FI92192B - Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten yhdisteiden valmistamiseksi sekä välituotteita - Google Patents
Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten yhdisteiden valmistamiseksi sekä välituotteita Download PDFInfo
- Publication number
- FI92192B FI92192B FI893936A FI893936A FI92192B FI 92192 B FI92192 B FI 92192B FI 893936 A FI893936 A FI 893936A FI 893936 A FI893936 A FI 893936A FI 92192 B FI92192 B FI 92192B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- benzonitrile
- amino
- propyl
- formula
- compound
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 136
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 33
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 27
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 16
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title description 4
- -1 propylsulfinyl Chemical group 0.000 claims description 134
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 76
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 72
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 53
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 26
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 25
- ZMHOBBKJBYLXFR-BPNWFJGMSA-N 4-[(2r)-3-[ethyl(3-propylsulfinylpropyl)amino]-2-hydroxypropoxy]benzonitrile Chemical compound CCCS(=O)CCCN(CC)C[C@@H](O)COC1=CC=C(C#N)C=C1 ZMHOBBKJBYLXFR-BPNWFJGMSA-N 0.000 claims description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 15
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 13
- WREXVDPOLDOXJL-UHFFFAOYSA-N 4-(oxiran-2-ylmethoxy)benzonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1OCC1OC1 WREXVDPOLDOXJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 8
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 5
- ZMHOBBKJBYLXFR-KEJDIYNNSA-N 4-[(2s)-3-[ethyl(3-propylsulfinylpropyl)amino]-2-hydroxypropoxy]benzonitrile Chemical compound CCCS(=O)CCCN(CC)C[C@H](O)COC1=CC=C(C#N)C=C1 ZMHOBBKJBYLXFR-KEJDIYNNSA-N 0.000 claims description 4
- WNTLPEFFJAEULC-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[ethyl-[3-(2-fluoropropylsulfinyl)propyl]amino]-2-hydroxypropoxy]benzonitrile Chemical compound CC(F)CS(=O)CCCN(CC)CC(O)COC1=CC=C(C#N)C=C1 WNTLPEFFJAEULC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- QUPDWYMUPZLYJZ-UHFFFAOYSA-N ethyl Chemical compound C[CH2] QUPDWYMUPZLYJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- GQWBVHOJUDJGNG-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[ethyl(4-ethylsulfinylbutyl)amino]-2-hydroxypropoxy]benzonitrile Chemical compound CCS(=O)CCCCN(CC)CC(O)COC1=CC=C(C#N)C=C1 GQWBVHOJUDJGNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005905 mesyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005424 tosyloxy group Chemical group S(=O)(=O)(C1=CC=C(C)C=C1)O* 0.000 claims description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims 1
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 226
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 129
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 116
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 92
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 86
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 75
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 59
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 40
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 32
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 29
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 29
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 24
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 24
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 23
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 22
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 20
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 19
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 19
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 19
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 19
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 19
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000047 product Substances 0.000 description 18
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 16
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 15
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 15
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 14
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 14
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 11
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 11
- WLODJVVNLOYYEE-UHFFFAOYSA-N 2-propoxybenzonitrile Chemical compound CCCOC1=CC=CC=C1C#N WLODJVVNLOYYEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 10
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 10
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 10
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 10
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 10
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 9
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 9
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 9
- DUPRFZGZOUOFDM-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(ethylamino)-2-hydroxypropoxy]benzonitrile Chemical compound CCNCC(O)COC1=CC=C(C#N)C=C1 DUPRFZGZOUOFDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 8
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 8
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 8
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 8
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 8
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QJQHYOZSXUTNLN-UHFFFAOYSA-N 3-propylsulfanylpropan-1-amine Chemical compound CCCSCCCN QJQHYOZSXUTNLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VLSOPGVLYPUIKR-UHFFFAOYSA-N 5-propylsulfanylpentanamide Chemical compound CCCSCCCCC(N)=O VLSOPGVLYPUIKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 7
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 7
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- LJMRNIWYGSYMSF-UHFFFAOYSA-N 3-propylsulfanylpropanenitrile Chemical compound CCCSCCC#N LJMRNIWYGSYMSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 230000036982 action potential Effects 0.000 description 6
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 6
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 6
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 6
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 6
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 6
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 6
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 6
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 6
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 6
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 5
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 5
- 238000004061 bleaching Methods 0.000 description 5
- 125000004705 ethylthio group Chemical group C(C)S* 0.000 description 5
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 5
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 5
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 5
- 125000006308 propyl amino group Chemical group 0.000 description 5
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 5
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 5
- DMVZVOUWLINXLP-SECBINFHSA-N 4-[(2r)-2,3-dihydroxypropoxy]benzonitrile Chemical compound OC[C@@H](O)COC1=CC=C(C#N)C=C1 DMVZVOUWLINXLP-SECBINFHSA-N 0.000 description 4
- JWYAJJXJGHRSJC-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(2-hydroxyethylamino)propoxy]benzonitrile Chemical compound OCCNCCCOC1=CC=C(C#N)C=C1 JWYAJJXJGHRSJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IUFPQMMKNDNXRA-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[2-hydroxyethyl(3-propylsulfinylpropyl)amino]propoxy]benzonitrile Chemical compound CCCS(=O)CCCN(CCO)CCCOC1=CC=C(C#N)C=C1 IUFPQMMKNDNXRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BNIJSWPESWZPCF-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[ethyl(3-propylsulfanylpropyl)amino]-2-hydroxypropoxy]benzonitrile Chemical compound CCCSCCCN(CC)CC(O)COC1=CC=C(C#N)C=C1 BNIJSWPESWZPCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OWBGOONUWLGQDN-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[ethyl(3-propylsulfinylpropyl)amino]-2-fluoropropoxy]benzonitrile Chemical compound CCCS(=O)CCCN(CC)CC(F)COC1=CC=C(C#N)C=C1 OWBGOONUWLGQDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CVNOWLNNPYYEOH-UHFFFAOYSA-N 4-cyanophenol Chemical compound OC1=CC=C(C#N)C=C1 CVNOWLNNPYYEOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N Acrylonitrile Chemical compound C=CC#N NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 4
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 4
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 4
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 4
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 4
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SAJHWCCWVHBKJR-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-3-propylsulfanylpropan-1-amine Chemical compound CCCSCCCNCC SAJHWCCWVHBKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- SUVIGLJNEAMWEG-UHFFFAOYSA-N propane-1-thiol Chemical compound CCCS SUVIGLJNEAMWEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 4
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 4
- BJVPBQFEKHPWSD-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-propylsulfanylpropane Chemical compound CCCSCCCBr BJVPBQFEKHPWSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BNIJSWPESWZPCF-QGZVFWFLSA-N 4-[(2r)-3-[ethyl(3-propylsulfanylpropyl)amino]-2-hydroxypropoxy]benzonitrile Chemical compound CCCSCCCN(CC)C[C@@H](O)COC1=CC=C(C#N)C=C1 BNIJSWPESWZPCF-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 3
- GVHPRMBYPWMYSD-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[ethyl(3-propylsulfonylpropyl)amino]-2-hydroxypropoxy]benzonitrile Chemical compound CCCS(=O)(=O)CCCN(CC)CC(O)COC1=CC=C(C#N)C=C1 GVHPRMBYPWMYSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 3
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 3
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000006216 methylsulfinyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)=O 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 3
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 3
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 3
- 230000002336 repolarization Effects 0.000 description 3
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DFMOYZCKOYEADZ-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-fluoropropane Chemical compound CC(F)CBr DFMOYZCKOYEADZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BNECODFCHDCLDN-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-methylsulfonylpropane Chemical compound CS(=O)(=O)CCCBr BNECODFCHDCLDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KUYSPBAZAAOWOF-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-propylsulfonylpropane Chemical compound CCCS(=O)(=O)CCCBr KUYSPBAZAAOWOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- KPVLJDRAWXBQBG-UHFFFAOYSA-N 4-[2-hydroxy-3-(3-propylsulfanylpropylamino)propoxy]benzonitrile Chemical compound CCCSCCCNCC(O)COC1=CC=C(C#N)C=C1 KPVLJDRAWXBQBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FACYNKBJXTXHFD-UHFFFAOYSA-N 4-[2-hydroxy-3-(methylamino)propoxy]benzonitrile Chemical compound CNCC(O)COC1=CC=C(C#N)C=C1 FACYNKBJXTXHFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMANMSPVUXQYSK-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[2-hydroxyethyl(3-methylsulfanylpropyl)amino]propoxy]benzonitrile Chemical compound CSCCCN(CCO)CCCOC1=CC=C(C#N)C=C1 BMANMSPVUXQYSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOTFXCNLTLKZHO-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[2-hydroxyethyl(3-propylsulfanylpropyl)amino]propoxy]benzonitrile Chemical compound CCCSCCCN(CCO)CCCOC1=CC=C(C#N)C=C1 JOTFXCNLTLKZHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SNUWSUZIOLTCQN-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[ethyl(3-methylsulfinylpropyl)amino]-2-hydroxypropoxy]benzonitrile Chemical compound CS(=O)CCCN(CC)CC(O)COC1=CC=C(C#N)C=C1 SNUWSUZIOLTCQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFYHJPWSKQCHPR-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[ethyl(4-ethylsulfanylbutyl)amino]-2-hydroxypropoxy]benzonitrile Chemical compound CCSCCCCN(CC)CC(O)COC1=CC=C(C#N)C=C1 UFYHJPWSKQCHPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VREALQLXOXSGJI-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[ethyl-[3-(2-fluoropropylsulfanyl)propyl]amino]-2-hydroxypropoxy]benzonitrile Chemical compound CC(F)CSCCCN(CC)CC(O)COC1=CC=C(C#N)C=C1 VREALQLXOXSGJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 229920000945 Amylopectin Polymers 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N Epichlorohydrin Chemical compound ClCC1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 244000273928 Zingiber officinale Species 0.000 description 2
- 235000006886 Zingiber officinale Nutrition 0.000 description 2
- WZMVRBZTVVOICZ-JTQLQIEISA-N [(2s)-3-(4-cyanophenoxy)-2-hydroxypropyl] methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OC[C@@H](O)COC1=CC=C(C#N)C=C1 WZMVRBZTVVOICZ-JTQLQIEISA-N 0.000 description 2
- YGNUPHMVMXPKGU-ZCFIWIBFSA-N [(4r)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl]methyl methanesulfonate Chemical compound CC1(C)OC[C@H](COS(C)(=O)=O)O1 YGNUPHMVMXPKGU-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 2
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940125717 barbiturate Drugs 0.000 description 2
- HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N barbituric acid Chemical compound O=C1CC(=O)NC(=O)N1 HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 2
- 102000015005 beta-adrenergic receptor activity proteins Human genes 0.000 description 2
- 108040006818 beta-adrenergic receptor activity proteins Proteins 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 125000006309 butyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 2
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 2
- 239000004203 carnauba wax Substances 0.000 description 2
- 235000013869 carnauba wax Nutrition 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 229920001688 coating polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 2
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 2
- 235000008397 ginger Nutrition 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 230000000297 inotrophic effect Effects 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229940072033 potash Drugs 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 2
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 description 2
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 2
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 2
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 2
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004417 unsaturated alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 2
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 2
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- XINQFOMFQFGGCQ-UHFFFAOYSA-L (2-dodecoxy-2-oxoethyl)-[6-[(2-dodecoxy-2-oxoethyl)-dimethylazaniumyl]hexyl]-dimethylazanium;dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].CCCCCCCCCCCCOC(=O)C[N+](C)(C)CCCCCC[N+](C)(C)CC(=O)OCCCCCCCCCCCC XINQFOMFQFGGCQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNFJDJUURJAICM-UHFFFAOYSA-N 2,2,4,4,6,6-hexaphenoxy-1,3,5-triaza-2$l^{5},4$l^{5},6$l^{5}-triphosphacyclohexa-1,3,5-triene Chemical compound N=1P(OC=2C=CC=CC=2)(OC=2C=CC=CC=2)=NP(OC=2C=CC=CC=2)(OC=2C=CC=CC=2)=NP=1(OC=1C=CC=CC=1)OC1=CC=CC=C1 RNFJDJUURJAICM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CGTGMRIOAZJUQA-UHFFFAOYSA-N 2-(3-bromopropoxy)benzonitrile Chemical compound BrCCCOC1=CC=CC=C1C#N CGTGMRIOAZJUQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- CJFDDIJBXMEQGB-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-5-phenyl-1,3-dioxa-2lambda5-phosphaspiro[3.5]nona-5,7-diene 2-oxide Chemical compound P1(=O)(OC2(C(=CC=CC2)C2=CC=CC=C2)O1)O CJFDDIJBXMEQGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVPWUMGDZLKZQE-UHFFFAOYSA-N 3-(2-fluoropropylsulfanyl)propan-1-ol Chemical compound CC(F)CSCCCO WVPWUMGDZLKZQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNIJSWPESWZPCF-KRWDZBQOSA-N 4-[(2s)-3-[ethyl(3-propylsulfanylpropyl)amino]-2-hydroxypropoxy]benzonitrile Chemical compound CCCSCCCN(CC)C[C@H](O)COC1=CC=C(C#N)C=C1 BNIJSWPESWZPCF-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- MXRZNBPFJXURCU-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[2-hydroxyethyl(3-methylsulfinylpropyl)amino]propoxy]benzonitrile Chemical compound CS(=O)CCCN(CCO)CCCOC1=CC=C(C#N)C=C1 MXRZNBPFJXURCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QHDRCBWRFCFAAI-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[2-hydroxyethyl(3-propylsulfonylpropyl)amino]propoxy]benzonitrile Chemical compound CCCS(=O)(=O)CCCN(CCO)CCCOC1=CC=C(C#N)C=C1 QHDRCBWRFCFAAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LUGJBYZKFGQNGB-LBPRGKRZSA-N 4-[[(4s)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]benzonitrile Chemical compound O1C(C)(C)OC[C@@H]1COC1=CC=C(C#N)C=C1 LUGJBYZKFGQNGB-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- VUTBELPREDJDDH-UHFFFAOYSA-N 4-amino-5-hydroxymethyl-2-methylpyrimidine Chemical compound CC1=NC=C(CO)C(N)=N1 VUTBELPREDJDDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000590 4-methylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- RMRHEPZUTYXELS-UHFFFAOYSA-N 6-hydroxybenzo[d][1,3,2]benzodioxaphosphepine 6-oxide Chemical compound O1P(O)(=O)OC2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21 RMRHEPZUTYXELS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 240000002791 Brassica napus Species 0.000 description 1
- 235000004977 Brassica sinapistrum Nutrition 0.000 description 1
- 125000006519 CCH3 Chemical group 0.000 description 1
- 101100231508 Caenorhabditis elegans ceh-5 gene Proteins 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010008631 Cholera Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFESCIUQSIBMSM-UHFFFAOYSA-N I-BCP Chemical compound ClCCCBr MFESCIUQSIBMSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N Manganese Chemical compound [Mn] PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001676573 Minium Species 0.000 description 1
- RYXPMWYHEBGTRV-UHFFFAOYSA-N Omeprazole sodium Chemical compound [Na+].N=1C2=CC(OC)=CC=C2[N-]C=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C RYXPMWYHEBGTRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- WGVWLKXZBUVUAM-UHFFFAOYSA-N Pentanochlor Chemical compound CCCC(C)C(=O)NC1=CC=C(C)C(Cl)=C1 WGVWLKXZBUVUAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282806 Rhinoceros Species 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- FZNCGRZWXLXZSZ-CIQUZCHMSA-N Voglibose Chemical compound OCC(CO)N[C@H]1C[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O FZNCGRZWXLXZSZ-CIQUZCHMSA-N 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000016383 Zea mays subsp huehuetenangensis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- UJWNJVRQCIHBNL-UHFFFAOYSA-M [3-(4-cyanophenoxy)-2-hydroxypropyl]-diethyl-(3-propylsulfinylpropyl)azanium;iodide Chemical compound [I-].CCCS(=O)CCC[N+](CC)(CC)CC(O)COC1=CC=C(C#N)C=C1 UJWNJVRQCIHBNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GANYMSDHMBJFIL-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;ethoxyethane Chemical compound CC#N.CCOCC GANYMSDHMBJFIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical group 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000001746 atrial effect Effects 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- QUNPTMGXSSDZHZ-UHFFFAOYSA-N benzonitrile oxide Chemical compound O=N#CC1=CC=CC=C1 QUNPTMGXSSDZHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 239000007844 bleaching agent Substances 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 235000021152 breakfast Nutrition 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 150000001793 charged compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- POLCUAVZOMRGSN-UHFFFAOYSA-N dipropyl ether Chemical compound CCCOCCC POLCUAVZOMRGSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 229940124274 edetate disodium Drugs 0.000 description 1
- 239000007938 effervescent tablet Substances 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 210000001105 femoral artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000003063 flame retardant Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000010881 fly ash Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 238000011331 genomic analysis Methods 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 210000002064 heart cell Anatomy 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000005246 left atrium Anatomy 0.000 description 1
- 235000020438 lemon syrup Nutrition 0.000 description 1
- YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N lidocaine hydrochloride monohydrate Chemical compound O.[Cl-].CC[NH+](CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000009973 maize Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000028161 membrane depolarization Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- LKADLKKWQZJOCJ-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-n-propylpropane-1-sulfinamide Chemical compound CCCN(CC)S(=O)CCC LKADLKKWQZJOCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 229910017464 nitrogen compound Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002830 nitrogen compounds Chemical group 0.000 description 1
- 239000000820 nonprescription drug Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010690 paraffinic oil Substances 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 239000005871 repellent Substances 0.000 description 1
- 230000002940 repellent Effects 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- XYGBKMMCQDZQOZ-UHFFFAOYSA-M sodium;4-hydroxybutanoate Chemical compound [Na+].OCCCC([O-])=O XYGBKMMCQDZQOZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008227 sterile water for injection Substances 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-M sulfamate Chemical compound NS([O-])(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000007939 sustained release tablet Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000001302 tertiary amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009293 tertiary effect Effects 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 210000000115 thoracic cavity Anatomy 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 1
- 230000001515 vagal effect Effects 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
- C07C255/54—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and etherified hydroxy groups bound to the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
- C07C323/24—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C323/25—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
- C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
- C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
- C07C323/31—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
- C07C323/32—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having at least one of the nitrogen atoms bound to an acyclic carbon atom of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
- C07C323/39—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
- C07C323/40—Y being a hydrogen or a carbon atom
- C07C323/41—Y being a hydrogen or an acyclic carbon atom
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Description
92192
Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten yhdisteiden valmistamiseksi sekä välituotteita 5 Tämä keksintö koskee menetelmää uusien, farmakologisesti vaikuttavien yhdisteiden valmistamiseksi. Keksintö koskee myös yhdisteitä, joita voidaan käyttää välituotteina mainittujen farmakologisesti vaikuttavien yhdisteiden valmistuksessa.
10 Keksinnön tarkoituksena on antaa käyttöön aineita, jotka ovat käyttökelpoisia hoitamaan akuutteja kuten myös pitkäaikaisia eri syistä johtuvia sydämen rytmihäiriöitä.
Tekniikan taso 15 GB-1 433 920 esittelee yhdisteet, joilla on kaava 20 R2 jossa R1 on esimerkiksi alkyyli- tai sykloalkyyliradikaali tai aryyliradikaali, R2 on esimerkiksi halogeeni-, CN- tai N02-radikaali, A on alkyleeniradikaali, jossa on 2 - 6 hiili-25 atomia ja X on -S-, -SO- tai -S02-radikaali.
Näillä yhdisteillä mainitaan olevan β-adrenergistä salpaus-vaikutusta .
30 GB-1 457 876 esittää mm. yhdisteet, joilla on kaava NH2COCH2-<g>—OCH2CHOHCH2NHCH2CH2NHS02— ja 2 92192 ^—och2chohch2nhch2ch2nhso2ch2ch2ch3 5 CONH2 Näillä yhdisteillä mainitaan olevan β-adrenergistä salpaus-vaikutusta.
10 Keksinnön kuvaus Tämä keksintö liittyy uusiin yhdisteisiin, jotka ovat hyödyllisiä hoitamaan akuutteja kuten myös pitkäaikaisia eri syistä johtuvia sydämen rytmihäiriöitä.
15 Keksinnön eräänä tarkoituksena on antaa käyttöön sydämen rytmihäiriön vastaisia aineita, joilla on vähäisempiä sivuvaikutuksia kuin olemassa olevilla sydämen rytmihäiriön vastaisilla lääkkeillä. Yhdisteillä ei esimerkiksi saisi olla negatiivista inotrooppista vaikutusta ja yhdisteiden olisi jopa ol-20 tava positiivisesti inotrooppisia. Yhdisteiden olisi edelleen pidettävä erillään sydämen rytmihäiriöiden vastaiset vaikutukset keskushermosto- ja ruoansulatuskanavavaikutuksista.
Keksintö koskee näin ollen menetelmää terapeuttisesti aktii-25 visten yhdisteiden valmistamiseksi, joilla on kaava
0- (CH2)n-Y-CH2-A
” φ
CN
35 ja silloin kun se on soveliasta, raseemisen seoksen muodossa tai stereoisomeerisen komponentin muodossa, ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, jossa 40 kaavassa
II
92192 3 n on kokonaisluku 0, 1 tai 2, Y on [CHj]m, CHOH tai CHF, m on kokonaisluku 0 tai 1, ja 5 A on ryhmä
Ra (O),, R,· (0)p I II e1 11 10 -N-[CH2]S- S-R. tai -®N- [CH2] s-S-Rc R.· 15 jossa
Ra on suoraketjuinen tai haaroittunut hydroksialkyyli- tai alkyyliryhmä, jossa on 1 - 5 hiiliatomia,
Rc on tyydyttynyt tai tyydyttymätön, suoraketjuinen tai haaroittunut alkyyliryhmä, jossa on 1 - 4 hiiliatomia ja joka 20 mahdollisesti on substituoitu yhdellä tai useammalla fluori-atomilla,
Ra. on sama kuin R., ja riippumaton Ra.:sta,
Ra. on sama kuin R., ja riippumaton Ra.:sta, p on kokonaisluku 0, l tai 2, 25 s on kokonaisluku 2, 3, 4 tai 5.
Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa jollakin oheisessa patenttivaatimuksessa 1 esitetyistä menetelmistä a) -e). Näitä menetelmiä kuvataan myös yksityiskohtaisemmin otsi- 30 kon Valmistusmenetelmät alla.
Suoraketjuiset ja tyydyttyneet alkyyliryhmät kaavassa I ovat • esimerkiksi metyyli, etyyli, n-propyyli ja n-butyyli.
35 Suoraketjuiset ja tyydyttymättömät alkyyliryhmät kaavassa I ovat esimerkiksi vinyyli, allyyli, propenyyli, -C=CH, -CH2-CsCH ja -OCCH,.
4 92192
Haaroittuneet ja tyydyttyneet aikyyliryhmät kaavassa I ovat esimerkiksi i-propyyli, s-butyyli, i-butyyli ja t-butyyli.
