FI92192B - Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten yhdisteiden valmistamiseksi sekä välituotteita - Google Patents

Description

92192

Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten yhdisteiden valmistamiseksi sekä välituotteita 5 Tämä keksintö koskee menetelmää uusien, farmakologisesti vaikuttavien yhdisteiden valmistamiseksi. Keksintö koskee myös yhdisteitä, joita voidaan käyttää välituotteina mainittujen farmakologisesti vaikuttavien yhdisteiden valmistuksessa.

10 Keksinnön tarkoituksena on antaa käyttöön aineita, jotka ovat käyttökelpoisia hoitamaan akuutteja kuten myös pitkäaikaisia eri syistä johtuvia sydämen rytmihäiriöitä.

Tekniikan taso 15 GB-1 433 920 esittelee yhdisteet, joilla on kaava 20 R2 jossa R1 on esimerkiksi alkyyli- tai sykloalkyyliradikaali tai aryyliradikaali, R2 on esimerkiksi halogeeni-, CN- tai N02-radikaali, A on alkyleeniradikaali, jossa on 2 - 6 hiili-25 atomia ja X on -S-, -SO- tai -S02-radikaali.

Näillä yhdisteillä mainitaan olevan β-adrenergistä salpaus-vaikutusta .

30 GB-1 457 876 esittää mm. yhdisteet, joilla on kaava NH2COCH2-<g>—OCH2CHOHCH2NHCH2CH2NHS02— ja 2 92192 ^—och2chohch2nhch2ch2nhso2ch2ch2ch3 5 CONH2 Näillä yhdisteillä mainitaan olevan β-adrenergistä salpaus-vaikutusta.

10 Keksinnön kuvaus Tämä keksintö liittyy uusiin yhdisteisiin, jotka ovat hyödyllisiä hoitamaan akuutteja kuten myös pitkäaikaisia eri syistä johtuvia sydämen rytmihäiriöitä.

15 Keksinnön eräänä tarkoituksena on antaa käyttöön sydämen rytmihäiriön vastaisia aineita, joilla on vähäisempiä sivuvaikutuksia kuin olemassa olevilla sydämen rytmihäiriön vastaisilla lääkkeillä. Yhdisteillä ei esimerkiksi saisi olla negatiivista inotrooppista vaikutusta ja yhdisteiden olisi jopa ol-20 tava positiivisesti inotrooppisia. Yhdisteiden olisi edelleen pidettävä erillään sydämen rytmihäiriöiden vastaiset vaikutukset keskushermosto- ja ruoansulatuskanavavaikutuksista.

Keksintö koskee näin ollen menetelmää terapeuttisesti aktii-25 visten yhdisteiden valmistamiseksi, joilla on kaava

0- (CH2)n-Y-CH2-A

” φ

CN

35 ja silloin kun se on soveliasta, raseemisen seoksen muodossa tai stereoisomeerisen komponentin muodossa, ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, jossa 40 kaavassa

II

92192 3 n on kokonaisluku 0, 1 tai 2, Y on [CHj]m, CHOH tai CHF, m on kokonaisluku 0 tai 1, ja 5 A on ryhmä

Ra (O),, R,· (0)p I II e1 11 10 -N-[CH2]S- S-R. tai -®N- [CH2] s-S-Rc R.· 15 jossa

Ra on suoraketjuinen tai haaroittunut hydroksialkyyli- tai alkyyliryhmä, jossa on 1 - 5 hiiliatomia,

Rc on tyydyttynyt tai tyydyttymätön, suoraketjuinen tai haaroittunut alkyyliryhmä, jossa on 1 - 4 hiiliatomia ja joka 20 mahdollisesti on substituoitu yhdellä tai useammalla fluori-atomilla,

Ra. on sama kuin R., ja riippumaton Ra.:sta,

Ra. on sama kuin R., ja riippumaton Ra.:sta, p on kokonaisluku 0, l tai 2, 25 s on kokonaisluku 2, 3, 4 tai 5.

Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa jollakin oheisessa patenttivaatimuksessa 1 esitetyistä menetelmistä a) -e). Näitä menetelmiä kuvataan myös yksityiskohtaisemmin otsi- 30 kon Valmistusmenetelmät alla.

Suoraketjuiset ja tyydyttyneet alkyyliryhmät kaavassa I ovat • esimerkiksi metyyli, etyyli, n-propyyli ja n-butyyli.

35 Suoraketjuiset ja tyydyttymättömät alkyyliryhmät kaavassa I ovat esimerkiksi vinyyli, allyyli, propenyyli, -C=CH, -CH2-CsCH ja -OCCH,.

4 92192

Haaroittuneet ja tyydyttyneet aikyyliryhmät kaavassa I ovat esimerkiksi i-propyyli, s-butyyli, i-butyyli ja t-butyyli.

Haaroittuneet ja tyydyttymättömät alkyyliryhmät kaavassa I 5 ovat esimerkiksi ^,ch2 ck3 ch2

-CT , -CH = C , -CH2 - C

\ \ \ ch3 ch3 ch3 .

10

Kaavassa I olevissa alkyyliryhmissä, jotka on substituoitu fluorilla, on esimerkiksi 1 - 3 vetyä vaihdettu fluoriin määritellyissä suoraketjuisissa ja tyydyttyneissä tai haaroittuneissa ja tyydyttyneissä alkyyliryhmissä, esimerkiksi 15 CH2CHFCH3, CH2CH2CF3, CH2CF2CH3 jne.

Kaavassa I olevat alkyyliryhmät, jotka on substituoitu hyd-roksilla, ovat esimerkiksi

2 0 OH OH OH

I I I

ch2-oh, ch:-ch2-oh, ch-ch3, ch-ch2-ch3, ch2-ch-ch3,

25 OH OH OH OH

Il I I

ch2-ch2-ch2, ch-ch2-ch2-ch3, ch2-ch-ch2-ch3, CH2-CH2-CH-CH3 tai CH2-CH2-CH2-CH2-OH.

30

Edulliset keksinnön mukaisten yhdisteiden ryhmät saadaan, kun n on 1, • Y on CHOH, CHF tai (CH2)m, jossa m = 1, 35 Ra (0)p

I II

A on N - (CH2) s - S - Rc, jossa

Ra on CH3, C2H5, C3H7, CH2CH20H, CH2CH0HCH3,

Rc on C2H5, C3H7, CH2CHFCH3, 40 s on 3 tai 4, p on 0, 1 tai 2.

tl 5 92192

Erityisen edullisia ovat sulfoksidit, se on, kun p on 1.

Tämän ryhmän seuraavat yhdisteet ovat erityisen edullisia, yhdisteet, joissa 5 Y on CHOH tai (CHe)m,

Ra on CeHs tai CHeCHeOH, s on 3, p on 1,

Rr on CaHv .

10 Edullinen yhdiste saattaa olla myös kvaternäärinen typpiyhdiste, joka saadaan edellä olevista edullisista yhdisteistä aminoryhmään alkyloimalla.

Edullisia yhdisteitä ovat 15 4-[3-[etyylit3-(propyylitio)propyyli]amino]-2-hydroksipropok-s i]bentsonitriili, 4-[3-[etyylit 3-(propyylisulfinyyli Jpropyyli]amino]-2-hydrok-sipropoksi]bentsonitriili, 4-[3-[etyylit 3-(propyylisulfonyyli)propyyli]amino]-2-hydrok-20 sipropoksijbentsonitriili, 4-[3-[etyyli[3-(metyylisulfinyyli)propyyli]amino]-2-hydrok-sipropoksiJbentsonitriili, 3- [(4-syanofenoksi)-N,N-dietyyli-2-hydroksi-N-[3-(propyyli-sulfinyyli)propyyli]-1-propanaminiumj odidi, 25 4-t 3-[etyylit 3-(propyylitiö)propyyli]amino]-2(R)-hydroksi-propoksi]bentsonitriili, 4- t 3-[etyylit 3-(propyylisulfinyyli)propyyli]amino]-2(R)-hyd-roks ipropoks i]bentsonitriili, 4-t 3-tetyylit 3-(propyylitiö)propyyli]amino]- 2(S)-hydroksi-30 propoksilbentsonitriili, 4-t 3-[etyylit 3-(propyylisulfinyyli)propyyli]amino]-2(S)-hyd-roksipropoksi]bentsonitriili, 4-13-tetyyli[4-(etyylitiö Jbutyyli]amino]-2-hydroksipropok-siJbentsonitriili, 35 4-13-[etyylit4-(etyylisulfinyyli)butyylilamino]-2-hydroksi-propoksiJbentsonitriili, 4-13-t(2-hydroksietyyli)[3-(propyylitiö)propyyli]amino]prop-oksilbentsonitriili, 6 921 92 4-t3-[(2-hydroksietyyli)[3-(propyylisulfinyyli)propyyli]amino] propoksi]bentsonitriili, 4-13-[(2-hydroksietyyli)[3-(propyylisulfonyyli)propyyli]amino ]propoks i]bentsonitriili, 5 4-[3-[(2-hydroksietyyli)[3-(metyylitio)propyyli]amino]propoksi Ibentsonitriili, 4-[3-[(2-hydroksietyyli)[3-(metyylisulfinyyli)propyyli]amino ]propoks i]bentsonitriili, 4-[3-[etyy1i C 3-(propyylisulf inyyli)propyyli]amino]-2-hydrok-10 sipropoksilbentsonitriili, lisäyssuola suolahapon kanssa, 4-[3-[etyylit 3-(propyylisulfinyyli)propyyli]amino]-2-hydrok-sipropoksilbentsonitriili, lisäyssuola bifenyyli-2,2'-diyyli-vetyfosfaatin kanssa, 4-[3-[metyylit 3-(2-propenyyli-1-tio)propyyli]amino]-2-hydrok-15 sipropoksiIbentsonitriili, 4-[3-[etyylit 3-(2-fluoripropyyli)tio]propyyli]amino]-2-hyd-roks ipropoks i]bentsonitriili, 4-[3-[etyyli[3-[(2-fluoripropyyliJsulfinyyli]propyyli]amino]-2-hydroksipropoksi]bentsonitriili, ja 20 4-[3-[etyyli[3-(propyylisulfinyyli)propyyli]amino]-2-fluori-propoksi]bentsonitriili.

Edullisempia yhdisteitä ovat 4-[3-[etyyli[3-(propyylitio)propyyli]amino]-2-hydroksipropok-25 siIbentsonitriili, 4-[3-[etyylit 3-(propyylisulfinyyli)propyyli]amino]-2-hydrok-s ipropoks i]bentsonitriili, 4-[3-[etyylit 3-(propyylisulfonyyli)propyyli]amino]-2-hydrok-s ipropoks i]bentsonitriili, 30 3-(4-syanofenoksi)-N,N-dietyyli-2-hydroksi-N-[3-(propyylisul-f inyyli)propyyli 3-1-propanaminiumjodidi, 4-[3-[etyylit 3-(propyylitiö)propyyli3amino]-2(R)-hydroksi-propoksi]bentsonitriili, 4-13-[etyylit 3-(propyylisulfinyyli)propyyli3 amino]-2(R)-hyd-35 roksipropoksiIbentsonitriili, 4-[3-[etyylit 3-(propyylitiö)propyyli]amino]-2(S)-hydroksi-propoks i]bentsonitriili, 4-13-[etyylit 3-(propyylisulfinyyli)propyyli]amino]-2(S)-hyd- 7 92192 roksipropoksi]bentsonitriili, 4-[3-fetyyli[4-(etyy1itiö)butyyli]amino]-2-hydroksipropok-silbentsonitriili, 4-Γ 3-1 etyy1i[4-(etyy1isulf inyy1i)butyy1i]amino]-2-hydroks i-5 propoksi]bentsonitriili, 4-[3-[(2-hydroksietyyli)[3-(propyylitio)propyyli]amino]prop-oksi]bentsonitriili, 4-[3-[(2-hydroksietyyli)[3-(propyylisulfinyyli)propyyli]amino J propoks i]bentsonitriili, 10 4-[3-[(2-hydroksietyyli)[3-(propyylisulfonyyli)propyyli]amino ]propoks i J bentsonitriili, 4-[3-[etyylit 3-(2-fluoripropyyli)tio]propyyli]amino]-2-hydroks ipropoks i]bentsonitriili, 4-[3-[etyyli[3-[(2~fluoripropyyli)sulfinyyli]propyyli]amino]-15 2-hydroksipropoksi]bentsonitriili, ja 4-[3-[etyylit 3-{propyylisulfinyyli)propyyli]amino]-2-fluori-propoks i]bentsonitriili.

