CN101619059B - 盐酸奥沙莫唑坦的制备方法 - Google Patents

盐酸奥沙莫唑坦的制备方法 Download PDF

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Abstract

盐酸奥沙莫唑坦及其中间体(2R)-N-[3-(1，3-苯并二氧戊环-5-烷氧基)丙基]-1，4-苯并二噁烷-2-甲酰胺的制备方法，起始原料为1，4-苯并二噁烷-2-羧酸，经脱氢枞胺拆分后，可酰化或不经酰化，然后与3-(1，3-苯并二氧戊环-5-烷氧基)丙胺盐酸盐(V)缩合，再经还原、成盐反应，得到光学纯度好的盐酸奥沙莫唑坦；该方法原料价廉易得，合成路线短，反应步骤少，反应条件温和，各中间体易于分离纯化，适于工业化生产。

Description

盐酸奥沙莫唑坦的制备方法
技术领域
本发明涉及盐酸奥沙莫唑坦及其中间体制备方法及所述中间体。
背景技术
欧洲专利EP446921公布了一类具有光学活性的亚烷基二氧苯衍生物及其在药物治疗方面的用途，该专利公布的这类光学活性的亚烷基二氧苯衍生物之一是奥沙莫唑坦盐酸盐(Osemozotan hydrochloride)，化学名为(S)-N-(3-(1，3-苯并二氧戊环-5-烷氧基)丙基)-1，4-苯并二噁烷-2-甲胺盐酸盐，盐酸奥沙莫唑坦是一种新型的高效、高选择性血清素5-HT(1A)受体激动剂，由日本MediciNova开发用于治疗以广泛性焦虑症为开始的焦虑症。其具有下述结构：
Figure S2008101228950D00011
已见报道的制备方法，主要按如下两种流程进行。
流程(I)
流程(II)
Figure S2008101228950D00013
大多数文献(EP 0446921(1991)；JP4288072；US 5168099；US 5234948，214th ACS Natl Meet(Sept.7-11，1997，Las Vegas))报道的奥沙莫唑坦盐酸盐的合成方法均是按流程(I)，其中的中间体a不易得。已报道的中间体a的合成方法虽较多，但均存在a的制备步骤多(均在6步以上)、收率低、且需高压氢化等缺陷；且a与b反应时，易生成氨基的二取代物，不易与主产物分离，需采用硅胶柱层析纯化分离，严重影响终产品奥沙莫唑坦盐酸盐的质量与收率。而流程(II)采用c与d先缩合得到消旋的盐酸奥沙莫唑坦，最后拆分得目标产物，由于拆分收率低，无形中加大了中间体的损耗量，使得终产品盐酸奥沙莫唑坦制备成本较高，另外c和d均不易得，需从其它途径制得，其中c需从a的混旋体制得，因而c的制备成本较高，且c与d反应时，也易生成氨基的二取代物，不易与主产物分离，也需采用柱层析纯化分离，综合分析流程(II)也不利于工业化。
鉴于现有盐酸奥沙莫唑坦合成方法存在的局限性，需要提供一种盐酸奥沙莫唑坦新的合成方法，使其具有原料易得、操作简便、易于工业化等优点。
发明内容
本发明要解决的技术问题是研究一种制备(S)-N-(3-(1，3-苯并二氧戊环-5-烷氧基)丙基)-1，4-苯并二噁烷-2-甲胺盐酸盐(盐酸奥莫沙唑坦)的新方法，该方法要求原料价廉易得；合成路线短、反应步骤少、操作简便(无精馏、柱层析分离等繁琐操作)；各步反应条件温和(无高温、高压、超低温、高真空度等苛刻反应条件)，无无需特殊设备，各中间体易于分离纯化；可以得到光学纯度好的终产品，而且适于工业化生产。
为解决上述技术问题，本发明提供下述技术方案。
式(II)表示的(2R)-N-[3-(1，3-苯并二氧戊环-5-烷氧基)丙基]-1，4-苯并二噁烷-2-甲酰胺。
Figure S2008101228950D00021
式(II)表示的(2R)-N-[3-(1，3-苯并二氧戊环-5-烷氧基)丙基]-1，4-苯并二噁烷-2-甲酰胺的第一种制备方法，其包括如下步骤：
a)1，4-苯并二噁烷-2-羧酸(III)在低级醇中，经脱氢枞胺拆分得(R)-1，4-苯并二噁烷-2-羧酸((R)-(III))；
b)(R)-(III)与二氯亚砜经氯化反应，得(R)-1，4-苯并二噁烷-2-甲酰氯(IV)；
c)式(IV)化合物与3-(1，3-苯并二氧戊环-5-烷氧基)丙胺盐酸盐(V)，在碱性条件下、非质子溶剂中缩合，得到式(II)化合物。
