JPS5919539B2 - ３，４−ジヒドロカルボスチリル誘導体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規な３、４−ジヒドロカルボスチリル誘導体
に関し、更に詳細には狭’Ｌ・症、不整脈及び高血圧の
予防処置に有用であるβ−アドレナリン作動性遮断作用
を有する新規化合物に関する。

β−アドレナリン作動性遮断剤は、不整脈及び酸素要求
の増大に直面して不十分な心筋酸素供給を特徴とする疾
病である狭心症の処置に治療上有用な薬剤のひとつであ
る。運動の間の酸素要求の増大は、アドレナリン作動性
β一受容器刺戟剤、エピネフリン及びノルエピネフリン
が引金となる。同様に、心筋不全の間又はその後の多く
の不整脈は同じアドレナリン作動性アミンにより生じる
。β−アドレナリン作動性遮断薬によるβ−アドレナリ
ン性刺戟剤の遮断は多くの型の不整脈を寛解し、心臓に
よる酸素要求を低下させ、それにより狭心症の際の著し
い痛の寛解と運動耐容の増大が得られる。本発明は、次
式（１）により表わされる化合物、並びにその生理的に
適合性の酸付加塩を提供するものである。

（式中Ｒは−ＣＨ２ＣＨ２→に ）卜０ＣＨ３又は −ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−（ ＮｙＣＯＮＨ２を示す）本発
明の上記一般式（１）で表わされる化合物は不斉炭素原
子を有し、その故に光学活性異性体並び １にラセミ型
混合物の形で存在することができる。

上記一般式（１）に包含される本発明化合物は夫々以下
の通り呼ばれ、いずれもβ−アドレナリン作働性遮断剤
（β−プロツカ一）として有用であることが見い出され
た。０５−〔２−ヒドロキシ−３−（３，４−ジメトキ
シフエネチルアミノ）〕−プロポキシ一３，４−ジヒド
ロカルボスチリル：０５−〔２−ヒドロキシ−３−（４
−カルバモイルフエノキシエチルアミノ）〕−プロポキ
シ一３，４−ジヒドロカルボスチリル。

上記５−〔２−ヒドロキシ−３−（３，４−ジメトキシ
フエネチルアミノ）〕−プロポキシ一３，４−ジヒドロ
カルボスチリルは、心選択性であることも見出されてい
る。

本発明の化合物は、一般に対応するアミンを５一（２，
３−エポキシ）プロポキシ一３，４−ジヒドロカルボス
チリルと反応させることによつて製造することができる
。

例えば、５−〔２−ヒドロキシ−３−（３，４−ジメト
キシフエネチルアミノ）〕−プロポキシ一３，４−ジヒ
ドロカルボスチリルは、次の反応式により製造される。
上の反応式に示されるように、５−〔２−ヒドロキシ−
３−（３，４−ジメトキシフエネチルアミノ）〕−プロ
ポキシ一３，４−ジヒドロカルボスチリル（１）は、３
，４−ジメトキシフエネチルアミン（）と５−（２，３
−エポキシ）−プロポキシ一３，４−ジヒドロカルボス
チリル（）とを反応させることにより製造される。上記
反応において原料として用いるエポキシ化物（）は、Ｄ
ＭＦ！４：１ＮａＨの存在下に５−ヒドロキシ−３，４
−ジヒドロカルボスチリル（Ｙ．タムラ等、Ｃｈｅｍ．
Ｉｎｄ．，ｌ４３５（１９７０））とエピクロロヒドリ
ンとを反応させることにより製造される。

この方法は、Ｋ．ナカガワ等によりＪＯｕｒｎａｌＯｆ
ＭｅｄｉｃｉｎａＩＣｈｅｍｉｓｔｒｙｌｌ．，５２９
（１９７４）に記載されているより良質の目的物を生じ
る。また他方の原料とする３，４−ジメトキシフエネチ
ルアミンは公知であり、市販されている。また本発明の
５−〔２−ヒドロキシ−３−（４ーカルバモイルフエノ
キシエチルアミノ）〕−プロポキシ一３，４−ジヒドロ
カルボスチリルは、上記において３，４−ジメトキシフ
エネチルアミンに代え４−（２−アミノ゛一エトキシ）
ベンズアミドを用いることにより製造される。