Edullisimpia yhdisteitä ovat 20 4-[3-[etyylit3-(propyylisulfinyyli)propyyli]amino]-2-hydrok-s ipropoks i]bentsonitriili, 4-[3-[etyylit 3-(propyylisulfinyyli)propyyli]amino]-2(R)-hydroks ipropoksi]bentsonitriili, 4-[3-[etyylit 3-(propyylisulfinyyli)propyyli]amino]-2(S)-hyd-25 roksipropoksiibentsonitriili, 4-[3-[etyyli[4-(etyylisulfinyyli)butyyli]amino]-2-hydroksi-propoks i]bentsonitriili, 4-[3-[(2-hydroksietyyli)[3-(propyylisulfinyyli)propyyli]amino ]propoks i]bentsonitriili, 30 4-[3-[etyy1i[3-[(2-fluoripropyy1i)sulf inyy1i]propyyli]amino]-;· 2-hydroksipropoksi]bentsonitriili, ja 4-[3-[etyylit 3-(propyylisulfinyyli Jpropyyli]amino]-2-fluori-propoksi]bentsonitriili.

35 Erityisen edullisia yhdisteitä ovat 4-[3-[etyyli[3-(propyylisulfinyyli)propyyli]amino]-2-hydrok-! sipropoksi]bentsonitriili, 4-[3-[etyylit 3-(propyylisulfinyyli)propyyli]amino]-2(R)-hyd- 8 92192 roksipropoksi]bentsonitriili, 4 -[3 -[etyyli[3 -(propyylisulfinyyli)propyyli]amino]-2(S)-hyd-roksipropoksi]bentsonitriili, 4-[3-[(2-hydroksietyyli)[3-(propyylisulfinyyli)propyyli]ami-5 no]propoksi]bentsonitriili.

Useissa tapauksissa kaavan I mukaiset yhdisteet esiintyvät stereoisomeerisissä muodoissa, tällaisten muotojen johtuessa optisesta isomeriasta, geometrisestä isomeriasta ja molekyy-10 lien konformaatioista.

Keksinnön mukaiset tertiääriset amiinit voidaan kvaternisoida alemmilla alkyyliryhmillä, ja kvaternäärisillä yhdisteillä on sama vaikutus kuin tertiäärisillä yhdisteillä.

15 Tämän keksinnön uusia yhdisteitä voidaan käyttää terapeuttisesti stereokemiallisena seoksena tai stereokemiallisissa puhtaissa muodoissa.

20 Farmaseuttiset valmisteet Tämän keksinnön yhdisteitä käytetään kliinisesti sovellettaessa tavallisesti oraalisesti, rektaalisesti tai ruiskeina farmaseuttisten valmisteiden muodossa, jotka sisältävät vaikuttavan aineen joko vapaana emäksenä tai farmaseuttisesti 25 hyväksyttävänä, ei-toksisena happolisäyssuolana, esimerkiksi hydrobromidina, hydrokloridina, fosfaattina, sulfaattina, sulfonaattina, sulfamaattina, sitraattina, laktaattina, ma-leaattina, tartraattina, asetaattina ja sellaisena yhdessä farmaseuttisesti hyväksyttävän kantajan kanssa. Sen mukaises-30 ti tämän keksinnön uusiin yhdisteisiin joko yleisesti tai erityisesti liittyvät käsitteet on tarkoitettu käsittämään sekä vapaan amiiniemäksen ja vapaan emäksen happolisäyssuo-lat, paitsi jos yhteys, jossa tällaisia käsitteitä käytetään, esimerkiksi erityisissä esimerkeissä, olisi ristiriidassa 35 laajan käsitteen kanssa.

Kantaja saattaa olla kiinteä, puolikiinteä tai nestemäinen laimennusaine tai kapseli. Vaikuttava aine käsittää tavaili- o 9 92192 sesti välillä 0,1 ja 99 paino-% valmisteesta, erityisemmin välillä 0,5 ja 20 paino-% valmisteissa, jotka on tarkoitettu ruiskeina annettaviksi ja välillä 2 ja 50 paino-% oraaliseen antoon sopivissa valmisteissa.

5

Farmaseuttisten valmisteiden valmistamiseksi, jotka sisältävät keksinnön yhdisteen yksikköannosmuodossa oraaliseen antoon, voidaan valittu yhdiste sekoittaa kiinteän jauhemaisen kantajan kanssa, esimerkiksi laktoosin, sakkaroosin, sorbito-10 Iin, mannitolin, tärkkelysten kuten perunatärkkelys, maissi-tärkkelys tai amylopektiini, selluloosajohdannaisten, gelatiinin tai muiden sopivien tablettitäyteaineiden kanssa ja voiteluaineen kuten magnesiumstearaatti, kalsiumstearaatti, natriumstearyylifumaraatti, polyetyleeniglykolivahat ja muut 15 sellaiset, ja puristaa sitten muodostamaan tabletteja. Vaadittaessa päällystettyjä tabletteja edellä kuvatulla tavalla valmistetut ytimet voidaan päällystää sokerilla tai kalvo-päällystää tavanomaisilla kalvopäällystyspolymeereillä.

20 Näihin päällyksiin voidaan lisätä väriaineita erilaisia vaikuttavia aineita tai vaikuttavaa ainetta erilaisia määriä sisältävien tablettien toisistaan erottamisen helpottamiseksi.

Pehmeiden gelatiinikapseleiden (helmimäisten suljettujen kap-25 seleiden), jotka käsittävät gelatiinia ja esimerkiksi glyse-; rolia, tai samanlaisten suljettujen kapselien valmistamiseksi vaikuttava aine voidaan sekoittaa kasviöljyn kanssa. Kovat gelatiinikapselit saattavat sisältää vaikuttavan aineen rakeisena yhdessä kiinteän, jauhemaisen kantajan kanssa, kuten 30 laktoosi, sakkaroosi, sorbitoli, mannitoli, tärkkelykset (esimerkiksi perunatärkkelys, maissitärkkelys tai amylopektiini) , selluloosajohdannaiset tai gelatiini tai muut sopivat farmaseuttisesti hyväksyttävät aineosat.

35 Annosteluyksiköt rektaaliseen antoon voidaan valmistaa perä puikkojen muotoon, jotka käsittävät vaikuttavan aineen seok sena neutraalin rasvapohjan kanssa, tai gelatiiniperäpuikko- 10 92192 kapseleiden muotoon, jotka käsittävät vaikuttavan aineen seoksena kasviöljyn tai parafiiniöljyn kanssa.

Nestevalmisteet oraaliseen antoon voivat olla siirappien tai 5 suspensioiden muodossa, esimerkiksi liuoksina, jotka sisältävät noin 0,2 - noin 20 paino-% tässä kuvailtua vaikuttavaa ainetta, lopun ollessa sokerialkoholeja ja vettä mahdollisesti sekoitettuna etanolin, glyserolin tai propyleeniglykolin kanssa. Sellaiset nestevalmisteet saattavat sisältää valin-10 naisesti väriaineita, aromiaineita, sakkariinia ja sakeutus-aineita, kuten karboksimetyyliselluloosaa, hydroksipropyyli-metyyliselluloosaa tai muuta sellaista.

Liuokset ruoansulatuskanavan ulkopuoliseen antoon ruiskeena 15 voidaan valmistaa vaikuttavan aineen vesiliukoisen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan vesiliuokseksi edullisesti kon-sentraatioon noin 0,5 - noin 10 paino-%. Nämä liuokset saattavat sisältää myös stabilointiaineita ja/tai puskurointlaineita, ja ne annetaan mukavasti käyttöön erilaisissa annosyk-20 sikköampulleissa.

Keksinnön yhdisteiden sopivat annokset oraaliseen antoon ovat I - 300 mg 1 - 4 kertaa päivässä, edullisesti 20 - 80 mg 1 -4 kertaa päivässä.

25

Valmistusmenetelmät

Keksinnön yhdisteet voidaan saada millä hyvänsä seuraavista menetelmistä.

30 A. Kaavan I mukaiset yhdisteet, jossa A on ^ (0)p I li 35 - N - [CH2]s - S - Rc ja symbolit n ja Y ovat edellä esitetyt, voidaan saada kaavan II mukaisen yhdisteen reaktiolla 11.

92192 11 R.

O - (CH2) „ - Y - ch2 - n - H II

φ

CN

10 jossa Ra on edellä esitetty, yhdisteen kanssa, jolla on kaava (0)p

15 II

L - [CH2]s - S - Rc jossa L on korvautuva ryhmä kuten Br, Cl, I, mesyylioksi tai 2 0 tosyylioksi ja s, p ja Rc ovat edellä esitetyt.

Reaktio suoritetaan tyypillisesti sopivassa orgaanisessa liuottimessa kuten asetonitriili, isopropanoli tai N,N-dime-tyyliformamidi. Seokseen lisätään sopivaa orgaanista tai epä-25 orgaanista emästä (hapon vastaanottajaa) kuten trietyyliamii-ni tai kaliumkarbonaatti. Sitten seos kuumennetaan lämpötilaan alueella 40 - 100 °C kunnes reaktio on edennyt loppuun, minkä jälkeen tuotteet voidaan eristää ja puhdistaa tavanomaisilla menetelmillä.

30 B. Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa p on kokonaisluku 1 tai 2, voidaan saada hapettamalla kaavan I mukainen yhdiste, jossa p on kokonaisluku 0.

35 Kun lähtöaine on amiini, se voitaisiin neutralisoida sopivalla hapolla, esimerkiksi p-tolueenisulfonihapolla sopivassa liuottimessa, johon suola on liukoinen, esimerkiksi etanolissa. Kun on valmistettava sulfoksidi (p = 1), olisi lämpötila pidettävä välillä -20 - 0 °C. Kun on valmistettava sulfoni (p 40 = 2), saatettaisiin käyttää lämpötilaa alueella 20 - 80 °C.

921 92 12 C. Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa n = 1, Y = CHOH, p = 1 tai 2, 5 Ra, Rc ja s ovat edellä mainitut, voidaan valmistaa yhdisteestä, jolla on kaava 10 0-CH2- φ

15 CN

reaktiolla yhdisteen kanssa, jolla on kaava 20 Ra (0)p

I II

HN-[CH,]S- S-R, jossa Ra, Rc, s ja p ovat edellä esitetyt.

25

Reaktio suoritetaan tyypillisesti sopivassa liuottimessa kuten isopropanoli tai N,N-dimetyyliformamidi. Seos olisi kuumennettava lämpötilaan alueella 40 - 100 °C kunnes reaktio on edennyt loppuun. Tämän jälkeen tuote voidaan eristää tavan-30 omaisin menetelmin.

D. Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa n = 1, Y = CHOH, 35 p = 0, 1 tai 2, R,, Rc ja s ovat edellä esitetyt, voidaan valmistaa kaavan V mukaisen yhdisteen reaktiolla il 92192 13 O - CHe-<^ \ Λ Ψ

5 CN

yhdisteen kanssa, jolla on kaava <0)p 10

He N - (CH·)- - S - R=

Reaktio-olosuhteet ovat samat kuin menetelmässä C kuvaillut.

15 Tämän reaktiovaiheen tuote, jolla on kaava (0)p 0 - CHe - CH - CHe - NH - (CHe). - S - R=

20 I OH

25 CN

alkyloidaan sitten tavanomaisilla menetelmillä sopivalla kaavan R.-L mukaisella alkylointireagenssilla, jossa L on edellä esitetty korvautuva ryhmä, jolloin saadaan edellä 30 esitetty kaavan I mukainen yhdiste.

Kun tuotteen rikkiatomilla on alempi hapetusaste (esimerkiksi p = 0 tai 1), se voidaan hapettaa edelleen edellä menetelmässä B kuvailluiksi tuotteiksi, joiden rikkiatomeilla on kor-35 keampia hapetusasteita (esimerkiksi p = 1 tai 2).

. E. Yhdiste, jolla on kaava 14 92132 OH R, (Ο

Ι f II

0- (CH:)„-CH-CH:-N- (CH2)s-S-Rc φ

CN

jossa Ra, Rt, n, p ja s ovat edellä esitetyt, 10 voidaan valmistaa saattamalla reagoimaan yhdiste, jolla on kaava

0- (CH,)„-CH-CH,-0-S02M

" Φ “

CN

20 jossa M on metyyli- tai 4-metyylifenyyliryhmä, kaavan III mukaisen yhdisteen kanssa

Ra (0)p 25 | Il

H-N - [CH;] , - S - R, III

Reaktio suoritetaan tyypillisesti sopivassa orgaanisessa liu-ottimessa kuten asetonitriili tai N,N-dimetyyliformamidi.