上述步骤a)的低级醇为甲醇和/或乙醇，1，4-苯并二噁烷-2-羧酸与脱氢枞胺的摩尔比为1∶0.5-1；步骤b)的氯化反应温度为室温至回流温度，反应时间至少0.5小时；步骤c)的反应所用的碱选自经烷烃、烯烃或烷醇一取代、二取代、三取代或四取代的有机胺或醇胺，所述的烷烃选自C2-C6直链或支链烷烃，所述的烯烃选自C2-C6直链或支链烯烃，所述的烷醇选自C2-C6直链或支链烷醇。
该制备方法，优选步骤a)的1，4-苯并二噁烷-2-羧酸与脱氢枞胺的摩尔比为1∶0.5-0.8；步骤b)的氯化反应温度为反应混合液的回流温度；反应时间0.5-5小时；步骤c)的反应所用的碱选自乙胺，丙胺，丁胺，二乙胺，二丙胺，二丁胺，三乙胺，三丙胺、三丁胺，乙醇胺、N，N-二乙基乙醇胺、N，N-二甲基乙醇胺和N，N-二甲基丙醇胺中的一种或选自它们的混合物；非质子溶剂选自二氯甲烷、二氯乙烷、甲苯、乙醚、四氢呋喃、乙酸乙酯和丙酮中的一种或选自它们的混合物。
更优选步骤a)的1，4-苯并二噁烷-2-羧酸与脱氢枞胺的摩尔比为1∶0.6；步骤b)的氯化反应时间0.5-1小时；步骤c)的反应所用的碱选自乙胺，二乙胺，三乙胺，乙醇胺中一种或它们的混合物；非质子溶剂选自二氯甲烷和/或二氯乙烷。
式(II)表示的(2R)-N-[3-(1，3-苯并二氧戊环-5-烷氧基)丙基]-1，4-苯并二噁烷-2-甲酰胺的第二种制备方法，其包括如下步骤：
a)1，4-苯并二噁烷-2-羧酸(III)在低级醇中，经脱氢枞胺拆分得(R)-1，4-苯并二噁烷-2-羧酸((R)-(III))；
b)在缩合剂存在下，在非质子溶剂中，(R)-(III)与3-(1，3-苯并二氧戊环-5-烷氧基)丙胺盐酸盐(V)缩合，得到(2R)-N-[3-(1，3-苯并二氧戊环-5-烷氧基)丙基]-1，4-苯并二噁烷-2-甲酰胺(II)。
其中优选步骤a)的低级醇为甲醇和/或乙醇，1，4-苯并二噁烷-2-羧酸与脱氢枞胺的摩尔比为1∶0.5-1；步骤b)的所述温度为室温至回流温度；缩合剂选自1，3二环己基碳二亚胺(DCC)、N，N’-羰基二咪唑(CDI)、氯甲酸乙酯中一种或选自它们的混合物；非质子溶剂选自二氯甲烷，二氯乙烷、甲苯、乙醚、乙酸乙酯，丙酮、四氢呋喃、二甲基甲酰胺中一种或选自它们的混合物。
更优选步骤a)的1，4-苯并二噁烷-2-羧酸与脱氢枞胺的摩尔比为1∶0.5-0.8；步骤b)的缩合剂选自1，3二环己基碳二亚胺，非质子溶剂选自二氯甲烷、二氯乙烷，二甲基甲酰胺中一种或它们的混合物。
式(II)表示的(2R)-N-[3-(1，3-苯并二氧戊环-5-烷氧基)丙基]-1，4-苯并二噁烷-2-甲酰胺在制备奥沙莫唑坦中的用途。
奥沙莫唑坦药学上可接受盐的制备方法，其包括如下步骤：在惰性溶剂中，将权利要求1的(2R)-N-[3-(1，3-苯并二氧戊环-5-烷氧基)丙基])-1，4-苯并二噁烷-2-甲酰胺(II)与还原剂反应后，取反应液过滤，浓缩，得奥沙莫唑坦，再加入药学上可接受的酸，经低级醇精制得奥沙莫唑坦药学上可接受盐。所述药学上可接受的盐选自与无机酸或有机酸形成的盐，特别是盐酸盐、氢溴酸盐、乙酸盐、乳酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、戊二酸盐、马来酸盐、烷基或芳基磺酸盐。所述低级醇选自甲醇、乙醇、异丙醇中一种或选自它们的混合物。
其中还原剂选自四氢铝锂、硼烷-四氢呋喃、硼氢化钠-三氯化铝中一种或它们的混合物；惰性溶剂选自乙醚、1，4-二氧六环、四氢呋喃、二乙二醇二甲醚中的一种或它们的混合物；药学上可接受的盐为盐酸盐；取奥沙莫唑坦与氯化氢气体的乙酸乙酯(HCl的乙酸乙酯)溶液成盐，得奥沙莫唑坦盐酸盐(I)。
式(II)表示的(2R)-N-[3-(1，3-苯并二氧戊环-5-烷氧基)丙基]-1，4-苯并二噁烷-2-甲酰胺的二种制备方法流程如下。
方法一：
Figure S2008101228950D00051
流程说明：
a)1，4-苯并二噁烷-2-羧酸(III)在低级醇如甲醇中，经脱氢枞胺拆分得(R)-1，4-苯并二噁烷-2-羧酸((R)-(III))。1，4-苯并二噁烷-2-羧酸与脱氢枞胺的摩尔比为1∶0.5-1，优选1∶0.5-0.8，更优选1∶0.6。
b)(R)-(III))与二氯亚砜在一定温度条件下，经氯化反应得(R)-1，4-苯并二噁烷-2-甲酰氯(IV)。所述温度条件为室温至回流温度，反应时间反应至少0.5小时，优选0.5-5小时，优选温度条件为反应混合液的回流温度。