ここで原料とする４−（２−アミノ−エトキシ）ベンズ
アミドは、市販の出発物質から標準の合成技術を使用し
て、次の方法の一つの使用によつて製造することができ
る。本発明化合物の合成とその薬理活性とを例示するた
めに、次の実施例が参照される。

これらの実施例は、唯一の製法と解されるべきではなく
、又いかなる点でも本発明を限定するものではない。実
施例 １５−〔２−ヒトＯキシ一３−（３，４−ジメト
キシフエネチルアミノ）〕−プロポキシ一３，４−ジヒ
ドロカルボスチリルの製造メタノール（３５ＷＬ０中、
新しく蒸留した３，４−ジメトキシフエネチルアミン（
１．２７９：０．００７モル）と５−（２，３−エポキ
シ）−プロポキシ一３，４−ジヒドロカルボスチリル（
１。

５９：０．００６８モル）：〔Ｋ．ナカガワ等、Ｊ．Ｍ
ｅｄ．Ｃｈｅｍ．，ｌ７，５２９（１９４７）〕の混合
物を３時間還流した。

溶媒を蒸発させた。残留油を無水エタノール−エーテル
でつぶし、若干の不純物からＰ過した。Ｐ液をエーテル
性ＨＣｔで酸性にした。ゴム状塩酸塩を分離し、水に溶
解し、酢酸エチルで抽出した。水層を減圧下蒸発乾固し
た。残留物を無水エタノールから再結晶してＭｐｌ７７
〜１８０℃の分析用試料を得た。Ｒｆ＝０．５８（メタ
ノーノレ／ＣＨｃｔ３、１：９）。

分析 Ｃ２２Ｈ２３Ｎ２Ｏ５・Ｈｃｔとして計算値：Ｃ
，６Ｏ．４８：Ｈ，６．６９：Ｃｔ，８．ｌｌ：Ｎ，６
．４ｌ。実験値：Ｃ，６Ｏ．ｌＯ：Ｈ，６．９２：Ｃｔ
，８．５２：Ｎ，６．ｌ７Ｏ実施例 ２ ５−〔２−ヒト０キシ一３−（４−カルバモイルフエノ
キシエチルアミノ）〕−プロポキシ一３，４−ジヒドロ
カルボスチリル無水エタノール（２５ｍノ）中、４−（
２−アミノエトキシ）ベンズアミド（０．５９：０．０
０２８モル）と５−（２，３−エポキシ）プロポキシ一
３，４−ジヒドロカルボスチリル（０．５２９：０．０
０２４モル）の混合物を７２時間還流した。

この混合物を熱時Ｐ過し、コ量体を含有する残留物（０
．８９：Ｍｐｌ８Ｏ〜１８４℃）をプレパラテイブＴＬ
Ｃによつて精製してＭｐ２Ｏ７〜２０９℃の純生成物４
０６ｍｆを得た。Ｒｆ＝０．５７（メタノール／クロロ
ホルム：３：７）。

分析 Ｃ２，Ｈ２５Ｎ３Ｏ５として計算値：Ｃ，６３．
ｌ４：Ｈ，６．３ｌ：Ｎ，ｌＯ．５２Ｏ実験値：Ｃ，６
２．６２：Ｈ，６．３９：Ｎ，ｌＯ．３４ＯＮＭＲ及び
質量スペクトルはこの構造を確認した。

４−（２−ブロモエトキシ）安息香酸のエチルエステル
（４５．０９）を液体アンモニア（２５０Ｎ）とオート
クレーブ中１００〜１２０℃に８〜１０時間加熱するこ
とによつて所要の４−（２−アミノエトキシ）ベンズア
ミドを得た。