Haaroittuneet ja tyydyttymättömät alkyyliryhmät kaavassa I 5 ovat esimerkiksi ^,ch2 ck3 ch2
-CT , -CH = C , -CH2 - C
\ \ \ ch3 ch3 ch3 .
10
Kaavassa I olevissa alkyyliryhmissä, jotka on substituoitu fluorilla, on esimerkiksi 1 - 3 vetyä vaihdettu fluoriin määritellyissä suoraketjuisissa ja tyydyttyneissä tai haaroittuneissa ja tyydyttyneissä alkyyliryhmissä, esimerkiksi 15 CH2CHFCH3, CH2CH2CF3, CH2CF2CH3 jne.
Kaavassa I olevat alkyyliryhmät, jotka on substituoitu hyd-roksilla, ovat esimerkiksi
2 0 OH OH OH
I I I
ch2-oh, ch:-ch2-oh, ch-ch3, ch-ch2-ch3, ch2-ch-ch3,
25 OH OH OH OH
Il I I
ch2-ch2-ch2, ch-ch2-ch2-ch3, ch2-ch-ch2-ch3, CH2-CH2-CH-CH3 tai CH2-CH2-CH2-CH2-OH.
30
Edulliset keksinnön mukaisten yhdisteiden ryhmät saadaan, kun n on 1, • Y on CHOH, CHF tai (CH2)m, jossa m = 1, 35 Ra (0)p
I II
A on N - (CH2) s - S - Rc, jossa
Ra on CH3, C2H5, C3H7, CH2CH20H, CH2CH0HCH3,
Rc on C2H5, C3H7, CH2CHFCH3, 40 s on 3 tai 4, p on 0, 1 tai 2.
tl 5 92192
Erityisen edullisia ovat sulfoksidit, se on, kun p on 1.
Tämän ryhmän seuraavat yhdisteet ovat erityisen edullisia, yhdisteet, joissa 5 Y on CHOH tai (CHe)m,
Ra on CeHs tai CHeCHeOH, s on 3, p on 1,
Rr on CaHv .
10 Edullinen yhdiste saattaa olla myös kvaternäärinen typpiyhdiste, joka saadaan edellä olevista edullisista yhdisteistä aminoryhmään alkyloimalla.
Edullisia yhdisteitä ovat 15 4-[3-[etyylit3-(propyylitio)propyyli]amino]-2-hydroksipropok-s i]bentsonitriili, 4-[3-[etyylit 3-(propyylisulfinyyli Jpropyyli]amino]-2-hydrok-sipropoksi]bentsonitriili, 4-[3-[etyylit 3-(propyylisulfonyyli)propyyli]amino]-2-hydrok-20 sipropoksijbentsonitriili, 4-[3-[etyyli[3-(metyylisulfinyyli)propyyli]amino]-2-hydrok-sipropoksiJbentsonitriili, 3- [(4-syanofenoksi)-N,N-dietyyli-2-hydroksi-N-[3-(propyyli-sulfinyyli)propyyli]-1-propanaminiumj odidi, 25 4-t 3-[etyylit 3-(propyylitiö)propyyli]amino]-2(R)-hydroksi-propoksi]bentsonitriili, 4- t 3-[etyylit 3-(propyylisulfinyyli)propyyli]amino]-2(R)-hyd-roks ipropoks i]bentsonitriili, 4-t 3-tetyylit 3-(propyylitiö)propyyli]amino]- 2(S)-hydroksi-30 propoksilbentsonitriili, 4-t 3-[etyylit 3-(propyylisulfinyyli)propyyli]amino]-2(S)-hyd-roksipropoksi]bentsonitriili, 4-13-tetyyli[4-(etyylitiö Jbutyyli]amino]-2-hydroksipropok-siJbentsonitriili, 35 4-13-[etyylit4-(etyylisulfinyyli)butyylilamino]-2-hydroksi-propoksiJbentsonitriili, 4-13-t(2-hydroksietyyli)[3-(propyylitiö)propyyli]amino]prop-oksilbentsonitriili, 6 921 92 4-t3-[(2-hydroksietyyli)[3-(propyylisulfinyyli)propyyli]amino] propoksi]bentsonitriili, 4-13-[(2-hydroksietyyli)[3-(propyylisulfonyyli)propyyli]amino ]propoks i]bentsonitriili, 5 4-[3-[(2-hydroksietyyli)[3-(metyylitio)propyyli]amino]propoksi Ibentsonitriili, 4-[3-[(2-hydroksietyyli)[3-(metyylisulfinyyli)propyyli]amino ]propoks i]bentsonitriili, 4-[3-[etyy1i C 3-(propyylisulf inyyli)propyyli]amino]-2-hydrok-10 sipropoksilbentsonitriili, lisäyssuola suolahapon kanssa, 4-[3-[etyylit 3-(propyylisulfinyyli)propyyli]amino]-2-hydrok-sipropoksilbentsonitriili, lisäyssuola bifenyyli-2,2'-diyyli-vetyfosfaatin kanssa, 4-[3-[metyylit 3-(2-propenyyli-1-tio)propyyli]amino]-2-hydrok-15 sipropoksiIbentsonitriili, 4-[3-[etyylit 3-(2-fluoripropyyli)tio]propyyli]amino]-2-hyd-roks ipropoks i]bentsonitriili, 4-[3-[etyyli[3-[(2-fluoripropyyliJsulfinyyli]propyyli]amino]-2-hydroksipropoksi]bentsonitriili, ja 20 4-[3-[etyyli[3-(propyylisulfinyyli)propyyli]amino]-2-fluori-propoksi]bentsonitriili.
Edullisempia yhdisteitä ovat 4-[3-[etyyli[3-(propyylitio)propyyli]amino]-2-hydroksipropok-25 siIbentsonitriili, 4-[3-[etyylit 3-(propyylisulfinyyli)propyyli]amino]-2-hydrok-s ipropoks i]bentsonitriili, 4-[3-[etyylit 3-(propyylisulfonyyli)propyyli]amino]-2-hydrok-s ipropoks i]bentsonitriili, 30 3-(4-syanofenoksi)-N,N-dietyyli-2-hydroksi-N-[3-(propyylisul-f inyyli)propyyli 3-1-propanaminiumjodidi, 4-[3-[etyylit 3-(propyylitiö)propyyli3amino]-2(R)-hydroksi-propoksi]bentsonitriili, 4-13-[etyylit 3-(propyylisulfinyyli)propyyli3 amino]-2(R)-hyd-35 roksipropoksiIbentsonitriili, 4-[3-[etyylit 3-(propyylitiö)propyyli]amino]-2(S)-hydroksi-propoks i]bentsonitriili, 4-13-[etyylit 3-(propyylisulfinyyli)propyyli]amino]-2(S)-hyd- 7 92192 roksipropoksi]bentsonitriili, 4-[3-fetyyli[4-(etyy1itiö)butyyli]amino]-2-hydroksipropok-silbentsonitriili, 4-Γ 3-1 etyy1i[4-(etyy1isulf inyy1i)butyy1i]amino]-2-hydroks i-5 propoksi]bentsonitriili, 4-[3-[(2-hydroksietyyli)[3-(propyylitio)propyyli]amino]prop-oksi]bentsonitriili, 4-[3-[(2-hydroksietyyli)[3-(propyylisulfinyyli)propyyli]amino J propoks i]bentsonitriili, 10 4-[3-[(2-hydroksietyyli)[3-(propyylisulfonyyli)propyyli]amino ]propoks i J bentsonitriili, 4-[3-[etyylit 3-(2-fluoripropyyli)tio]propyyli]amino]-2-hydroks ipropoks i]bentsonitriili, 4-[3-[etyyli[3-[(2~fluoripropyyli)sulfinyyli]propyyli]amino]-15 2-hydroksipropoksi]bentsonitriili, ja 4-[3-[etyylit 3-{propyylisulfinyyli)propyyli]amino]-2-fluori-propoks i]bentsonitriili.
Edullisimpia yhdisteitä ovat 20 4-[3-[etyylit3-(propyylisulfinyyli)propyyli]amino]-2-hydrok-s ipropoks i]bentsonitriili, 4-[3-[etyylit 3-(propyylisulfinyyli)propyyli]amino]-2(R)-hydroks ipropoksi]bentsonitriili, 4-[3-[etyylit 3-(propyylisulfinyyli)propyyli]amino]-2(S)-hyd-25 roksipropoksiibentsonitriili, 4-[3-[etyyli[4-(etyylisulfinyyli)butyyli]amino]-2-hydroksi-propoks i]bentsonitriili, 4-[3-[(2-hydroksietyyli)[3-(propyylisulfinyyli)propyyli]amino ]propoks i]bentsonitriili, 30 4-[3-[etyy1i[3-[(2-fluoripropyy1i)sulf inyy1i]propyyli]amino]-;· 2-hydroksipropoksi]bentsonitriili, ja 4-[3-[etyylit 3-(propyylisulfinyyli Jpropyyli]amino]-2-fluori-propoksi]bentsonitriili.
35 Erityisen edullisia yhdisteitä ovat 4-[3-[etyyli[3-(propyylisulfinyyli)propyyli]amino]-2-hydrok-! sipropoksi]bentsonitriili, 4-[3-[etyylit 3-(propyylisulfinyyli)propyyli]amino]-2(R)-hyd- 8 92192 roksipropoksi]bentsonitriili, 4 -[3 -[etyyli[3 -(propyylisulfinyyli)propyyli]amino]-2(S)-hyd-roksipropoksi]bentsonitriili, 4-[3-[(2-hydroksietyyli)[3-(propyylisulfinyyli)propyyli]ami-5 no]propoksi]bentsonitriili.
Useissa tapauksissa kaavan I mukaiset yhdisteet esiintyvät stereoisomeerisissä muodoissa, tällaisten muotojen johtuessa optisesta isomeriasta, geometrisestä isomeriasta ja molekyy-10 lien konformaatioista.
Keksinnön mukaiset tertiääriset amiinit voidaan kvaternisoida alemmilla alkyyliryhmillä, ja kvaternäärisillä yhdisteillä on sama vaikutus kuin tertiäärisillä yhdisteillä.
15 Tämän keksinnön uusia yhdisteitä voidaan käyttää terapeuttisesti stereokemiallisena seoksena tai stereokemiallisissa puhtaissa muodoissa.
20 Farmaseuttiset valmisteet Tämän keksinnön yhdisteitä käytetään kliinisesti sovellettaessa tavallisesti oraalisesti, rektaalisesti tai ruiskeina farmaseuttisten valmisteiden muodossa, jotka sisältävät vaikuttavan aineen joko vapaana emäksenä tai farmaseuttisesti 25 hyväksyttävänä, ei-toksisena happolisäyssuolana, esimerkiksi hydrobromidina, hydrokloridina, fosfaattina, sulfaattina, sulfonaattina, sulfamaattina, sitraattina, laktaattina, ma-leaattina, tartraattina, asetaattina ja sellaisena yhdessä farmaseuttisesti hyväksyttävän kantajan kanssa. Sen mukaises-30 ti tämän keksinnön uusiin yhdisteisiin joko yleisesti tai erityisesti liittyvät käsitteet on tarkoitettu käsittämään sekä vapaan amiiniemäksen ja vapaan emäksen happolisäyssuo-lat, paitsi jos yhteys, jossa tällaisia käsitteitä käytetään, esimerkiksi erityisissä esimerkeissä, olisi ristiriidassa 35 laajan käsitteen kanssa.
Kantaja saattaa olla kiinteä, puolikiinteä tai nestemäinen laimennusaine tai kapseli. Vaikuttava aine käsittää tavaili- o 9 92192 sesti välillä 0,1 ja 99 paino-% valmisteesta, erityisemmin välillä 0,5 ja 20 paino-% valmisteissa, jotka on tarkoitettu ruiskeina annettaviksi ja välillä 2 ja 50 paino-% oraaliseen antoon sopivissa valmisteissa.
5
Farmaseuttisten valmisteiden valmistamiseksi, jotka sisältävät keksinnön yhdisteen yksikköannosmuodossa oraaliseen antoon, voidaan valittu yhdiste sekoittaa kiinteän jauhemaisen kantajan kanssa, esimerkiksi laktoosin, sakkaroosin, sorbito-10 Iin, mannitolin, tärkkelysten kuten perunatärkkelys, maissi-tärkkelys tai amylopektiini, selluloosajohdannaisten, gelatiinin tai muiden sopivien tablettitäyteaineiden kanssa ja voiteluaineen kuten magnesiumstearaatti, kalsiumstearaatti, natriumstearyylifumaraatti, polyetyleeniglykolivahat ja muut 15 sellaiset, ja puristaa sitten muodostamaan tabletteja. Vaadittaessa päällystettyjä tabletteja edellä kuvatulla tavalla valmistetut ytimet voidaan päällystää sokerilla tai kalvo-päällystää tavanomaisilla kalvopäällystyspolymeereillä.
20 Näihin päällyksiin voidaan lisätä väriaineita erilaisia vaikuttavia aineita tai vaikuttavaa ainetta erilaisia määriä sisältävien tablettien toisistaan erottamisen helpottamiseksi.
Pehmeiden gelatiinikapseleiden (helmimäisten suljettujen kap-25 seleiden), jotka käsittävät gelatiinia ja esimerkiksi glyse-; rolia, tai samanlaisten suljettujen kapselien valmistamiseksi vaikuttava aine voidaan sekoittaa kasviöljyn kanssa. Kovat gelatiinikapselit saattavat sisältää vaikuttavan aineen rakeisena yhdessä kiinteän, jauhemaisen kantajan kanssa, kuten 30 laktoosi, sakkaroosi, sorbitoli, mannitoli, tärkkelykset (esimerkiksi perunatärkkelys, maissitärkkelys tai amylopektiini) , selluloosajohdannaiset tai gelatiini tai muut sopivat farmaseuttisesti hyväksyttävät aineosat.
35 Annosteluyksiköt rektaaliseen antoon voidaan valmistaa perä puikkojen muotoon, jotka käsittävät vaikuttavan aineen seok sena neutraalin rasvapohjan kanssa, tai gelatiiniperäpuikko- 10 92192 kapseleiden muotoon, jotka käsittävät vaikuttavan aineen seoksena kasviöljyn tai parafiiniöljyn kanssa.
Nestevalmisteet oraaliseen antoon voivat olla siirappien tai 5 suspensioiden muodossa, esimerkiksi liuoksina, jotka sisältävät noin 0,2 - noin 20 paino-% tässä kuvailtua vaikuttavaa ainetta, lopun ollessa sokerialkoholeja ja vettä mahdollisesti sekoitettuna etanolin, glyserolin tai propyleeniglykolin kanssa. Sellaiset nestevalmisteet saattavat sisältää valin-10 naisesti väriaineita, aromiaineita, sakkariinia ja sakeutus-aineita, kuten karboksimetyyliselluloosaa, hydroksipropyyli-metyyliselluloosaa tai muuta sellaista.
Liuokset ruoansulatuskanavan ulkopuoliseen antoon ruiskeena 15 voidaan valmistaa vaikuttavan aineen vesiliukoisen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan vesiliuokseksi edullisesti kon-sentraatioon noin 0,5 - noin 10 paino-%. Nämä liuokset saattavat sisältää myös stabilointiaineita ja/tai puskurointlaineita, ja ne annetaan mukavasti käyttöön erilaisissa annosyk-20 sikköampulleissa.
Keksinnön yhdisteiden sopivat annokset oraaliseen antoon ovat I - 300 mg 1 - 4 kertaa päivässä, edullisesti 20 - 80 mg 1 -4 kertaa päivässä.
25
Valmistusmenetelmät
Keksinnön yhdisteet voidaan saada millä hyvänsä seuraavista menetelmistä.
30 A. Kaavan I mukaiset yhdisteet, jossa A on ^ (0)p I li 35 - N - [CH2]s - S - Rc ja symbolit n ja Y ovat edellä esitetyt, voidaan saada kaavan II mukaisen yhdisteen reaktiolla 11.
92192 11 R.
O - (CH2) „ - Y - ch2 - n - H II
φ
CN
10 jossa Ra on edellä esitetty, yhdisteen kanssa, jolla on kaava (0)p
15 II
L - [CH2]s - S - Rc jossa L on korvautuva ryhmä kuten Br, Cl, I, mesyylioksi tai 2 0 tosyylioksi ja s, p ja Rc ovat edellä esitetyt.
Reaktio suoritetaan tyypillisesti sopivassa orgaanisessa liuottimessa kuten asetonitriili, isopropanoli tai N,N-dime-tyyliformamidi. Seokseen lisätään sopivaa orgaanista tai epä-25 orgaanista emästä (hapon vastaanottajaa) kuten trietyyliamii-ni tai kaliumkarbonaatti. Sitten seos kuumennetaan lämpötilaan alueella 40 - 100 °C kunnes reaktio on edennyt loppuun, minkä jälkeen tuotteet voidaan eristää ja puhdistaa tavanomaisilla menetelmillä.
30 B. Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa p on kokonaisluku 1 tai 2, voidaan saada hapettamalla kaavan I mukainen yhdiste, jossa p on kokonaisluku 0.
35 Kun lähtöaine on amiini, se voitaisiin neutralisoida sopivalla hapolla, esimerkiksi p-tolueenisulfonihapolla sopivassa liuottimessa, johon suola on liukoinen, esimerkiksi etanolissa. Kun on valmistettava sulfoksidi (p = 1), olisi lämpötila pidettävä välillä -20 - 0 °C. Kun on valmistettava sulfoni (p 40 = 2), saatettaisiin käyttää lämpötilaa alueella 20 - 80 °C.
921 92 12 C. Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa n = 1, Y = CHOH, p = 1 tai 2, 5 Ra, Rc ja s ovat edellä mainitut, voidaan valmistaa yhdisteestä, jolla on kaava 10 0-CH2- φ
15 CN
reaktiolla yhdisteen kanssa, jolla on kaava 20 Ra (0)p
I II
HN-[CH,]S- S-R, jossa Ra, Rc, s ja p ovat edellä esitetyt.
25
Reaktio suoritetaan tyypillisesti sopivassa liuottimessa kuten isopropanoli tai N,N-dimetyyliformamidi. Seos olisi kuumennettava lämpötilaan alueella 40 - 100 °C kunnes reaktio on edennyt loppuun. Tämän jälkeen tuote voidaan eristää tavan-30 omaisin menetelmin.
D. Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa n = 1, Y = CHOH, 35 p = 0, 1 tai 2, R,, Rc ja s ovat edellä esitetyt, voidaan valmistaa kaavan V mukaisen yhdisteen reaktiolla il 92192 13 O - CHe-<^ \ Λ Ψ
5 CN
yhdisteen kanssa, jolla on kaava <0)p 10
He N - (CH·)- - S - R=
Reaktio-olosuhteet ovat samat kuin menetelmässä C kuvaillut.
15 Tämän reaktiovaiheen tuote, jolla on kaava (0)p 0 - CHe - CH - CHe - NH - (CHe). - S - R=
20 I OH
25 CN
alkyloidaan sitten tavanomaisilla menetelmillä sopivalla kaavan R.-L mukaisella alkylointireagenssilla, jossa L on edellä esitetty korvautuva ryhmä, jolloin saadaan edellä 30 esitetty kaavan I mukainen yhdiste.
Kun tuotteen rikkiatomilla on alempi hapetusaste (esimerkiksi p = 0 tai 1), se voidaan hapettaa edelleen edellä menetelmässä B kuvailluiksi tuotteiksi, joiden rikkiatomeilla on kor-35 keampia hapetusasteita (esimerkiksi p = 1 tai 2).
. E. Yhdiste, jolla on kaava 14 92132 OH R, (Ο
Ι f II
0- (CH:)„-CH-CH:-N- (CH2)s-S-Rc φ
CN
jossa Ra, Rt, n, p ja s ovat edellä esitetyt, 10 voidaan valmistaa saattamalla reagoimaan yhdiste, jolla on kaava
0- (CH,)„-CH-CH,-0-S02M
" Φ “
CN
20 jossa M on metyyli- tai 4-metyylifenyyliryhmä, kaavan III mukaisen yhdisteen kanssa
Ra (0)p 25 | Il
H-N - [CH;] , - S - R, III
Reaktio suoritetaan tyypillisesti sopivassa orgaanisessa liu-ottimessa kuten asetonitriili tai N,N-dimetyyliformamidi.
30 Seokseen lisätään sopivaa orgaanista tai epäorgaanista emästä kuten trietyyliamiini tai kaliumkarbonaatti. Sitten seos kuumennetaan lämpötilaan alueella 90 - 100 °C kunnes reaktio on edennyt loppuun, minkä jälkeen tuotteet voidaan eristää ja puhdistaa tavanomaisin menetelmin.
35
Arvokkaita välituotteita kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi menetelmällä D ovat H (0) p
I II
40 O - (CH2)n - Y - CH2 - N - [CHj], -S -Rc Φ
45 CN
92192 15 j ossa n on kokonaisluku 0, 1 tai 2, Y on [CH2] m, CHOH tai CHF, m on kokonaisluku 0 tai 1, 5 Rc on tyydyttynyt tai tyydyttymätδη, suoraketjuinen tai haaroittunut aikyyliryhmä, jossa on 1 - 4 hiiliatomia ja joka mahdollisesti on substituoitu yhdellä tai useammalla fluori -atomi11a, p on kokonaisluku 0, 1 tai 2, 10 s on kokonaisluku 2, 3, 4 tai 5.
Erityisen arvokkaita ovat ne välituotteet, joissa s on 3 ja p on 0 tai 1, kuten 15 O - CH, - CH - CH2 - NH - (CH2)3 -S -C3H7 φ ' “ 20 I ja
CN
O
25 II
O - CH2 - CH - CH2 - NH - (CH2)3 -S -C3H7
CN
Suoritusesimerkit 35 Esimerkki 1 4-Γ3-retvvlir3-(proovvlitio)propyylil aminol -2-hvdroksipropok-silbentsonitriili “ Φ “ k
45 C=N
16 92192 a) 4-Γ3-(etwliaroino)-2-hvdroksipropoksi]bentsonitriili 86,0 g 4-(oksiranyylimetoksi)bentsonitriiliä liuotettiin 250 ml: aan asetonitriiliä ja sekoitettiin 29,7 g etyyliamiinin kanssa autoklaavissa. Seosta kuumennettiin kiehuvalla vesi- 5 hauteella yön yli, haihdutettiin ja jäännös liuotettiin 2 M suolahappoon. Tämä hapan vesikerros pestiin kahdesti eetterillä, säädettiin pH emäksiseksi 10 M natriumhydroksidilla ja uutettiin 3 erällä dikloorimetaania.
10 Yhdistetyt orgaaniset kerrokset kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin. Kiinteä jäännös uudelleenkiteytettiin kahdesti di-isopropyylieetteri/asetonitriili-seoksesta (9:1). Saatiin 57 g 4-[3-(etyyliamino)-2-hydroksipropoksi]bentsonit-riiliä.