c)式(IV)化合物与式(V)化合物，在碱性条件下，于非质子溶剂中缩合，得到式(II)化合物，反应所用的碱选自经烷烃、烯烃或烷醇一取代、二取代、三取代或四取代的有机胺或醇胺，所述的烷烃选自C2-C6直链或支链烷烃，烷烃一取代胺类如乙胺，丙胺，丁胺；烷烃二取代胺类如二乙胺，二丙胺，二丁胺；烷烃三取代胺类如三乙胺，三丙胺、三丁胺；醇胺类如乙醇胺、N，N-二乙基乙醇胺、N，N-二甲基乙醇胺，N，N-二甲基丙醇胺；优选乙胺，二乙胺，三乙胺，乙醇胺；更优选二乙胺、三乙胺；非质子溶剂选自二氯甲烷，二氯乙烷、甲苯、乙醚、乙酸乙酯，丙酮等，优选二氯甲烷、二氯乙烷。
方法二：
流程说明：
a)1，4-苯并二噁烷-2-羧酸(III)在甲醇中，经脱氢枞胺拆分得(R)-1，4-苯并二噁烷-2-羧酸((R)-(III))。
b)在一定温度条件及缩合剂存在下，(R)-(III)与3-(1，3-苯并二氧戊环-5-烷氧基)丙胺盐酸盐(V)，在非质子溶剂中缩合，得到(2R)-N-[3-(1，3-苯并二氧戊环-5-烷氧基丙基]-1，4-苯并二噁烷-2-甲酰胺(II)。所述温度为室温至回流温度。所述缩合剂选自1，3二环己基碳二亚胺(DCC)、N，N’-羰基二咪唑(CDI)、氯甲酸乙酯；优选DCC。所述非质子溶剂选自二氯甲烷，二氯乙烷、甲苯、四氢呋喃、乙醚、乙酸乙酯，丙酮、二甲基甲酰胺等；优选二氯甲烷、二氯乙烷。
本发明式(II)表示的(2R)-N-[3-(1，3-苯并二氧戊环-5-烷氧基)丙基]-1，4-苯并二噁烷-2-甲酰胺可用于制备盐酸奥沙莫唑坦。
本发明(S)-N-(3-(1，3-苯并二氧戊环-5-烷氧基)丙基)-1，4-苯并二噁烷-2-甲胺盐酸盐，即：盐酸奥沙莫唑坦或奥沙莫唑坦盐酸盐(I)的制备方法流程：
Figure S2008101228950D00061
该方法包括如下步骤：
a)根据上述方法制得(2R)-N-[3-(1，3-苯并二氧戊环-5-烷氧基)丙基]-1，4-苯并二噁烷-2-甲酰胺(II)。
b)在惰性溶剂中，(2R)-N-[3-(1，3-苯并二氧戊环-5-烷氧基)丙基]-1，4-苯并二噁烷-2-甲酰胺(II)，与还原剂反应，得奥沙莫唑坦(可按常规后续处理，如去除多余还原剂，浓缩反应液等)；再与HCl/乙酸乙酯溶液反应得奥沙莫唑坦盐酸盐(I)。所述的还原剂选自四氢铝锂、硼烷-四氢呋喃、硼氢化钠-三氯化铝。优选四氢铝锂、硼烷-四氢呋喃。所述惰性溶剂选自对本反应呈惰性的适宜溶剂，醚类如乙醚、1，4-二氧六环、四氢呋喃、二乙二醇二甲醚，优选四氢呋喃。
本发明所述制备盐酸奥沙莫唑坦的方法具有如下优点：所用的起始原料1，4-苯并二噁烷-2-羧酸价廉易得。合成路线短、反应步骤少(以1，4-苯并二噁烷-2-羧酸仅三步反应就可制得目标产物)，操作简便(无精馏、柱层析分离等繁琐操作)。各步反应条件温和(无高温、高压、高真空度等苛刻反应条件)，无需特殊设备，各中间体易于分离纯化。用此合成法可以得到光学纯度好的终产品，此外本发明的方法非常适于工业化生产。
通过下述实施例有助于理解本发明，但并不限制本发明的内容。
具体实施方式
本发明全部原料及试剂均为市售。主要原料及试剂来源如下：
1，4-苯并二噁烷-2-羧酸购于杭州三禾化工科技有限公司；脱氢枞胺购于杭州万景新材料有限公司；3-(1，3-苯并二氧戊环-5-烷氧基)丙胺盐酸盐(V)购于徐州爱克精细化工有限公司；四氢铝锂购于天津市化学试剂研究所；硼烷-四氢呋喃购于南京元坤科技有限公司；硼氢化钠购于上海宽昊工贸有限公司；N，N-碳酰二咪唑(CDI)购于郑州三鑫化学试剂有限公司；氯甲酸乙酯购于上海金锦乐实业有限公司；1，3二环己基碳二亚胺(DCC)购于上海共价化学科技有限公司。
实施例1、(2R)-N-[3-(1，3-苯并二氧戊环-5-烷氧基)丙基]-1，4-苯并二噁烷-2-甲酰胺(II)的制备
a)(R)-1，4-苯并二噁烷-2-羧酸((R)-(III))的制备
