 : 56.69 6.43 7.44

(3) NMR(d₆-DMSO)ppm :

2.56(3H, S,

), 4.03(2H, t, CH₂CH₂O), 4.51(2H, S, CH₂OH), 4.68(1H, t, CHOH).

[실시예 7]

2-클로로-5-{1-하이드록시-2-[2-(2-메톡시페녹시)-1-메틸-에틸아미노]에틸}벤젠설폰아미드

[물리적 및 화학적 성질]

(1) 융점 : 176 내지 179℃

(2) 원소분석(C₁₈H₂₃N₀N₂O₅S)

계산치 : C 52.11% H 5.59% N 6.27%

실측치 : 52.19 5.66 6.09

(3) NMR(d₆-DMSO+CDCl₃)ppm :

1.15(3H, d, CHCH₃), 3.82(3H, S, OCH₃), 4.75(1H, m, CHOH)

[실시예 8]

2-메틸-5-[2-(1,1-디메틸-2-페녹시에틸아미노)-1-하이드록시에틸]벤젠설폰아미드

[물리적 및 화학적 성질]

(1) 융점 : 184 내지 185℃

(2) 원소분석(C₁₈H₂₆N₂O₄S)

계산치 : C 60.30% H 6.92% N 7.40%

실측치 : 60.36 7.04 7.45

(3) NMR(d₆-DMSO)ppm :

1.12(6H, S, CCCH₃)₂), 2.62(3H, S,

), 3.76(2H, S, CCH₂O), 4.68(1H, t, CHOH)

[실시예 9]

5-}2-[2-(2-알릴옥시페녹시)에틸아미노]-1-하이드록시에틸}-2-메틸벤젠설폰아미드 하이드로클로라이드

[물리적 및 화학적 성질]

(1) 융점 : 141 내지 142℃

(2) 원소분석(C₂₀H₂₆N₂O₅SHCl)

계산치 : C 54.23% H 69.14 N 6.32%

실측치 : 53.98 6.17 6.48

(3) NMR(d₆-DMSO+D₂O+Na₂CO₃)ppm :

2.64(3H, S,

), 4.78(1H, m, CHOH), 6.08(1H, m, OCH₂CH=CH₂)

[실시예 10]

5-{1-하이드록시-2-[2-(4-클로로-2-메톡시페녹시)에틸아미노]-2-에틸메틸벤젠설폰아미드

[물리적 및 화학적 성질]

(1) 융점 : 124 내지 126℃

(2) 원소분석(C₁₈H₂₃N₂O₅SCl)

계산치 : C 52.11% H 5.59% N 6.75%

실측치 : 52.24 5.48 6.69

(3) NMR(d₆-DMSO)ppm :

2.57(3H, S,

), 3.77(3H, S, OCH₃), 4.63(1H, m, CHOH).

[실시예 11]

5-{2-[2-(2-아세틸페녹시)에틸아미노]-1-하이드록시에틸}-2-메틸벤젠설폰아미드

[물리적 및 화학적 성질]

(1) 융점 : 104 내지 106℃

(2) 원소분석(C₁₉H₂₄N₂O₅S)

계산치 : C 58.15% H 6.16% N 7.14%

실측치 : 57.99 6.07 7.11

(3) NMR(d₆-DMSO)ppm :

2.48(6H, S,

), 4.66(1H, m, CHOH).

[실시예 12]

5-{-2-[2-(4-카바모일페녹시)에틸아미노]-1-하이드록시에틸}-2-메틸벤젠설폰아미드 하이드로클로라이드

[물리적 및 화학적 성질]

(1) 융점 : 180 내지 182℃

(2) 원소분석(C₁₈H₂₃N₃O₅SHCl)

계산치 : C 50.29% H 5.63% N 9.77%

실측치 : 50.11 5.78 9.51

(3) NMR(d₆-DMSO+D₂O+Na₂Co₃)ppm :

2.58(3, S,

), 2.95(2H, t, NCH₂CH₂), 4.08(2H, t, CH₂CH₂O), 4.68(1H, t, CHOH)

[실시예 13]

5-{1-하이드록시-2-[2-(2-알릴옥시페녹시)에틸아미노]에틸}-2-메톡시벤젠설폰아미드

[물리적 및 화학적 성질]

(1) 융점 : 156 내지 158℃

(2) 원소분석(C₂₀H₂₆N₂O₆S)