15 NMR X*C CDCls:ssa: 14,88, 43,93, 51,28, 67,60, 70,77, 104,31, 115,26, 119,00, 133,93, 161,93 ppm.
b) 4-C3 - [etwliC3- (proowlitio)propwli]amino 1-2-hvdroksi-20 propoksi1bentsonitriili 4,7 g 4-[3-(etyyliamino)-2-hydroksipropoksi]bentsonitriiliä, 4,5 g l-bromi-3-(propyylitio)propaania ja 5,8 g kaliumkarbonaattia sekoitettiin 50 ml:ssa isopropanolia ja refluksoi-tiin yön yli. Seos suodatettiin ja haihdutettiin. Jäljelle 25 jäänyt öljy, 8,3 g, eristettiin pylväskromatografiällä. Saatiin 4,9 g otsikkoyhdistettä.
NMR iaC CDCla:ssa: 11,44, 13,47, 22,62, 26,84, 29,56, 34,63, 47,44, 52,27, 56,03, 65,81, 70,47, 103,74, 115,08, 118,78, 30 133,57, 161,87 ppm.
Esimerkki 2 4-Γ 3 -Γ etvvli Γ 3-(propvvlisulfinvvli)propvvli 3 amino]-2-hvdrok-sipropoksilbentsonitriili 35 92192 φ L k l
C=N
2,45 g 4-[3-[etyyli[3-(propyylitio)propyyli]amino]-2-hydrok-sipropoksijbentsonitriiliä ja 1,4 g p-tolueenisulfonihappoa 10 sekoitettiin 50 ml:ssa etanolia. Seos jäähdytettiin -10 °C:een ja lisättiin pieninä erinä 1,7 g m-klooriperbentsoe-happoa. Seosta sekoitettiin 0,5 h -10 °C:ssa ja 1 h huoneenlämpötilassa ja haihdutettiin. Jäännös liuotettiin dikloori-metaaniin ja pestiin 3 erällä natriumkarbonaattia ja kahdesti 15 vedellä ja kuivattiin sen jälkeen natriumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäljelle jäänyt keltainen öljy, 2.3 g, eristettiin pylväskromatografiällä. Saatiin 1,4 g ot-s ikkoyhdistettä.
20 NMR i3C CDCls:ssa: 11,21, 11,33, 13,11, 16,02, 20,30, 20,43, 47,41, 47,45, 49,69, 49,95, 52,18, 52,41, 54,29, 54,41, 56,06, 56,09, 66,08, 70,41, 70,49, 103,76, 115,09, 118,83, 133,62, 161,88 ppm.
25 Esimerkki 3 4 - Γ 3 - [etvvli f 3- (propwl isulf onwli) proovvli ] amino ] - 2-hvdrok-sinropoksijbentsonitriili /V^/V^i/V7 φ * °
35 C=N
7.3 g 4-[3-[etyylit3-(propyylitioJpropyyli]amino]-2-hydrok-sipropoksijbentsonitriiliä sekoitettiin 4,2 g p-tolueenisul- 92192 τε fonihapon kanssa 75 ml:ssa etanolia. Tähän seokseen lisättiin pieninä erinä 10,1 g m-klooriperbentsoehappoa. Lämpötila sai nousta 45 °C:een lisäyksen aikana. Sitten seosta sekoitettiin 3 h huoneenlämpötilassa. Kun reaktio oli edennyt loppuun, 5 liuotin haihdutettiin ja jäännös liuotettiin dikloorimetaa-niin ja pestiin kolmesti natriumkarbonaatilla ja kahdesti vedellä. Orgaaninen kerros haihdutettiin, ja jääännös liuotettiin 2 M suolahappoon ja pestiin kolmesti eetterillä. Vesi-kerroksen pH säädettiin emäksiseksi 1 M natriumhydroksidi-10 liuoksella, ja uutettiin dikloorimetaanilla. Orgaaniset liuokset kuivattiin natriumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin. Raakatuote, 2,3 g, puhdistettiin pylväskromatogra-fiällä. Saatiin 3,2 g otsikkoyhdistettä.
15 NMR 13C CDCls:ssa: 11,41, 12,88, 15,64, 19,57, 47,44, 50,15, 51,88, 54,68, 56,04, 66,19, 70,45, 104,0, 115,2, 118,94, 133,79, 161,91 ppm.
Esimerkki 4 20 4- [3- [etvvliC3- (metwlisulfinvvli)proPwli]amino]-2-hvdrok-sipropoksilbentsonitriili Λ 1 L 11 25 rv-yj oh o
C=N
30 Otsikkoyhdiste valmistettiin samalla tavalla kuin esimerkeissä 1 ja 2.
NMR 13C CDCls:ssa: 11,16, 11,27, 20,18, 20,31, 38,39, 38,50, 47,40, 51,87, 52,11, 52,17, 52,35, 56,02, 66,09, 70,37, 35 70,44, 103,68, 115,05, 118,79, 133,58, 161,83 ppm.
Esimerkki 5 3-(4-svanofenoksi)-N.N-dietwli-2-hvdroksi-N-[3(propvvlisul- 13 92192 finwli )propwli] -1-propanaminiumjodidi 5 OH \ 0 ?
C=N
10 5,0 g 4-[3-[etyyli[3-(propyylisulfonyyli)propyyli]amino]-2-hydroksipropoksi]bentsonitriiliä ja 2,4 g etyylijodidia liuotettiin 50 ml:aan asetomitriiliä ja kuumenoettiin refluksoi-tumaan 5 tunniksi. Lisättiin toinen 2,4-g annos etyylijodidia 15 ja refluksointia jatkettiin yön yli. Liuos haihdutettiin ja jäljelle jäänyt öljy, 6,6 g, eristettiin pylväskromatogra-fiällä. Saatiin 4,0 g otsikkoyhdistettä.
NMR l3C DeOissa: 8,07, 13,42, 16,75, 47,73, 53,78, 55,53, 20 57,57, 60,38, 64,41, 67,42, 70,78, 104,00, 116,45, 120,77, 135,39, 162,35 ppm.
Esimerkki 6 4- [ 3 - [ etwl i [ 3 - (propvv 1 itiö) propvv 1 i ] amino 3 - 2 (R) -hydrokaiz 25 proPoksiUbentsonitriiLi oH 0H \
C=N
a) (4S)-2.2-dimetwli-4-(4-svanofenoksi)metwli-l.3-diokso-35 lääni 4-hydroksibentsonitriilin (55 g) liuos metanolissa (100 ml) käsiteltiin kaliumhydroksidilla (29 g) vedessä (30 ml) ja haihdutettiin alipaineessa. Jäljelle jäänyt kaliumsuola liuo- 20 92192 tettiin kuivaan dimetyyliformamidiin (75 ml) ja lisättiin 82.2 g (4R)-2,2-dimetyyli-4-metaanisulfonyylioksimetyyli-l,3-dioksolaania. Seosta kuumennettiin sekoittaen 110 °C:ssa 20 h, annettiin jäähtyä ja jaettiin eetterin ja veden välillä.
5 Vesifaasi uutettiin kolmesti eetterillä, yhdistetyt eetteri-kerrokset pestiin kolmesti 10-% kaiiumhydroksidin vesiliuoksella ja kahdesti vedellä, kuivattiin vedettömällä natrium-sulfaatilla ja haihdutettiin. Saatiin 77 g otsikkoyhdistettä.
10 NMR 13,C CDCI3: ssa: 25,11, 26,57, 66,35, 68,85, 73,55, 104,30, 109,77, 115,17, 118,83, 133,79, 161,68 ppm.
b) (2R)-3-(4-svanofenoksi)propaani-1,2~dioli 77 g (4S)-2,2-dimetyyli-4-(4-syanofenoksi)metyyli-l,3-diok-15 solaania liuotettiin metanoliin (200 ml) ja veteen (75 ml). Lisättiin konsentroitua suolahappoa (0,5 ml) ja seos pidettiin 50 °C:ssa yön yli. Se haihdutettiin alipaineessa ja uudelleenkiteytettiin vedestä, jolloin saatiin 46 g otsikkoyhdistettä valkoisina lehtinä, sp. 63 - 65 °C.
20 NMR: 13C CDsOD:ssä: 63,90, 70,72, 71,44, 104,70, 116,56, 120,07, 135,09, 163,86 ppm.
c) (2S)-1-(4-svanofenoksi)-3-metaanisulfonwlioksipropan-2- 25 oli 57.2 g (2R)-3-(4-syanofenoksi)propaani-l,2-diolia liuotettiin kuivaan pyridiiniin (300 ml), ja käsiteltiin tipoittain lisätyllä metaanisulfonyylikloridilla (20,7 ml) -10 °C:ssa. Reak-tioseos pidettiin 5 °C:ssa yön yli, haihdutettiin alipainees- 30 sa ja kaadettiin jäiden ja 2 M suolahapon päälle. Kiinteä sakka uudelleenkiteytettiin kolmesti metanolista, jolloin saatiin 12,3 g otsikkoyhdistettä, sp. 119 - 121 °C, [a]B° +9,7° (c 1,0, CHsOH).
35 NMR: lseC CDaODissä: 37,26, 68,77, 69,92, 71,76, 105,19, 116,65, 119,99, 135,19, 163,55 ppm.
d) 4-[3~[etvvli[3-(propyylitio)propwli]amino]-2(R)-hvdroksi- li 921 92 21 propoks i1bentsonitriili 11,7 g (2S)-1-(4-syanofenoksi)-3-metaanisulfonyylioksipropan-2-olia sekoitettiin yön yli etyyli(3-propyylitio)propyyli-amiinin (13,9 g), kaliumkarbonaatin (12,6 g) ia asetonitrii-5 Iin kanssa. Suodattamalla ia haihduttamalla saatiin 21,5 g raakatuotetta, ioka jaettiin eetterin ja 2 M suolahapon välillä. Vesikerros uutettiin kolmesti dikloorimetaanilla, jossa se oli läsnä ioniparina. Haihduttamalla ja jakamalla eetterin ja 1 M natriumhydroksidin välillä saatiin eetteriker-10 roksessa oleva vapaa emäs. Kromatografoimalla silikageelillä metanoli/dikloorimetaania (5:95) liikkuvana faasina käyttäen saatiin 10,3 g otsikkoyhdistettä värittömänä öljynä, [a)g° -24,2° (c 1,0, CHaOH).
15 NMR: 13»C CDCl3:ssa: 11,53, 13,32, 22,76, 26,92, 29,71, 34,20, 47,56, 52,38, 56,20, 65,82, 70,53, 103,97, 115,17, 118,95, 133,98, 161,95 ppm.
Esimerkki 7 20 4-I3-[etwli[3-(propwlisulfinwli)proPwli]amino]-2(R)-hvd-roksipropoksilbentsonitriili
JL #¥> l II
; ¥
C=N
30 4-[3-[etyyli[3-(propyy1itiö)propyy1i]amino]-2(R)-hydroksi-propoksi]bentsonitriilin hapetus m-klooriperbentsoehapolla suoritettiin samalla tavalla kuin rasemaatille esimerkissä 2. [a]g° -18,6° (c 1,0, CHaOH).
35 NMR: 13C CDCl3:ssa: 11,35, 11,47, 13,30, 16,24, 20,47, 20,62, 47,59, 47,63, 49,83, 50,12, 52,30, 52,57, 54,53, 54,66, 56,28, 56,31, 66,13, 70,52, 70,60, 104,08, 115,24, 119,02, 133,85, 162,0 ppm.
22 92192
Esimerkki 8 4 - [ 3 - [ etwli [3-( propwl itiö) ptopwI i 3 amino ] - 2 (R) -hvdroksi -propoksilbentsonitriili 10
C=N
Otsikkoyhdiste valmistettiin esimerkissä 6 kuvaillulla tavalla. [α]Β° +24,0° (c 1,0, CH3 OH).
15 NMR: X3 CDCls:ssa: 11,52, 13,27, 22,74, 26,93, 29,70, 34,19, 47,58, 52,40, 56,22, 65,85, 70,54, 103,96, 115,16, 118,89, 133,72, 161,95 ppm.
20 Esimerkki 9 4- [3 - [ etwli [ 3- (propwl isul f invvli )propwl il amino! -2 (S) -hvd-roks ipropoks i]bentsonitri ili 25 x>o o H 0H ^
C=N
30
Otsikkoyhdiste valmistettiin esimerkissä 7 ja esimerkissä 2 kuvaillulla tavalla. [a]§° +18,0° (c 1,0, CHaOH).
NMR: iaaC CDCI3: ssa: 11,31, 11,43, 13,26, 16,18, 20,41, 20,57, 35 47,53, 47,58, 49,8, 50,08, 52,26, 52,53, 54,48, 54,61, 56,22, 56,24, 66,09, 70,48, 70,57, 104,0, 115,20, 118,97, 133,79, 161,96 ppm.
11 23 92192
Esimerkki 10 4- [ 3- [etwli[4- ( etvvlitio)butyvli]amino3-2-hvdroksipropok-silbentsonitriili O “ k
10 C=N
2 g etyyli[4-(etyylitioJbutyyli]amiinia ja 2,17 g 4-(oksira-nyylimetoksi)bentsonitriiliä sekoitettiin 25 ml:ssa isopropanolia ja refluksoitiin yön yli. Seos haihdutettiin ja jäljelle jäänyt öljy liuotettiin 2 M HCl:ään. Hapan vesikerros pes-15 tiin kolmella eetterierällä ja sitten tuotteen HC1-suola uutettiin ioniparina kolmella dikloorimetaanierällä. Ioniparin sisältävän orgaanisen kerroksen pH säädettiin emäksiseksi 2 M NaOH:lla ja orgaaninen kerros, joka nyt sisälsi tuotteen emäsmuodossa, kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin 20 ja puhdistettiin pyiväskromatografiällä. Saatiin 3,7 g otsik-koyhdistettä.
NMR: ias CDCls: ssa: 11,67, 14,65, 25,81, 26,31, 27,18, 31,40, 47,57, 53,16, 56,08, 65,69, 70,64, 104,03, 115,20, 118,97, 25 133,79, 162,01 ppm.
Esimerkki 11 4 - [ 3 - [etyylit 4- (etwlisulf inwli )butwli]amino] -2-hvdroksi-propoksilbentsonitriili 30 0 φ “ k
C=N
24 92192 1,68 g 4-[3-[etyyli[4-(etyylitio)butyyli]amino]-2-hydroksi-propoksi]bentsonitriiliä hapetettiin 1,1 g m-klooriperbent-soehapolla esimerkin 2 tavalla. Saatiin 0,7 g otsikkoyhdis-tettä.
5 NMR: 13C CDCls:ssa: 6,66, 11,52, 20,41, 26,39, 45,67, 47,75, 51,25, 53,12, 56,24, 65,85, 70,54, 115,24, 119,0, 133,84, 104,0, 162,0 ppm.
io E&jmariski .12 4-[3-[(2-hvdroksietyyli)[3-(propyylitio)propvvli]amino3-propoksilbentsonitriili
C=N
20 a) 4-[3-E(2-hvdroksietwli)amino]propoksi]bentsonitriili 3- bromipropoksibentsonitriilin (10 g) ja etanoliamiinin (10 g) liuosta 2-propanolissa (150 ml) refluksoitiin 2 h. Yön yli seisomisen jälkeen liuotin haihdutettiin. Jäännös liuotettiin 2 M suolahapon vesiliuokseen ja pestiin dietyylieet-25 terillä. Happaman vesikerroksen pH säädettiin emäksiseksi 10 M natriumhydroksidiliuoksella. Uuttamalla metyleeniklori-dilla ja haihduttamalla liuotin saatiin 7,2 g raakatuotetta. Uudelleenkiteyttämällä di-isopropyylieetterillä antoi 7,0 g otsikkoyhdistettä, sp. 88 °C.
30 NMR: iaC CDCls» :ssa: 29,15, 46,04, 51,09, 60,49, 66,38, 103,55, 115,02, 119,01, 133,74, 162,04 ppm.
b) 4- [3- [ (2-hvdroksietvvli) [3- (propvvlitiö)propwli]amino] -35 propoksilbentsonitriili 4- [3-[(2-hydroksietyyli)amino]propoksi]bentsonitriilin (3 g), 1-bromi-3-(propyylitio)propaanin (2,7 g) ja kaliumkarbonaatin (3,7 g) seosta 2-propanolissa (50 ml) refluksoitiin 28 h.
25 92192
Liuotin haihdutettiin ja jäännös liuotettiin 2 M suolahapon vesiliuokseen ja uutettiin dietyylieetterillä. Vesikerroksen pH säädettiin emäksiseksi 10 M natriumhydroksidilla ja uutettiin metyleenikloridilla, jonka jälkeen kuivattiin natrium-5 sulfaatilla. Liuottimen haihdutuksella saatiin raakajäännös, joka puhdistettiin pylväskromatografiällä. Saatiin 2,6 g otsikkoyhdistettä öljynä.
NMR: iaC CDCla:ssa: 13,13, 22,61, 26,53, 26,73, 29,60, 31,04, 10 50,11, 52,53, 55,67, 58,66, 66,06, 103,52, 114,92, 118,80, 133,60, 161,92 ppm.
Esimerkki 13 4-[3-[ (2-hvdroksietwli) [3-(propwlisulfinwli)propyylilami-15 noJ-propoksilbentsonitriili φ 1,
C=N
25 4 g 4-[3-[(2-hydroksietyyli)[3-(propyylitioJpropyylilamino]-propoksi]bentsonitriiliä hapetettiin m-klooriperbentsoehapol-la (2,1 g) esimerkin 2 tavalla. Kromatografiän jälkeen saatiin 2,5 g otsikkoyhdistettä.
30 NMR: iaC CDCla:ssa: 13,37, 16,28, 20,69, 26,66, 50,03, 50,92, 54,65, 55,94, 59,09, 66,29, 103,88, 115,21, 119,12, 133,94, 162,18 ppm.
Esimerkki 14 35 4-C3-E (2-hydroksietvyli) [3-(propwlisulfonyyi i Ipropwlo-Janu..-no3-propoksi3bentsonitriili φ 26 92192
O
• o S»
C=N
10 4-[3-[(2-hydroksietyyli)amino]propoksi]bentsonitriilin (1,3 g), l-bromi-3-(propyylisulfonyyli)propaanin (1,3 g) ja kaliumkarbonaatin (1,6 g) seosta asetonitriilissä (100 ml) ref-luksoitiin yön yli. Käsiteltiin tavallisella tavalla, joka käsitti pylväskromatografiän. Saatiin 0,5 g otsikkoyhdistet-15 tä.
NMR: 13 CDCls:ssa: 13,00, 15,82, 19,53, 26,51, 50,03, 50,20, 52,18, 54,71, 55,84, 66,18, 103,75, 115,11, 119,02, 133,87, 162,01 ppm.
20
Esimerkki 15 4 - [3 - [ ( 2-hvdroksietwli ) i 3 - (metwlitiö )propwlil amino] -propoksi]bentsonitriili (άι S.
30
C=N
3 g 4-[3-[(2-hydroksietyyli)amino]propoksi]bentsonitriiliä, 2,2 g l-bromi-3-(metyylisulfonyyli)propaania ja 3,7 g kalium-35 karbonaattia sekoitettiin 50 ml:aan isopropanolia ja refluk-soitiin yön yli. Seos suodatettiin ja haihdutettiin, ja jäännös liuotettiin 2 M suolahappoon. Hapan vesikerros pestiin kahdesti eetterillä, säädettiin pH emäksiseksi 10 M natrium-
II
27 92192 hydroksidilla ja uutettiin kolmella dikloorimetaaniosuudella. Yhdistetyt orgaaniset kerrokset kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin. Jäännösöljy puhdistettiin pylväskromatogra-fialla. Saatiin 1,2 g otsikkoyhdistettä.
5 NMR: 13C CDCls:ssa: 15,60, 26,50, 26,89, 32,13, 50,47, 52,75, 55,99, 58,84, 66,30, 104,06, 115,18, 119,11, 133,98, 162,17 ppm.
10 Esimerkki 16 4- Γ 3- [ ( 2-hvdroksietvvli) [ 3- (metwlisulf inwli )propvvli ]ami-no]-propoksilbentsonitriili
C=N
20 1,1 g 4-[3-[(2-hydroksietyyli)[3-(metyylitio)propyyli]amino]-propoksi]bentsonitriiliä hapetettiin 0,87 g:lla m-klooriper-bentsoehapolla esimerkin 2 menetelmällä. Saatiin 0,7 g otsikkoyhdistettä .
25 NMR: 13C CDCla:ssa: 20,42, 26,48, 38,56, 50,28, 52,09, 52,74, 55,75, 58,94, 66,08, 103,67, 115,03, 118,98, 133,77, 161,98 ppm.
30 Esimerkki 17 4-Γ3-[metyylit 3-(2-propenwli-l-tio)propyvli]aminol-2-hvdrok-si-propoksi]bentsonitriili
C=N
^ 1 28 92192 a) 4-[3 (metwliamino)-2-hvdroksipropoksi]bentsonitriili Otsikkoyhdiste valmistettiin esimerkissä la kuvaillulla tavalla, sp. 100 - 102 °C.
5 NMR: 13C CDCl3:ssa: 36,18, 53,82, 67,59, 70,88, 103,97, 115,13, 118,92, 133,79, 161,88 ppm.
b) l-kloori-3(2-propenYvli-l-tio)propaani 2-propeeni-1-tiolin (6,8 g; 92 mmol), l-bromi-3-klooripropaa-10 nin (14,5 g; 92 mmol) ja kaiiumkarbonaatin (20 g; 145 mmol) sekoitettua seosta asetonitriilissä (50 ml) kuumennettiin 5 min 80 °C:ssa. Suodattamalla ja haihduttamalla saatiin öljy-mäinen jäännös, Tyhjiötislaus 10 mm Hg:ssä antoi jakeen 65 °C:ssa. Saanto: 7 g (51 %) väritöntä öljyä.
15 NMR: iaC CDCla:ssa: 27,33, 31,74, 34,45, 43,23, 116,76, 134,03 ppm.
c) 4- [3- [metvy 1 iC3- (2-propenwli-1 -1io)ργορwli]amino]-2-20 hvdroksi-propoksilbentsonitriili 4-[3(metyyliamino)-2-hydroksipropoksi]bentsonitriilin (4,12 g; 20 mmol), l-kloori-3(2-propenyyli-l-tio)propaanin (3,5 g; 23 mmol), natriumjodidin (3,5 g; 24 mmol) ja kaliumkarbonaatin (5 g; 36 mmol) sekoitettua seosta asetonitriilissä (50 25 ml) refluksoitiin 24 h. Suodattamalla ja haihduttamalla liuotin saatiin jäännös, joka puhdistettiin flash-kromatografiällä (SiOe; CHeCleiCHaOH 9:1). Saanto: 5 g (78 %) väritöntä öljyä.
30 NMR 13C CDCla:ssa: 26,62, 28,33, 34,81, 41,97, 56,63, 59,96, 65,82, 70,52, 104,08, 115,22, 116,78, 119,00, 133,84, 134,29, 161,98 ppm.