250ml反应瓶中加入1，4-苯并二噁烷-2-羧酸(II，20g，0.111mol)100ml甲醇搅拌溶解，升温至回流，滴加脱氢枞胺(15.8g，0.0555mol)的甲醇溶液，滴加完毕，继续回流45分钟，停止加热，冷却至室温搅拌，抽滤得白色固体粉末，将此白色固体粉末分散于甲醇中回流2h，冷却至室温搅拌4-5h后抽滤，将所得固体物、氢氧化钠溶液(1mol/l，80ml)、水(100ml)，200ml甲苯一并加入单口瓶中，升温至60℃搅拌30min，分液，水相以浓盐酸调节pH＝1，以乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，有机相干燥后，浓缩干得类白色固体，将此固体加入甲苯(20ml)升温溶解，冷却析晶，得4.4g白色晶体((R)-(III))，光学纯度＞99％，[α]D＝+79.53，熔点：95-97℃
b)R-1，4-苯并二噁烷-2-甲酰氯(IV)的制备
50ml单口瓶中加入(R)-(III)(5g，0.0278mol)，氯化亚砜(25ml，0.35mol)，室温搅拌5h，减压蒸出过量氯化亚砜，残留物加入正己烷(40ml)，回流10分钟，热滤，滤液析晶，得无色针状晶体(4.0g)，熔点：48-49℃
c)(2R)-N-[3-(1，3-苯并二氧戊环-5-烷氧基)丙基]-1，4-苯并二噁烷-2-甲酰胺(II)的制备
250ml干燥反应瓶中加入3-(1，3-苯并二氧戊环-5-烷氧基)丙胺盐酸盐(V)(5.28g，0.023mol)，二氯甲烷(88ml)搅拌均匀，加入三乙胺(7ml)，冷却下分批加入IV(4.4g，0.022mol)，升温至回流搅拌反应2h，冷却，反应液分别以稀盐酸，水和碳酸氢钠溶液洗涤，干燥，减压浓缩干得6.5g白色粉末，收率：82.3％。熔点：80-83℃，[α]D 28＝+50.03(C＝1，CHCl3)，光学纯度：98.92％。MS：358[M]+H
HMNR(300MHz)：7.024(1H，s)，6.861-6.948(4H，br)，6.693(1H，d，J＝8.4)，6.476(1H，d，J＝2.8)，6.301(1H，dd，J1＝8.4，J2＝2.8)，5.919(2H，s)，4.533(1H，dd，J1＝11.2，J2＝2.8)，4.177(1H，dd，J1＝11.2，J2＝7.27)，3.537(2H，q，J＝6.0)
IR：3392，1658，1536，1493，1190，1036，792，761，753
实施例2、(2R)-N-[3-(1，3-苯并二氧戊环-5-烷氧基)丙基]-1，4-苯并二噁烷-2-甲酰胺(II)的制备
a)(R)-1，4-苯并二噁烷-2-羧酸((R)-(III))的制备
250ml反应瓶中加入1，4-苯并二噁烷-2-羧酸(III，20g，0.111mol)100ml甲醇搅拌溶解，升温至回流，滴加脱氢枞胺(18.98g，0.0666mol)的甲醇溶液，滴加完毕，继续回流45分钟，停止加热，冷却至室温搅拌，抽滤得白色固体粉末，将此白色固体粉末分散于甲醇中回流2h，冷却至室温搅拌4-5h后抽滤，将所得固体物、氢氧化钠溶液(1mol/l，80ml)、水(100ml)，200ml甲苯一并加入单口瓶中，升温至60℃搅拌30分钟，分液，水相以浓盐酸调节pH＝1，以乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，有机相干燥后，浓缩至干得类白色固体，将此固体加入甲苯(20ml)升温溶解，冷却析晶，得5g白色晶体((R)-(III))，光学纯度＞99％，[α]D＝+80.33，熔点：94-96℃
b)(R)-1，4-苯并二噁烷-2-甲酰氯(IV)的制备
50ml单口瓶中加入(R)-(III)(5g，0.0278mol)，氯化亚砜(25ml，0.35mol)，于50℃搅拌2h，减压蒸出过量氯化亚砜，残留物加入正己烷(40ml)，回流10分钟，热滤，滤液析晶，得无色针状晶体(4.5g)，熔点：48-49℃
c)(2R)-N-[3-(1，3-苯并二氧戊环-5-烷氧基)丙基]-1，4-苯并二噁烷-2-甲酰胺(II)的制备
250ml干燥反应瓶中加入3-(1，3-苯并二氧戊环-5-烷氧基)丙胺盐酸盐(V)(5.28g，0.023mol)，二氯乙烷(100ml)搅拌均匀，加入二乙胺(5ml)，冷却下分批加入IV(4.4g，0.022mol)，升温至回流搅拌反应1.5h，冷却，反应液分别以稀盐酸，水和碳酸氢钠溶液洗涤，干燥后，减压浓缩干得6.0g白色粉末，收率：82.3％，熔点：80-83℃，[α]D 28＝+50.52(C＝1，CHCl3)，光学纯度：99.2％。