30 Seokseen lisätään sopivaa orgaanista tai epäorgaanista emästä kuten trietyyliamiini tai kaliumkarbonaatti. Sitten seos kuumennetaan lämpötilaan alueella 90 - 100 °C kunnes reaktio on edennyt loppuun, minkä jälkeen tuotteet voidaan eristää ja puhdistaa tavanomaisin menetelmin.

35

Arvokkaita välituotteita kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi menetelmällä D ovat H (0) p

I II

40 O - (CH2)n - Y - CH2 - N - [CHj], -S -Rc Φ

45 CN

92192 15 j ossa n on kokonaisluku 0, 1 tai 2, Y on [CH2] m, CHOH tai CHF, m on kokonaisluku 0 tai 1, 5 Rc on tyydyttynyt tai tyydyttymätδη, suoraketjuinen tai haaroittunut aikyyliryhmä, jossa on 1 - 4 hiiliatomia ja joka mahdollisesti on substituoitu yhdellä tai useammalla fluori -atomi11a, p on kokonaisluku 0, 1 tai 2, 10 s on kokonaisluku 2, 3, 4 tai 5.

Erityisen arvokkaita ovat ne välituotteet, joissa s on 3 ja p on 0 tai 1, kuten 15 O - CH, - CH - CH2 - NH - (CH2)3 -S -C3H7 φ ' “ 20 I ja

CN

O

25 II

O - CH2 - CH - CH2 - NH - (CH2)3 -S -C3H7

CN

Suoritusesimerkit 35 Esimerkki 1 4-Γ3-retvvlir3-(proovvlitio)propyylil aminol -2-hvdroksipropok-silbentsonitriili “ Φ “ k

45 C=N

16 92192 a) 4-Γ3-(etwliaroino)-2-hvdroksipropoksi]bentsonitriili 86,0 g 4-(oksiranyylimetoksi)bentsonitriiliä liuotettiin 250 ml: aan asetonitriiliä ja sekoitettiin 29,7 g etyyliamiinin kanssa autoklaavissa. Seosta kuumennettiin kiehuvalla vesi- 5 hauteella yön yli, haihdutettiin ja jäännös liuotettiin 2 M suolahappoon. Tämä hapan vesikerros pestiin kahdesti eetterillä, säädettiin pH emäksiseksi 10 M natriumhydroksidilla ja uutettiin 3 erällä dikloorimetaania.

10 Yhdistetyt orgaaniset kerrokset kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin. Kiinteä jäännös uudelleenkiteytettiin kahdesti di-isopropyylieetteri/asetonitriili-seoksesta (9:1). Saatiin 57 g 4-[3-(etyyliamino)-2-hydroksipropoksi]bentsonit-riiliä.

15 NMR X*C CDCls:ssa: 14,88, 43,93, 51,28, 67,60, 70,77, 104,31, 115,26, 119,00, 133,93, 161,93 ppm.

b) 4-C3 - [etwliC3- (proowlitio)propwli]amino 1-2-hvdroksi-20 propoksi1bentsonitriili 4,7 g 4-[3-(etyyliamino)-2-hydroksipropoksi]bentsonitriiliä, 4,5 g l-bromi-3-(propyylitio)propaania ja 5,8 g kaliumkarbonaattia sekoitettiin 50 ml:ssa isopropanolia ja refluksoi-tiin yön yli. Seos suodatettiin ja haihdutettiin. Jäljelle 25 jäänyt öljy, 8,3 g, eristettiin pylväskromatografiällä. Saatiin 4,9 g otsikkoyhdistettä.

NMR iaC CDCla:ssa: 11,44, 13,47, 22,62, 26,84, 29,56, 34,63, 47,44, 52,27, 56,03, 65,81, 70,47, 103,74, 115,08, 118,78, 30 133,57, 161,87 ppm.

Esimerkki 2 4-Γ 3 -Γ etvvli Γ 3-(propvvlisulfinvvli)propvvli 3 amino]-2-hvdrok-sipropoksilbentsonitriili 35 92192 φ L k l

C=N

2,45 g 4-[3-[etyyli[3-(propyylitio)propyyli]amino]-2-hydrok-sipropoksijbentsonitriiliä ja 1,4 g p-tolueenisulfonihappoa 10 sekoitettiin 50 ml:ssa etanolia. Seos jäähdytettiin -10 °C:een ja lisättiin pieninä erinä 1,7 g m-klooriperbentsoe-happoa. Seosta sekoitettiin 0,5 h -10 °C:ssa ja 1 h huoneenlämpötilassa ja haihdutettiin. Jäännös liuotettiin dikloori-metaaniin ja pestiin 3 erällä natriumkarbonaattia ja kahdesti 15 vedellä ja kuivattiin sen jälkeen natriumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäljelle jäänyt keltainen öljy, 2.3 g, eristettiin pylväskromatografiällä. Saatiin 1,4 g ot-s ikkoyhdistettä.

20 NMR i3C CDCls:ssa: 11,21, 11,33, 13,11, 16,02, 20,30, 20,43, 47,41, 47,45, 49,69, 49,95, 52,18, 52,41, 54,29, 54,41, 56,06, 56,09, 66,08, 70,41, 70,49, 103,76, 115,09, 118,83, 133,62, 161,88 ppm.

25 Esimerkki 3 4 - Γ 3 - [etvvli f 3- (propwl isulf onwli) proovvli ] amino ] - 2-hvdrok-sinropoksijbentsonitriili /V^/V^i/V7 φ * °

35 C=N

7.3 g 4-[3-[etyylit3-(propyylitioJpropyyli]amino]-2-hydrok-sipropoksijbentsonitriiliä sekoitettiin 4,2 g p-tolueenisul- 92192 τε fonihapon kanssa 75 ml:ssa etanolia. Tähän seokseen lisättiin pieninä erinä 10,1 g m-klooriperbentsoehappoa. Lämpötila sai nousta 45 °C:een lisäyksen aikana. Sitten seosta sekoitettiin 3 h huoneenlämpötilassa. Kun reaktio oli edennyt loppuun, 5 liuotin haihdutettiin ja jäännös liuotettiin dikloorimetaa-niin ja pestiin kolmesti natriumkarbonaatilla ja kahdesti vedellä. Orgaaninen kerros haihdutettiin, ja jääännös liuotettiin 2 M suolahappoon ja pestiin kolmesti eetterillä. Vesi-kerroksen pH säädettiin emäksiseksi 1 M natriumhydroksidi-10 liuoksella, ja uutettiin dikloorimetaanilla. Orgaaniset liuokset kuivattiin natriumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin. Raakatuote, 2,3 g, puhdistettiin pylväskromatogra-fiällä. Saatiin 3,2 g otsikkoyhdistettä.

15 NMR 13C CDCls:ssa: 11,41, 12,88, 15,64, 19,57, 47,44, 50,15, 51,88, 54,68, 56,04, 66,19, 70,45, 104,0, 115,2, 118,94, 133,79, 161,91 ppm.

Esimerkki 4 20 4- [3- [etvvliC3- (metwlisulfinvvli)proPwli]amino]-2-hvdrok-sipropoksilbentsonitriili Λ 1 L 11 25 rv-yj oh o

C=N

30 Otsikkoyhdiste valmistettiin samalla tavalla kuin esimerkeissä 1 ja 2.

NMR 13C CDCls:ssa: 11,16, 11,27, 20,18, 20,31, 38,39, 38,50, 47,40, 51,87, 52,11, 52,17, 52,35, 56,02, 66,09, 70,37, 35 70,44, 103,68, 115,05, 118,79, 133,58, 161,83 ppm.

Esimerkki 5 3-(4-svanofenoksi)-N.N-dietwli-2-hvdroksi-N-[3(propvvlisul- 13 92192 finwli )propwli] -1-propanaminiumjodidi 5 OH \ 0 ?

C=N

10 5,0 g 4-[3-[etyyli[3-(propyylisulfonyyli)propyyli]amino]-2-hydroksipropoksi]bentsonitriiliä ja 2,4 g etyylijodidia liuotettiin 50 ml:aan asetomitriiliä ja kuumenoettiin refluksoi-tumaan 5 tunniksi. Lisättiin toinen 2,4-g annos etyylijodidia 15 ja refluksointia jatkettiin yön yli. Liuos haihdutettiin ja jäljelle jäänyt öljy, 6,6 g, eristettiin pylväskromatogra-fiällä. Saatiin 4,0 g otsikkoyhdistettä.

NMR l3C DeOissa: 8,07, 13,42, 16,75, 47,73, 53,78, 55,53, 20 57,57, 60,38, 64,41, 67,42, 70,78, 104,00, 116,45, 120,77, 135,39, 162,35 ppm.

Esimerkki 6 4- [ 3 - [ etwl i [ 3 - (propvv 1 itiö) propvv 1 i ] amino 3 - 2 (R) -hydrokaiz 25 proPoksiUbentsonitriiLi oH 0H \

C=N

a) (4S)-2.2-dimetwli-4-(4-svanofenoksi)metwli-l.3-diokso-35 lääni 4-hydroksibentsonitriilin (55 g) liuos metanolissa (100 ml) käsiteltiin kaliumhydroksidilla (29 g) vedessä (30 ml) ja haihdutettiin alipaineessa. Jäljelle jäänyt kaliumsuola liuo- 20 92192 tettiin kuivaan dimetyyliformamidiin (75 ml) ja lisättiin 82.2 g (4R)-2,2-dimetyyli-4-metaanisulfonyylioksimetyyli-l,3-dioksolaania. Seosta kuumennettiin sekoittaen 110 °C:ssa 20 h, annettiin jäähtyä ja jaettiin eetterin ja veden välillä.

5 Vesifaasi uutettiin kolmesti eetterillä, yhdistetyt eetteri-kerrokset pestiin kolmesti 10-% kaiiumhydroksidin vesiliuoksella ja kahdesti vedellä, kuivattiin vedettömällä natrium-sulfaatilla ja haihdutettiin. Saatiin 77 g otsikkoyhdistettä.

10 NMR 13,C CDCI3: ssa: 25,11, 26,57, 66,35, 68,85, 73,55, 104,30, 109,77, 115,17, 118,83, 133,79, 161,68 ppm.

b) (2R)-3-(4-svanofenoksi)propaani-1,2~dioli 77 g (4S)-2,2-dimetyyli-4-(4-syanofenoksi)metyyli-l,3-diok-15 solaania liuotettiin metanoliin (200 ml) ja veteen (75 ml). Lisättiin konsentroitua suolahappoa (0,5 ml) ja seos pidettiin 50 °C:ssa yön yli. Se haihdutettiin alipaineessa ja uudelleenkiteytettiin vedestä, jolloin saatiin 46 g otsikkoyhdistettä valkoisina lehtinä, sp. 63 - 65 °C.

20 NMR: 13C CDsOD:ssä: 63,90, 70,72, 71,44, 104,70, 116,56, 120,07, 135,09, 163,86 ppm.

c) (2S)-1-(4-svanofenoksi)-3-metaanisulfonwlioksipropan-2- 25 oli 57.2 g (2R)-3-(4-syanofenoksi)propaani-l,2-diolia liuotettiin kuivaan pyridiiniin (300 ml), ja käsiteltiin tipoittain lisätyllä metaanisulfonyylikloridilla (20,7 ml) -10 °C:ssa. Reak-tioseos pidettiin 5 °C:ssa yön yli, haihdutettiin alipainees- 30 sa ja kaadettiin jäiden ja 2 M suolahapon päälle. Kiinteä sakka uudelleenkiteytettiin kolmesti metanolista, jolloin saatiin 12,3 g otsikkoyhdistettä, sp. 119 - 121 °C, [a]B° +9,7° (c 1,0, CHsOH).