この反応は次のものを生じた。Ａ．４−（２−アミノエ
トキシ）安息香酸エチルエステルの臭化水素酸塩Ｍｐｌ
９３〜１９５℃（アセトンから） Ｒｆ−０．６３（メタノール／クロ０ホルム、３：７）
分析 Ｃ］］Ｈ，５ＮＯ３・ＨＢｒとして計算値：Ｃ，
４５．５３：Ｈ，５．５６：Ｎ，４．８３。

実験値：Ｃ，４５．６３：Ｈ，５．７Ｏ：Ｎ，４．８４
ＯＢ．４−（２−アミノエトキシ）ベンズアミドＭｐｌ
７９〜１８１℃（エタノールから）Ｒｆ＝０．３５（メ
タノール／クロロホルム、３：７）分析 Ｃ，Ｈ，２Ｎ
２Ｏ２として計算値：Ｃ，５９．９８：Ｈ，６．７ｌ：
Ｎ，ｌ５．５５。

実験値：Ｃ，５９．４６；Ｈ，６．７８：Ｎ，ｌ５．ｌ
６ＯＮＭＲ及び質量スペクトルは両生成物（４）及び（
ト）の構造を確認した。

参考例 １ ５−（２，３−エトキシ）−プロポキシ一３，４−ジヒ
ドロカルボスチリルは次のとおり合成した。

窒素気流中乾燥ＤＭＦ（１１０ｍ０中５０％ＮａＨ分散
液（６．１４９、０．１２８モル）の懸濁液に乾燥５−
ヒドロキシ−３，４−ジヒドロカルボスチリル（２０．
０９、０．１２２モル）：Ｙ．タムラ等、Ｃｈｅｍ．Ｉ
ｎｄ．，ｌ４３５（１９７０）を撹拌下に添加した。

次いで３０℃においてエピクロロヒドリン（３３．８９
、０．３６６モル）を少量づつ添加した。初期反応完了
後、混合物を６５℃において２時間加熱し、室温におい
て一夜撹拌し、Ｐ過し、Ｐ液を真空濃縮した。固体が分
離し始めた時、混合物を無水エタノールで希釈し、Ｐ過
して生成物１０．５９（Ｍｐｌ６４〜１６８℃）を得、
このものは純度９６％（ＴＬＣ）であつた。アルコール
性Ｐ液を濃縮し、ゴム状残留物を数回水洗し、エタノー
ルで覆い、Ｐ過して同じもの０．６９を得た。全収量１
１．１９（４２％）。この生成物は、Ｋ．ナカガワ等〔
Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．ｌ７、５２９（１９７４）〕に
より報告されている方法によつて製造されたものと同一
であつた。〔薬理試験−１〕 ベータープロツカ一としての有効性を示すために上の実
施例１及び２で製造した本発明化合物を麻酔犬に静脈内
投与した。

これらの化合物を使用するに当つては、麻酔犬に種々の
用量で投与して犬の血圧及び心縛数に対するイソプロテ
レノールの作用の阻害％を決定した。

麻酔犬に種々の用量で投与した化合物は次のものであつ
た。（１） ５−〔２−ヒドロキシ−３−（３，４−ジ
メトキシフエネチルアミノ）〕プロポキシ一３，４−ジ
ヒドロカルボスチリル（） ５−〔２−ヒドロキシ−３
−（４−カルバモイルフエノキシエチルアミノ）〕プロ
ポキシ一３″，４−ジヒドロカルボスチリルこれら化合
物投与の効果を下記第１表に示す（ＢＰ＝血圧：ＨＲ＝
心搏数）。