MS：358[M]+H
HMNR(300MHz)：7.024(1H，s)，6.861-6.948(4H，br)，6.693(1H，d，J＝8.4Hz)，6.476(1H，d，J＝2.8Hz)，6.301(1H，dd，J1＝8.4，2.8Hz)，5.919(2H，s)，4.533(1H，dd，J1＝11.2，2.8Hz)，4.177(1H，dd，J1＝11.2，7.27Hz)，3.537(2H，q，J＝6.0Hz)
IR：3392，1658，1536，1493，1190，1036，792，761，753
实施例3、(2R)-N-[3-(1，3-苯并二氧戊环-5-烷氧基)丙基]-1，4-苯并二噁烷-2-甲酰胺(II)的制备
a)(R)-1，4-苯并二噁烷-2-羧酸((R)-(III))的制备
250ml反应瓶中加入1，4-苯并二噁烷-2-羧酸(III，20g，0.111mol)100ml甲醇搅拌溶解，升温至回流，滴加脱氢枞胺(25.3g，0.0888mol)的甲醇溶液，滴加完毕，继续回流45分钟，停止加热，冷却至室温搅拌，抽滤得白色固体粉末，将此白色固体粉末分散于甲醇中回流2h，冷却至室温搅拌4-5h后抽滤，将所得固体物、氢氧化钠溶液(1mol/l，80ml)、水(100ml)，200ml甲苯一并加入单口瓶中，升温至60℃搅拌30分钟，分液，水相以浓盐酸调节pH＝1，以乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，有机相干燥后，浓缩干得类白色固体，将此固体加入20ml甲苯(20ml)升温溶解，冷却析品，得4.9g白色晶体((R)-(III))，光学纯度＞99％，[α]D＝+80.03，熔点：95-97℃
b)R-1，4-苯并二噁烷-2-甲酰氯(IV)的制备
50ml单口瓶中加入(R)-III(5g，0.0278mol)，氯化亚砜(25ml，0.35mol)，回流搅拌1h，减压蒸出过量氯化亚砜，残留物加入正己烷(40ml)，回流10分钟，热滤，滤液析晶，得无色针状晶体(4.6g)，熔点：48-49℃.
c)(2R)-N-[3-(1，3-苯并二氧戊环-5-烷氧基)丙基]-1，4-苯并二噁烷-2-甲酰胺(II)的制备
250ml干燥反应瓶中加入3-(1，3-苯并二氧戊环-5-烷氧基)丙胺盐酸盐(V)(5.28g，0.023mol)，甲苯(80ml)搅拌均匀，加入乙醇胺(6.5ml)，冷却下分匹加入IV(4.4g，0.022mol)，升温至回流搅拌反应1h，冷却，反应液分别以稀盐酸，水和碳酸氢钠溶液洗涤，干燥后，减压浓缩干得6.2g白色粉末，熔点：80-83℃，[α]D 28＝+50.32(C＝1，CHCl3)，光学纯度：99.5％。MS：358[M]+H
HMNR(300MHz)与IR数据基本同实施例2。
实施例4、(2R)-N-[3-(1，3-苯并二氧戊环-5-烷氧基)丙基]-1，4-苯并二噁烷-2-甲酰胺(II)的制备
a)(R)-1，4-苯并二噁烷-2-羧酸的制备
250ml反应瓶中加入1，4-苯并二噁烷-2-羧酸(III，20g，0.111mol)100ml甲醇搅拌溶解，升温至回流，滴加脱氢枞胺(28.5g，0.111mol)的甲醇溶液，滴加完毕，继续回流45分钟，停止加热，冷却至室温搅拌，抽滤得白色固体粉末，将此白色固体粉末分散于甲醇中回流2h，冷却至室温搅拌4-5h后抽滤，将所得固体物、氢氧化钠溶液(1mol/l，80ml)、水(100ml)，200ml甲苯一并加入中，升温至60℃搅拌30分钟，分液，水相以浓盐酸调节pH＝1，以乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，有机相干燥后，浓缩干得类白色固体，将此固体加入甲苯(20ml)升温溶解，冷却析晶，得5.1g白色晶体((R)-(III))，光学纯度99％，[α]D＝+80.95，熔点：96-98℃
b)(R)-1，4-苯并二噁烷-2-甲酰氯(IV)的制备
50ml单口瓶中加入(R)-III(5g，0.0278mol)，氯化亚砜(25ml，0.35mol)，回流搅拌0.5h，减压蒸出过量氯化亚砜，残留物加入正己烷(40ml)，回流10分钟，热滤，滤液析晶，得无色针状晶体(4.5g)，熔点：48-49℃.