Esimerkki 18 35 4 - [ 3 - [ e twl i [ 3 - [ ( 2 - f luor ioropwl i) tio ] propvvl i ] amino ] - 2 -hvd~. roksi-propoksiIbentsonitriili li 29 92192
C=N
1- hydroksi-3[(2-fluoripropyyli)tio]propaanin (5,5 g, 36,1 10 mmol), joka oli valmistettu tavallisilla tavoilla 1-hydroksi- 3- tiopropaanista ja l-bromi-2-fluoripropaanista, liuos sekoitettiin trietyyliamiinin (3,9 g, 39,7 mmol) kanssa metyleeni-kloridissa ja sekoitettiin sitten ja jäähdytettiin 0 °:een. Lisättiin metaanisulfonyylikloridia (4,1 g, 36,1 mmol) 20 min 15 aikana. Liuos suodatettiin ja pestiin kahdesti natriumbikarbonaatilla ja vedellä. Saatiin 8,2 g. Mesylaatti liuotettiin asetonitriiliin (100 ml) ja lisättiin 4-[3-(etyyliamino)-2-hydroksipropoksijbentsonitriiliä (8,7 g, 39,4 mmol). Liuosta refluksoitiin yön yli. Liuotin haihdutettiin ja jäännös puh-20 distettiin pylväskromatografiällä silikageelillä. Saatiin 5,75 g otsikkoyhdistettä.
NMR: 13 CDCla:ssa: 11,46, 19,88, 20,06, 26,87, 30,58, 37,74, 37,92, 47,46, 52,19, 56,07, 65,84, 70,47, 89,52, 90,86, 25 103,82, 115,11, 118,84, 133,64, 161,90 ppm.
Esimerkki 19 4- [3- [etvvlif 3- Γ ( 2-fluoripropwli)sulf invvlilpropwT ilaminol- 2- hvdroksi-propoksi3bentsonitriili
o Ννγ tr ^s^ I
Ä » 1' 35
C=N
4-[3 -[etyyli[3-[(2-fluoripropyyli)tio]propyyli]amino]-2-hyd- 30 92192 roksipropoksi]bentsonitriilin (5,1 g, 14,4 mmol) ja tolueeni-4-sulfonihapon (2,73 g, 14,4 mmol) liuosta etanolissa (100 ml) sekoitettiin ja jäähdytettiin -15 °C:een. Seokseen lisättiin 3-klooriperbentsoehapon (4,5 g, 14,4 mmol) liuosta eta-5 nolissa (10 ml). Liuosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 3 h. Lisättiin kiinteää kalsiumhydroksidia (2,66 g, 36 mmol) ja suspensiota sekoitettiin 15 h. Suspensio suodatettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin öljymäinen jäännös. Jäännös liuotettiin 2 M suolahappoon ja pestiin dietyylieetterillä.
10 Happaman liuoksen pH säädettiin 2 M natriumhydroksidilla pH-arvoon 12 ja uutettiin metyleenikloridilla. Kuivaamalla nat-riumsulfaatilla ja haihduttamalla kuiviin saatiin Öljymäinen jäännös, joka puhdistettiin pyiväskromatografiällä silikagee-lillä. Saatiin 3,2 g otsikkoyhdistettä.
15 NMR: iaC CDCls:ssa: 11,07, 11,09, 11,20, 20,11, 20,25, 20,43, 20,52, 20,62, 20,66, 20,84, 47,44, 47,50, 49,87, 50,11, 50,65, 50,92, 51,32, 52,10, 52,35, 56,12, 56,82, 56,99, 59,39, 59,55, 59,71, 66,08, 70,00, 70,44, 83,48, 83,67, 20 84,83, 85,01, 103,76, 115,09, 118,84, 136,48, 161,86 ppm.
Esimerkki 20 4- [ 3 - Cetwlif 3- (ProPwlisulfinvvli)propwli1amino]-2-fluori-propoksilbentsonitriili 25
C=N
Metyleenikloridiin liuotettiin argonilmakehässä (dietyyliami-35 noJrikkitrifluoridia (2,3 g, 14,2 mmol). Liuos jäähdytettiin -70 °C:een. Tähän liuokseen lisättiin tipoittain 4-[3[etyyli- 3-(propyylisulfinyyli)propyyli]amino]-2-hydroksipropoksi]-bentsonitriiliä (5,0 g, 14,2 mmol) metyleenikloridissa (5 11 92192 31 ml). Liuosta sekoitettiin -70 °C:ssa 1/2 h ja huoneenlämpötilassa 2 h ja käsiteltiin sitten vedellä (50 ml) ja säädettiin pH natriumhydroksidilla pH-arvoon 11. Saadut kerrokset erotettiin ja vesikerros uutettiin metyleenikloridilla. Yhdis-5 tetyt orgaaniset jakeet pestiin vedellä ja kuivattiin nat-riumsulfaatilla. öljymäinen jäännös puhdistettiin pylväskro-matografiällä silikageelillä. Saanto: 1,0 g otsikkoyhdistet-tä.
10 NMR: 13C CDCl3:ssa: 11,69, 13,31, 16,21, 20,45, 20,63, 22,21, 48,31, 49,85, 49,89, 52,96, 53,05, 53,65, 53,69, 53,82, 53,86, 54,49, 54,53, 68,25, 68,28, 68,44, 68,46, 89,63, 89,70, 91,03, 91,10, 104,52, 115,08, 115,25, 118,88, 133,87, 133,94, 161,61 ppm.
15
Esimerkki 21 4- Γ3- [etvvlir 3- (2-propwlisulfinwli)propwli]amino]-2-hvd-roksi-propoksilbentsonitriili. lisävssuola suolahapon kanssa 4-[3-[etyylit 3-(propyylisulfinyyli)propyyli]amino)-2-hydrok-20 sipropoksi]bentsonitriilin (1,06 g) liuokseen metyleeniklori-dissa (3 ml) lisättiin kylläistä kloorivedyn liuosta dietyy-lieetterissä (3 ml), ja sitten dietyylieetteriä (7 ml). Liuotin dekantoitiin muodostuneesta öljystä, joka pestiin dietyy-lieetterillä (3 x 10 ml) ja kuivattiin tyhjiössä. Saanto: 25 1,1 g Öljynä.
NMR: 13C DeO:ssa, suhteessa dioksaaniin (67,4 ppm): 8,74, 9,17, 13,29, 16,67, 18,23, 18,37, 18,47, 48,01, 49,23, 49,35, 50,97, 51,10, 51,73, 53,32, 53,66, 55,30, 64,77, 64,94, 30 70,45, 104,01, 116,36, 120,90, 135,36, 162,58 ppm.
Esimerkki 22 4- [ 3- [etwliC3- (propwlisulfinwli)propwli]jamino3 -2-hvdrok-si-propoksi3bentsonitriili. lisävssuola bifenwli-2.2 *-diw-35 livetvfosfaatin kanssa 4-t 3-[etyylit 3-(propyylisulfinyyli Jpropyyli]amino)-2-hydrok-sipropoksiJbentsonitriiliä (0,35 g) ja bifenyyli-2,2-diyyli-• vetyfosfaattia (0,25 g) liuotettiin metyleenikloridiin (2 32 92192 ml). Di-isopropyylieetteriä (10 ml) lisättäessä muodostui väritön sakka. Liuotin dekantoitiin ia kiinteä jäännös pestiin dietyylieetterillä. Saanto: 0,54 g (90 %) värittömiä kiteitä, sp. 147 °C.
5 NMR: 13C CDCls:ssa: 8,68, 13,25, 16,23, 18,14, 48,38, 48,47, 49,44, 52,50, 54,49, 54,57, 56,14, 64,36, 69,96, 104,63, 115,39, 118,93, 121,64, 124,95, 129,42, 129,71, 133,98, 149,89, 149,96, 161,40 ppm.
10
Esimerkki 23 4-Γ 2-hvdroksi-3-C[3(propvvlitiö)propvvli]amino]propoksiIbent-sonitriili Φ0Η
20 C=N
4-(oksiranyylimetoksiJbentsonitriilin (l,32g, 7,5 mmol) ia 3-propyylitio-1-propyyliamiinin (1 g, 7,5 mmol) liuosta aseto-nitriilissä (10 ml) refluksoitiin yön yli. Liuos haihdutet-25 tiin ja jäännös liuotettiin 2 M suolahappoon. Hapan liuos pestiin dietyylieetterillä, pH säädettiin emäksiseksi 10 M natriumhydroksidillä ja uutettiin metyleenikloridilla. Liuotin haihdutettiin ja jäännös puhdistettiin pylväskromatogra-fialla silikageelillä. Saanto: 1,1 g otsikkoyhdistettä.
30 NMR: 13C CDCls:ssa: 13,26, 22,67, 29,26, 29,55, 34,09, 48,43, 51,44, 67,61, 70,63, 104,00, 115,15, 118,87, 133,78, 161,82 ppm.
35 Esimerkki 24 4-f 2-hvdroksi-3-[[3(propwlisulfinvvli)propvvlilaminoloropok-silbentsonitriili 92192 33 1 o» « . φ
C=N
4-[2-hydroksi-3-[[3(propyylitio)propyyli3 amino]propoksi3bent-10 sonitriilin (0,9 g, 2,91 mmol) ja tolueeni-4-sulfonyylihapon (0,55 g, 2,91 mmol) liuosta etanolissa (20 ml) sekoitettiin ja jäähdytettiin -15 °C:een. Tähän liuokseen lisättiin 3-klooriperbentsoehapon (0,61 g, 2,91 mmol) liuosta etanolissa (10 ml) 10 min aikana. Seosta sekoitettiin -10 °C:ssa 1/2 h 15 ja huoneenlämpötilassa 3 h. Lisättiin kiinteää kalsiumhydrok-sidia (0,54 g, 7,27 mmol) ja suspensiota sekoitettiin 10 min, suodatettiin ja haihdutettiin. Saanto: 0,9 g otsikkoyhdistet-tä värittöminä kiteinä, sp. 76 - 77 °C.
20 NMR: 13BC CDCl3:ssa: 13,42, 16,34, 23,44, 48,38, 48,15, 50,19, 51,56, 54,69, 68,68, 70,73, 104,32, 115,34, 119,077, 133,99, 162,01 ppm.
Esimerkki 25 25 N-etvvli-N[ ( 3-propvvlitio )proPwli jämiini 30 1-propaanitiolin (228,5 g, 3 mol) ja natriumhydroksidin (0,2 g) liuokseen lisättiin akrylonitriiliä (167,1 g, 3,15 mol) ja reaktioseosta sekoitettiin yön yli. Lisättiin vettä (100 ml) ja orgaaninen kerros erotettiin ja kuivattiin natriumsulfaa-tilla. Haihduttamalla saatiin 398 g 3-propyylitiopropionit-35 riiliä. 3-propyylitiopropionitriilin (194 g, 1,5 mol) liuos eetterissä (100 ml) lisättiin litiumaluminiumhydridin (60 g, 1,5 mol) suspensioon eetterissä, tavanomainen käsittely antoi 158 g 3-propyylitiopropyyliamiinia. Kaikki 3-propyylitiopro- 34 92192 pyyliamiini sekoitettiin etikkahapon kanssa (104 ml, 1,1 mol) ja sekoitettiin 1 h. Lisättiin vettä (300 ml) ja uutettiin metyleenikloridilla, jonka jälkeen kuivaamalla natriumsulfaa-tilla ja haihduttamalla saatiin 161 g 3-propyylitiopropyyli-5 asetamidia. 3-propyylitiopropyyliasetamidi (133 g, 1 mol) lisättiin litiumaluminiumhydridin (42 g, 1,1 mol) suspensioon eetterissä. Tavallisella käsittelyllä ja tislauksella (100 °C/ 12 mm Hg) saatiin 113,8 g otsikkoyhdistettä.
10 NMR: iaC CDCla:ssa: 13,34, 15,19, 22,82, 29,87, 29,95, 34,11, 43,98, 48,69 ppm.
Esimerkki 26 N-etwli-N[ ( 3-propwlisulf inyyli)propwli]amiini 15 20 Etyyli(3-propyylitio)propyyliamiinin (1,61 g, 10 mmol) liuos hapetettiin 3-klooriperbentsoehapolla (2,1 g, 10 mmol) esimerkin 2 tavalla. Otsikkoyhdiste uudelleenkiteytettiin hydro-kloridina etyyliasetaatista. Saanto: 1,7 g.
25 NMR: 13C CDCl3:ssa: 12,77, 14,68, 15,65, 22,68, 43,28, 47,77, 49,75, 53,84 ppm.
Esimerkki 27 4- [3- [etwli- [3- (proPwlisulfinwli)propyvli]amiini-2-hvdrok-30 sipropoksilbentsonitriili 4-(oksiranyylimetoksi)bentsonitriilin (0,2 g, 1,13 mmol) ja etyyli-(3-propyylisulfinyyli)propyyliamiinin (0,2 g, 1,13 mmol) liuosta asetonitriilissä (8 ml) refluksoitiin yön yli. Liuotin haihdutettiin ja jäännös liuotettiin suolahappoon, 35 pesu eetterillä, jota seurasi pH:n säätäminen emäksiseksi natriumhydroksidillä ja uuttaminen metyleenikloridilla, antoi 0,33 g ots ikkoyhdistettä.
ii 92192 35 NMR: 13C CDCl3:SSa: 11,31, 11,43, 13,35, 16,30, 20,46, 20,64, 47,71, 47,76, 49,65, 50,15, 52,38, 52,86, 54,65, 54,78, 56,41, 56,45, 66,09, 70,53, 70,61, 104,24, 115,29, 119,04, 133,92, 162,00 ppm.
5
Esimerkki 28 4-Γ3-TetvyliΓ3-(propyylisulfinyvli)propyylil aminol -2-hvdrok-sinropoksilbentsonitriili 10 0
φ °H k I
15 C
III
N
a) 4- (oksiranwlimetoksi) bentsonitriili 20 4-syaanofenolin (1,0 kg; 8,4 moolia), epikloorihydriinin (1,6 kg; 17 moolia) ja kaliumkarbonaatin seosta asetonitrii-lissä refluksoitiin 8 tuntia. Liuos jäähdytettiin, suodatettiin ja väkevöitiin tyhjiössä. Tuote kiteytettiin isopro-panolista, jolloin saatiin 1,3 kg otsikkoyhdistettä.
25 NMR: 13C CDC13: ssa: 44,17, 49,56, 68,88, 104,19, 115,19, 118,81, 133,76, 181,51 • b) N-etyyli-N Γ(3-propyylitio)propyylil amiini 30 1-propaanitiolin (228,5 g, 3 moolia) ja natriumhydroksidin (0,2 g) liuokseen lisättiin akryylinitrilliä (167,1 g, 3,15 35 moolia) ja reaktioseosta sekoitettiin yön yli. Lisättiin vettä (100 ml) ja orgaaninen kerros erotettiin ja kuivattiin natriumsulfaatilla. Haihduttamalla saatiin 398 g 3-propyyli-tiopropionitriiliä. 3-propyylitiopropionitriilin (194 g, 1,5 moolia) liuosta eetterissä (100 ml) lisättiin litiumalu-40 miniumhydridin (60 g, 1,5 moolia) eetterisuspensioon. Tavanomaisella jatkokäsittelyllä saatiin 158 g 3-propyylitiopro- 3-6 92192 pyyliamiinia, joka sekoitettiin etikkahappoanhydridin (104 ml, 1,1 moolia) kanssa ja hämmennettiin yhden tunnin ajan. Lisättiin vettä (300 ml) ja uutettiin metyleenikloridilla, minkä jälkeen kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutet-5 tiin, jolloin saatiin 161 g 3-propyylitiopropyyliasetamidia.
3-propyylitiopropyyliasetamidi (133 g, 1 mooli) lisättiin litiumaluminiumhydridin (42 g, 1,1 moolia) eetterisuspensi-oon. Tavanomaisella jatkokäsittelyllä ja tislauksella (100°C / 12 mm Hg) saatiin 113,8 g otsikkoyhdistettä.
10 NMR: 13C CDClj:ssa: 13,34, 15,19, 22,82, 29,87, 29,95, 34,11, 43,98, 48,69.
c) N-etwli-Nf (3-propyylisulfinwli) propyyli! amiini 15
O
20 N-etyyli-N[(3-propyylitio)propyyli]amiinin (1,61 g, 10 mmoo-lia) liuosta hapetettiin 3-klooriperbentsoehapolla (2,1 g, 10 mmoolia) vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 2. Otsikko-yhdiste kiteytettiin uudelleen hydrokloridina etyyliasetaatista. Saanto: 1,7 g.
25 NMR: 13C CDC13: ssa: 12,77, 14,68, 15,56, 22,68, 43,28, 47,77, 49,75, 53,84.
d) 4-Γ3-fetvvli Γ3-(propvvlisulfinyyli)propyyli1aminol-2-3 0 hydroksipropoksil bentsonitriili •t 4-(oksiranyylimetoksi)bentsonitriiliä (1,3 kg; 7,5 moolia) ja 1,0 kg (5,6 moolia) N-etyyli-N-[(3-propyylisulfinyyli)-propyyli]amiinia liuotettiin isopropanoliin ja refluksoitiin 35 4 tuntia. Liuos väkevöitiin tyhjiössä ja jäännös liuotettiin metyleenikloridiin. Tämä liuos uutettiin vedellä pH-arvossa 10-13 ja lopuksi liuotin haihdutettiin. Saanto oli 2,5 kg otsikkoyhdistettä.
92192 37 NMR: l3C CDC13: ssa: 11,31, 11,43, 13,35, 16,30, 20,46, 20,64, 47,71, 47,76, 49,85, 50,15, 52,38, 52,86, 54,85, 54,78, 56,41, 56,45, 66,08, 70,53, 70,81, 104,24, 115,29, 119,04, 132,92, 162,0.
5
Esimerkki farmaseuttisesta koostumuksesta
Seuraavat esimerkit kuvaavat farmaseuttisten koostumusten valmistusta. Ilmaisu "vaikuttava aine" tarkoittaa tämän keksinnön mukaista yhdistettä tai sen suolaa.
10
Valmiste A, Pehmeät gelatiinikapselit 500 g vaikuttavaa ainetta sekoitettiin 500 g maissiöljyn kanssa, minkä jälkeen seos täytettiin pehmeisiin gelatiini-kapseleihin, jokaisen kapselin sisältäessä 100 mg seosta 15 (so. 50 mg vaikuttavaa ainetta).
Valmiste B, Pehmeät gelatiinikapselit 500 g vaikuttavaa ainetta sekoitettiin 750 g maapähkinäöljyn kanssa, minkä jälkeen seos täytettiin pehmeisiin gelatiini-20 kapseleihin, jokaisen kapselin sisältäessä 125 mg seosta (so. 50 mg vaikuttavaa ainetta).
Valmiste C. Tabletit 500 g vaikuttavaa ainetta sekoitettiin 200 g piihapon kans-25 sa, tavaramerkki Aerosil. Sen kanssa sekoitettiin 450 g pe-1 runatärkkelystä ja 500 g laktoosia, ja seos kostutettiin tärkkelystahnalla, joka oli valmistettu 50 g:sta perunatärkkelystä ja tislatusta vedestä, minkä jälkeen seos rakeistettiin seulan läpi. Rakeet kuivattiin ja seulottiin, minkä 30 jälkeen niihin sekoitettiin 20 g magnesiumstearaattia. Lopuksi seos puristettiin tableteiksi, jotka painoivat 172 mg kukin.
Valmiste D. Poretabletit 35 100 g vaikuttavaa ainetta, 140 g hienojakoista sitruunahap poa, 100 g hienojakoista natriumvetykarbonaattia, 3,5 g magnesiumstearaattia ja aromiaineita (riittävä määrä) sekoitet- 38 92192 tiin ja seos puristettiin tableteiksi, joista kukin sisälsi 100 mg vaikuttavaa ainetta.
Valmiste E. Jatkuvasti vapauttavat tabletit 5 200 g vaikuttavaa ainetta sulatettiin yhdessä 50 g:n stea- riinihappoa ja 50 g:n karnaubavahaa kanssa. Näin saatu seos jäähdytettiin ja jauhettiin hiukkaskokoon korkeintaan 1 mm halkaisijaltaan. Näin saatu seos sekoitettiin 5 g:n kanssa magnesiumstearaattia ja puristettiin tableteiksi, joista 10 kukin painoi 305 g. Jokainen tabletti sisältää siten 200 mg vaikuttavaa ainetta.
Valmiste F. Ruiskeliuos vaikuttava aine 3,0 mg 15 natriumpyrosulfiitti 0,5 mg dinatriumedetaatti 0,1 mg natriumkloridi 8,5 mg steriiliä vettä ruiskeeseen 1 ml:aan 20 Valmiste G. Kovat gelatiinikaoselit 10 g vaikuttavaa ainetta sekoitettiin 400 g:n kanssa laktoosia ja lopuksi lisättiin 2 g magnesiumstearaattia. Seos täytettiin koviin gelatiinikapseleihin jokaisen kapselin sisältäessä 206 mg seosta (so. 5 mg vaikuttavaa ainetta).
25
Valmiste H. Tabletit 50 g vaikuttavaa ainetta sekoitettiin 1500 g:n laktoosia, 200 g:n mikrokiteistä selluloosaa ja 10 g:n kanssa magnesiumstearaattia. Lopuksi puristettiin tabletteja, joissa 30 oli 5 mg vaikuttavaa ainetta ja ytimen paino 176 mg.
Farmakologia Lääkkeiden, jotka aiheuttavat viiveen uudelleenpolarisoitu-misprosessissa pidentäen siten ajanjaksoa, jonka aikana sy-35 dän ei pysty vastaamaan uuteen ärsykkeeseen (niin kutsuttu refraktaarivaihe), sanotaan saavan aikaan III ryhmän antia-rytmiavaikutuksen (Vaughan Williams, 1970, 1984). Tämä vaikutus voidaan havaita sydänlihassolujen aktiopotentiaalin 11 921 92 39 pidentymällä, ja se voidaan mitata suoraan transmembraanipo-tentiaalimittauksilla tai epäsuorasti yksivaiheaktiopotenti-aalissa. Tähän keksintöön kuuluvat yhdisteet tutkittiin jäl-jemmällä tekniikalla.
5
Koiraspuoliset marsut nukutettiin barbituraatilla ja tuuletettiin huoneilmalla verikaasuja tarkkaillen. Sydän otettiin esille rintaontelon avauksella ja kiertäjähermot katkaistiin. Mitattiin tavallinen sydänkäyrä ihoelektrodeilla, ja 10 yksivaiheinen aktiopotentiaali (MAP) mitattiin sydänkammion, tavallisesti vasemman, epikardiaalipinnalta, erityisesti suunnitellulla kaksinapaisella elektrodilla, joka painettiin varovasti epikardiaalista pintaa vasten tai kiinnitettiin imupainetta käyttäen. Otettiin myös paikallinen sydänkäyrä 15 MAP-elektrodin alueelta (ääreiselektrodin ja ihoelektrodi-vertailun välinen). Valtimoverenpaine mitattiin valtimoka-tetrin kautta yhdestä reisivaltimosta ja käytettiin laski-monsisäistä reittiä barbituraatin ja testattavien aineiden ruiskuttamiseen. Koska sydänsolujen depolarisaation kesto 20 (MAP:n kesto) riippuu sydämen lyöntitaajuudesta, on lääkkeen vaikutuksen arviointi suoritettava vakiolyöntitaajuudella. Tähän tarkoitukseen vasempaan eteiseen kiinnitettiin tahdis-tinelektrodi, ja sydäntä ärsytettiin sähköisesti vakiolyön-titaajuudella, joka oli jonkin verran tavallista sinussolmu-25 ketaajuutta korkeampi.