第１表より化合物（及び）は有効なβ−プロツカ一であ
ることが判る。

前の表中のデータは又、化合物１（５−〔２−ヒドロキ
シ−３−（３，４−ジメトキシフエネチルアミノ）〕−
プロポキシ一３，４−ジヒドロカルボスチリル）が心選
択性であり、優先的に心筋に働らき、羅病者の喘息発作
を起させないことを示す。化合物１のこの心選択性は、
時間が経過するに従つて、イソプロテレノールの血圧（
ＢＰ）の作用の遮断が急速に０に近ずき、一方心搏数（
ＨＲの遮断がはるかに長く持続することを示す結果によ
つて明らかである。〔薬理試験−２〕雄成犬（体重１０
〜１６ＫＰ）に、ペントバルビタールナトリウム塩の３
０７ｎｆ／Ｋｆを静脈内投与して麻酔し、気管にカヌユ
ーレを挿入する。

血液凝固をさけるために、１０００単位のレベルでヘパ
リンを静脈内投与する。その後、カヌユーレを右大腿動
脈に挿入する。実験中、２０ｄ／Ｋ′、１８ｒ．ｐ．ｍ
．の速度で、人工呼吸をした。

心拍数は、瞬間心拍数タコメーター（２１３０タイプ、
ＳａｎｅｉＳＯｋｋｉＣＯ．製）を用いて、血圧の脈波
より決定した。空気抵抗（ＡＲ）はコンツエツトーレス
ラ一（ＫＯｎｚｅｔｔ−Ｒｈｓｓｌｅｒ）法（Ｋ゜６ｎ
ｚｅｔｔＨ．＆Ｒ″６ｓｓ１ｅｒＲり１Ｖｅｒｓｕｃｈ
ｓａｎ０ｒｄｎｕｇｚｕＵｎｔｅｒｓｕｃｈ−Ｕｎｇｅ
ｎａｎｄｅｒＢｒＯｎｃｈｉａｌＭＯｓｋＯｌｔｕｒｎ
ＡｒＣｈ−Ｅｘｐ−Ｐａｔｈ．？Ｐｌｈａｒｍａｋ，巖
？，７１−７４，２７−４０（１９４０）に従つて、低
圧タイプ プレジヤ一 トランジユーサ一（ＬＰＵ−０
．１、ＮｉｐｐＯｎＫＯｄｅｎＣＯ．製）を用いて決定
した。上記心拍数は、ポリグラフ上に記録した（８Ｓ２
８タイプ、ＳａｎｅｉＳＯｋｋｉ製）。実験中、空気抵
抗変動をさけるためガラミンを１時間おきに３１１１１
／ＫＰ静脈内投与した。供試化合物のβ−アドレナリン
作働遮断作用はイソプレナリン１μ９／Ｋｆの静脈内投
与により誘発される心拍数の増加に対する拮抗作用（阻
害％）及びヒスタミン（５μ９／Ｋｆ）静脈内投与によ
り誘発される空気抵抗の増加を抑制するイソプレナリン
に対する拮抗作用（阻害％）により表わした。この場合
、ヒスタミンは、イソプレナリン投与４５秒後に投与し
た。供試化合物は、３００μ９／Ｋｆを静脈内投与し、
１０分後にβ−アドレナリン作働遮断作用を測定した。
結果を下記第２表に示す。向供試化合物としては以下の
化合物を用いた。（供試化合物）１５−〔２−ヒドロキ
シ−３−（３，４−ジメトキシフエネチルアミノ）〕プ
ロポキシ一３，４−ジヒドロカルボスチリル川 ５−〔
２−ヒト０キシ一３−（４−カノレバモイルフエノキシ
エチルアミノ）〕プロポキシ一３，４−ジヒドロカルボ
スチリル５−（３−ベンジルアミノ一２−ヒドロキシ）
プロポキシ一３，４−ジヒドロカルボスチリル塩酸塩上
記第２表からも本発明化合物（Ｉ及び）は、心選択性で
、優先的に心筋に働き、羅病者の喘息発作を起こさせな
い優れたβ−アドレナリン作働性受容器遮断剤であるこ
とが判る。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒは▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数
   式、化学式、表等があります▼を示す）で表わされる３
   ，４−ジヒドロカルボスチリル誘導体並びにその生理的
   に適合性の酸付加塩。 ２ Ｒが▲数式、化学式、表等があります▼である特許
   請求の範囲第１項記載の化合物。