c)(2R)-N-[3-(1，3-苯并二氧戊环-5-烷氧基)丙基]-1，4-苯并二噁烷-2-甲酰胺(II)的制备250ml干燥反应瓶中加入3-(1，3-苯并二氧戊环-5-烷氧基)丙胺盐酸盐(V)(5.28g，0.023mol)，丙酮(90ml)搅拌均匀，加入乙胺(5ml)，冷却下分批加入IV(4.4g，0.022mol)，升温至回流搅拌反应2h，冷却，反应液分别以稀盐酸，水和碳酸氢钠溶液洗涤，干燥后，减压浓缩干得5.7g白色粉末，熔点：81-83℃，[α]D28＝+49.52(C＝1，CHCl3)，光学纯度：99.1％。MS：358[M]+H
HMNR(300MHz)与IR数据基本同实施例2。
实施例5、(2R)-N-[3-(1，3-苯并二氧戊环-5-烷氧基)丙基]-1，4-苯并二噁烷-2-甲酰胺(II)的制备
250ml反应瓶中加入(R)-(III)(3g)，20ml二氯甲烷搅拌溶解，室温下滴加N，N-二环己基碳二亚胺(DCC)的20ml二氯甲烷溶液，滴毕，继续搅拌10min，然后滴加3-(1，3-苯并二氧戊环-5-烷氧基)丙胺盐酸盐(V)(3.25g)+20ml二氯甲烷溶液，升温至回流4-6h，反应完毕，冷却，抽滤，二氯甲烷洗涤，滤液浓缩干得粗品，粗品以乙醇重结晶或柱层析得纯品3g，熔点：82-84℃，[α]D 28＝+50.52(C＝1，CHCl3)，光学纯度：99.5％。
MS：358[M]+H。HMNR(300MHz)：7.024(1H，s)，6.861-6.948(4H，br)，6.693(1H，d，J＝8.4Hz)，6.476(1H，d，J＝2.8Hz)，6.301(1H，dd，J1＝8.4，2.8Hz)，5.919(2H，s)，4.533(1H，dd，J1＝11.2，2.8Hz)，4.177(1H，dd，J1＝11.2，7.27Hz)，3.537(2H，q，J＝6.0Hz)。IR：3392，1658，1536，1493，1190，1036，792，761，753
实施例6、(2R)-N-[3-(1，3-苯并二氧戊环-5-烷氧基)丙基]-1，4-苯并二噁烷-2-甲酰胺(II)的制备
50ml反应瓶中加入(R)-(III)(3g)，10mlDMF搅拌溶解，加入N，N-碳酰二咪唑(CDI)(3.44g)，搅拌15min，然后滴加3-(1，3-苯并二氧戊环-5-烷氧基)丙胺盐酸盐(3.25g)+10ml二甲基甲酰胺(DMF)溶液，室温下搅拌过夜，次日加入50ml水搅拌2h，抽滤，滤饼以100ml二氯乙烷溶解，分别以50ml稀盐酸，水洗涤，干燥，浓缩干，残留物以20ml无水乙醇重结晶得2g白色固体粉末状纯品。熔点：82-84℃，[α]D 28＝+50.02(C＝1，CHCl3)，光学纯度：99.15％。MS：358[M]+H。HMNR(300MHz)与IR数据基本同实施例5。
实施例7.(2R)-N-[3-(1，3-苯并二氧戊环-5-烷氧基)丙基]-1，4-苯并二噁烷-2-甲酰胺(II)的制备
250ml反应瓶中加入(R)-(III)(3g)，20ml甲苯搅拌溶解，室温下滴加DCC的20ml甲苯溶液，滴毕，继续搅拌10min，然后滴加3-(1，3-苯并二氧戊环-5-烷氧基)丙胺盐酸盐(V)(3.25g)+20ml甲苯溶液，升温至回流3h，反应完毕，冷却，抽滤，甲苯洗涤，滤液浓缩干得粗品，粗品以乙醇重结晶或柱层析得纯品3.1g，熔点：81-83℃，[α]D28＝+50.32(C＝1，CHCl3)，光学纯度：98.4％。MS：358[M]+H。
HMNR(300MHz)与IR数据基本同实施例5。
实施例8、(2R)-N-[3-(1，3-苯并二氧戊环-5-烷氧基)丙基]-1，4-苯并二噁烷-2-甲酰胺(II)的制备
250ml反应瓶中加入(R)-(III)(3g)，60ml二氧六环搅拌溶解，加入3.5ml三乙胺，冷却至5℃，滴加4.8ml氯甲酸乙酯搅拌15min，然后滴加3-(1，3-苯并二氧戊环-5-烷氧基)丙胺盐酸盐(V)(3.25g)+40ml二氧六环溶液，室温下搅拌过夜，次日减压浓缩干，加入100ml二氯甲烷溶解，分别以50ml稀盐酸，水洗涤，干燥，浓缩干，残留物以10ml无水乙醇重结晶得1g白色固体粉末状纯品。熔点：80-83℃，[α]D28＝+49.82(C＝1，CHCl3)，光学纯度：99.4％。MS：358[M]+H
HMNR(300MHz)与IR数据基本同实施例5。
实施例10、(S)-N-(3-(1，3-苯并二氧戊环-5-烷氧基)丙基)-1，4-苯并二噁烷-2-甲胺盐酸盐(盐酸奥沙莫唑坦)(I)的制备