Ensimmäiseen seulontaan käytettiin yksivaiheaktiopotentiaa-lin kestoa 75-% uudelleenpolarisoitumisella. Kaikki kokeet suoritettiin β-adrenoreseptorisalpauksen aikana, joka aiheu-30 tettiin esikäsittelemällä 0,5 mg/kg propranololilla.
Testattavat aineet annettiin laskimonsisäisesti 30 sekunnin aikana nostaen annoksia tarkasti etukäteen määrätyin ajanjaksoin ja rekisteröinnit suoritettiin tarkoin aikavälein 35 annostelun jälkeen, sekä Mingograph-piirturilla että nauhalle signaalien myöhempää analyysiä varten tilaustyönä tehdyllä tietokoneohjelmalla. Tehtiin annos/vaste-käyrät eri muuttujille, ja annokset, jotka tarvitaan 10- ja 20-% MAP:n kes- 92192 40 ton saavuttamiseen, määritettiin interpolaatiolla. Annosta, joka antaa 2 0 % lisäyksen MAP:n kestoon (D20-MAP) , käytettiin mittana tehosta.
5 Valikoituja yhdisteitä käytettiin edelleen muihin kokeisiin nukutuksenalaisilla ja pitkällisesti mittalaitteisiin kiinnitetyillä tajuissaan olevilla koirilla, joilla rekisteröitiin myös vaikutukset eteis- ja kammiorefraktaarisuuteen.
10
Taulukko 1 aine esimerkistä no. D20-MAP VERP
15 esim. 1 6,7 e.t.
esim. 2 7,3 + esim. 3 6,8 e.t.
20 D20 - MAP = -log annos (mol/kg) , joka antaa 20-% kasvun MAP:n kestossa nukutetuissa marsuissa (katso seulontamenetelmää).
Muutos kammiorefraktaarisuudessa (VERP) nukutetuissa ja tajuissaan olevissa koirissa annostasoilla, jotka vastasivat 25 D20-MAP-annosta marsuissa.
+ = pidentynyt VERP
e.t. = ei testattu 30 Keksinnön paras suoritusmuoto
Menetelmät yhdisteen 4 - [3 -[etyyli[3 -(propyylisulfinyyli)pro-pyyli]amino]-2-hydroksipropoksi]bentsonitriili ja sen suolojen valmistamiseksi edustaa keksijöiden tällä hetkellä parhaimmaksi tuntemaa suoritusmuotoa.
92192 41 Förfarande för framställning av terapeutiskt aktiva för-eningar samt mellanprodukter 5 Föreliggande uppfinning hänför sig tili förfarande för framställning av nya, farmakologiskt aktiva föreningar. Upp-finningen hänför sig ocksä tili föreningar användbara som mellanprodukter vid framställning av nämnda farmakologiskt akt iva föreningar.
10
Syftet med uppfinningen är att tillhandahälla substanser användbara i behandlingen, akut säväl som längsiktigt, av hjärtarytmier av varierande etiologi.
15 Teknikens ständpunkt GB-1 433 920 beskriver föreningar av formeln / \-OCH2CHOHCH2NH - A - X - R1 20 ^R2 väri R1 t ex betecknar en alkyl- eller cykloalkylradikal el-ler en arylradikal, R2 t ex betecknar en halogen-, CN- eller N02-radikal, A betecknar en alkylenradikal pä 2 - 6 kolatomer 25 och X betecknar en -S-, -SO- eller -S02-radikal.
Dessa föreningar hävdas att besitta β-adrenergisk blockeran-de aktivitet.
30 GB-1 457 876 beskriver bl a föreningarna med formeln NH2COCH2— (o>- OCH2CHOHCH2NHCH2CH2NHSO 'O och
35 /-V
ί (^) \—och2chohch2nhch2ch2nhso2ch2ch2ch3 conh2 42 92192
Dessa hävdas besitta β-adrenergisk blockerande aktivitet. Beskrivning av uppfinningen Föreliggande uppfinning berör nya föreningar användbara för 5 behandling, akut säväl som längsiktigt, av hjärtarytmier av varierande etiologi.
Ett syfte med uppfinningen är att tillhandahälla antiarytmi-ka som har mindre framträdande biverkningar än existerande 10 antiarytmiska läkemedel. Föreningarna bör t ex vara fria frän negativa inotropa effekter och föreningarna kan t o m vara positivt inotropa. Föreningarna bör vidare skilja den antiarytmiska effekten frän gastrointestinala effekter och effekter pä centrala nervsystemet.
15
Uppfinningen avser säledes förfarande för framställning av terapeutiskt aktiva föreningar med formeln 0- (CH2) n-Y-CH2-A 20 | (O)
25 CN
och när tillämpligt i form av en racemisk blandning eller i form av en stereoisomerkomponent, och farmaceutiskt godtag-bara salter därav, i vilken formel 30 n är ett heltal 0, 1 eller 2, Y är [CH2] m, CHOH eller CHF, m är ett heltal 0 eller 1, och 35 A är en grupp R. (0)p R,. (0)p • il J il -N-[CH2]s-S-Rc eller -®N-[CH2] 5-S-Rc • 40 | K- li 43 Γ> O 1 π o
? l \ y I
väri R, är en rak eller grenad hydroxialkyl- eller alkylgrupp in-nehallande 1-5 kolatomer,
Rc är en mättad eller omättad, rak eller grenad alkylgrupp 5 innehällande 1-4 kolatomer och eventuellt substituerad med en eller flera fluoratomer, R,. är detsamma som R„ och oberoende av R,., R,. är detsamma som R, och oberoende av R4., 10 p är ett heltal 0, 1 eller 2, s är ett heltal 2, 3, 4 eller 5.
Föreningarna med formeln I kan framställas genom nägot av förfarandena a) - e) framförda i bifogade patentkrav 1. Des-15 sa förfaranden beskrivs även mera detaljerat under rubriken framställningsförfaranden.
Alkylgrupper i formeln I som är raka och mättade är t ex metyl, etyl, n-propyl och n-butyl.
20
Alkylgrupper i formeln I som är raka och omättade är t ex vinyl, allyl, propenyl, -CsCH, -CH2-G=CH ja -C=CCH3.
Alkylgrupper i formeln I som är grenade och mättade är t ex 25 i-propyl, s-butyl, i-butyl och t-butyl.
Alkylgrupper i formeln I som är grenade och mättade är t ex CH2 JZK3 ch2 3 0 -CT , -CH = c , -ch2 - c \ \ \ ch3 ch3 ch3 .
Alkylgrupper i formel I som är substituerade med fluor är t ex 1 - 3 H utbytta mot F i definitionen för alkylgrupper som 35 är raka och mättade eller grenade och mättade t ex CH2CHFCH3, CH2CH2CF3, CH2CF2CH3 osv.
44 92192
Alkylgrupper i formel I som är substituerade med hydroxi är t ex
OH OH OH
5 III
CHj-OH, CHj-CHj-OH, CH-CHj, CH-CH,-CHj, CH,-CH-CHj,
OH OH OH OH
10 I I I I
CH2-CH2-CH2/ CH-CH2-CH2-CH3, CH2-CH-CH2-CH3, CH2-CH2-CH-CH3 eller CH2-CH2-CH2-CH2-OH.
Föredragna grupper av föreningar enligt uppfinningen erhal-15 les när n är 1, Y är CHOH, CHF eller (CH2)m, väri m = 1, R. (0)p 20 | Il A är N - (CH2), - S - Rc, väri
Ra är ch3/ c2h5, c3h7( ch2ch2oh, CH2CHOHCH3,
Rc är C2H5( C3H7, CH2CHFCH3/ s är 3 eller 4, p är 0, 1 eller 2.
25 Särskilt föredragna är sulfoxiderna dvs när p är 1.
Följande föreningar av denna grupp är särskilt föredragna, föreningar väri 3 0 Y är CHOH eller (CH2)m, R„ är C2H5 eller CH2CH2OH, s är 3, p är 1,
Rc är C3H7.
35 En föredragen förening kan ocksä vara en kvaternär kväveför-ening, erhällen frän de föredragna föreningarna ovan genom alkylering av aminogruppen.
Föredragna föreningar är : 40 4-[3-[etyl[3-(propyltio)propyl]amino]-2-hydroxipropoxi]- bensonitril,
II
92192 45 4 - [3 -[etyl[3 - (propylsulfinyl) propyl]amino]-2-hydroxiprop-oxi]bensonitril, 4- [3-[etyl[3-(propylsulfonyl)propyl]amino]-2-hydroxiprop-oxi]bensonitril, 5 4-[3-[etyl[3-(metylsulfinyl) propyl]amino]-2-hydroxiprop- oxi]bensonitril, \ 3- [ (4-cyanofenoxi)-N,N-dietyl-2-hydroxi-N-[3-(propylsul-f inyl) propyl]-1-propanaminiumj odid, 4- [3-[etyl[3-(propyltio)propyl]amino]-2(R)-hydroxiprop-10 oxi]bensonitril, 4-[3-[etyl[3-(propylsulfinyl)propyl]amino]-2(R)-hydroxi-propoxi]bensonitril, 4-[3 -[etyl[3 -(propyltio)propyl]amino]-2(S)-hydroxiprop-oxi]bensonitril, 15 4- [3-[etyl[3-(propylsulfinyl)propyl]amino]-2(S)-hydroxi- propoxi]bensonitril, 4-[3-[etyl[4-(etyltio)butyl]amino]-2-hydroxipropoxi]-bensonitril, 4-[3-[etyl[4-(etylsulfinyl)butyl]amino]-2-hydroxiprop-20 oxi]bensonitril, 4-[3-[(2-hydroxietyl)[3-(propyltio)propyl]amino]prop-oxi]bensonitril, 4-[3-[(2-hydroxietyl)[3-(propylsulfinyl)propyl]amino]-propoxi]bensonitril, 25 4-[3-[(2-hydroxietyl)[3-(propylsulfonyl)propyl]amino]- propoxi]bensonitril, 4-[3-[(2-hydroxietyl) [3 -(metyltio)propyl]amino]propoxi]-bensonitril, 4- [3-[(2-hydroxietyl) [3-(metylsulfinyl)propyl]amino]prop-30 oxi]bensonitril, 4- [3-[etyl[3-(propylsulfinyl) propyl]amino]- 2-hydroxipropoxi] bensonitril, additionssalt med saltsyra 4- [3-[etyl[3- (propylsulfinyl)propyl]amino] - 2-hydroxipropoxi] bensonitril, additionssalt med bifenyl-2,2'-diylvätefos-35 fat, 4-[3- [metyl[3-(2-propenyl-l-tio)propyl]amino]- 2-hydroxipropoxi] bensonitril, 92192 46 4 -[3 -[etyl[3 -(2 - fluorpropyl)tio]propyl]amino]-2 -hydroxiprop-oxi]bensonitril, 4-[3-[etyl[3-[(2-fluorpropyl)sulfinyl]propyl] amino]-2-hyd-roxipropoxi]bensonitril, och 5 4-[3-[etyl[3-(propylsulfinyl) propyl] amino]-2-fluorprop- oxi]bensonitril.
Mer föredragna föreningar är 4-[3-[etyl[3-(propyltio)propyl] amino]-2-hydroxipropoxi]-10 bensonitril, 4-[3-[etyl[3-(propylsulfinyl)propyl] amino]-2-hydroxipropoxi] bensonitril, 4-[3-[etyl[3-(propylsulfonyl)propyl]amino]-2-hydroxipropoxi] bensonitril, 15 3-(4-cyanofenoxi)-N,N-dietyl-2-hydroxi-N-[3-(propylsul- f inyl) propyl]-1-propanaminiumj odid, 4 -[3 -[etyl[3 -(propyltio)propyl]amino]-2(R)-hydroxiprop-oxi]bensonitril, 4 -[3 - [etyl[3 -(propylsulfinyl) propyl]amino]-2(R)-hydroxi-20 propoxi]bensonitril, 4-[3-[etyl[3-(propyltio)propyl]amino]-2(S)-hydroxiprop-oxi]bensonitril, 4- [3- [etyl[3-(propylsulfinyl)propyl]amino]-2(S)-hydroxi-propoxi]bensonitril, 25 4 - [3 - [etyl [4 -(etyltio)butyl]amino]-2-hydroxipropoxi]- bensonitril, 4-[3-[etyl[4-(etylsulfinyl)butyl]amino]-2-hydroxipropoxi] bensonitril, 4-[3-[(2-hydroxietyl)[3-(propyltio)propyl]amino]prop-30 oxi]bensonitril, 4-[3-[(2-hydroxietyl)[3-(propylsulfinyl)propyl]amino]-propoxi]bensonitril, 4-[3-[(2-hydroxietyl)[3-(propylsulfonyl)propyl]amino]-propoxi]bensonitril, 35 4-[3-[etyl[3-(2-fluorpropyl)tio]propyl]amino]-2-hydroxi propoxi] bensonitril , 4-[3-[etyl[3-[(2-fluorpropyl)sulfinyl]propyl]amino]-2-hydroxipropoxi] bensonitril, och 921 32 47 4- [3- [etyl [3- (propylsulfinyl) propyl]amino]- 2-fluorprop-oxi]bensonitril.
De mest föredragna foreningarna är 5 4- [3- [etyl [3-(propylsulfinyl)propyl]amino]-2-hydroxiprop- oxi]bensonitril, 4-[3-[etyl[3-(propylsulfinyl)propyl]amino]-2(R)-hydroxi-propoxi]bensonitril, 4- [3- [etyl [3-(propylsulfinyl)propyl]amino]-2(S)-hydroxi-10 propoxi]bensonitril, 4-[3-[etyl[4-(etylsulfinyl) butyl]amino]- 2-hydroxipropoxi]-bensonitril, 4- [3- [(2-hydroxietyl) [3-(propylsulfinyl) propyl]amino]-propoxi]bensonitril, 15 4 -[3 -[etyl[3 -[(2 -fluorpropyl)sulfinyl]propyl]amino]- 2-hyd roxipropoxi] bensonitril, och 4- [3-[etyl[3-(propylsulfinyl)propyl]amino]- 2-fluorprop-oxi]bensonitril.
20 Speciellt föredragna föreningar är 4-[3-[etyl[3-(propylsulfinyl)propyl]amino]-2-hydroxipropoxi] bensonitril, 4-[3-[etyl[3-(propylsulfinyl)propyl]amino]-2(R)-hydroxipropoxi] bensonitril, 25 4-[3-[etyl[3-(propylsulfinyl)propyl]amino]-2(S)-hydroxi propoxi] bensonitril , 4-[3-[(2-hydroxietyl) [3-(propylsulfinyl) propyl]amino]-propoxi]bensonitril.
30 I manga fall uppträder foreningarna av formeln I i stereo-isomera former, pä grund av t ex optisk isomeri, geometrisk isomeri och molekylernas konf omat ion.
De tertiära aminerna enligt uppfinningen kan bli kvater- 35 niserade med en lägre alkylgrupp och de kvaterniserade for eningarna har samma effekt som de tertiära foreningarna.
48 921 92
De nya föreningarna enligt denna uppfinning kan användas terapeutiskt som en stereokemisk blandning eller i de ste-reokemiskt rena formerna.
5 Farmaceutiska beredningar I klinisk praktik kommer föreningarna enligt föreliggande uppfinning normalt att administreras oralt, rektalt eller genom injektion i form av farmaceutiska beredningar innefat-tande den aktiva beständsdelen antingen som fri bas eller 10 som ett farmaceutiskt godtagbart icke toxiskt syraaddi- tionssalt, t ex vätebromid, väteklorid, fosfat, sulfat, sul-fonat, sulfamat, citrat, laktat, maleat, tartrat, acetat och liknande tillsammans med en farmaceutiskt godtagbar bärare. Följaktligen är termer som hänför sig tili de nya förenin-15 garna enligt denna uppfinning, antingen allmänt eller speci-fikt, avsedda att omfatta bade den fria aminbasen och sy-raadditionssalterna av den fria basen, savida inte samman-hanget i vilket sadana termer används, t ex i de specifikä exemplen, skulle vara oförenligt med en sadan bred innebörd.
20 Bäraren kan vara ett fast, halvfast eller flytande utspäd-ningsmedel eller kapsel. Vanligtvis kommer den aktiva sub-stansen att utgöra mellan 0,1 och 99 % av beredningens vikt, mer specifikt mellan 0,5 och 20 % av vikten för beredningar 25 avsedda för injektion och mellan 2 och 50 % av vikten för beredningar som är lämpliga för oral administration.
För att framställa farmaceutiska beredningar som innehaller en förening enligt uppfinningen i form av en dosenhet för 30 oral användning, kan den utvalda föreningen blandas med en fast pulverformig bärare, t ex laktos, sackaros, sorbitol, mannitol, stärkelser säsom potatisstärkelse, majsstärkelse eller amylopektin, cellulosaderivat, gelatin eller andra lämpliga tablettkonstituens, och ett smörjmedel säsom mag-35 nesiumstearat, kalciumstearat, natriumstearylfumarat, poly-etylenglykolvaxer och liknande, och sedan pressas tili tab-letter. Om dragerade tabletter erfordras kan tablettkärnor-na, som framställs säsom beskrivits ovan, göras sockerdrage- 49 921 92 rade eller filmdragerade med vanliga filmdrageringspolyme-rer.
Färgämnen kan tillsättas till dessa överdrag för att man 5 lätt ska kunna skilja mellan tabletter som innehaller olika aktiva substanser eller olika mängder av den aktiva substan-sen.
För framställning av mjuka gelatinkapslar (pärlformade slut-10 na kapslar) bestäende av gelatin och t ex glycerol, eller liknande slutna kapslar, kan den aktiva substansen blandas med en vegetabilisk olja. Harda gelatinkapslar kan innehälla granulat av den aktiva substansen i kombination med en fast pulverformig bärare sasom laktos, sackaros, sorbitol, man-15 nitoi, stärkelser (t ex potatisstärkelse, majsstärkelse eller amylopektin), cellulosaderivat eller gelatin eller andra lampiiga farmaceutiskt godtagbara beständsdelar.
Dosenheter för rektal användning kan framställas i form av 20 suppositorier innefattande den aktiva substansen i blandning med en neutral fettbas, eller gelatinrektalkapslar innefattande den aktiva substansen i blandning med vegetabilisk olja eller paraffinolja.
25 Flytande beredningar för oral användning kan vara i form av • sirap eller suspensioner, t ex lösningar innehällande frän ca 0,2 till ca 20 % av vikten av den aktiva substansen som beskrives häri, väri den övervägande delen är sockeralkoho-ler och vatten som kan vara blandat med etanol, glycerol 30 eller propylenglykol. Om sä önskas kan sädana flytande beredningar innehälla färgämnen, smakämnen, sackarin och för-tjockningsmedel, sasom karboximetylcellulosa, hydroxipropyl-metylcellulosa eller liknande.
35 Lösningar för parenteral användning genom injektion kan framställas i en vattenlösning av ett vattenlösligt farmaceutiskt godtagbart salt av den aktiva substansen företrä-’ desvis i en koncentration av ca 0,5 till ca 10 % av vikten.
92192 50
Dessa lösningar kan ocksä innehälla stabiliserande medel och/eller buffrande medel och kan lämpligen tillhandahällas i ampuller med varierande dosenheter.
5 Lampiiga doser för oral administrering av föreningarna en-ligt uppfinningen är 1 - 300 mg 1 - 4 gänger/dag, företrä-desvis 20 - 80 mg 1-4 gänger/dag.
Framstäilningsförfaranden 10 Föreningarna enligt uppfinningen kan erhällas genom nägot av följande förfaranden A. Föreningarna med formeln I vari A betecknar 15 R, (0)p
I II
- N - [CH2]s - S - Rc
och symbolerna n och Y är definierade som ovan, kan erhällas 20 genom reaktion av en förening med formeln II
R1
0- (CH2) n- Y- CH2-N- H II
Φ
CN
30 vari Ra betecknar som definieras ovan, med en förening med formeln (0)p 35 || L - [CH,]S - S - Rc vari L är en lämnande grupp säsom Br, Cl, I, mesyloxi eller tosyloxi och s, p och Rc är som definierats ovan.
40 '·; Reaktionen utföres vanligen i ett lämpligt organiskt lös- ningsmedel säsom acetonitril, isopropanol eller Ν,Ν-dimetyl- 92192 51 formamid. En lämplig organisk eller oorganisk bas (syraac-ceptor) säsom trietylamin eller kaliumkarbonat tillföres blandningen. Blandningen upphettas därefter tili en tempera -tur i omrädet 40 - 100°C till dess att reaktionen är slut-5 förd varefter produkterna kan isoleras och renas med konven-tionella metoder.
B. Föreningar med formeln I väri p är ett heitai 1 eller 2 kan erhällas genom oxidation av en förening med formeln I 10 väri p är ett heltal 0.
När utgängsföreningen är en amin kan reaktionsblandningen neutraliseras med en lämplig syra t ex p-toluensulfonsyra i ett lämpligt lösningsmedel där saltet är lösligt, t ex 15 etanol. När sulfoxiden (p = 1) skall framställas bör tempe-raturen hällas mellan -20 och 0°C. När sulfonen (p = 2) skall framställas kan en temperatur i omrädet 20 - 80°C an-vändas.
20 C. Föreningar med formeln I väri n = 1, Y = CHOH, p = 1 eller 2,
Ra, Rc och s har betydelserna enligt ovan, kan framställas 25 genom reaktion av en förening med formeln 0-CH2-< Λ 30
CN
med en förening med formeln 35 K (0)p
I II
HN- [CH2]s-S-Rc 1 40 väri Ra, Rc, s och p har betydelserna enligt ovan.
52 92192
Reaktionen utföres vanligen i ett lämpligt lösningsmedel säsom isopropanol eller Ν,Ν-dimetylformamid. Blandningen bör upphettas tili en teraperatur i omrädet 40 - 100°C till dess att reaktionen är slutförd. Därefter kan produkten isoleras 5 med konventionella metoder.
D. Föreningar med formeln I väri n = 1, Y = CHOH, 10 p = 0, 1 eller 2,
Ra; Rc och s har betydelserna enligt ovan, kan framställas genom en reaktion av en förening med formeln V
O -
15 V
Φ
CN
20 med en förening med formeln (°)p
II
H2N - (CH2)S - S - Rc 25
Reaktionsbetingelserna är dessamma som beskrivits i förfa-rande C ovan.