계산치 : C 56.86% H 6.20% N 6.63%

실측치 : 56.55 6.24 6.67

(3) NMR(d₆-DMSO)ppm :

2.72(2H, d, CHCH₂N), 2.92(2H, t, NCH₂CH₂3.90(3H, S, OCH₃), 4,03(2H, t, CH₂CH₂O), 4.40-4.80(3H, CH₂CH=CH₂CHOH)

[실시예 14]

5-{1-하이드록시-[2-(2-카바모일페녹시)에틸아미노]에틸}-2-메틸벤젠설폰아미드

[물리적 및 화학적 성질]

(1) 융점 : 148 내지 150℃

(2) 원소분석(C₁₈H₂₃N₃O₅S)

계산치 : C 54.95% H 5.89% N 10.68%

실측치 : 55.10 5.91 10.74

(3) NMR(d₆-DMSO)ppm :

2.59(3H, S,

), 2.74(2H, d, CH2CH₂N), 3.01(2H, t, CH₂CH₂N), 4.22(2H, t, CH₂CH₂O), 4.73(1N, t, CHOH).

[실시예 15]

상기 조성물을 전분 페이스트를 결합제로 사용하여 과립화한 후 통상의 방법으로 성형시킨다.

[실시예 16]

20ml의 에탄올 내에 2.1g(0.012몰)의 1-(1,4-벤조디옥산-2-일)에틸아민과 1.4g(0.006몰) 2-클로로-5-에폭시에틸벤젠설폰아미드의 이성체(i1′)내에 용해시킨다. 용액을 3시간동안 진탕하면서 환류시키고 에탄올을 가압하에서 증류시켜서 비스코우스 오일성 생성물을 제공한다. 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그라피에 통하고 에틸 아세테이트를 추출액으로 사용하여 정제한다. 그리고 에틸 아세테이트를 감압하에서 완전히 증류하여 1.1g의 2-클로로-5-{1-하이드록시-2-[1,4-벤조디옥산-2-일)에틸아미노에틸}벤젠설폰아미드의 카라멜형 이성체를 제공한 생성물은 다음 물리 및 화학적 성질을 가진다.

1) 무정형

2) 원소분석

계산치 : C 52.36% H 5.13% N 6.78%

실측치 : 52.09 5.21 6.52

3) 헥자기 공명 스펙트라(CDCl₃)ppm :

1.12(3H, d, CHCH₃), 4.67(1H, g, CHOH)

4) 질량스펙트럼 : 412(M⁺)

실시예 16과 유사한 공정으로 하기 실시예 17 내지 23의 화합물을 제조하였다.

실시예의 물리 및 화학적 성질에서 mp는 융점을 나타내고 Anal는 원소분석, NMR은 핵자기 공명스펙트라, Mass는 매쓰 스펙트럼을 나태난다.

[실시예 17]

2-클로로-5-[1-하이드록시-2-(1-메틸-3-페닐프로필아미노)-에틸]벤젠설폰아미드

[물리적 및 화학적 성질]

(1) 무정형

(2) 원소분석(C₁₈H₂₃N₂O₃SCl)

계산치 : C 56.46% H 6.05% N 7.32

실측치 : 56.67 6.18 7.29

(3) NMR(d₆-DMSO)ppm :

1.05(3H, d, CHCH₃), 4.60(1H, g, CHOH)

(4) Mass : 382(M⁺)

[실시예 18]

3-클로로-5-[1-하이드록시-2-(1-메틸-3-페닐프로필아미노)-에틸]벤젠설폰아미드 염산염

[물리적 및 화학적 성질]

(1) 무정형

(2) 원소분석(C₁₈H₂₃N₂O₃SCl-HCl)

계산치 : C 51.55% H 5.77% N 6.68%

실측치 : 51.35 5.74 6.41

(3) NMR(CDCl₃+D₂O+Na₂Co₃)ppm : 1.09(3H, d, CHCH₃), 4.72(1H, m, CHOH

[실시예 19]

5-[1-하이드록시-2-(1-메틸-3-페닐프로필아미노)에틸]-메틸티오벤젠설폰아미드

[물리적 및 화학적 성질]

(1) 융점 : 109 내지 110℃

(2) 원소분석(C₁₉H₂₆N₂O₃S₂)

계산치 : C 57.84% H 6.64% N 7.10%

실측치 : 57.54 6.77 6.93

(3) NMR(d₆-DMSO)ppm :

1.12(3H, d, CHCH₃), 2.53(3H, s, SCH₃), 4.70(1H, m, CHOH).