干燥反应瓶中加入25ml干燥四氢呋喃，冰水浴冷却，加入四氢铝锂(0.55g，0.015mol)，搅拌均匀，滴加II(5g，0.014mol)的四氢呋喃(25ml)溶液，然后回流过夜，反应完毕，滴加5ml水，再加入2N氢氧化钠溶液(5ml)，继续搅拌30min，抽滤，四氢呋喃洗涤，滤液减压浓缩干，加入100ml乙酸乙酯溶解，水洗涤，有机相干燥后滴加10mlHCl/乙酸乙酯溶液，搅拌，析出固体、抽滤得3g固体，以150ml无水乙醇精制，活性炭脱色得2.3g白色固体粉末。熔点：214-216℃。光学纯度：99.1％(HPLC)，[α]22D-53.40。MS：378.8[M]+HHNMR：9.16(2H，m)，6.89(5H，m)，6.63(1H，d，J＝2.4Hz)，6.63(1H，dd，J＝7.5，2.5Hz)，5.95(2H，s)，4.65(1H，dd，J＝12.5，2.3Hz)，4.02(3H，m)，3.25(2H，s)，2.10(2H，m)
实施例11、(S)-N-(3-(1，3-苯并二氧戊环-5-烷氧基)丙基)-1，4-苯并二噁烷-2-甲胺盐酸盐(盐酸奥沙莫唑坦)(I)的制备
干燥反应瓶中加入20ml干燥二氧六环，冰水浴冷却，分批加入四氢铝锂(0.55g，0.015mol)，搅拌均匀，滴加II(5g，0.014mol)的二氧六环(18ml)溶液，然后回流过夜，反应完毕，小心滴加5ml水，再加入2N氢氧化钠溶液(5ml)，再补加5ml水，继续搅拌30min，抽滤，四氢呋喃洗涤，滤液减压浓缩干，加入100ml乙酸乙酯溶解，水洗涤，有机相干燥后滴加10mlHCl/乙酸乙酯溶液，搅拌2h，抽滤得2.9g固体，以150ml无水乙醇(或60ml甲醇)精制，活性炭脱色得2.1g白色固体粉末。熔点：214-216℃。光学纯度：99.1％(HPLC)，[α]22 D-53.67。MS：378.8[M]+H
HNMR：9.16(2H，m)，6.89(5H，m)，6.63(1H，d，J＝2.4Hz)，6.63(1H，dd，J＝7.5，2.5Hz)，5.95(2H，s)，4.65(1H，dd，J＝12.5，2.3Hz)，4.02(3H，m)，3.25(2H，s)，2.10(2H，m)
实施例12(S)-N-(3-(1，3-苯并二氧戊环-5-烷氧基)丙基)-1，4-苯并二噁烷-2-甲胺盐酸盐(盐酸奥沙莫唑坦)(I)的制备
干燥反应瓶中加入25ml干燥四氢呋喃，室温下，加入硼烷-四氢呋喃络合物(5ml)，搅拌均匀，滴加II(5g)的四氢呋喃(25ml)溶液，然后回流过夜，反应完毕，滴加15ml甲醇，再加入2N氢氧化钠溶液(5ml)，过滤、滤液减压浓缩干，加入100ml乙酸乙酯溶解，水洗涤，有机相干燥后滴加HCl/乙酸乙酯溶液，搅拌2h，抽滤得2.85g盐酸盐，以100ml异丙醇精制，活性炭脱色得1.9g白色固体粉末。熔点：210-213℃光学纯度：98.5％(HPLC)，[α]22D-52.89。MS：378.8[M]+H
HNMR：9.16(2H，m)，6.89(5H，m)，6.63(1H，d，J＝2.4Hz)，6.63(1H，dd，J＝7.5，2.5Hz)，5.95(2H，s)，4.65(1H，dd，J＝12.5，2.3Hz)，4.02(3H，m)，3.25(2H，s)，2.10(2H，m)
实施例12(S)-N-(3-(1，3-苯并二氧戊环-5-烷氧基)丙基)-1，4-苯并二噁烷-2-甲胺盐酸盐(盐酸奥沙莫唑坦)(I)的制备
干燥反应瓶中加入25ml干燥二乙二醇二甲醚做溶剂，室温下，加入硼氢化钠(1.2g)，三氯化铝(2g)搅拌均匀，滴加II(5g)的二乙二醇二甲醚做溶剂(35ml)溶液，然后回流过夜，反应完毕，滴加5ml水，再加入2N氢氧化钠溶液(5ml)，再补加5ml水，继续搅拌30分钟，抽滤，二乙二醇二甲醚做溶剂洗涤，滤液减压浓缩干，加入100ml乙酸乙酯溶解，水洗涤，有机相干燥后滴加HCl/乙酸乙酯溶液，搅拌2h，抽滤得2.7g固体，以60ml甲醇精制，活性炭脱色得1.5g白色固体粉末。熔点：213-217℃光学纯度：99.1％(HPLC)，[α]22D-53.08。MS：378.8[M]+H
HNMR：9.16(2H，m)，6.89(5H，m)，6.63(1H，d，J＝2.4Hz)，6.63(1H，dd，J＝7.5，2.5Hz)，5.95(2H，s)，4.65(1H，dd，J＝12.5，2.3Hz)，4.02(3H，m)，3.25(2H，s)，2.10(2H，m)。

Claims (11)