Produkten frän detta reaktionssteg, som har formeln 30 (0)p
II
0 - CH2 - CH - CH2 - NH - (CH2)s - S - Rc
35 φ iH
CN
40 ” alkyleras sedan genom konventionella metoder med ett lämp ligt alkyleringsmedel med formeln Ra-L, väri L är en lämnande 11 92192 53 grupp säsom definierats ovan, för att erhalla föreningen med formeln I sasom definierats ovan.
När produktens svavelatom har en lägre oxidationsnivä (t ex 5 p = 0 eller 1) kan den oxideras ytterligare till produkter med svavelatomer med högre oxidationsnivä (t ex p = 1 eller 2) beskrivna i förfarande B ovan.
E. En förening med formeln 10 OH R, (0)_
I I II
0- (CH2)n-CH-CH2-N- (CH2)s-S-Rc > φ
CN
20 väri R,, Rc, n, p och s har betydelserna ovan kan framställas genom reaktion av en förening med formeln 0- (CH2) n- CH- ch2- o - so2m
25 OH
ψ
CN
30
väri M är metyl- eller 4-metylfenylrest, med en förening med formeln III
R, (0)p 35 | Il
H-N - [CH2], - S - Rc III
Reaktionen utföres vanligen i ett lämpligt organiskt lös-ningsmedel säsom acetonitril eller N,N-dimetylformamid. En 40 lämplig organisk eller oorganisk bas säsom trietylamin eller kaliumkarbonat tillföres blandningen. Blandningen upphettas därefter tili en temperatur i omrädet 90 - 100°C till dess 54 92192 att reaktionen är slutförd varefter produkterna kan isoleras och renas med konventionella metoder.
Värdefulla mellanprodukter för framställning av föreningarna 5 med formeln I via förfarande D är H (0)p
I II
0 - (CH2)„ - Y - CH2 - N - [CHj] s -S -Rc 10 Φ
CN
vari 15 n är ett heltal 0, 1 eller 2, Y är [CHj] m, CHOH eller CHF, m är ett heltal 0 eller 1,
Rc är en mättad eller omättad, rak eller grenad alkylgrupp innehällande 1-4 kolatomer och eventuellt substituerad med 20 en eller flera fluoratomer, p är ett heltal 0, 1 eller 2, s är ett heltal 2, 3, 4 eller 5.
Särskilt värdefulla är de mellanprodukter vari s är 3 och p 25 är 0 eller 1 säsom O - CH2 - CH - CH2 - NH - (CH2)3 -S -C3H7 | och
CN
35
O
II
O - CH, - CH - CH2 - NH - (CHj) 3 -S -C3H7 40 OH
CN
.. 45 « li 55 92192
Utförinusexemoel Exemnel 1 4- Γ3-fetvlΓ3-(propvltio)nropyllaminol-2-hydroxipropoxil-bensonitril on \
Co)
ON
a) 4-Γ3-(etylamino)-2-hydroxipropoxi!bensonitril 15 86,0 g av 4-(oxiranylmetoxi)bensonitril lostes i 250 ml ace- tonitril och blandades med 29,7 g etylamin i en autoklav. Blandningen upphettades i ett kokande vattenbad 6ver natt, indunstades, och äterstoden löstes i 2 M saltsyra. Denna sura vattenfas tvättades tva ganger med eter, aikaiiserades 20 med 10 M natriumhydroxid och extraherades med 3 portioner diklormetan.
De kombinerade organiska faserna torkades over natriumsulfat och indunstades. Den fasta äterstoden omkristalliserades tvä 25 ganger frän en blandning av diisopropyleter:acetonitril (9:1). Utbyte 57 g 4- [3-(etylamino)-2-hydroxipropoxi]-bensonitril.
NMR 13C ; CDC13: 14,88, 43,93, 51,28, 67,60, 70,77, 104,31, 30 115,26, 119,00, 133,93, 161,93 ppm.
b) 4-Γ3- ietvlΓ3-(oropvltio)pronvll aminol -2-hvdroxpropoxil-bensonitril 4,7 g av 4-[3-(etylamino)-2-hydroxipropoxi]bensonitril, 4,5 35 g av l-bromo-3-(propyltio)propan och 5,8 g kaliumkarbonat blandades i 50 ml isopropanol och äterloppskokades over natt. Blandningen filtrerades och indunstades. Den äter-stäende oijän, 8,3 g, separerades genom kolonnkromatografi. Utbyte 4,9 g av titelföreningen.
* 40 56 92192 NMR 13C; CDClj: 11,44, 13,47, 22,62, 26,84, 29,56, 34,63, 47,44, 52,27, 56,03, 65,81, 70,47, 103,74, 115,08, 118,78, 133,57, 161,87 ppm.
5 Exemoel 2 4-Γ 3 -fetvlf3-(propylsulfinyl) propyl]aminol-2-hvdroxiprop-oxi 1 bensonitril ^
φ °h k I
ON
15 2,45 g av 4 -[3 -[etyl[3 -(propyltio)propyl]amino]- 2 -hydroxi-propoxi]bensonitril och 1,4 g p-toluensulfonsyra blandades i 50 ml etanol. Blandningen kyldes till -10°C och 1,7 g m-klorperbensoesyra tillsattes i sma portioner. Blandningen 20 omrordes i 0,5 timmar vid -10°C och en timme i rumstempera-tur och indunstades sedan. Äterstoden löstes i diklormetan och tvättades med tre portioner natriumkarbonat och tvä ganger med vatten och torkades därefter over natriumsulfat, filtrerades och indunstades. Äterstoden, 2,3 g gul olja re-25 nades genom kolonnkromatografi. Utbyte: 1,4 g av titelfo-reningen.
NMR 13C; CDC13: 11,21, 11,33, 13,11, 16,02, 20,30, 20,43, 47,41, 47,45, 49,69, 49,95, 52,18, 52,41, 54,29, 54,41, 30 56,06, 56,09, 66,08, 70,41, 70,49, 103,76, 115,09, 118,83, 133,62, 161,88 ppm.
11 il! il 57
Exempel 3 4 -Γ3 - fetvlΓ3 -(propvlsulfonvl)propyll aminol -2-hvdroxiprop-oxilbensonitril 0
0H ^ O
10 C=N
7,3 g av 4 -[3 -[etyl[3-(propyltio)propyl]amino]-2 -hydroxi-propoxi]bensonitril blandades med 4,2 g p-toluensulfonsyra i 75 ml etanol. Tili denna blandning tillsattes 10,1 g m-klor-15 perbensoesyra i smä portioner. Temperaturen tilläts stiga tili 45°C under tillsatsen. Blandningen omrördes sedan vid rumstemperatur under tre timmar. Efter att reaktionen var slutförd avdunstades lösningsmedlet och äterstoden löstes i diklormetan, tvättades tre ganger med natriumkarbonat och 20 tva ganger med vatten. Den organiska fasen indunstades och äterstoden löstes i 2 M saltsyra och tvättades tre ganger med eter. Vattenfasen gjordes basisk med l M natriumhydro-xidlösning och extraherades med diklormetan. De organiska lösningarna torkades över natriumsulfat, filtrerades och 25 indunstades. Räprodukten, 5,4 g, renades genom kolonnkroma-tografi. Utbyte 3,2 g av titelföreningen.
NMR ,3C i CDC13: 11,41, 12,88, 15,64, 19,57, 47,44, 50,15, 51,88, 54,68, 56,04, 66,19, 70,45, 104,0, 115,2, 118,94, 30 133,79, 161,91 ppm.
Exempel 4 4-Γ3-ietvir3-(metylsulfinvl)propyll aminol-2-hvdroxiprop-oxiT bensonitril 35 58 92192
Ο γ N S
(O) 0H °
C=N
Titelföreningen framställdes i analogi med metoderna be-10 skrivna i exempel 1 och 2.
NMR 13C i CDClj: 11,16, 11,27, 20,18, 20,31, 38,39, 38,50, 47,40, 51,87, 52,11, 52,17, 52,35, 56,02, 66,09, 70,37, 70,44, 103,68, 115,05, 118,79, 133,58, 161,83 ppm.
15
Exemoel 5 3-(4-cvanofenoxi)-N.N-dietvl-2-hvdroxi-N-Γ3(propvlsul-f invl)proovl1 -1-propanammoniumi odid ΓθΊ OH \ 0
C^N
25 5,0 g 4-[3-[etyl[3-(propylsulfonyl)propyl]amino]-2-hydroxi-propoxi]bensonitril och 2,4 g etyljodid löstes i 50 ml ace-tonitril och upphettades tili aterloppskokning i 5 timmar. Ytterligare en portion etyljodid, 2,4 g, tillsattes och 30 äterloppskokningen fiortsatte över natt. Lösningen indunsta-des och den aterstäende oljan, 6,6 g, separerades genom ko-lonnkromatografi. Utbyte: 4,0 g av titelföreningen.
NMR 13C i D20: 8,07, 13,42, 16,75, 47,73, 53,78, 55,53, 57,57, 35 60,38, 64,41, 67,42, 70,78, 104,00, 116,45, 120,77, 135,39, 162,35 ppm.
il 59 9 2 1 52
Exempel 6 4-f3-[etvli3-(propyltio)propvll aminol -2(R)-hydroxiprop-oxi1bensonitril (O} h" oh 10 a) 145)- 2.2-dimetvl-4 -(4 -cyanofenoxi)metyl-1.3-dioxolan
En lösning av 4-hydroxibensonitril (55 g) i metanol (100 ml) behandlades med kaliumhydroxid (29 g) i vatten (30 ml) och indunstades vid reducerat tryck. Det aterstaende kaliumsal-15 tet löstes i torr dimetylformamid (75 ml) och (4R)- 2,2-dime-tyl-4-metansulfonyloximetyl-1,3-dioxolan, 82,2 g, tillsat-tes. Blandningen upphettades under omrorning vid 110°C under 20 timmar, fick svalna och fordelades mellan eter och vatten. Vattenfasen extraherades tre ganger med eter, de sam-20 manslagna eterfaserna tvättades tre ganger med 10 % vatten-haltig kaliumhydroxid och tvä. ganger med vatten, torkades over vattenfri natriumsulfat och indunstades. Utbyte: 77 g av titelföreningen.
25 NMR 13C i CDC13: 25,11, 26,57, 66,35, 68,85, 73,55, 104,30, 109,77, 115,17, 118,83, 133,79, 161,68 ppm.
b) (2R)-3-(4-cyanofenoxi)propan-1.2-diol 77 g av (4S)-2,2-dimetyl-4-(4-cyanofenoxi)metyl-1,3-dioxolan 30 löstes i metanol (200 ml) och vatten (75 ml). Koncentrerad saltsyra (0,5 ml) tillsattes och blandningen förvarades vid 50°C över natt. Den indunstades vid reducerat tryck och om-kristalliserades fran vatten varvid erhalls 46 g av titelföreningen i form av vita flingor, smältpunkt 63 - 65°C.
NMR: 13C i CD3OD: 63,90, 70,72, 71,44, 104,70, 116,56, 120,07, 135,09, 163,86 ppm.
35 60 Λ ,·! .-Λ Λ yz i c) (2S)-1-(4-cvanofenoxi) -3-metansulfonvloxipropan-2-ol 57,2 g av (2R)- 3 -(4-cyanofenoxi) propan-1,2-diol löstes i torr pyridin (300 ml) och behandlades droppvis med metansul-fonylklorid (20,7 ml) vid -10°C. Reaktionsblandningen forva- 5 rades vid 5°C over natt, indunstades vid reducerat tryck och hälldes pä is och 2 M saltsyra. Den fasta utfällningen om-kristalliserades tre ganger frän metanol varvid erholls 12,3 g av titelforeningen, smaltpunkt 119 - 121°C, [a]?,0 +9,7° (c 1,0, CH30H) .
10 NMR: 13C i CD3OD: 37,26, 68,77, 69,92, 71,76, 105,19, 116,65, 119,99, 135,19, 163,55 ppm.
d) 4 - f 3 -TetylΓ3-(propyltio)proovllaminol -2(R)-hvdroxiprop-15 oxilbensonitril 11,7 g av (2S)-1-(4-cyanofenoxi)- 3-metansulfonyloxipropan-2 -oi omrördes och äterloppskokades over natt tillsammans med etyl(3-propyltio)propylamin (13,9 g), kaliumkarbonat (12,6 g) och acetonitril (100 ml). Filtrering och indunstning gav 20 21,5 g räprodukt vilken fördelades mellan eter och 2 M salt syra. Vattenfasen extraherades tre ganger med diklormetan, i vilken den fanns som ett jonpar. Indunstningen och fordel-ning mellan eter och 1 M natriumhydroxid gav den fria basen i eterskiktet. Kromatografi over silika med metanol-diklor-25 metan 5:95 som mobil fas gav 10,3 g av titelföreningen som en färglös olja [a]2D°-24,2° (c 1,0, CH3OH) .
NMR: 13C i CDCI3: 11,53, 13,32, 22,76, 26,92, 29,71, 34,20, 47,56, 52,38, 56,20, 65,82, 70,53, 103,97, 115,17, 118,95, 30 133,98, 161,95 ppm.
Exemoel 7 4-Γ3-fetvli3-(proovlsulfinvl)propvllaminol-2(R)-hvdroxi-propoxilbensonitril 35 92192 61
Λ ^ L I
[OJ Η OH ^ °
C=N
4- [3-[etyl[3-(propyltio)propyl]amino]-2(R)-hydroxipropoxi]-bensonitril med m-klorperbensoesyra utfördes säsom beskri-10 vits for racematet i exempel 2. [or]” -18,6° (c 1,0, CH3OH) .
NMR: 13C i CDC13: 11,35, 11,47, 13,30, 16,24, 20,47, 20,62, 47,59, 47,63, 49,83, 50,12, 52,30, 52,57, 54,53, 54,66, 56,28, 56,31, 66,13, 70,52, 70,60, 104,08, 115,24, 119,02, 15 133,85, 162,0 ppm.
Exempel 8 4-Γ3 - ietylΓ3-(propvltio)propvllaminol -2(R)-hvdroxiprop-oxilbensonitril o s' φ H ^ ^
CsN
Titelföreningen framställdes i analogi med metoden beskriven i exempel 6 [or] ^+24,0° (c 1,0, CH30H) .
30 NMR: 13C i CDC13: 11,52, 13,27, 22,74, 26,93, 29,70, 34,19, 47,58, 52,40, 56,22, 65,85, 70,54, 103,96, 115,16, 118,89, 133,72, 161,95 ppm.
35 Exempel 9 4- Γ3-fetylΓ3- (propylsulfinyl)propyl]amino]-2(S)-hvdroxi-propoxilbensonitril 921 92
Oh oh 1
V
5 ON
Titelföreningen framställdes i analogi med metoden beskriven i exempel 7 och exempel 2 d0+18,0o (c 1,0, CH30H) .
10 NMR: 13C i CDC13: 11,31, 11,43, 13,26, 16,18, 20,41, 20,57, 47,53, 47,58, 49,8, 50,08, 52,26, 52,53, 54,48, 54,61, 56,22, 56,24, 66,09, 70,48, 70,57, 104,0, 115,20, 118,97, 133,79, 161,96 ppm.
15 Exempel 10 4-i3-fetvlΓ4-(etvltio)butyl1aminol-2-hvdroxipropoxil -bensonitril 20 [O] o, k.
ON
25 2 g av etyl[4-(etyltio)butyl]amin och 2,17 g av 4-(oxiranyl- metoxi)bensonitril blandades i 25 ml isopropanol och äter-loppskokades over natt. Blandningen indunstades och den aterstäende oljan löstes i 2 M HC1. Detta sura vattenskikt tvättades med tre portioner eter och därefter extraherades 30 hydrokloridsaltet av produkten som ett jonpar med tre portioner diklormetan. Den organiska fasen som innehöll jonpa-ret alkaliserades med 2 M NaOH och den organiska fasen som nu innehöll basformen av produkten torkades over natriumsul-fat och indunstades och renades med kolonnkromatografi. Ut- 35 byte: 3,7 g av titelföreningen,
II
NMR: 13C i CDC13: 11,67, 14,65, 25,81, 26,31, 27,18, 31,40, 47,57, 53,16, 56,08, 65,69, 70,64, 104,03, 115,20, 118,97, 133,79, 162,01 ppm.
63 921 92 5 Exempel 11 4-Γ3-fetylΓ4-(etvlsulfinvl)butvllaminol-2-hvdroxiprop-oxilbensonitril 10
O OH L
T
<>N
15 1,68 g av 4-[3 - [etyl[4-(etyltio)butyl]amino]-2-hydroxi- propoxi]bensonitril oxiderades av 1,1 g m-klorperbensoesyra i analogi med exempel 2. Utbyte: 0,7 g av titelforeningen.
NMR: 13C i CDC13: 6,66, 11,52, 20,41, 26,39, 45,67, 47,75, 20 51,25, 53,12, 56,24, 65,85, 70,54, 115,24, 119,0, 133,84, 104,0, 162,0 ppm.
Exempel 12 4-Γ3-Γ(2-hvdroxietyl) Γ3-(proovltio)propyl]aminol propoxil ben-25 sonitril (0) ^
3 0 γ OH
C=N
a) 4-Γ3-Γ(2-hydroxietvl)aminol propoxilbensonitril En lösning av 3-bromopropoxibensonitril (10 g) och etanola-35 min (10 g) i 2-propanol (150 ml) äterloppskokades i tvä tim-mar. Losningen fick stä over natt och därefter avdunstades • · losningsmedlet. Äterstoden löstes i vattenhaltig HC1 (2 M) * och tvättades med dietyleter. Den sura vattenfasen gjordes 64 92192 basisk med natriumhydroxidlösning (10 M). Extraktion med metylenklorid och avdunstning av lösningsmedlet gav räpro-dukt (7,2 g). Omkristallisation fran diisopropyleter gav 7,0 g av titelföreningen med smältpunkt 88°C.
5 NMR: 13C i CDC13: 29,15, 46,04, 51,09, 60,49, 66,38, 103,55, 115,02, 119,01, 133,74, 162,04 ppm.
b) 4-Γ3-Γ(2-hvdroxietyl) Γ3-(propvltio)propyl]aminolprop-10 oxilbensonitril
En blandning av 4-[3-[(2-hydroxietyl)amino]propoxi]bensonitril (3 g), 1-bromo-3-(propyltio)propan (2,7 g) och ka-liumkarbonat (3,7 g) i 2-propanol (50 ml) aterloppskokades under 28 timmar. Lösningsmedlet avdunstades och äterstoden 15 löstes i vattenhaltig HCL (2 M) och extraherades med dietyl-eter. Vattenfasen gjordes basisk med natriumhydroxid (10 M) och extraherades med metylenklorid vilket följdes av tork-ning over natriumsulfat. Avdunstning av lösningsmedlet gav ett raextrakt, vilket renades med kolonnkromatografi. Utby-20 te: 2,6 g av titelföreningen i form av olja.
NMR: 13C i CDC13: 13,13, 22,61, 26,53, 26,73, 29,60, 31,04, 50,11, 52,53, 55,67, 58,66, 66,06, 103,52, 114,92, 118,80, 133,60, 161,92 ppm.
25
Exempel 13 4-i3-Γ(2-hvdroxietyl) Γ3-(propylsulfinyl)propvll aminol -propoxi]bensonitril 3 0 S//ASs/// φ s. 8
35 C=N
4 g av 4-[3-[(2-hydroxietyl)[3-(propyltio)propyl]amino]-'· propoxi] bensonitril oxiderades med m-klorperbensoesyra (2,1
II
92192 65 g) i analogi med exempel 2. Utbytet efter kromatografi var 2,5 g av titelföreningen.
NMR: 13C i CDC13: 13,37, 16,28, 20,69, 26,66, 50,03, 50,92, 5 54,65, 55,94, 59,09, 66,29, 103,88, 115,21, 119,12, 133,94, 162,18 ppm.
Exempel 14 4-Γ3-f(2-hvdroxietyl) Γ3-(propylsulfonvl) propyl1aminol-10 propoxilbensonitril 0
15 O O
OH
CsN
En blandning av 4-[3-[(2-hydroxietyl)amino]propoxi]benso-20 nitril (1,3 g), 1-bromo-3-(propylsulfonyl)propan (1,3 g) och kaliumkarbonat (1,6 g) i acetonitril (100 ml) äterloppskoka-des över natt. Upparbetning gjordes med vanliga metoder in-kluderande kolonnkromatografi. Utbyte: 0,5 g titelföreningen.
25 : NMR: 13C i DC13: 13,00, 15,82, 19,53, 26,51, 50,03, 50,20, 52,18, 54,71, 55,84, 66,18, 103,75, 115,11, 119,02, 133,87, 162,01 ppm.
30 Exempel 15 4-Γ3- f(2-hydroxietyl) Γ3-(metvltio)propyl1aminol-propoxil-bensonitril (O) ^
OH
C=N
92192 66 3 g 4 -[3 -[(2-hydroxietyl)amino]propoxi]bensonitril och 2,2 g 1-bromo-3-(metylsulfonyl)propan och 3,7 g kaliumkarbonat blandades i 50 ml isopropanol och aterloppskokades over natt. Blandningen filtrerades och indunstades, och ätersto-5 den löstes i 2 M saltsyra. Denna sura vattenfas tvättades 2 ganger med eter, aikaiiserades med 10 M natriumhydroxid och extraherades med tre portioner diklormetan. De sammanslagna organiska fasema torkades over natriumsulfat och indunstades. Den äterstaende oijän renades med kolonnkromatografi.
10 Utbyte: 1,2 g av titelföreningen.
NMR: 13C i CDC13: 15,60, 26,50, 26,89, 32,13, 50,47, 52,75, 55,99, 58,84, 66,30, 104,06, 115,18, 119,11, 133,98, 162,17 PPm.
15
Exempel 16 4-Γ3-Γ(2-hydroxietvl) Γ3-(metvlsulfinyl)propvllamino]-propoxil bensonitril
20 A L I
o 1 °
OH
CsN
25 1,1 g av 4-[3-[(2-hydroxietyl) [3 -(metyltio)propyl]amino]- : propoxi]bensonitril oxiderades med 0,87 g av m-klorper- bensoesyra i analogi med exempel 2. Utbyte: 0,7 g titelfδ-reningen.
30 NMR: 13C i CDC13: 20,42, 26,48, 38,56, 50,28, 52,09, 52,74, 55,75, 58,94, 66,08, 103,67, 115,03, 118,98, 133,77, 161,98 ppm.
Exemoel 17 35 4- Γ3-Tmetylf3-(2-propenvl-l-tio)propynamino]-2-hydroxi- propoxilbensonitril 92192 φ " 1
5 C=N
a) 4-Γ3 (metylamino)-2-hvdroxipropoxilbensonitril Titelföreningen framställdes i analogi med exemplet beskri-vet i exempel la. Smältpunkt 100 - 102 °C.