35 NMR: lseC CDaODissä: 37,26, 68,77, 69,92, 71,76, 105,19, 116,65, 119,99, 135,19, 163,55 ppm.

d) 4-[3~[etvvli[3-(propyylitio)propwli]amino]-2(R)-hvdroksi- li 921 92 21 propoks i1bentsonitriili 11,7 g (2S)-1-(4-syanofenoksi)-3-metaanisulfonyylioksipropan-2-olia sekoitettiin yön yli etyyli(3-propyylitio)propyyli-amiinin (13,9 g), kaliumkarbonaatin (12,6 g) ia asetonitrii-5 Iin kanssa. Suodattamalla ia haihduttamalla saatiin 21,5 g raakatuotetta, ioka jaettiin eetterin ja 2 M suolahapon välillä. Vesikerros uutettiin kolmesti dikloorimetaanilla, jossa se oli läsnä ioniparina. Haihduttamalla ja jakamalla eetterin ja 1 M natriumhydroksidin välillä saatiin eetteriker-10 roksessa oleva vapaa emäs. Kromatografoimalla silikageelillä metanoli/dikloorimetaania (5:95) liikkuvana faasina käyttäen saatiin 10,3 g otsikkoyhdistettä värittömänä öljynä, [a)g° -24,2° (c 1,0, CHaOH).

15 NMR: 13»C CDCl3:ssa: 11,53, 13,32, 22,76, 26,92, 29,71, 34,20, 47,56, 52,38, 56,20, 65,82, 70,53, 103,97, 115,17, 118,95, 133,98, 161,95 ppm.

Esimerkki 7 20 4-I3-[etwli[3-(propwlisulfinwli)proPwli]amino]-2(R)-hvd-roksipropoksilbentsonitriili

JL #¥> l II

; ¥

C=N

30 4-[3-[etyyli[3-(propyy1itiö)propyy1i]amino]-2(R)-hydroksi-propoksi]bentsonitriilin hapetus m-klooriperbentsoehapolla suoritettiin samalla tavalla kuin rasemaatille esimerkissä 2. [a]g° -18,6° (c 1,0, CHaOH).

35 NMR: 13C CDCl3:ssa: 11,35, 11,47, 13,30, 16,24, 20,47, 20,62, 47,59, 47,63, 49,83, 50,12, 52,30, 52,57, 54,53, 54,66, 56,28, 56,31, 66,13, 70,52, 70,60, 104,08, 115,24, 119,02, 133,85, 162,0 ppm.

22 92192

Esimerkki 8 4 - [ 3 - [ etwli [3-( propwl itiö) ptopwI i 3 amino ] - 2 (R) -hvdroksi -propoksilbentsonitriili 10

C=N

Otsikkoyhdiste valmistettiin esimerkissä 6 kuvaillulla tavalla. [α]Β° +24,0° (c 1,0, CH3 OH).

15 NMR: X3 CDCls:ssa: 11,52, 13,27, 22,74, 26,93, 29,70, 34,19, 47,58, 52,40, 56,22, 65,85, 70,54, 103,96, 115,16, 118,89, 133,72, 161,95 ppm.

20 Esimerkki 9 4- [3 - [ etwli [ 3- (propwl isul f invvli )propwl il amino! -2 (S) -hvd-roks ipropoks i]bentsonitri ili 25 x>o o H 0H ^

C=N

30

Otsikkoyhdiste valmistettiin esimerkissä 7 ja esimerkissä 2 kuvaillulla tavalla. [a]§° +18,0° (c 1,0, CHaOH).

NMR: iaaC CDCI3: ssa: 11,31, 11,43, 13,26, 16,18, 20,41, 20,57, 35 47,53, 47,58, 49,8, 50,08, 52,26, 52,53, 54,48, 54,61, 56,22, 56,24, 66,09, 70,48, 70,57, 104,0, 115,20, 118,97, 133,79, 161,96 ppm.

11 23 92192

Esimerkki 10 4- [ 3- [etwli[4- ( etvvlitio)butyvli]amino3-2-hvdroksipropok-silbentsonitriili O “ k

10 C=N

2 g etyyli[4-(etyylitioJbutyyli]amiinia ja 2,17 g 4-(oksira-nyylimetoksi)bentsonitriiliä sekoitettiin 25 ml:ssa isopropanolia ja refluksoitiin yön yli. Seos haihdutettiin ja jäljelle jäänyt öljy liuotettiin 2 M HCl:ään. Hapan vesikerros pes-15 tiin kolmella eetterierällä ja sitten tuotteen HC1-suola uutettiin ioniparina kolmella dikloorimetaanierällä. Ioniparin sisältävän orgaanisen kerroksen pH säädettiin emäksiseksi 2 M NaOH:lla ja orgaaninen kerros, joka nyt sisälsi tuotteen emäsmuodossa, kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin 20 ja puhdistettiin pyiväskromatografiällä. Saatiin 3,7 g otsik-koyhdistettä.

NMR: ias CDCls: ssa: 11,67, 14,65, 25,81, 26,31, 27,18, 31,40, 47,57, 53,16, 56,08, 65,69, 70,64, 104,03, 115,20, 118,97, 25 133,79, 162,01 ppm.

Esimerkki 11 4 - [ 3 - [etyylit 4- (etwlisulf inwli )butwli]amino] -2-hvdroksi-propoksilbentsonitriili 30 0 φ “ k

C=N

24 92192 1,68 g 4-[3-[etyyli[4-(etyylitio)butyyli]amino]-2-hydroksi-propoksi]bentsonitriiliä hapetettiin 1,1 g m-klooriperbent-soehapolla esimerkin 2 tavalla. Saatiin 0,7 g otsikkoyhdis-tettä.

5 NMR: 13C CDCls:ssa: 6,66, 11,52, 20,41, 26,39, 45,67, 47,75, 51,25, 53,12, 56,24, 65,85, 70,54, 115,24, 119,0, 133,84, 104,0, 162,0 ppm.

io E&jmariski .12 4-[3-[(2-hvdroksietyyli)[3-(propyylitio)propvvli]amino3-propoksilbentsonitriili

C=N

20 a) 4-[3-E(2-hvdroksietwli)amino]propoksi]bentsonitriili 3- bromipropoksibentsonitriilin (10 g) ja etanoliamiinin (10 g) liuosta 2-propanolissa (150 ml) refluksoitiin 2 h. Yön yli seisomisen jälkeen liuotin haihdutettiin. Jäännös liuotettiin 2 M suolahapon vesiliuokseen ja pestiin dietyylieet-25 terillä. Happaman vesikerroksen pH säädettiin emäksiseksi 10 M natriumhydroksidiliuoksella. Uuttamalla metyleeniklori-dilla ja haihduttamalla liuotin saatiin 7,2 g raakatuotetta. Uudelleenkiteyttämällä di-isopropyylieetterillä antoi 7,0 g otsikkoyhdistettä, sp. 88 °C.

30 NMR: iaC CDCls» :ssa: 29,15, 46,04, 51,09, 60,49, 66,38, 103,55, 115,02, 119,01, 133,74, 162,04 ppm.

b) 4- [3- [ (2-hvdroksietvvli) [3- (propvvlitiö)propwli]amino] -35 propoksilbentsonitriili 4- [3-[(2-hydroksietyyli)amino]propoksi]bentsonitriilin (3 g), 1-bromi-3-(propyylitio)propaanin (2,7 g) ja kaliumkarbonaatin (3,7 g) seosta 2-propanolissa (50 ml) refluksoitiin 28 h.

25 92192

Liuotin haihdutettiin ja jäännös liuotettiin 2 M suolahapon vesiliuokseen ja uutettiin dietyylieetterillä. Vesikerroksen pH säädettiin emäksiseksi 10 M natriumhydroksidilla ja uutettiin metyleenikloridilla, jonka jälkeen kuivattiin natrium-5 sulfaatilla. Liuottimen haihdutuksella saatiin raakajäännös, joka puhdistettiin pylväskromatografiällä. Saatiin 2,6 g otsikkoyhdistettä öljynä.

NMR: iaC CDCla:ssa: 13,13, 22,61, 26,53, 26,73, 29,60, 31,04, 10 50,11, 52,53, 55,67, 58,66, 66,06, 103,52, 114,92, 118,80, 133,60, 161,92 ppm.

Esimerkki 13 4-[3-[ (2-hvdroksietwli) [3-(propwlisulfinwli)propyylilami-15 noJ-propoksilbentsonitriili φ 1,

C=N

25 4 g 4-[3-[(2-hydroksietyyli)[3-(propyylitioJpropyylilamino]-propoksi]bentsonitriiliä hapetettiin m-klooriperbentsoehapol-la (2,1 g) esimerkin 2 tavalla. Kromatografiän jälkeen saatiin 2,5 g otsikkoyhdistettä.

30 NMR: iaC CDCla:ssa: 13,37, 16,28, 20,69, 26,66, 50,03, 50,92, 54,65, 55,94, 59,09, 66,29, 103,88, 115,21, 119,12, 133,94, 162,18 ppm.

Esimerkki 14 35 4-C3-E (2-hydroksietvyli) [3-(propwlisulfonyyi i Ipropwlo-Janu..-no3-propoksi3bentsonitriili φ 26 92192

O

• o S»

C=N

10 4-[3-[(2-hydroksietyyli)amino]propoksi]bentsonitriilin (1,3 g), l-bromi-3-(propyylisulfonyyli)propaanin (1,3 g) ja kaliumkarbonaatin (1,6 g) seosta asetonitriilissä (100 ml) ref-luksoitiin yön yli. Käsiteltiin tavallisella tavalla, joka käsitti pylväskromatografiän. Saatiin 0,5 g otsikkoyhdistet-15 tä.

NMR: 13 CDCls:ssa: 13,00, 15,82, 19,53, 26,51, 50,03, 50,20, 52,18, 54,71, 55,84, 66,18, 103,75, 115,11, 119,02, 133,87, 162,01 ppm.

20

Esimerkki 15 4 - [3 - [ ( 2-hvdroksietwli ) i 3 - (metwlitiö )propwlil amino] -propoksi]bentsonitriili (άι S.

30

C=N

3 g 4-[3-[(2-hydroksietyyli)amino]propoksi]bentsonitriiliä, 2,2 g l-bromi-3-(metyylisulfonyyli)propaania ja 3,7 g kalium-35 karbonaattia sekoitettiin 50 ml:aan isopropanolia ja refluk-soitiin yön yli. Seos suodatettiin ja haihdutettiin, ja jäännös liuotettiin 2 M suolahappoon. Hapan vesikerros pestiin kahdesti eetterillä, säädettiin pH emäksiseksi 10 M natrium-

II

27 92192 hydroksidilla ja uutettiin kolmella dikloorimetaaniosuudella. Yhdistetyt orgaaniset kerrokset kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin. Jäännösöljy puhdistettiin pylväskromatogra-fialla. Saatiin 1,2 g otsikkoyhdistettä.

5 NMR: 13C CDCls:ssa: 15,60, 26,50, 26,89, 32,13, 50,47, 52,75, 55,99, 58,84, 66,30, 104,06, 115,18, 119,11, 133,98, 162,17 ppm.

10 Esimerkki 16 4- Γ 3- [ ( 2-hvdroksietvvli) [ 3- (metwlisulf inwli )propvvli ]ami-no]-propoksilbentsonitriili

C=N

20 1,1 g 4-[3-[(2-hydroksietyyli)[3-(metyylitio)propyyli]amino]-propoksi]bentsonitriiliä hapetettiin 0,87 g:lla m-klooriper-bentsoehapolla esimerkin 2 menetelmällä. Saatiin 0,7 g otsikkoyhdistettä .

25 NMR: 13C CDCla:ssa: 20,42, 26,48, 38,56, 50,28, 52,09, 52,74, 55,75, 58,94, 66,08, 103,67, 115,03, 118,98, 133,77, 161,98 ppm.

30 Esimerkki 17 4-Γ3-[metyylit 3-(2-propenwli-l-tio)propyvli]aminol-2-hvdrok-si-propoksi]bentsonitriili

C=N

^ 1 28 92192 a) 4-[3 (metwliamino)-2-hvdroksipropoksi]bentsonitriili Otsikkoyhdiste valmistettiin esimerkissä la kuvaillulla tavalla, sp. 100 - 102 °C.

5 NMR: 13C CDCl3:ssa: 36,18, 53,82, 67,59, 70,88, 103,97, 115,13, 118,92, 133,79, 161,88 ppm.

b) l-kloori-3(2-propenYvli-l-tio)propaani 2-propeeni-1-tiolin (6,8 g; 92 mmol), l-bromi-3-klooripropaa-10 nin (14,5 g; 92 mmol) ja kaiiumkarbonaatin (20 g; 145 mmol) sekoitettua seosta asetonitriilissä (50 ml) kuumennettiin 5 min 80 °C:ssa. Suodattamalla ja haihduttamalla saatiin öljy-mäinen jäännös, Tyhjiötislaus 10 mm Hg:ssä antoi jakeen 65 °C:ssa. Saanto: 7 g (51 %) väritöntä öljyä.