1.式(II)表示的(2R)-N-[3-(1，3-苯并二氧戊环-5-烷氧基)丙基]-1，4-苯并二噁烷-2-甲酰胺。
Figure FSB00000517597600011
2.权利要求1的式(II)表示的(2R)-N-[3-(1，3-苯并二氧戊环-5-烷氧基)丙基]-1，4-苯并二噁烷-2-甲酰胺的制备方法，其包括如下步骤：
a)1，4-苯并二噁烷-2-羧酸(III)在低级醇中，经脱氢枞胺拆分得(R)-1，4-苯并二噁烷-2-羧酸，低级醇为甲醇和/或乙醇；
b)(R)-1，4-苯并二噁烷-2-羧酸与二氯亚砜经氯化反应，得(R)-1，4-苯并二噁烷-2-甲酰氯(IV)；
c)式(IV)化合物与3-(1，3-苯并二氧戊环-5-烷氧基)丙胺盐酸盐(V)，在碱性条件下、非质子溶剂中缩合，得到式(II)化合物。
3.权利要求2的制备方法，其中步骤a)的低级醇为甲醇和/或乙醇，1，4-苯并二噁烷-2-羧酸与脱氢枞胺的摩尔比为1∶0.5-1；步骤b)的氯化反应温度为室温至回流温度，反应时间至少0.5小时；步骤c)的反应所用的碱选自经烷烃、烯烃或烷醇一取代、二取代、三取代或四取代的有机胺或醇胺，所述的烷烃选自C2-C6直链或支链烷烃，所述的烯烃选自C2-C6直链或支链烯烃，所述的烷醇选自C2-C6直链或支链烷醇。
4.权利要求3的制备方法，其中步骤a)的1，4-苯并二噁烷-2-羧酸与脱氢枞胺的摩尔比为1∶0.5-0.8；步骤b)的氯化反应温度为反应混合液的回流温度；反应时间0.5-5小时；步骤c)的反应所用的碱选自乙胺，丙胺，丁胺，二乙胺，二丙胺，二丁胺，三乙胺，三丙胺、三丁胺，乙醇胺、N，N-二乙基乙醇胺、N，N-二甲基乙醇胺和N，N-二甲基丙醇胺中的一种或选自它们的混合物；非质子溶剂选自二氯甲烷、二氯乙烷、甲苯、乙醚、四氢呋喃、乙酸乙酯和丙酮中的一种或选自它们的混合物。
5.权利要求4制备方法，其中步骤a)的1，4-苯并二噁烷-2-羧酸与脱氢枞胺的摩尔比为1∶0.6；步骤b)的氯化反应时间0.5-1小时；步骤c)的反应所用的碱选自乙胺，二乙胺，三乙胺，乙醇胺中一种或它们的混合物；非质子溶剂选自二氯甲烷和/或二氯乙烷。
6.权利要求1的式(II)表示的(2R)-N-[3-(1，3-苯并二氧戊环-5-烷氧基)丙基]-1，4-苯并二噁烷-2-甲酰胺的制备方法，其包括如下步骤：
a)1，4-苯并二噁烷-2-羧酸(III)在低级醇中，经脱氢枞胺拆分得(R)-1，4-苯并二噁烷-2-羧酸，低级醇为甲醇和/或乙醇；
b)在缩合剂存在下，在非质子溶剂中，(R)-1，4-苯并二噁烷-2-羧酸与3-(1，3-苯并二氧戊环-5-烷氧基)丙胺盐酸盐(V)缩合，得到(2R)-N-[3-(1，3-苯并二氧戊环-5-烷氧基)丙基]-1，4-苯并二噁烷-2-甲酰胺(II)。
7.权利要求6所述的制备方法，其中步骤a)的低级醇为甲醇和/或乙醇，1，4-苯并二噁烷-2-羧酸与脱氢枞胺的摩尔比为1∶0.5-1；步骤b)的所述温度为室温至回流温度；缩合剂选自1，3二环已基碳二亚胺、N，N’-羰基二咪唑、氯甲酸乙酯中一种或选自它们的混合物；非质子溶剂选自二氯甲烷，二氯乙烷、甲苯、乙醚、乙酸乙酯，丙酮、四氢呋喃、二甲基甲酰胺中一种或选自它们的混合物。
8.权利要求7所述的制备方法，其中步骤a)的1，4-苯并二噁烷-2-羧酸与脱氢枞胺的摩尔比为1∶0.5-0.8；步骤b)的缩合剂选自1，3二环已基碳二亚胺，非质子溶剂选自二氯甲烷、二氯乙烷，二甲基甲酰胺中一种或它们的混合物。
9.权利要求1的式(II)表示的(2R)-N-[3-(1，3-苯并二氧戊环-5-烷氧基)丙基]-1，4-苯并二噁烷-2-甲酰胺在制备奥沙莫唑坦中的用途。
10.奥沙莫唑坦药学上可接受盐的制备方法，其包括如下步骤：在惰性溶剂中，将权利要求1的(2R)-N-[3-(1，3-苯并二氧戊环-5-烷氧基)丙基])-1，4-苯并二噁烷-2-甲酰胺(II)与还原剂反应后，取反应液过滤，浓缩，得奥沙莫唑坦，再加入药学上可接受的酸，得奥沙莫唑坦与药学上可接受酸形成的盐。
11.权利要求10的奥沙莫唑坦盐的制备方法，其中还原剂选自四氢铝锂、硼烷-四氢呋喃、硼氢化钠-三氯化铝中一种或它们的混合物；惰性溶剂选自乙醚、1，4-二氧六环、四氢呋喃、二乙二醇二甲醚中的一种或它们的混合物；将奥沙莫唑坦与氯化氢气体的乙酸乙酯液反应，得奥沙莫唑坦盐酸盐(I)，用低级醇精制奥沙莫唑坦盐酸盐(I)，所述低级醇选自甲醇、乙醇、异丙醇中一种或选自它们的混合物。
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