[실시예 20]

5-{1-하이드록시-2-[2-(2-클로로페녹시)-1-메틸에틸아미노]-에틸}-2-메틸벤젠설폰아미드

[물리적 및 화학적 성질]

(1) 무정형

(2) 원소분석(C₁₈H₂₃N₂O₄SCl)

계산치 : C 54.20% H 5.81% N 7.02%

실측치 : 54.02 5.67 6.66

(3) NMR(CDCl₃)ppm :

1.15(3H, d, CHCH₃), 2.60(2H, s,

), 4.70(1H, m, CHOH)

[실시예 21]

5-[1-하이드록시-2-(1-메틸-3-페닐프로필아미노)에틸]-2-메틸설포닐벤젠설폰아미드

[물리적 및 화학적 성질]

(1) 융점 : 136 내지 145℃

(2) 원소분석(C₁₉H₂₆N₂O₅S₂)

계산치 : C 53.50% H 6.14% N 6.54%

실측치 : 53.61 5.94 6.63

(3) NMR(d₆-DMSO)ppm :

1.00(3H, d, CHCH₃), 3.92(3H, s, CH₃SO₂), 4,87(3H, m, CHOH).

[실시예 22]

2-브로모-5-[1-하이드록시-2-(1-메틸-3-페닐프로필아미노)-에틸]벤젠설폰아미드 푸마레이트

[물리적 및 화학적 성질]

(1) 무정형

(2) 원소분석(C₂₀H₂₅N₂O₅BrS)

계산치 : C 49.49% H 5.19% N 5.77%

실측치 : 49.76 5.28 5.51

(3) NMR(d₆-DMSO)ppm :

1.29(3H, m, CHCH₃), 5.02(1H, m, CHOH₃).

[실시예 23]

5-{1-하이드록시-2-[2-(2-메톡시페녹시-1,1-디메틸에틸아미노]에틸}-2-메틸벤젠설폰아미드

[물리적 및 화학적 성질]

(1) 융점 : 161 내지 162℃

(2) 원소분석(C₂₀H₂₈N₂O₅S)

계산치 : C 58.80% H 6.91% N 6.86%

실측치 : 58.52 7.11 6.67

(3) NMR(CDCl₃+d₆-DMSO)ppm :

1.17(6H, s, C(CH₃)₂), 2.64(3H, s,

), 3.79(3H, s, OCH₃), 4.64(1H, g, CHOH).

[실시예 24]

(1) 200ml의 메탄올에 20g의 5-{1-하이드록시-2-[N-벤질-2-(2-메톡시페녹시)에틸아미노]에틸}-2-메틸벤젠설폰아미드를 용해시켰다. 약 10%의 염화수소와 1g의 10%팔라듐/활성탄을 함유하는 20ml의 에탄올을 가한후 이 혼합물을 수소기류하에서 진탕시켰다. 수소흡수가 끝났을때 촉매를 여과해내고 여액을 감압하에서 증류시켰다. 잔류물을 100ml의 에탄올에 가열하면서 용해시키고 용액을 빙실내에서 철야 방치하여 12.8g의 5-{1-하이드록시-2-[2-(2-메톡시페녹시)에틸아미노]-에틸[실시예 5]-2-메틸벤젠설폰아미드의 α형 결정을 무색 결정형태로 수득했다. 물리 및 화학성질은 다음과 같다.

1) 융점 : 169 내지 171℃

2) C₁₈H₂₄N₂O₅S·HCl에 대한 원소분석

계산치 : C 51.86% H 6.04% N 6.72%

실측치 : 51.65 6.23 6.64

3) 핵자기 공명 스펙트라

(d₆-DMSO+CDCl₃+D₂O+Na₂CO₃)ppm :

2.68(3H, s,

), 3,04(2H, t, NCH₂CH₃), 3.84(3H, s, OCH₃), 4,12(2H, t, CH₂CH₂O), 4.83(1H, t, CHOH)

4) X선 회절(전력 Cμ-Kα 40KV, 30mA; λ=1.5418Å)

생성물의 성질은 다음과 같다.