15 NMR: iaC CDCla:ssa: 27,33, 31,74, 34,45, 43,23, 116,76, 134,03 ppm.

c) 4- [3- [metvy 1 iC3- (2-propenwli-1 -1io)ργορwli]amino]-2-20 hvdroksi-propoksilbentsonitriili 4-[3(metyyliamino)-2-hydroksipropoksi]bentsonitriilin (4,12 g; 20 mmol), l-kloori-3(2-propenyyli-l-tio)propaanin (3,5 g; 23 mmol), natriumjodidin (3,5 g; 24 mmol) ja kaliumkarbonaatin (5 g; 36 mmol) sekoitettua seosta asetonitriilissä (50 25 ml) refluksoitiin 24 h. Suodattamalla ja haihduttamalla liuotin saatiin jäännös, joka puhdistettiin flash-kromatografiällä (SiOe; CHeCleiCHaOH 9:1). Saanto: 5 g (78 %) väritöntä öljyä.

30 NMR 13C CDCla:ssa: 26,62, 28,33, 34,81, 41,97, 56,63, 59,96, 65,82, 70,52, 104,08, 115,22, 116,78, 119,00, 133,84, 134,29, 161,98 ppm.

Esimerkki 18 35 4 - [ 3 - [ e twl i [ 3 - [ ( 2 - f luor ioropwl i) tio ] propvvl i ] amino ] - 2 -hvd~. roksi-propoksiIbentsonitriili li 29 92192

C=N

1- hydroksi-3[(2-fluoripropyyli)tio]propaanin (5,5 g, 36,1 10 mmol), joka oli valmistettu tavallisilla tavoilla 1-hydroksi- 3- tiopropaanista ja l-bromi-2-fluoripropaanista, liuos sekoitettiin trietyyliamiinin (3,9 g, 39,7 mmol) kanssa metyleeni-kloridissa ja sekoitettiin sitten ja jäähdytettiin 0 °:een. Lisättiin metaanisulfonyylikloridia (4,1 g, 36,1 mmol) 20 min 15 aikana. Liuos suodatettiin ja pestiin kahdesti natriumbikarbonaatilla ja vedellä. Saatiin 8,2 g. Mesylaatti liuotettiin asetonitriiliin (100 ml) ja lisättiin 4-[3-(etyyliamino)-2-hydroksipropoksijbentsonitriiliä (8,7 g, 39,4 mmol). Liuosta refluksoitiin yön yli. Liuotin haihdutettiin ja jäännös puh-20 distettiin pylväskromatografiällä silikageelillä. Saatiin 5,75 g otsikkoyhdistettä.

NMR: 13 CDCla:ssa: 11,46, 19,88, 20,06, 26,87, 30,58, 37,74, 37,92, 47,46, 52,19, 56,07, 65,84, 70,47, 89,52, 90,86, 25 103,82, 115,11, 118,84, 133,64, 161,90 ppm.

Esimerkki 19 4- [3- [etvvlif 3- Γ ( 2-fluoripropwli)sulf invvlilpropwT ilaminol- 2- hvdroksi-propoksi3bentsonitriili

o Ννγ tr ^s^ I

Ä » 1' 35

C=N

4-[3 -[etyyli[3-[(2-fluoripropyyli)tio]propyyli]amino]-2-hyd- 30 92192 roksipropoksi]bentsonitriilin (5,1 g, 14,4 mmol) ja tolueeni-4-sulfonihapon (2,73 g, 14,4 mmol) liuosta etanolissa (100 ml) sekoitettiin ja jäähdytettiin -15 °C:een. Seokseen lisättiin 3-klooriperbentsoehapon (4,5 g, 14,4 mmol) liuosta eta-5 nolissa (10 ml). Liuosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 3 h. Lisättiin kiinteää kalsiumhydroksidia (2,66 g, 36 mmol) ja suspensiota sekoitettiin 15 h. Suspensio suodatettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin öljymäinen jäännös. Jäännös liuotettiin 2 M suolahappoon ja pestiin dietyylieetterillä.

10 Happaman liuoksen pH säädettiin 2 M natriumhydroksidilla pH-arvoon 12 ja uutettiin metyleenikloridilla. Kuivaamalla nat-riumsulfaatilla ja haihduttamalla kuiviin saatiin Öljymäinen jäännös, joka puhdistettiin pyiväskromatografiällä silikagee-lillä. Saatiin 3,2 g otsikkoyhdistettä.

15 NMR: iaC CDCls:ssa: 11,07, 11,09, 11,20, 20,11, 20,25, 20,43, 20,52, 20,62, 20,66, 20,84, 47,44, 47,50, 49,87, 50,11, 50,65, 50,92, 51,32, 52,10, 52,35, 56,12, 56,82, 56,99, 59,39, 59,55, 59,71, 66,08, 70,00, 70,44, 83,48, 83,67, 20 84,83, 85,01, 103,76, 115,09, 118,84, 136,48, 161,86 ppm.

Esimerkki 20 4- [ 3 - Cetwlif 3- (ProPwlisulfinvvli)propwli1amino]-2-fluori-propoksilbentsonitriili 25

C=N

Metyleenikloridiin liuotettiin argonilmakehässä (dietyyliami-35 noJrikkitrifluoridia (2,3 g, 14,2 mmol). Liuos jäähdytettiin -70 °C:een. Tähän liuokseen lisättiin tipoittain 4-[3[etyyli- 3-(propyylisulfinyyli)propyyli]amino]-2-hydroksipropoksi]-bentsonitriiliä (5,0 g, 14,2 mmol) metyleenikloridissa (5 11 92192 31 ml). Liuosta sekoitettiin -70 °C:ssa 1/2 h ja huoneenlämpötilassa 2 h ja käsiteltiin sitten vedellä (50 ml) ja säädettiin pH natriumhydroksidilla pH-arvoon 11. Saadut kerrokset erotettiin ja vesikerros uutettiin metyleenikloridilla. Yhdis-5 tetyt orgaaniset jakeet pestiin vedellä ja kuivattiin nat-riumsulfaatilla. öljymäinen jäännös puhdistettiin pylväskro-matografiällä silikageelillä. Saanto: 1,0 g otsikkoyhdistet-tä.

10 NMR: 13C CDCl3:ssa: 11,69, 13,31, 16,21, 20,45, 20,63, 22,21, 48,31, 49,85, 49,89, 52,96, 53,05, 53,65, 53,69, 53,82, 53,86, 54,49, 54,53, 68,25, 68,28, 68,44, 68,46, 89,63, 89,70, 91,03, 91,10, 104,52, 115,08, 115,25, 118,88, 133,87, 133,94, 161,61 ppm.

15

Esimerkki 21 4- Γ3- [etvvlir 3- (2-propwlisulfinwli)propwli]amino]-2-hvd-roksi-propoksilbentsonitriili. lisävssuola suolahapon kanssa 4-[3-[etyylit 3-(propyylisulfinyyli)propyyli]amino)-2-hydrok-20 sipropoksi]bentsonitriilin (1,06 g) liuokseen metyleeniklori-dissa (3 ml) lisättiin kylläistä kloorivedyn liuosta dietyy-lieetterissä (3 ml), ja sitten dietyylieetteriä (7 ml). Liuotin dekantoitiin muodostuneesta öljystä, joka pestiin dietyy-lieetterillä (3 x 10 ml) ja kuivattiin tyhjiössä. Saanto: 25 1,1 g Öljynä.

NMR: 13C DeO:ssa, suhteessa dioksaaniin (67,4 ppm): 8,74, 9,17, 13,29, 16,67, 18,23, 18,37, 18,47, 48,01, 49,23, 49,35, 50,97, 51,10, 51,73, 53,32, 53,66, 55,30, 64,77, 64,94, 30 70,45, 104,01, 116,36, 120,90, 135,36, 162,58 ppm.

Esimerkki 22 4- [ 3- [etwliC3- (propwlisulfinwli)propwli]jamino3 -2-hvdrok-si-propoksi3bentsonitriili. lisävssuola bifenwli-2.2 *-diw-35 livetvfosfaatin kanssa 4-t 3-[etyylit 3-(propyylisulfinyyli Jpropyyli]amino)-2-hydrok-sipropoksiJbentsonitriiliä (0,35 g) ja bifenyyli-2,2-diyyli-• vetyfosfaattia (0,25 g) liuotettiin metyleenikloridiin (2 32 92192 ml). Di-isopropyylieetteriä (10 ml) lisättäessä muodostui väritön sakka. Liuotin dekantoitiin ia kiinteä jäännös pestiin dietyylieetterillä. Saanto: 0,54 g (90 %) värittömiä kiteitä, sp. 147 °C.

5 NMR: 13C CDCls:ssa: 8,68, 13,25, 16,23, 18,14, 48,38, 48,47, 49,44, 52,50, 54,49, 54,57, 56,14, 64,36, 69,96, 104,63, 115,39, 118,93, 121,64, 124,95, 129,42, 129,71, 133,98, 149,89, 149,96, 161,40 ppm.

10

Esimerkki 23 4-Γ 2-hvdroksi-3-C[3(propvvlitiö)propvvli]amino]propoksiIbent-sonitriili Φ0Η

20 C=N

4-(oksiranyylimetoksiJbentsonitriilin (l,32g, 7,5 mmol) ia 3-propyylitio-1-propyyliamiinin (1 g, 7,5 mmol) liuosta aseto-nitriilissä (10 ml) refluksoitiin yön yli. Liuos haihdutet-25 tiin ja jäännös liuotettiin 2 M suolahappoon. Hapan liuos pestiin dietyylieetterillä, pH säädettiin emäksiseksi 10 M natriumhydroksidillä ja uutettiin metyleenikloridilla. Liuotin haihdutettiin ja jäännös puhdistettiin pylväskromatogra-fialla silikageelillä. Saanto: 1,1 g otsikkoyhdistettä.

30 NMR: 13C CDCls:ssa: 13,26, 22,67, 29,26, 29,55, 34,09, 48,43, 51,44, 67,61, 70,63, 104,00, 115,15, 118,87, 133,78, 161,82 ppm.

35 Esimerkki 24 4-f 2-hvdroksi-3-[[3(propwlisulfinvvli)propvvlilaminoloropok-silbentsonitriili 92192 33 1 o» « . φ

C=N

4-[2-hydroksi-3-[[3(propyylitio)propyyli3 amino]propoksi3bent-10 sonitriilin (0,9 g, 2,91 mmol) ja tolueeni-4-sulfonyylihapon (0,55 g, 2,91 mmol) liuosta etanolissa (20 ml) sekoitettiin ja jäähdytettiin -15 °C:een. Tähän liuokseen lisättiin 3-klooriperbentsoehapon (0,61 g, 2,91 mmol) liuosta etanolissa (10 ml) 10 min aikana. Seosta sekoitettiin -10 °C:ssa 1/2 h 15 ja huoneenlämpötilassa 3 h. Lisättiin kiinteää kalsiumhydrok-sidia (0,54 g, 7,27 mmol) ja suspensiota sekoitettiin 10 min, suodatettiin ja haihdutettiin. Saanto: 0,9 g otsikkoyhdistet-tä värittöminä kiteinä, sp. 76 - 77 °C.

20 NMR: 13BC CDCl3:ssa: 13,42, 16,34, 23,44, 48,38, 48,15, 50,19, 51,56, 54,69, 68,68, 70,73, 104,32, 115,34, 119,077, 133,99, 162,01 ppm.

Esimerkki 25 25 N-etvvli-N[ ( 3-propvvlitio )proPwli jämiini 30 1-propaanitiolin (228,5 g, 3 mol) ja natriumhydroksidin (0,2 g) liuokseen lisättiin akrylonitriiliä (167,1 g, 3,15 mol) ja reaktioseosta sekoitettiin yön yli. Lisättiin vettä (100 ml) ja orgaaninen kerros erotettiin ja kuivattiin natriumsulfaa-tilla. Haihduttamalla saatiin 398 g 3-propyylitiopropionit-35 riiliä. 3-propyylitiopropionitriilin (194 g, 1,5 mol) liuos eetterissä (100 ml) lisättiin litiumaluminiumhydridin (60 g, 1,5 mol) suspensioon eetterissä, tavanomainen käsittely antoi 158 g 3-propyylitiopropyyliamiinia. Kaikki 3-propyylitiopro- 34 92192 pyyliamiini sekoitettiin etikkahapon kanssa (104 ml, 1,1 mol) ja sekoitettiin 1 h. Lisättiin vettä (300 ml) ja uutettiin metyleenikloridilla, jonka jälkeen kuivaamalla natriumsulfaa-tilla ja haihduttamalla saatiin 161 g 3-propyylitiopropyyli-5 asetamidia. 3-propyylitiopropyyliasetamidi (133 g, 1 mol) lisättiin litiumaluminiumhydridin (42 g, 1,1 mol) suspensioon eetterissä. Tavallisella käsittelyllä ja tislauksella (100 °C/ 12 mm Hg) saatiin 113,8 g otsikkoyhdistettä.