10 NMR: 13C i CDC13: 36,18, 53,82, 67,59, 70,88, 103,97, 115,13, 118,92, 133,79, 161,88 ppm.
b) l-klor-3(2-t>ropenvl-l-tio)prooan 15 En omrörd blandning av 2-propen-1-tiol (6,8 g; 92 mmol), 1-bromo-3-klorpropan (14,5 g; 92 mmol) och kaliumkarbonat (20 g; 145 mmol) i acetonitril (50 ml) värmdes vid 80 °C i fern minuter. Filtrering och indunstning gav en oljig aterstod. Vakuumdestillation vid 10 mm Hg gav en fraktion vid 65 °C.
20 Utbyte: 7 g (51 %) av en färglös olja.
NMR: 13C i CDC13: 27,33, 31,74, 34,45, 43,23, 116,76, 134,03 ppm.
25 c) 4- Γ3- [metyl Γ3- (2-propenyl-l-tio)propvnamino1 -2-hvdroxi-propoxi1bensonitril
En omrörd blandning av 4 -[3(metylamino)-2-hydroxiprop-oxi]bensonitril (4,12 g; 20 mmol), l-klor-3(2-propenyl-1-tio)propan (3,5 g; 23 mmol), natriumjodid (3,5 g; 24 mmol) 30 och kaliumkarbonat (5 g; 36 mmol) i acetonitril (50 ml) aterloppskokades i 24 timmar. Filtrering och avdunstning av lösningsmedlet gav en aterstod vilken renades genom flash-kromatografi (Si02; CH2C12:CH30H 9:1). Utbyte: 5 g (78 %) av en färglös olja.
35 NMR 13C i CDC13: 26,62, 28,33, 34,81, 41,97, 56,63, 59,96, -. 65,82, 70,52, 104,08, 115,22, 116,78, 119,00, 133,84, 134,29, 161,98 ppm.
y z I yz 68
Exempel 18 4 - [3 -fetylΓ3 -f(2 -fluorpropvl) tiolpropvllaminol-2-hvdroxi-propoxilbensonitril
i. F
(o) 0H ^ 10
En lösning av i-hydroxi-3[(2-fluorpropyl)tio]propan (5,5 g, 36,1 mmol), framställd genom vanliga metoder fran 1-hydroxi- 3-tiopropan och l-bromo-2-fluorpropan, blandades med tri-etylamin (3,9 g, 39,7 mmol) i metylenklorid, omrördes sedan 15 och kyldes till 0 °. Metansulfonylklorid (4,1 g, 36,1 mmol) tillsattes under en tidsrymd av 20 minuter. Lösningen filt-rerades och tvättades tva ganger med natriumbikarbonat och vatten. Utbytet var 8,2 g. Mesylat löstes i acetonitril (100 ml) och 4-[3-(etylamino)-2-hydroxipropoxi]bensonitril (8,7 20 g, 39,4 mmol) tillsattes. Lösningen äterloppskokades over natt. Lösningsmedlet avdunstades och aterstoden renades genom kolonnkromatografi pa silicagel. Utbyte: 5,75 g titelfö-reningen.
25 NMR: 13C i CDC13: 11,46, 19,88, 20,06, 26,87, 30,58, 37,74, 37,92, 47,46, 52,19, 56,07, 65,84, 70,47, 89,52, 90,86, 103,82, 115,11, 118,84, 133,64, 161,90 ppm.
Exempel 19 3 0 4 -Γ3 -fetylί3 -f(2-fluorpropvl)sulf iny11 propyl1aminol-2 -hvd- roxi-propoxil bensonitril 35 O 0H 0
C=N
• · 92192 69
En lösning av 4-[3-[etyl[3-[(2-fluorpropyl)tio]propyl]-amino]-2-hydroxipropoxi]bensonitril (5,1 g, 14,4 mmol) och toluen-4-sulfonsyra (2,73 g, 14,4 mmol) i etanol (100 ml) omrördes och kyldes till -15°C. Tili blandningen tillsattes 5 en lösning av 3-klorperbensoesyra (4,5 g, 14,4 mmol) i etanol (10 ml). Lösningen omrördes vid rumstemperatur i 3 tim-mar. Fast kalciumhydroxid (2,66 g, 36 mmol) tillsattes och suspensionen omrördes i 15 timmar. Suspensionen filtrerades och indunstades varefter en olja aterstod. Äterstoden löstes 10 i 2 M saltsyra och tvättades med dietyleter. Den sura lösningen behandlades med 2 M natriumhydroxid tili pH = 12 och extraherades med metylenklorid. Torkning över natriumsulfat och indunstning tili torrhet gav en oljig dterstod, vilken renades med kolonnkromatografi pä silicagel. Utbyte: 3,2 g 15 av titelföreningen.
NMR: 13C i CDC13: 11,07, 11,09, 11,20, 20,11, 20,25, 20,43, 20,52, 20,62, 20,66, 20,84, 47,44, 47,50, 49,87, 50,11, 50,65, 50,92, 51,32, 52,10, 52,35, 56,12, 56,82, 56,99, 20 59,39, 59,55, 59,71, 66,08, 70,00, 70,44, 83,48, 83,67, 84,83, 85,01, 103,76, 115,09, 118,84, 136,48, 161,86 ppm.
Exempel 20 4-Γ3-fetvlf3-(propylsulfinyl)propvl] amino)-2-fluorprop-25 oxilbensonitril Λ 1 L ° O F ^ 30
CsN
(Dietylamino)svaveltriflucrid (2,3 g, 14,2 mmol) löstes i metylenklorid i argonatmosfär. Lösningen kyldes tili -70 °C. 35 Tili denna lösning sattes droppvis 4-[3[etyl-3-(propylsul-finyl)propyl]amino]-2-hydrjxipropoxi]bensonitril (5,0 g, .. 14,2 mmol) i metylenklorid (5 ml). Lösningen omrördes vid - ·« 70 92192 -70 °C i 0,5 timme och vid rumstemperatur i 2 timmar och be-handlades sedan med vatten (50 ml) och med natriumhydroxid till pH = 11. De resulterande faserna separerades och vat-tenskiktet extraherades med metylenklorid. De sammanslagna 5 organiska fraktionerna tvättades med vatten och torkades over natriumsulfat. Den oljeformiga äterstoden renades med kolonnkromatografi pä silicagel. Utbyte: 1,0 g titelförenin-gen.
10 NMR: 13C i CDC13: 11,69, 13,31, 16,21, 20,45, 20,63, 22,21, 48,31, 49,85, 49,89, 52,96, 53,05, 53,65, 53,69, 53,82, 53,86, 54,49, 54,53, 68,25, 68,28, 68,44, 68,46, 89,63, 89,70, 91,03, 91,10, 104,52, 115,08, 115,25, 118,88, 133,87, 133,94, 161,61 ppm.
15
Exempel 21 4- i3-ietvlf3-(2-propvlsulfinyl)propyll aminol-2-hvdroxi-oropoxilbensonitril, additionssalt med saltsvra 4-[3-[etyl[3-(propylsulfinyl) propyl]amino)-2-hydroxiprop-20 oxi]bensonitril (1,06 g) i metylenklorid (3 ml) tillsattes en mättad lösning av väteklorid i dietyleter (3 ml), foljt av dietyleter (7 ml). Losningsmedlet dekanterades frän den äterstäende oljan, vilken tvättades med dietyleter (3 x 10 ml) och torkades under vakuum. Utbyte: 1,1 g i form av en 25 olja.
NMR: 13C i DjO, i relation till dioxan (67,4 ppm): 8,74, 9,17, 13,29, 16,67, 18,23, 18,37, 18,47, 48,01, 49,23, 49,35, 50,97, 51,10, 51,73, 53,32, 53,66, 55,30, 64,77, 64,94, 30 70,45, 104,01, 116,36, 120,90, 135,36, 162,58 ppm.
Exempel 22 4-Γ3- retvlf3-(propvlsulfinvl)propyllaminol-2-hvdroxiprop-oxil bensonitril. additionssalt med bifenyl-2,2'-divlvätefos-35 fat 4- [3- [etyl[3-(propylsulfinyl)propyl]amino)-2-hydroxiprop-oxi]bensonitril (0,35 g) och bifenyl-2,2'-diylvätefosfat - (0,25 g) löstes i metylenklorid (2 ml). Tillsats av diiso-
II
71 92192 propyleter (10 ml) gav en färglös fällning. Lösningsmedlet dekanterades och den fasta aterstoden tvättades med dietyle-ter. Utbyte: 0,54 g (90 %) av färglösa kristaller. Smält-punkt 147°C.
5 NMR: 13C i CDC13: 8,68, 13,25, 16,23, 18,14, 48,38, 48,47, 49.44, 52,50, 54,49, 54,57, 56,14, 64,36, 69,96, 104,63, 115,39, 118,93, 121,64, 124,95, 129,42, 129,71, 133,98, 149,89, 149,96, 161,40 ppm.
10
Exemoel 23 4 -Γ2-hydroxi- 3 -Γ Γ3(propvltio)propyl 1 amino)propoxil bensonit-ril
15 NH
o
T
C=N
20
En lösning av 4-(oxiranylmetoxi)bensonitril (1,32 g, 7,5 mmol) och 3-propyltio-1-propylamin (1 g, 7,5 mmol) i aceto-nitril (10 ml) aterloppskokades over natt. Losningen induns-tades och aterstoden löstes i 2 M saltsyra. Den sura lösnin-25 gen tvättades med dietyleter, alkaliserades med 10 M nat-riumhydroxid och extraherades med metylenklorid. Lösningsmedlet avdunstades och aterstoden renades med kolonnkromato-grafi pä silicagel. Utbyte: 1,1 g titelforeningen.
30 NMR: 13C i CDC13: 13,26, 22,67, 29,26, 29,55, 34,09, 48,43, 51.44, 67,61, 70,63, 104,00, 115,15, 118,87, 133,78, 161,82 ppm.
Exempel 24 35 4-f2-hydroxi-3 - [ [3(propvlsulfinvl)oropyllaminol propoxilben sonitril 72 0 921 92
T
5 C=N
En lösning av 4-[2-hydroxi-3-[[3(propyltio)propyl]amino]-propoxi]bensonitril (0,9 g, 2,91 mmol) och toluen-4-sul-fonylsyra (0,55 g, 2,91 mmol) i etanol (20 ml) omrördes och 10 kyldes till -15 °C. Till denna lösning tillsattes en lösning av 3-klorperbensoesyra (0,61 g, 2,91 mmol) i etanol (10 ml) under en tidsrymd av 10 minuter. Blandningen omrördes vi -10°C under en halv timme och vid rumstemperatur under tre timmar. Fast kalciumhydroxid (0,54 g, 7,27 mmol) tillsattes 15 och suspensionen omrördes under 10 minuter, filtrerades och indunstades. Utbyte: 0,9 g av titelföreningen i form av fär-glcsa kristaller med smaltpunkt 76 - 77 °C.
NMR: 13C i CDC13: 13,42, 16,34, 23,44, 48,38, 48,15, 50,19, 20 51,56, 54,69, 68,68, 70,73, 104,32, 115,34, 119,077, 133,99, 162,01 ppm.
Exenpel 25 N :tvl-ΝΓ(3-propyltio)propvll amin
Till en lösning av l-propantiol (228,5 g, 3 mol) och nat-riurihydroxid (0,2 g) tillsattes akrylonitril (167,1 g, 3,15 30 πκ I) och reaktionsblandningen omrördes över natt. Vatten (100 ml) tillsattes och den organiska fasen separerades och tcrkades over natriumsulfat. Indunstning gav 398 g 3-propyl-tiopropionitril. En lösning av 3-propyltiopropionitril (194 g, 1,5 mol) i eter (100 ml) tillsattes till en suspension av 35 litiumaluminiumhydrid (60 g, 1,5 mol) i eter, konventionell upparbetning gav 158 g av 3-propyltiopropylamin. All 3-pro-pyltiopropylamin blandades med ättiksyra (104 ml, 1,1 mol) och omrördes under 1 timme. Vatten (300 ml) tillsattes och 921 92 73 extraktion med metylenklorid följd av torkning over natrium-sulfat och indunstning gav 161 g 3-propyltiopropylacetamid.
3- propyltiopropylacetamid (133 g, 1 mol) tillsattes till en suspension av litiumaluminiuinhydrid (42 g, 1,1 mol) i eter.
5 Konventionell upparbetning och destination (100 °C/ 12 mm Hg) gav 113,8 g av titelföreningen.
NMR: ,3C i CDClj: 13,34, 15,19, 22,82, 29,87, 29,95, 34,11, 43,98, 48,69 ppm.
10
Exempel 26 N-etvl-Nf(3-proovlsulfinyl)oroovllamin is
En lösning av etyl(3-propyltio)propylamin (1,61 g, 10 mmol) oxiderades med 3-klorperbensoesyra (2,1 g, 10 mmol) i analogi med exempel 2. Titelföreningen omkristalliserades som 20 hydroklorid frän etylacetat. Utbyte: 1,7 g.
NMR: 13C i CDC13: 12,77, 14,68, 15,65, 22,68, 43,28, 47,77, 49,75, 53,84 ppm.
25 Exempel 27 4- Γ3-fetyl-Γ3-(propylsulfinvl)propvll amin-2-hvdroxiprop-oxi)bensonitril
En losning av 4-(oxiranylmetoxi)bensonitril (0,2 g, 1,13 mmol) och etyl-(3-propylsulfinyl)propylamin (0,2 g, 1,13 30 mmol) i acetonitril (8 ml) äterloppskokades över natt. Lös-ningsmedlet avdunstades och äterstoden lostes i saltsyra. Tvätt med eter följd av alkalisering med natriumhydroxid och extraktion med metylenklorid gav 0,33 g av titelföreningen.
35 NMR: 13C i CDC13: 11,31, 11,43, 13,35, 16,30, 20,46, 20,64, 47,71, 47,76, 49,65, 50,15, 52,38, 52,86, 54,65, 54,78, 56,41, 56,45, 66,09, 70,53, 70,61, 104,24, 115,29, 119,04, ' ‘ 133,92, 162,00 ppm.
74 92192
Exempel 28 4 - f 3 -fetvl[3-(propvlsulfinvl)propyll aminol-2-hvdroxiprop-oxilbensonitril o
10 C
ill
N
a) 4-(oxiranvlmetoxi)bensonitril 15 En blandning av 4-cyanofenol (1,0 kg; 8,4 mol), epiklorhyd-rin (1,6 kg; 17 mol) och kaliumkarbonat i acetonitril äter-loppskokades under 8 timmar. Lösningen kyldes, filtrerades och koncentrerades under vakuum. Produkten kristalliserades frän isopropanol, varvid 1,3 kg av titelföreningen erhölls.
20 NMR: 13C i CDC13: 44,17, 49,56, 68,88, 104,19, 115,19, 118,81, 133,76, 181,51 b) N-etvl-N Γ(3-propvltio)propvllamin 25
Tili en lösning av l-propantiol (228,5 g, 3 mol) och nat-riumhydroxid (0,2 g) tillsattes akrylnitril (167,1 g, 3,15 30 mol) och reaktiosnblandningen omrördes över natten. Vatten (100 ml) tillsattes och det organiska skiktet separerades och torkades över natriumsulfat. Indunstning gav 398 g av 3-propyltiopropionitril. En lösning av 3-propyltiopropionitril (194 g, 1,5 mol) i eter (100 ml) tillsattes tili en suspen-35 sion av litiumaluminiumhydrid (60 g, 1,5 mol) i eter. Kon-ventionell upparbetning gav 158 g av 3-propyltiopropylamin, som blandades med ättiksyraanhydrid (104 ml, 1,1 mol) och omrördes under en timme. Vatten (300 ml) tillsattes och ex-traktion med metylenklorid följd av torkning över natrium-40 sulfat och indunstning gav 161 g av 3-propyltiopropylaceta-mid. 3-propyltiopropylacetamid (133 g, 1 mol) tillsattes
II
92192 75 till en suspension av litiumaluminiumhydrid (42 g, 1,1 mol) i eter. Konventionell upparbetning och destination (100°C / 12 mm Hg) gav 113,8 g av titelföreningen.
5 NMR: 13C i CDC13: 13,34, 15,19, 22,82, 29,87, 29,95, 34,11, 43,98, 48,69.
c) N-etvl-Ni(3-propvlsulfinvl)propyl 1 amin / li f o
En lösning av N-etyl-N[(3-propyltio)propyl]amin (1,61 g, 10 15 mmol) oxiderades med 3-klorperbensoesyra (2,1 g, 10 mmol) analogt med exempel 2. Titelföreningen äterkristalliserades som hydroklorid fran etylacetat. Utbyte: 1,7 g.
NMR: I3C i CDC13: 12,77, 14,68, 15,56, 22,68, 43,28, 47,77, 20 49,75, 53,84.
d) 4-f3-fetyir3-(propylsulfinyl)proovllamino)-2-hvdroxi-propoxilbensonitril 25 4-(oxiranylmetoxi)bensonitril (1,3 kg; 7,5 mol) och 1,0 kg (5,6 mol) av N-etyl-N-[(3-propylsulfinyl)propylJämin löstes i isopropanol och äterloppskokades under 4 timmar. Lösningen koncentrerades under vakuum och äterstoden löstes i metylen-klorid. Denna lösning extraberades med vatten vid pH 10-13 30 och tili sist avdunstades lösningsmedlet. Utbytet var 2,5 kg av titelföreningen.
NMR: 13C i CDC13: 11,31, 11,43, 13,35, 16,30, 20,46, 20,64, 47,71, 47,76, 49,85, 50,15, 52,38, 52,86, 54,85, 54,78, 35 56,41, 56,45, 66,08, 70,53, 70,81, 104,24, 115,29, 119,04, 132,92, 162,0.
92192 76
Exempel pä farmaceutiska berednincrar Följande exempel illustrerar framstäilningen av farmaceutis-ka beredningar. Ordvalet "aktiv substans" betecknar en for-ening enligt uppfinningen eller ett salt därav.
5
Formulerinq A. Miuka gelatinkapslar 500 g aktiv substans blandades med 500 g majsolja, varefter blandningen fylldes i mjuka gelatinkapslar. Varje kapsel innehöll 100 mg av blandningen (dvs 50 mg aktiv substans).
10
Formulerinq B. Miuka gelatinkapslar 500 g aktiv substans blandades med 750 g jordnötsolja, varefter blandningen fylldes i mjuka gelatinkapslar. Varje kapsel innehöll 125 mg av blandningen (dvs 50 mg aktiv sub-15 stans).
Formulerinq C. Tabletter 500 g aktiv substans blandades med 200 g kiselsyra av varu-märket Aerosil. 450 g potatisstärkelse och 500 g laktos 20 blandades med detta och blandningen fuktades med en stärkel-sepasta framställd frän 50 g potatisstärkelse och destille-rat vatten, varefter blandningen granulerades genom sikt-ning. Granulatet torkades och siktades, varefter det blandades med 20 g magnesiumstearat. Slutligen pressades blandnin-25 gen till tabletter som var och en vägde 172 mg.
Formulerinq D. Brustabletter 100 g aktiv substans, 140 g finfördelad citronsyra, 100 g finfördelad natriumvätekarbonat, 3,5 g magnesiumstearat och 30 smakämnen (q.s.) blandades och blandningen pressades till tabletter som var och en innehöll 100 mg aktiv substans.
Formulerinq E. Tablett med utdragen frisättning 200 g aktiv substans smältes tillsammans med 50 g stea-35 rinsyra och 50 g karnauba-vax. Blandningen som därvid er-hölls kyldes och maldes till en partikelstorlek av högst 1 mm i diameter. Blandningen som därvid erhölls blandades med 5 g magnesiumstearat och pressades till tabletter, som var 77 9z \ 92 och en vägde 305 g. Varje tablett innehöll sälunda 200 mg aktiv substans.
Formulering F. Iniektionslösning 5 Aktiv substans 3,0 mg
Natriumpyrosulfit 0,5 mg
Dinatriumedetat 0,1 mg
Natriumklorid 8,5 mg
Sterilt vatten för injektion ad 1 ml 10
Formulering G. Härda gelatinkapslar 10 g aktiv substans blandades med 400 g laktos och slutligen tillsattes 2 g magnesiumstearat. Blandningen fylldes sedan i harda gelatinkapslar. Varje kapsel innehöll 206 mg av bland-15 ningen (d.v.s. 5 mg aktiv substans).
Formulering H. Tabletter 50 g aktiv substans blandades med 1500 g laktos, 200 g mik-rokristallin cellulosa och 10 mg magnesiumstearat. Slutligen 20 pressades tabletter innehällande 5 mg aktiv substans och med en kärnvikt av 176 mg.
Farmakologi Läkemedel som orsakar en fördröjning av repolariseringspro-25 cessen, och därvid förlänger perioden under vilken hjärtat inte är kapabelt att svara pä ett nytt stimulus (den s.k. effektiva refraktärperioden), säges utöva en klass III an-tiarytmisk verkan (Vaughan Williams, 1970, 1984). Denna ef-fekt kan registreras som en förlängning av aktionspoten-30 tialen hos myokardceller, och kan mätäs direkt genom regist-reringar av transmembranpotentialer eller indirekt i den monofasa aktionspotentialen. Föreningarna enligt uppfinnin-gen har studerats med den senare tekniken.
35 Marsvin av hankön söves med barbiturat och fär andas rums-luft under blodgaskontroll. Hjärtat exponeras genom thorako-tomi och vagalnervernas skärs av. Ett vanligt elektrokar-• diogram registreras frän elektroder pä huden, och en monofas 92't 92 78 aktionspotential (MAP) registreras frän epikardytan av hjärtkamrarna, vanligen frän den vänstra, genom en special-tillverkad bipolar elektrod, som pressas lätt mot epikardytan eller suges fast. Ett lokalt elektrokardiogram frän om-5 rädet kring MAP-elektroden erhälles ocksä (mellan den peri-fära elektroden och referens frän hudelektroderna). Arte-riellt blodtryck registreras via en artärkateter i en femo-ralartär, och intravenösa trädar används for infusion av barbiturat och testsubstans. Eftersom varaktigheten av depo-10 lariseringen av hjärtcellerna (MAP-tiden) är beroende av frekvensen, mäste utvärderingen av läkemedlets effekt göras vid en konstant frekvens. För det ändamälet fästs en hjärte-lektrod tili det vänstra förmaket, och hjärtat kan stimule-ras elektriskt vid en konstant frekvens nägot over den nor-15 mala sinusnodfrekvensen.
Den monofasa aktionspotentialens varaktighet vid 75 % repo-larisering används för primär screening. Alla experiment är utförda under blockering av β-adrenoceptorn vilken ästadkom-20 mes genom förbehandling med 0,5 mg/kg propranolol.
Testsubstanserna administreras intravenöst under 30 sekunder med ökande doser vid exakta, förbestämda intervaller och registrering sker vid exakta intervaller efter doseringen, 25 bäde pä en Mingograph-recorder och pä band för senare analys . av signalerna med hjälp av ett specialtillverkat datapro- gram. Dos -responskurvor konstrueras för de olika variabler-na, och doserna som krävs för att erhälla 10 och 20 procents förlängning av MAP-tiden erhälles genom interpolation. Dosen 30 som ger 20 % ökning av MAP-tiden (D20-MAP) används som ett mätt pä potens.