1) 융점 : 158 내지 160℃

2) C₁₈H₂₄N₂O₅S·HCl에 대한 원소분석

계산치 : C 51.86% H 6.04% N 6.72%

실측치 : 51.71 6.13 6.59

3) 핵자기 공명 스펙트라 : α형의 것과 동일.

4) X선 회절(전력 Cμ-Kα 40KV, 30mA; λ=1.5418Å)

[실시예 25]

(1) 1000ml의 메탄올에 166.4g의 5-{1-하이드록시-2-[N-벤질-2-(2-메톡시페녹시)-1-메틸에틸-아미노]에틸}-2-메틸벤젠설폰 아미드를 용해한다. 여기에 13g의 10% 팔라듐 활성탄을 가한 후 수소를 이론량만큼 흡수시켰다. 그리고 촉매를 여과하고 메탄올을 감압하에서 증류시켰다. 잔류물을 200ml의 에탄올에 흡수시키고 촉매를 여과 회수하여 26.6g의 5-{1-하이드록시-2-[2-(2-메톡시-페녹시)-1-메틸에틸아미노]에틸]-2-메틸벤젠설폰아미드의 이성체(i₂)의 불순한 결정을 수득했다.

생성물을 에탄올로부터 4회 재결정하여 5-{1-하이드록시-2-[2-(2-메톡시-페녹시)-1-메틸에틸아미노]에틸}-2-메틸벤젠설폰 아미드의 이성체(i₂)을 얻었다. 생성물은 다음과 같은 물리 및 화학적 성질을 갖는다.

1) 융점 : 153 내지 154℃

2) C₁₉H₂₆N₂O₂S에 대한 원소 분석

계산치 : C 57.85% H 6.64% N 7.10%

실측치 : 57.72 6.60 6.98

3) 핵자기 공명 스펙트라(d₆-DMSO)ppm :

1.10(3H, d, CHCH₃), 2.62(3H, s,

), 3.72(3H, s, OCH₃), 4,74(1H, m, CHOH)

(2) 반면에, 여액을 실온에서 철야 방치하고 형성된 결정을 여과회수하여 72.1g의 5-{1-하이드록시-2-[2-(2-메톡시-페녹시)-1-메틸에틸아미노]에틸}-2-메틸벤젠설폰아미드의 이성체(i₁)의 불순한 결정을 얻었다.

생성물을 에탄올로부터 4회 재결정하여 5-{1-하이드록시-2-[2-(2-메톡시-페녹시)-1-메틸에틸아미노]에틸}-2-메틸벤젠설폰 아미드를 얻는다.

생성물은 다음과 같은 물리 및 화학적 성질을 가진다.

1) 융점 : 145 내지 147℃

2) C₁₉H₂₆N₂O₅S에 대한 원소 분석

계산치 : C 57.85% H 6.64% N 7.10%

실측치 : 57.75 6.66 7.06

3) 핵자기 공명 스펙트라(d₆-DMSO)ppm :

1.06(3H, d, CHCH₃), 2.59(3H, s,

), 3.76(3H, S, OCH₃), 4.66(1H, m, CHOH)

Claims

일반식(II₂)의 에폭시드를 일반식(II₁)의 아민과 반응시킴을 특징으로 하는 일반식(I)의 페닐에탄올 아민유도체의 제조방법.

상기 일반식에서, R은 수소원자, 할로겐원자, 하이드록실그룹, 저급알킬그룹, 저급알콕시그룹, 저급알킬티오그룹, 아미노그룹, 저급아실아미노그룹, 저급알킬설포닐그룹 또는 저급알킬설포닐아미노그룹이고, R₁, R₂, R₃및 R₄는 동일하거나 상이하며 각각은 수소 또는 저급알킬그룹이고, R₅는 치환체를 가질수도 있는 아릴그룹, 치환체를 가질수도 있는 벤조디옥산고리, 치환체를 가질수도 있는 아릴옥시그룹 또는 치환체를 가질수도 있는 아릴티오그룹이며, 그러나 R이 하이드록실그룹일 때는 치환체를 가질수도 있는 벤조디옥산고리, 치환체를 가질수도 있는 아릴옥시그룹 또는 치환체를 가질수도 있는 아릴티오그룹이며, n은 0 또는 1 내지 3의 정수이다.