10 NMR: iaC CDCla:ssa: 13,34, 15,19, 22,82, 29,87, 29,95, 34,11, 43,98, 48,69 ppm.

Esimerkki 26 N-etwli-N[ ( 3-propwlisulf inyyli)propwli]amiini 15 20 Etyyli(3-propyylitio)propyyliamiinin (1,61 g, 10 mmol) liuos hapetettiin 3-klooriperbentsoehapolla (2,1 g, 10 mmol) esimerkin 2 tavalla. Otsikkoyhdiste uudelleenkiteytettiin hydro-kloridina etyyliasetaatista. Saanto: 1,7 g.

25 NMR: 13C CDCl3:ssa: 12,77, 14,68, 15,65, 22,68, 43,28, 47,77, 49,75, 53,84 ppm.

Esimerkki 27 4- [3- [etwli- [3- (proPwlisulfinwli)propyvli]amiini-2-hvdrok-30 sipropoksilbentsonitriili 4-(oksiranyylimetoksi)bentsonitriilin (0,2 g, 1,13 mmol) ja etyyli-(3-propyylisulfinyyli)propyyliamiinin (0,2 g, 1,13 mmol) liuosta asetonitriilissä (8 ml) refluksoitiin yön yli. Liuotin haihdutettiin ja jäännös liuotettiin suolahappoon, 35 pesu eetterillä, jota seurasi pH:n säätäminen emäksiseksi natriumhydroksidillä ja uuttaminen metyleenikloridilla, antoi 0,33 g ots ikkoyhdistettä.

ii 92192 35 NMR: 13C CDCl3:SSa: 11,31, 11,43, 13,35, 16,30, 20,46, 20,64, 47,71, 47,76, 49,65, 50,15, 52,38, 52,86, 54,65, 54,78, 56,41, 56,45, 66,09, 70,53, 70,61, 104,24, 115,29, 119,04, 133,92, 162,00 ppm.

5

Esimerkki 28 4-Γ3-TetvyliΓ3-(propyylisulfinyvli)propyylil aminol -2-hvdrok-sinropoksilbentsonitriili 10 0

φ °H k I

15 C

III

N

a) 4- (oksiranwlimetoksi) bentsonitriili 20 4-syaanofenolin (1,0 kg; 8,4 moolia), epikloorihydriinin (1,6 kg; 17 moolia) ja kaliumkarbonaatin seosta asetonitrii-lissä refluksoitiin 8 tuntia. Liuos jäähdytettiin, suodatettiin ja väkevöitiin tyhjiössä. Tuote kiteytettiin isopro-panolista, jolloin saatiin 1,3 kg otsikkoyhdistettä.

25 NMR: 13C CDC13: ssa: 44,17, 49,56, 68,88, 104,19, 115,19, 118,81, 133,76, 181,51 • b) N-etyyli-N Γ(3-propyylitio)propyylil amiini 30 1-propaanitiolin (228,5 g, 3 moolia) ja natriumhydroksidin (0,2 g) liuokseen lisättiin akryylinitrilliä (167,1 g, 3,15 35 moolia) ja reaktioseosta sekoitettiin yön yli. Lisättiin vettä (100 ml) ja orgaaninen kerros erotettiin ja kuivattiin natriumsulfaatilla. Haihduttamalla saatiin 398 g 3-propyyli-tiopropionitriiliä. 3-propyylitiopropionitriilin (194 g, 1,5 moolia) liuosta eetterissä (100 ml) lisättiin litiumalu-40 miniumhydridin (60 g, 1,5 moolia) eetterisuspensioon. Tavanomaisella jatkokäsittelyllä saatiin 158 g 3-propyylitiopro- 3-6 92192 pyyliamiinia, joka sekoitettiin etikkahappoanhydridin (104 ml, 1,1 moolia) kanssa ja hämmennettiin yhden tunnin ajan. Lisättiin vettä (300 ml) ja uutettiin metyleenikloridilla, minkä jälkeen kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutet-5 tiin, jolloin saatiin 161 g 3-propyylitiopropyyliasetamidia.

3-propyylitiopropyyliasetamidi (133 g, 1 mooli) lisättiin litiumaluminiumhydridin (42 g, 1,1 moolia) eetterisuspensi-oon. Tavanomaisella jatkokäsittelyllä ja tislauksella (100°C / 12 mm Hg) saatiin 113,8 g otsikkoyhdistettä.

10 NMR: 13C CDClj:ssa: 13,34, 15,19, 22,82, 29,87, 29,95, 34,11, 43,98, 48,69.

c) N-etwli-Nf (3-propyylisulfinwli) propyyli! amiini 15

O

20 N-etyyli-N[(3-propyylitio)propyyli]amiinin (1,61 g, 10 mmoo-lia) liuosta hapetettiin 3-klooriperbentsoehapolla (2,1 g, 10 mmoolia) vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 2. Otsikko-yhdiste kiteytettiin uudelleen hydrokloridina etyyliasetaatista. Saanto: 1,7 g.

25 NMR: 13C CDC13: ssa: 12,77, 14,68, 15,56, 22,68, 43,28, 47,77, 49,75, 53,84.

d) 4-Γ3-fetvvli Γ3-(propvvlisulfinyyli)propyyli1aminol-2-3 0 hydroksipropoksil bentsonitriili •t 4-(oksiranyylimetoksi)bentsonitriiliä (1,3 kg; 7,5 moolia) ja 1,0 kg (5,6 moolia) N-etyyli-N-[(3-propyylisulfinyyli)-propyyli]amiinia liuotettiin isopropanoliin ja refluksoitiin 35 4 tuntia. Liuos väkevöitiin tyhjiössä ja jäännös liuotettiin metyleenikloridiin. Tämä liuos uutettiin vedellä pH-arvossa 10-13 ja lopuksi liuotin haihdutettiin. Saanto oli 2,5 kg otsikkoyhdistettä.

92192 37 NMR: l3C CDC13: ssa: 11,31, 11,43, 13,35, 16,30, 20,46, 20,64, 47,71, 47,76, 49,85, 50,15, 52,38, 52,86, 54,85, 54,78, 56,41, 56,45, 66,08, 70,53, 70,81, 104,24, 115,29, 119,04, 132,92, 162,0.

5

Esimerkki farmaseuttisesta koostumuksesta

Seuraavat esimerkit kuvaavat farmaseuttisten koostumusten valmistusta. Ilmaisu "vaikuttava aine" tarkoittaa tämän keksinnön mukaista yhdistettä tai sen suolaa.

10

Valmiste A, Pehmeät gelatiinikapselit 500 g vaikuttavaa ainetta sekoitettiin 500 g maissiöljyn kanssa, minkä jälkeen seos täytettiin pehmeisiin gelatiini-kapseleihin, jokaisen kapselin sisältäessä 100 mg seosta 15 (so. 50 mg vaikuttavaa ainetta).

Valmiste B, Pehmeät gelatiinikapselit 500 g vaikuttavaa ainetta sekoitettiin 750 g maapähkinäöljyn kanssa, minkä jälkeen seos täytettiin pehmeisiin gelatiini-20 kapseleihin, jokaisen kapselin sisältäessä 125 mg seosta (so. 50 mg vaikuttavaa ainetta).

Valmiste C. Tabletit 500 g vaikuttavaa ainetta sekoitettiin 200 g piihapon kans-25 sa, tavaramerkki Aerosil. Sen kanssa sekoitettiin 450 g pe-1 runatärkkelystä ja 500 g laktoosia, ja seos kostutettiin tärkkelystahnalla, joka oli valmistettu 50 g:sta perunatärkkelystä ja tislatusta vedestä, minkä jälkeen seos rakeistettiin seulan läpi. Rakeet kuivattiin ja seulottiin, minkä 30 jälkeen niihin sekoitettiin 20 g magnesiumstearaattia. Lopuksi seos puristettiin tableteiksi, jotka painoivat 172 mg kukin.

Valmiste D. Poretabletit 35 100 g vaikuttavaa ainetta, 140 g hienojakoista sitruunahap poa, 100 g hienojakoista natriumvetykarbonaattia, 3,5 g magnesiumstearaattia ja aromiaineita (riittävä määrä) sekoitet- 38 92192 tiin ja seos puristettiin tableteiksi, joista kukin sisälsi 100 mg vaikuttavaa ainetta.

Valmiste E. Jatkuvasti vapauttavat tabletit 5 200 g vaikuttavaa ainetta sulatettiin yhdessä 50 g:n stea- riinihappoa ja 50 g:n karnaubavahaa kanssa. Näin saatu seos jäähdytettiin ja jauhettiin hiukkaskokoon korkeintaan 1 mm halkaisijaltaan. Näin saatu seos sekoitettiin 5 g:n kanssa magnesiumstearaattia ja puristettiin tableteiksi, joista 10 kukin painoi 305 g. Jokainen tabletti sisältää siten 200 mg vaikuttavaa ainetta.

Valmiste F. Ruiskeliuos vaikuttava aine 3,0 mg 15 natriumpyrosulfiitti 0,5 mg dinatriumedetaatti 0,1 mg natriumkloridi 8,5 mg steriiliä vettä ruiskeeseen 1 ml:aan 20 Valmiste G. Kovat gelatiinikaoselit 10 g vaikuttavaa ainetta sekoitettiin 400 g:n kanssa laktoosia ja lopuksi lisättiin 2 g magnesiumstearaattia. Seos täytettiin koviin gelatiinikapseleihin jokaisen kapselin sisältäessä 206 mg seosta (so. 5 mg vaikuttavaa ainetta).

25

Valmiste H. Tabletit 50 g vaikuttavaa ainetta sekoitettiin 1500 g:n laktoosia, 200 g:n mikrokiteistä selluloosaa ja 10 g:n kanssa magnesiumstearaattia. Lopuksi puristettiin tabletteja, joissa 30 oli 5 mg vaikuttavaa ainetta ja ytimen paino 176 mg.

Farmakologia Lääkkeiden, jotka aiheuttavat viiveen uudelleenpolarisoitu-misprosessissa pidentäen siten ajanjaksoa, jonka aikana sy-35 dän ei pysty vastaamaan uuteen ärsykkeeseen (niin kutsuttu refraktaarivaihe), sanotaan saavan aikaan III ryhmän antia-rytmiavaikutuksen (Vaughan Williams, 1970, 1984). Tämä vaikutus voidaan havaita sydänlihassolujen aktiopotentiaalin 11 921 92 39 pidentymällä, ja se voidaan mitata suoraan transmembraanipo-tentiaalimittauksilla tai epäsuorasti yksivaiheaktiopotenti-aalissa. Tähän keksintöön kuuluvat yhdisteet tutkittiin jäl-jemmällä tekniikalla.

5

Koiraspuoliset marsut nukutettiin barbituraatilla ja tuuletettiin huoneilmalla verikaasuja tarkkaillen. Sydän otettiin esille rintaontelon avauksella ja kiertäjähermot katkaistiin. Mitattiin tavallinen sydänkäyrä ihoelektrodeilla, ja 10 yksivaiheinen aktiopotentiaali (MAP) mitattiin sydänkammion, tavallisesti vasemman, epikardiaalipinnalta, erityisesti suunnitellulla kaksinapaisella elektrodilla, joka painettiin varovasti epikardiaalista pintaa vasten tai kiinnitettiin imupainetta käyttäen. Otettiin myös paikallinen sydänkäyrä 15 MAP-elektrodin alueelta (ääreiselektrodin ja ihoelektrodi-vertailun välinen). Valtimoverenpaine mitattiin valtimoka-tetrin kautta yhdestä reisivaltimosta ja käytettiin laski-monsisäistä reittiä barbituraatin ja testattavien aineiden ruiskuttamiseen. Koska sydänsolujen depolarisaation kesto 20 (MAP:n kesto) riippuu sydämen lyöntitaajuudesta, on lääkkeen vaikutuksen arviointi suoritettava vakiolyöntitaajuudella. Tähän tarkoitukseen vasempaan eteiseen kiinnitettiin tahdis-tinelektrodi, ja sydäntä ärsytettiin sähköisesti vakiolyön-titaajuudella, joka oli jonkin verran tavallista sinussolmu-25 ketaajuutta korkeampi.