Utvalda substanser används för ytterligare tester i bedövade och konstant instrumenterade hundar vid medvetande, i vilka 35 effekterna pä refraktionen i förmak och kammare ocksä registreras .
92) 92 79
Tabell l Substans enligt
Exempel nr._D?n-MAP_VERP
5 Ex. 1 6,7 e.t.
Ex. 2 7,3 +
Ex. 3 6,8 e.t.
D20 - MAP = -logdosen (mol/kg) som ger 20 % ökning av MAP-tiden 10 i bedövade marsvin (se screeningmetoden).
Förändring i refraktionen i kamrarna (VERP) i bedövade och medvetna hundar vid dosniväer ekvivalenta med D20-MAP i marsvin.
15
+ = förlängd VERP
e.t. = ej testad
Det bästa utföringssättet av uppfinningen 20 Förfaranden för framställning av föreningen 4- [3- [etyl [3-(propylsulfinyl)propyl]amino]-2-hydroxipropoxi]bensonitril och dess salter representerar det bästa utföringssättet som är känt av uppfinnarna för närvarande.
Claims (28)
- 92192 80
- 1. Menetelmä terapeuttisesti aktiivisen yhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava
- 5 O- (CH2) n-Y-CH2-A (O) 10 CN ja silloin kun se on soveliasta, raseemisen seoksen muodossa tai stereoisomeerisen komponentin muodossa, ja sen farma-15 seuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, jossa kaavassa n on kokonaisluku 0, 1 tai 2, Y on [CH2] m, CHOH tai CHF, 20. on kokonaisluku 0 tai 1, ja A on ryhmä Ra (0)p Ra. (0)p
- 25. Il I II -N- [CH-,] s - S - Rc tai -®N- [CH2] s-S-Rc Ra· 30 jossa Ra on suoraketjuinen tai haaroittunut hydroksialkyyli- tai alkyyliryhmä, jossa on 1 - 5 hiiliatomia, Rc on tyydyttynyt tai tyydyttymätön, suoraketjuinen tai haaroittunut alkyyliryhmä, jossa on 1 - 4 hiiliatomia ja joka • 35 mahdollisesti on substituoitu yhdellä tai useammalla fluo-riatomilla, Ra. on sama kuin Ra ja riippumaton Ra.:sta, Ra- on sama kuin Ra ja riippumaton R,.:sta, 40. on kokonaisluku 0, 1 tai 2, s on kokonaisluku 2, 3, 4 tai 5, tunnettu si’täf että 921 92 81 a) yhdiste, jolla on kaava Ia
- 5 O- (CH2) n-Y-CH2-N-H II Φ
- 10 CN saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava (0)p
- 15 II L- [CH2]s-S-Rc jossa n, Y, Ra, s, p ja Rc ovat edellä esitetyt ja L on korvautuva ryhmä kuten Br, Cl, I, mesyylioksi tai tosyylioksi, 20 tai b) sellaisen kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa p on 1 tai 2, kaavan I mukainen yhdiste, jossa p on 0, hapetetaan, tai 25 c) sellaisen kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, j ossa n = l, Y = CHOH, 30 p = 1 tai 2, ja Ra, Rc ja s ovat edellä esitetyt, saatetaan yhdiste, jolla on kaava o-ch2- ” Φ CN 40 reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava 92Ί 92 82 Ra (0),, I II HN- [CH:] ,- S-R 5 jossa Ra, RcJ s ja p ovat edellä esitetyt, tai d) sellaisen kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa n = 1,
- 10 Y = CHOH, p = 0, 1 tai 2, ja Ra, Rc ja s ovat edellä esitetyt, saatetaan yhdiste, jolla on kaava 15 0-CH2-
- 20 I CN reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava 25 (0)p II H2N- [CH;] ,-s-r, 10 jossa Rc, s ja p ovat edellä esitetyt, kaavan IV mukaisen yhdisteen saamiseksi (0)p
- 35 II
- 0-CH2-CH0H-CH2-NH- (CH2)s-S-Rc ά)
- 40 I CN joka sitten alkyloidaan, tai 45 e) sellaisen kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa 92192 83 Y = CHOH ja Ra, Rc, n, s ja p ovat edellä esitetyt, saatetaan yhdiste, jolla on kaava 5 0- (CH2)u-CH0H-CH2-0-S02M Φ
- 10 CN reagoimaan kaavan III mukaisen yhdisteen kanssa Ra (0)p is I II H-N- [CH2] s - S-Rc III jossa M on metyyli- tai 4-metyylitenyyliryhmä, Ra, Rc, s ja p ovat edellä esitetyt, minkä jälkeen, haluttaessa, jollakin 20 menetelmistä a) - e) saatu yhdiste muutetaan stereoisomee-rikseen tai farmaseuttisesti hyväksytttäväksi suolakseen.
- 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan sellainen kaavan I mukainen yhdis- 25 te, jossa n on 1, Y on CHOH, CHF tai (CH2)m, jossa m = 1, Ra (0),,
- 30. Il A on -N- (CH2) „-S - R_., jossa Ra on CH3, C2H5, C3H7, CH2CH2OH tai CH2CHOHCH3, Rc on C2H5, C3H7 tai CH2CHFCH3, *35 s on 3 tai 4.
- 3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan sellainen kaavan I mukainen yhdiste, jossa p on 1. 40 84 92192
- 4. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan sellainen kaavan I mukainen yhdiste, jossa Y on CHOH tai (CH2)m, jossa m = 1, Ra on C2H5 tai CH2CH2OH, 5. on 3, Rc on C3H7.
- 5. Patenttivaatimuksen 4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan sellainen kaavan I mukainen yhdis- 10 te, jossa Y on CHOH, ja R„ on C2H5.
- 6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan sellainen kaavan I mukainen yhdis- 15 te, jossa n on 1, Y on CHOH, CHF tai (CH2)m, jossa m = 1, Ra- (0)p J II 20. on - ®N- [CH,] s-S-Rc, Rujossa Ra· ja R.,~ ovat toisistaan riippumatta CH3, C2H5 tai C3H7,
- 25 Rc on C2H5, C3H7 tai CH2CHFCH3, s on 3 tai 4.
- 7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 4-[3-[etyyli [3- (propyylisulfinyyli)propyyli]amino]-2-hydroksipropok- 30 si]bentsonitriilin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että 4-(oksiranyylimetoksi)bentsonitriili saatetaan reagoimaan etyyli-(3-propyylisulfinyyli)-propyyliamiinin kanssa sopi-• vassa liuottimessa, kuten asetonitriilissä, kuumentaen.
- 8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu sii tä, että valmistetaan 4 -[3 -[etyyli[3 -(propyylisulfinyyli)-propyyli]amino]- 2 -hydroksipropoksi]bentsonitriili. li 92192 85
- 9. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 4-[3 -[etyyli[3 - (propyylisulfinyyli)-propyyli]amino]-2(R)-hydroksipropoksi]bentsonitriili.
- 10. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu sii tä, että valmistetaan 4-[3-[etyyli[3-(propyylisulfinyyli)-propyyli]amino]-2(S)-hydroksipropoksi]bentsonitriili.
- 11. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siilo tä, että valmistetaan 4-[3-[etyyli[4-(etyylisulfinyyli)bu- tyyli]amino]-2-hydroksipropoksi]bentsonitriili.
- 12. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 4-[3-[etyyli[3-[(2 - fluoripropyyli)sul- 15 finyyli]propyyli]amino]- 2-hydroksipropoksi]bentsonitriili.
- 13. Yhdiste, jolla on kaava (°)P
- 20 II 0- (CH,)„-Y-CH,-NH- (CH2)s-S-Rc „ Φ CN jossa n on kokonaisluku 0, 1 tai 2, 30. on [CH2] In, CHOH tai CHF, m on kokonaisluku 0 tai 1, Rc on tyydyttynyt tai tyydyttymätön, suoraketjuinen tai haaroittunut alkyyliryhmä, jossa on 1 - 4 hiiliatomia ja joka : mahdollisesti on substituoitu yhdellä tai useammalla fluo- 35 riatomilla, p on kokonaisluku 0, 1 tai 2, s on kokonaisluku 2, 3, 4 tai 5. 86 92192
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FI930337A FI930337A0 (fi) | 1987-12-23 | 1993-01-27 | N-alkyl-n-(alkyltioalkyl)aminderivat anvaendbara som mellanprodukter |
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
SE8705150 | 1987-12-23 | ||
SE8705150A SE8705150D0 (sv) | 1987-12-23 | 1987-12-23 | Novel antiarrhythmic agents |
SE8800691 | 1988-12-20 | ||
PCT/SE1988/000691 WO1989005794A1 (en) | 1987-12-23 | 1988-12-20 | Novel antiarrhythmic agents i |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI893936A0 FI893936A0 (fi) | 1989-08-22 |
FI893936A FI893936A (fi) | 1989-08-22 |
FI92192B true FI92192B (fi) | 1994-06-30 |
FI92192C FI92192C (fi) | 1994-10-10 |
Family
ID=20370706
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI893936A FI92192C (fi) | 1987-12-23 | 1989-08-22 | Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten yhdisteiden valmistamiseksi sekä välituotteita |
FI893937A FI893937A (fi) | 1987-12-23 | 1989-08-22 | Nya antiarytmiska aemnen ii. |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI893937A FI893937A (fi) | 1987-12-23 | 1989-08-22 | Nya antiarytmiska aemnen ii. |
Country Status (33)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US5034411A (fi) |
EP (2) | EP0322389B1 (fi) |
JP (2) | JPH0637458B2 (fi) |
KR (2) | KR900700441A (fi) |
CN (3) | CN1033804A (fi) |
AR (1) | AR247729A1 (fi) |
AT (2) | ATE82257T1 (fi) |
AU (4) | AU2824489A (fi) |
DD (2) | DD277274A5 (fi) |
DE (2) | DE3875934T2 (fi) |
DK (2) | DK404789A (fi) |
EG (1) | EG18681A (fi) |
ES (2) | ES2045189T3 (fi) |
FI (2) | FI92192C (fi) |
GR (2) | GR3006241T3 (fi) |
HU (3) | HU205895B (fi) |
IE (2) | IE883860L (fi) |
IL (2) | IL88749A (fi) |
IS (1) | IS1558B (fi) |
LT (4) | LTIP1688A (fi) |
LV (1) | LV10250A (fi) |
MX (1) | MX174084B (fi) |
MY (1) | MY103945A (fi) |
NO (2) | NO171724C (fi) |
NZ (1) | NZ227381A (fi) |
PH (2) | PH25526A (fi) |
PL (2) | PL159551B1 (fi) |
PT (2) | PT89311B (fi) |
RU (3) | RU1836342C (fi) |
SE (1) | SE8705150D0 (fi) |
WO (3) | WO1989005795A1 (fi) |
YU (2) | YU47580B (fi) |
ZA (2) | ZA889424B (fi) |
Families Citing this family (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SE8705150D0 (sv) * | 1987-12-23 | 1987-12-23 | Haessle Ab | Novel antiarrhythmic agents |
SE8902236D0 (sv) * | 1989-06-20 | 1989-06-20 | Haessle Ab | Novel polystyrenesulfonate |
SE8902237D0 (sv) * | 1989-06-20 | 1989-06-20 | Haessle Ab | Novel stereoisomers |
SE9003902D0 (sv) * | 1990-12-07 | 1990-12-07 | Astra Ab | Solid dosage forms of a drug |
SE8902235D0 (sv) * | 1989-06-20 | 1989-06-20 | Haessle Ab | Novel cyclodextrin inclusion complexes |
US5084463A (en) * | 1989-12-11 | 1992-01-28 | American Home Products Corporation | N-quinolinyl alkyl-substituted 1-aryloxy-2-propanolamine and propylamine derivatives possessing class III antiarrhythmic activity |
US5619274A (en) * | 1990-09-10 | 1997-04-08 | Starsight Telecast, Inc. | Television schedule information transmission and utilization system and process |
UA26190C2 (uk) * | 1992-07-28 | 1999-07-19 | Сейфтек Ай Лімітед | Шприц |
US5679706A (en) * | 1994-09-30 | 1997-10-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Combination of a potassium channel activator and an antiarrhythmic agent |
US6143569A (en) * | 1998-08-31 | 2000-11-07 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy | Chelators exhibiting triple fluorescence |
GB0123961D0 (en) * | 2001-10-05 | 2001-11-28 | Astrazeneca Ab | Process and intermediates |
WO2004113305A2 (en) | 2003-06-16 | 2004-12-29 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Diamino substituted quinazoline derivatives as promoters of smn2 |
US7356365B2 (en) * | 2003-07-09 | 2008-04-08 | Glucolight Corporation | Method and apparatus for tissue oximetry |
RU2631231C1 (ru) * | 2016-12-01 | 2017-09-19 | Научно-производственная ассоциация "Технопарк Авиационных Технологий" | Способ получения заготовки лопатки газотурбинного двигателя для линейной сварки трением |
CN115417973B (zh) * | 2022-11-03 | 2023-03-24 | 广东粤港澳大湾区黄埔材料研究院 | 抗菌聚氨酯材料及其制备方法和应用 |
Family Cites Families (19)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3149147A (en) * | 1961-03-16 | 1964-09-15 | Smith Kline French Lab | Novel substituted phenylalkylamines |
FR152F (fi) * | 1962-01-24 | |||
GB1069345A (en) * | 1963-07-19 | 1967-05-17 | Ici Ltd | New alkanolamine derivatives |
DE1593771A1 (de) * | 1967-04-06 | 1970-04-30 | Boehringer Sohn Ingelheim | Verfahren zur Herstellung von 1-Phenoxy-2-amino-alkanen |
BE757005A (fr) * | 1969-10-02 | 1971-04-02 | Bristol Myers Co | Phenethanolamines substituees et procede pour leur preparation |
GB1457876A (en) * | 1972-12-15 | 1976-12-08 | Ici Ltd | Alkanolamine derivatives device for use in |
SE404793B (sv) * | 1973-05-25 | 1978-10-30 | Boehringer Sohn Ingelheim | Forfarande for framstellning av vissa angivna nitrilsubstituerade 1-fenoxi-2-hydroxi-3-lagalkylaminopropaner |
GB1433920A (en) * | 1973-10-01 | 1976-04-28 | Ici Ltd | Alkanolamine derivatives |
FR2280376A1 (fr) * | 1974-08-02 | 1976-02-27 | Sogeras | Nouveaux derives du piperidine-4 ethanol |
DE2503222A1 (de) * | 1975-01-27 | 1976-07-29 | Boehringer Sohn Ingelheim | Verfahren zur herstellung von 1-aryl- oxy-3-n-substituierten aminopropanderivaten |
SE421123B (sv) * | 1976-08-25 | 1981-11-30 | Boehringer Sohn Ingelheim | Forfarande for framstellning av vissa angivna nitrilsubstituerade 1-fenoxi-2-hydroxi-3-alkylaminopropaner |
US4283534A (en) * | 1979-04-11 | 1981-08-11 | Basf Aktiengesellschaft | Reductive alkylation of nitrogen heterocycles |
US4544654A (en) * | 1984-03-20 | 1985-10-01 | Schering A.G. | Substituted sulfonamidobenzamides, antiarrhythmic agents and compositions thereof |
US4614746A (en) * | 1985-03-21 | 1986-09-30 | American Cyanamid Company | 5-fluorobenzonitrile derivatives for increasing the lean meat to fat ratio and/or enhancing the growth rate of warm-blooded animals |
CA1267416A (en) * | 1985-06-17 | 1990-04-03 | Ila Sircar | 1,4-dihydropyridine derivatives useful for the treatment of cardiovascular disorders |
EG18188A (en) * | 1986-05-01 | 1992-09-30 | Pfizer Ltd | Process for preparation anti-arhythmia agents |
SE8705150D0 (sv) * | 1987-12-23 | 1987-12-23 | Haessle Ab | Novel antiarrhythmic agents |
SE8902237D0 (sv) * | 1989-06-20 | 1989-06-20 | Haessle Ab | Novel stereoisomers |
SE8902236D0 (sv) * | 1989-06-20 | 1989-06-20 | Haessle Ab | Novel polystyrenesulfonate |
-
1987
- 1987-12-23 SE SE8705150A patent/SE8705150D0/xx unknown
-
1988
- 1988-12-15 ZA ZA889424A patent/ZA889424B/xx unknown
- 1988-12-19 NZ NZ227381A patent/NZ227381A/en unknown
- 1988-12-20 HU HU89359A patent/HU205895B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-12-20 HU HU89361A patent/HUT54346A/hu unknown
- 1988-12-20 JP JP50046888A patent/JPH0637458B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-12-20 DE DE8888850428T patent/DE3875934T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-12-20 AT AT88850428T patent/ATE82257T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-12-20 JP JP1500469A patent/JPH02502726A/ja active Pending
- 1988-12-20 WO PCT/SE1988/000692 patent/WO1989005795A1/en active Application Filing
- 1988-12-20 HU HU913679A patent/HU913679D0/hu unknown
- 1988-12-20 ES ES88850428T patent/ES2045189T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-12-20 AT AT88850427T patent/ATE81848T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-12-20 WO PCT/SE1988/000691 patent/WO1989005794A1/en active IP Right Grant
- 1988-12-20 DE DE8888850427T patent/DE3875600T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-12-20 ES ES88850427T patent/ES2043891T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-12-20 AU AU28244/89A patent/AU2824489A/en active Granted
- 1988-12-20 EP EP88850427A patent/EP0322389B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-12-20 EP EP88850428A patent/EP0322390B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-12-20 AU AU28241/89A patent/AU625872B2/en not_active Ceased
- 1988-12-20 AU AU28244/89A patent/AU625774B2/en not_active Ceased
- 1988-12-21 IL IL8874988A patent/IL88749A/en not_active IP Right Cessation
- 1988-12-21 IL IL10374188A patent/IL103741A/en not_active IP Right Cessation
- 1988-12-21 PH PH37959A patent/PH25526A/en unknown
- 1988-12-21 IS IS3425A patent/IS1558B/is unknown
- 1988-12-21 PH PH37960A patent/PH26828A/en unknown
- 1988-12-22 AR AR88312835A patent/AR247729A1/es active
- 1988-12-22 EG EG653/88A patent/EG18681A/xx active
- 1988-12-22 PT PT89311A patent/PT89311B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-12-22 PT PT89312A patent/PT89312B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-12-22 MX MX014310A patent/MX174084B/es unknown
- 1988-12-22 AU AU29103/89A patent/AU2910389A/en not_active Abandoned
- 1988-12-22 WO PCT/SE1988/000697 patent/WO1989005806A1/en unknown
- 1988-12-22 IE IE883860A patent/IE883860L/xx unknown
- 1988-12-22 US US07/289,630 patent/US5034411A/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-12-22 MY MYPI88001510A patent/MY103945A/en unknown
- 1988-12-22 IE IE883859A patent/IE883859L/xx unknown
- 1988-12-23 YU YU234088A patent/YU47580B/sh unknown
- 1988-12-23 PL PL1988287936A patent/PL159551B1/pl unknown
- 1988-12-23 CN CN88108941A patent/CN1033804A/zh active Pending
- 1988-12-23 PL PL1988276698A patent/PL157747B1/pl unknown
- 1988-12-28 DD DD88324296A patent/DD277274A5/de not_active IP Right Cessation
-
1989
- 1989-06-12 ZA ZA894441A patent/ZA894441B/xx unknown
- 1989-06-19 DD DD89329730A patent/DD295353A5/de not_active IP Right Cessation
- 1989-06-22 CN CN89104335A patent/CN1048214A/zh active Pending
- 1989-08-17 DK DK404789A patent/DK404789A/da not_active Application Discontinuation
- 1989-08-17 DK DK404889A patent/DK404889A/da unknown
- 1989-08-22 FI FI893936A patent/FI92192C/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-08-22 NO NO893375A patent/NO171724C/no unknown
- 1989-08-22 RU SU894614909A patent/RU1836342C/ru active
- 1989-08-22 KR KR1019890701579A patent/KR900700441A/ko not_active Application Discontinuation
- 1989-08-22 FI FI893937A patent/FI893937A/fi not_active Application Discontinuation
- 1989-08-22 NO NO893376A patent/NO171784C/no unknown
- 1989-08-22 RU SU894614813A patent/RU2024503C1/ru active
- 1989-08-23 KR KR1019890701592A patent/KR900700442A/ko not_active Application Discontinuation
-
1990
- 1990-02-02 YU YU00196/90A patent/YU19690A/xx unknown
-
1991
- 1991-01-18 US US07/643,161 patent/US5155133A/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-04-22 RU SU914895329A patent/RU1836343C/ru active
-
1992
- 1992-11-12 GR GR920402579T patent/GR3006241T3/el unknown
-
1993
- 1993-01-28 GR GR930400159T patent/GR3006912T3/el unknown
- 1993-06-30 LV LV930851A patent/LV10250A/xx unknown
- 1993-12-28 LT LTIP1688A patent/LTIP1688A/xx not_active Application Discontinuation
- 1993-12-28 LT LTIP1687A patent/LTIP1687A/xx not_active Application Discontinuation
- 1993-12-30 LT LTIP1720A patent/LTIP1720A/xx not_active Application Discontinuation
- 1993-12-31 LT LTIP1752A patent/LTIP1752A/xx not_active Application Discontinuation
-
1994
- 1994-05-31 CN CN94105497A patent/CN1097736A/zh active Pending
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
FI92192B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten yhdisteiden valmistamiseksi sekä välituotteita | |
US4980365A (en) | N-substituted-5,6-dimethoxy-1,2-benzisoxazole-3-propanamine and related compounds as analgesic and hypotensive agents | |
DE2805404A1 (de) | 1-aryloxy-3-nitratoalkylamino-2-propanole und verfahren zu ihrer herstellung | |
US4243681A (en) | Alkylthiophenoxypropanolamines and pharmaceutical compositions and uses thereof | |
CA1069506A (en) | Dibenzo (b,f) thiepin derivative | |
FI70883B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara alyltiofenoxipropanolaminer | |
GB2065645A (en) | Novel derivatives of 2-aminoethanol | |
KR820001235B1 (ko) | 알킬티오페녹시프로파놀아민의 제조방법 | |
PT94722A (pt) | Processo para a preparacao de ciclo-alcanos de eter diarilico e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
KR840001671B1 (ko) | 4-히드록시페닐 알칸올아민 유도체의 제조방법 | |
NZ229588A (en) | 4-(substituted) benzonitrile derivatives, intermediates therefor and pharmaceutical compositions | |
HU182581B (en) | Process for producing alkyl-thio-phenoxy-propanol-amine derivatives | |
PL164133B1 (en) | Method for manufacturing new benzonitrile derivatives | |
JPH09100418A (ja) | 蛍光発現基を有するベンゾチアジン誘導体 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
BB | Publication of examined application | ||
MM | Patent lapsed | ||
MM | Patent lapsed |
Owner name: AKTIEBOLAGET HAESSLE |