Ensimmäiseen seulontaan käytettiin yksivaiheaktiopotentiaa-lin kestoa 75-% uudelleenpolarisoitumisella. Kaikki kokeet suoritettiin β-adrenoreseptorisalpauksen aikana, joka aiheu-30 tettiin esikäsittelemällä 0,5 mg/kg propranololilla.

Testattavat aineet annettiin laskimonsisäisesti 30 sekunnin aikana nostaen annoksia tarkasti etukäteen määrätyin ajanjaksoin ja rekisteröinnit suoritettiin tarkoin aikavälein 35 annostelun jälkeen, sekä Mingograph-piirturilla että nauhalle signaalien myöhempää analyysiä varten tilaustyönä tehdyllä tietokoneohjelmalla. Tehtiin annos/vaste-käyrät eri muuttujille, ja annokset, jotka tarvitaan 10- ja 20-% MAP:n kes- 92192 40 ton saavuttamiseen, määritettiin interpolaatiolla. Annosta, joka antaa 2 0 % lisäyksen MAP:n kestoon (D20-MAP) , käytettiin mittana tehosta.

5 Valikoituja yhdisteitä käytettiin edelleen muihin kokeisiin nukutuksenalaisilla ja pitkällisesti mittalaitteisiin kiinnitetyillä tajuissaan olevilla koirilla, joilla rekisteröitiin myös vaikutukset eteis- ja kammiorefraktaarisuuteen.

10

Taulukko 1 aine esimerkistä no. D20-MAP VERP

15 esim. 1 6,7 e.t.

esim. 2 7,3 + esim. 3 6,8 e.t.

20 D20 - MAP = -log annos (mol/kg) , joka antaa 20-% kasvun MAP:n kestossa nukutetuissa marsuissa (katso seulontamenetelmää).

Muutos kammiorefraktaarisuudessa (VERP) nukutetuissa ja tajuissaan olevissa koirissa annostasoilla, jotka vastasivat 25 D20-MAP-annosta marsuissa.

+ = pidentynyt VERP

e.t. = ei testattu 30 Keksinnön paras suoritusmuoto

Menetelmät yhdisteen 4 - [3 -[etyyli[3 -(propyylisulfinyyli)pro-pyyli]amino]-2-hydroksipropoksi]bentsonitriili ja sen suolojen valmistamiseksi edustaa keksijöiden tällä hetkellä parhaimmaksi tuntemaa suoritusmuotoa.

92192 41 Förfarande för framställning av terapeutiskt aktiva för-eningar samt mellanprodukter 5 Föreliggande uppfinning hänför sig tili förfarande för framställning av nya, farmakologiskt aktiva föreningar. Upp-finningen hänför sig ocksä tili föreningar användbara som mellanprodukter vid framställning av nämnda farmakologiskt akt iva föreningar.

10

Syftet med uppfinningen är att tillhandahälla substanser användbara i behandlingen, akut säväl som längsiktigt, av hjärtarytmier av varierande etiologi.

15 Teknikens ständpunkt GB-1 433 920 beskriver föreningar av formeln / \-OCH2CHOHCH2NH - A - X - R1 20 ^R2 väri R1 t ex betecknar en alkyl- eller cykloalkylradikal el-ler en arylradikal, R2 t ex betecknar en halogen-, CN- eller N02-radikal, A betecknar en alkylenradikal pä 2 - 6 kolatomer 25 och X betecknar en -S-, -SO- eller -S02-radikal.

Dessa föreningar hävdas att besitta β-adrenergisk blockeran-de aktivitet.

30 GB-1 457 876 beskriver bl a föreningarna med formeln NH2COCH2— (o>- OCH2CHOHCH2NHCH2CH2NHSO 'O och

35 /-V

ί (^) \—och2chohch2nhch2ch2nhso2ch2ch2ch3 conh2 42 92192

Dessa hävdas besitta β-adrenergisk blockerande aktivitet. Beskrivning av uppfinningen Föreliggande uppfinning berör nya föreningar användbara för 5 behandling, akut säväl som längsiktigt, av hjärtarytmier av varierande etiologi.

Ett syfte med uppfinningen är att tillhandahälla antiarytmi-ka som har mindre framträdande biverkningar än existerande 10 antiarytmiska läkemedel. Föreningarna bör t ex vara fria frän negativa inotropa effekter och föreningarna kan t o m vara positivt inotropa. Föreningarna bör vidare skilja den antiarytmiska effekten frän gastrointestinala effekter och effekter pä centrala nervsystemet.

15

Uppfinningen avser säledes förfarande för framställning av terapeutiskt aktiva föreningar med formeln 0- (CH2) n-Y-CH2-A 20 | (O)

25 CN

och när tillämpligt i form av en racemisk blandning eller i form av en stereoisomerkomponent, och farmaceutiskt godtag-bara salter därav, i vilken formel 30 n är ett heltal 0, 1 eller 2, Y är [CH2] m, CHOH eller CHF, m är ett heltal 0 eller 1, och 35 A är en grupp R. (0)p R,. (0)p • il J il -N-[CH2]s-S-Rc eller -®N-[CH2] 5-S-Rc • 40 | K- li 43 Γ> O 1 π o

? l \ y I

väri R, är en rak eller grenad hydroxialkyl- eller alkylgrupp in-nehallande 1-5 kolatomer,

Rc är en mättad eller omättad, rak eller grenad alkylgrupp 5 innehällande 1-4 kolatomer och eventuellt substituerad med en eller flera fluoratomer, R,. är detsamma som R„ och oberoende av R,., R,. är detsamma som R, och oberoende av R4., 10 p är ett heltal 0, 1 eller 2, s är ett heltal 2, 3, 4 eller 5.

Föreningarna med formeln I kan framställas genom nägot av förfarandena a) - e) framförda i bifogade patentkrav 1. Des-15 sa förfaranden beskrivs även mera detaljerat under rubriken framställningsförfaranden.

Alkylgrupper i formeln I som är raka och mättade är t ex metyl, etyl, n-propyl och n-butyl.

20

Alkylgrupper i formeln I som är raka och omättade är t ex vinyl, allyl, propenyl, -CsCH, -CH2-G=CH ja -C=CCH3.

Alkylgrupper i formeln I som är grenade och mättade är t ex 25 i-propyl, s-butyl, i-butyl och t-butyl.

Alkylgrupper i formeln I som är grenade och mättade är t ex CH2 JZK3 ch2 3 0 -CT , -CH = c , -ch2 - c \ \ \ ch3 ch3 ch3 .

Alkylgrupper i formel I som är substituerade med fluor är t ex 1 - 3 H utbytta mot F i definitionen för alkylgrupper som 35 är raka och mättade eller grenade och mättade t ex CH2CHFCH3, CH2CH2CF3, CH2CF2CH3 osv.

44 92192

Alkylgrupper i formel I som är substituerade med hydroxi är t ex

OH OH OH

5 III

CHj-OH, CHj-CHj-OH, CH-CHj, CH-CH,-CHj, CH,-CH-CHj,

OH OH OH OH

10 I I I I

CH2-CH2-CH2/ CH-CH2-CH2-CH3, CH2-CH-CH2-CH3, CH2-CH2-CH-CH3 eller CH2-CH2-CH2-CH2-OH.

Föredragna grupper av föreningar enligt uppfinningen erhal-15 les när n är 1, Y är CHOH, CHF eller (CH2)m, väri m = 1, R. (0)p 20 | Il A är N - (CH2), - S - Rc, väri

Ra är ch3/ c2h5, c3h7( ch2ch2oh, CH2CHOHCH3,

Rc är C2H5( C3H7, CH2CHFCH3/ s är 3 eller 4, p är 0, 1 eller 2.

25 Särskilt föredragna är sulfoxiderna dvs när p är 1.

Följande föreningar av denna grupp är särskilt föredragna, föreningar väri 3 0 Y är CHOH eller (CH2)m, R„ är C2H5 eller CH2CH2OH, s är 3, p är 1,

Rc är C3H7.

35 En föredragen förening kan ocksä vara en kvaternär kväveför-ening, erhällen frän de föredragna föreningarna ovan genom alkylering av aminogruppen.

Föredragna föreningar är : 40 4-[3-[etyl[3-(propyltio)propyl]amino]-2-hydroxipropoxi]- bensonitril,

II

92192 45 4 - [3 -[etyl[3 - (propylsulfinyl) propyl]amino]-2-hydroxiprop-oxi]bensonitril, 4- [3-[etyl[3-(propylsulfonyl)propyl]amino]-2-hydroxiprop-oxi]bensonitril, 5 4-[3-[etyl[3-(metylsulfinyl) propyl]amino]-2-hydroxiprop- oxi]bensonitril, \ 3- [ (4-cyanofenoxi)-N,N-dietyl-2-hydroxi-N-[3-(propylsul-f inyl) propyl]-1-propanaminiumj odid, 4- [3-[etyl[3-(propyltio)propyl]amino]-2(R)-hydroxiprop-10 oxi]bensonitril, 4-[3-[etyl[3-(propylsulfinyl)propyl]amino]-2(R)-hydroxi-propoxi]bensonitril, 4-[3 -[etyl[3 -(propyltio)propyl]amino]-2(S)-hydroxiprop-oxi]bensonitril, 15 4- [3-[etyl[3-(propylsulfinyl)propyl]amino]-2(S)-hydroxi- propoxi]bensonitril, 4-[3-[etyl[4-(etyltio)butyl]amino]-2-hydroxipropoxi]-bensonitril, 4-[3-[etyl[4-(etylsulfinyl)butyl]amino]-2-hydroxiprop-20 oxi]bensonitril, 4-[3-[(2-hydroxietyl)[3-(propyltio)propyl]amino]prop-oxi]bensonitril, 4-[3-[(2-hydroxietyl)[3-(propylsulfinyl)propyl]amino]-propoxi]bensonitril, 25 4-[3-[(2-hydroxietyl)[3-(propylsulfonyl)propyl]amino]- propoxi]bensonitril, 4-[3-[(2-hydroxietyl) [3 -(metyltio)propyl]amino]propoxi]-bensonitril, 4- [3-[(2-hydroxietyl) [3-(metylsulfinyl)propyl]amino]prop-30 oxi]bensonitril, 4- [3-[etyl[3-(propylsulfinyl) propyl]amino]- 2-hydroxipropoxi] bensonitril, additionssalt med saltsyra 4- [3-[etyl[3- (propylsulfinyl)propyl]amino] - 2-hydroxipropoxi] bensonitril, additionssalt med bifenyl-2,2'-diylvätefos-35 fat, 4-[3- [metyl[3-(2-propenyl-l-tio)propyl]amino]- 2-hydroxipropoxi] bensonitril, 92192 46 4 -[3 -[etyl[3 -(2 - fluorpropyl)tio]propyl]amino]-2 -hydroxiprop-oxi]bensonitril, 4-[3-[etyl[3-[(2-fluorpropyl)sulfinyl]propyl] amino]-2-hyd-roxipropoxi]bensonitril, och 5 4-[3-[etyl[3-(propylsulfinyl) propyl] amino]-2-fluorprop- oxi]bensonitril.

Mer föredragna föreningar är 4-[3-[etyl[3-(propyltio)propyl] amino]-2-hydroxipropoxi]-10 bensonitril, 4-[3-[etyl[3-(propylsulfinyl)propyl] amino]-2-hydroxipropoxi] bensonitril, 4-[3-[etyl[3-(propylsulfonyl)propyl]amino]-2-hydroxipropoxi] bensonitril, 15 3-(4-cyanofenoxi)-N,N-dietyl-2-hydroxi-N-[3-(propylsul- f inyl) propyl]-1-propanaminiumj odid, 4 -[3 -[etyl[3 -(propyltio)propyl]amino]-2(R)-hydroxiprop-oxi]bensonitril, 4 -[3 - [etyl[3 -(propylsulfinyl) propyl]amino]-2(R)-hydroxi-20 propoxi]bensonitril, 4-[3-[etyl[3-(propyltio)propyl]amino]-2(S)-hydroxiprop-oxi]bensonitril, 4- [3- [etyl[3-(propylsulfinyl)propyl]amino]-2(S)-hydroxi-propoxi]bensonitril, 25 4 - [3 - [etyl [4 -(etyltio)butyl]amino]-2-hydroxipropoxi]- bensonitril, 4-[3-[etyl[4-(etylsulfinyl)butyl]amino]-2-hydroxipropoxi] bensonitril, 4-[3-[(2-hydroxietyl)[3-(propyltio)propyl]amino]prop-30 oxi]bensonitril, 4-[3-[(2-hydroxietyl)[3-(propylsulfinyl)propyl]amino]-propoxi]bensonitril, 4-[3-[(2-hydroxietyl)[3-(propylsulfonyl)propyl]amino]-propoxi]bensonitril, 35 4-[3-[etyl[3-(2-fluorpropyl)tio]propyl]amino]-2-hydroxi propoxi] bensonitril , 4-[3-[etyl[3-[(2-fluorpropyl)sulfinyl]propyl]amino]-2-hydroxipropoxi] bensonitril, och 921 32 47 4- [3- [etyl [3- (propylsulfinyl) propyl]amino]- 2-fluorprop-oxi]bensonitril.

De mest föredragna foreningarna är 5 4- [3- [etyl [3-(propylsulfinyl)propyl]amino]-2-hydroxiprop- oxi]bensonitril, 4-[3-[etyl[3-(propylsulfinyl)propyl]amino]-2(R)-hydroxi-propoxi]bensonitril, 4- [3- [etyl [3-(propylsulfinyl)propyl]amino]-2(S)-hydroxi-10 propoxi]bensonitril, 4-[3-[etyl[4-(etylsulfinyl) butyl]amino]- 2-hydroxipropoxi]-bensonitril, 4- [3- [(2-hydroxietyl) [3-(propylsulfinyl) propyl]amino]-propoxi]bensonitril, 15 4 -[3 -[etyl[3 -[(2 -fluorpropyl)sulfinyl]propyl]amino]- 2-hyd roxipropoxi] bensonitril, och 4- [3-[etyl[3-(propylsulfinyl)propyl]amino]- 2-fluorprop-oxi]bensonitril.

20 Speciellt föredragna föreningar är 4-[3-[etyl[3-(propylsulfinyl)propyl]amino]-2-hydroxipropoxi] bensonitril, 4-[3-[etyl[3-(propylsulfinyl)propyl]amino]-2(R)-hydroxipropoxi] bensonitril, 25 4-[3-[etyl[3-(propylsulfinyl)propyl]amino]-2(S)-hydroxi propoxi] bensonitril , 4-[3-[(2-hydroxietyl) [3-(propylsulfinyl) propyl]amino]-propoxi]bensonitril.

30 I manga fall uppträder foreningarna av formeln I i stereo-isomera former, pä grund av t ex optisk isomeri, geometrisk isomeri och molekylernas konf omat ion.

De tertiära aminerna enligt uppfinningen kan bli kvater- 35 niserade med en lägre alkylgrupp och de kvaterniserade for eningarna har samma effekt som de tertiära foreningarna.

48 921 92

De nya föreningarna enligt denna uppfinning kan användas terapeutiskt som en stereokemisk blandning eller i de ste-reokemiskt rena formerna.

5 Farmaceutiska beredningar I klinisk praktik kommer föreningarna enligt föreliggande uppfinning normalt att administreras oralt, rektalt eller genom injektion i form av farmaceutiska beredningar innefat-tande den aktiva beständsdelen antingen som fri bas eller 10 som ett farmaceutiskt godtagbart icke toxiskt syraaddi- tionssalt, t ex vätebromid, väteklorid, fosfat, sulfat, sul-fonat, sulfamat, citrat, laktat, maleat, tartrat, acetat och liknande tillsammans med en farmaceutiskt godtagbar bärare. Följaktligen är termer som hänför sig tili de nya förenin-15 garna enligt denna uppfinning, antingen allmänt eller speci-fikt, avsedda att omfatta bade den fria aminbasen och sy-raadditionssalterna av den fria basen, savida inte samman-hanget i vilket sadana termer används, t ex i de specifikä exemplen, skulle vara oförenligt med en sadan bred innebörd.

20 Bäraren kan vara ett fast, halvfast eller flytande utspäd-ningsmedel eller kapsel. Vanligtvis kommer den aktiva sub-stansen att utgöra mellan 0,1 och 99 % av beredningens vikt, mer specifikt mellan 0,5 och 20 % av vikten för beredningar 25 avsedda för injektion och mellan 2 och 50 % av vikten för beredningar som är lämpliga för oral administration.

För att framställa farmaceutiska beredningar som innehaller en förening enligt uppfinningen i form av en dosenhet för 30 oral användning, kan den utvalda föreningen blandas med en fast pulverformig bärare, t ex laktos, sackaros, sorbitol, mannitol, stärkelser säsom potatisstärkelse, majsstärkelse eller amylopektin, cellulosaderivat, gelatin eller andra lämpliga tablettkonstituens, och ett smörjmedel säsom mag-35 nesiumstearat, kalciumstearat, natriumstearylfumarat, poly-etylenglykolvaxer och liknande, och sedan pressas tili tab-letter. Om dragerade tabletter erfordras kan tablettkärnor-na, som framställs säsom beskrivits ovan, göras sockerdrage- 49 921 92 rade eller filmdragerade med vanliga filmdrageringspolyme-rer.

Färgämnen kan tillsättas till dessa överdrag för att man 5 lätt ska kunna skilja mellan tabletter som innehaller olika aktiva substanser eller olika mängder av den aktiva substan-sen.

För framställning av mjuka gelatinkapslar (pärlformade slut-10 na kapslar) bestäende av gelatin och t ex glycerol, eller liknande slutna kapslar, kan den aktiva substansen blandas med en vegetabilisk olja. Harda gelatinkapslar kan innehälla granulat av den aktiva substansen i kombination med en fast pulverformig bärare sasom laktos, sackaros, sorbitol, man-15 nitoi, stärkelser (t ex potatisstärkelse, majsstärkelse eller amylopektin), cellulosaderivat eller gelatin eller andra lampiiga farmaceutiskt godtagbara beständsdelar.

Dosenheter för rektal användning kan framställas i form av 20 suppositorier innefattande den aktiva substansen i blandning med en neutral fettbas, eller gelatinrektalkapslar innefattande den aktiva substansen i blandning med vegetabilisk olja eller paraffinolja.

25 Flytande beredningar för oral användning kan vara i form av • sirap eller suspensioner, t ex lösningar innehällande frän ca 0,2 till ca 20 % av vikten av den aktiva substansen som beskrives häri, väri den övervägande delen är sockeralkoho-ler och vatten som kan vara blandat med etanol, glycerol 30 eller propylenglykol. Om sä önskas kan sädana flytande beredningar innehälla färgämnen, smakämnen, sackarin och för-tjockningsmedel, sasom karboximetylcellulosa, hydroxipropyl-metylcellulosa eller liknande.

35 Lösningar för parenteral användning genom injektion kan framställas i en vattenlösning av ett vattenlösligt farmaceutiskt godtagbart salt av den aktiva substansen företrä-’ desvis i en koncentration av ca 0,5 till ca 10 % av vikten.

92192 50

Dessa lösningar kan ocksä innehälla stabiliserande medel och/eller buffrande medel och kan lämpligen tillhandahällas i ampuller med varierande dosenheter.

5 Lampiiga doser för oral administrering av föreningarna en-ligt uppfinningen är 1 - 300 mg 1 - 4 gänger/dag, företrä-desvis 20 - 80 mg 1-4 gänger/dag.

Framstäilningsförfaranden 10 Föreningarna enligt uppfinningen kan erhällas genom nägot av följande förfaranden A. Föreningarna med formeln I vari A betecknar 15 R, (0)p

I II

- N - [CH2]s - S - Rc

och symbolerna n och Y är definierade som ovan, kan erhällas 20 genom reaktion av en förening med formeln II

R1

0- (CH2) n- Y- CH2-N- H II

Φ

CN

30 vari Ra betecknar som definieras ovan, med en förening med formeln (0)p 35 || L - [CH,]S - S - Rc vari L är en lämnande grupp säsom Br, Cl, I, mesyloxi eller tosyloxi och s, p och Rc är som definierats ovan.

40 '·; Reaktionen utföres vanligen i ett lämpligt organiskt lös- ningsmedel säsom acetonitril, isopropanol eller Ν,Ν-dimetyl- 92192 51 formamid. En lämplig organisk eller oorganisk bas (syraac-ceptor) säsom trietylamin eller kaliumkarbonat tillföres blandningen. Blandningen upphettas därefter tili en tempera -tur i omrädet 40 - 100°C till dess att reaktionen är slut-5 förd varefter produkterna kan isoleras och renas med konven-tionella metoder.

B. Föreningar med formeln I väri p är ett heitai 1 eller 2 kan erhällas genom oxidation av en förening med formeln I 10 väri p är ett heltal 0.

När utgängsföreningen är en amin kan reaktionsblandningen neutraliseras med en lämplig syra t ex p-toluensulfonsyra i ett lämpligt lösningsmedel där saltet är lösligt, t ex 15 etanol. När sulfoxiden (p = 1) skall framställas bör tempe-raturen hällas mellan -20 och 0°C. När sulfonen (p = 2) skall framställas kan en temperatur i omrädet 20 - 80°C an-vändas.

20 C. Föreningar med formeln I väri n = 1, Y = CHOH, p = 1 eller 2,

Ra, Rc och s har betydelserna enligt ovan, kan framställas 25 genom reaktion av en förening med formeln 0-CH2-< Λ 30

CN

med en förening med formeln 35 K (0)p

I II

HN- [CH2]s-S-Rc 1 40 väri Ra, Rc, s och p har betydelserna enligt ovan.

52 92192

Reaktionen utföres vanligen i ett lämpligt lösningsmedel säsom isopropanol eller Ν,Ν-dimetylformamid. Blandningen bör upphettas tili en teraperatur i omrädet 40 - 100°C till dess att reaktionen är slutförd. Därefter kan produkten isoleras 5 med konventionella metoder.

D. Föreningar med formeln I väri n = 1, Y = CHOH, 10 p = 0, 1 eller 2,

Ra; Rc och s har betydelserna enligt ovan, kan framställas genom en reaktion av en förening med formeln V

O -

15 V

Φ

CN

20 med en förening med formeln (°)p

II

H2N - (CH2)S - S - Rc 25

Reaktionsbetingelserna är dessamma som beskrivits i förfa-rande C ovan.

Produkten frän detta reaktionssteg, som har formeln 30 (0)p

II

0 - CH2 - CH - CH2 - NH - (CH2)s - S - Rc

35 φ iH

CN

40 ” alkyleras sedan genom konventionella metoder med ett lämp ligt alkyleringsmedel med formeln Ra-L, väri L är en lämnande 11 92192 53 grupp säsom definierats ovan, för att erhalla föreningen med formeln I sasom definierats ovan.

När produktens svavelatom har en lägre oxidationsnivä (t ex 5 p = 0 eller 1) kan den oxideras ytterligare till produkter med svavelatomer med högre oxidationsnivä (t ex p = 1 eller 2) beskrivna i förfarande B ovan.

E. En förening med formeln 10 OH R, (0)_

I I II

0- (CH2)n-CH-CH2-N- (CH2)s-S-Rc > φ

CN

20 väri R,, Rc, n, p och s har betydelserna ovan kan framställas genom reaktion av en förening med formeln 0- (CH2) n- CH- ch2- o - so2m

25 OH

ψ

CN

30

väri M är metyl- eller 4-metylfenylrest, med en förening med formeln III

R, (0)p 35 | Il

H-N - [CH2], - S - Rc III

Reaktionen utföres vanligen i ett lämpligt organiskt lös-ningsmedel säsom acetonitril eller N,N-dimetylformamid. En 40 lämplig organisk eller oorganisk bas säsom trietylamin eller kaliumkarbonat tillföres blandningen. Blandningen upphettas därefter tili en temperatur i omrädet 90 - 100°C till dess 54 92192 att reaktionen är slutförd varefter produkterna kan isoleras och renas med konventionella metoder.

Värdefulla mellanprodukter för framställning av föreningarna 5 med formeln I via förfarande D är H (0)p

I II

0 - (CH2)„ - Y - CH2 - N - [CHj] s -S -Rc 10 Φ

CN

vari 15 n är ett heltal 0, 1 eller 2, Y är [CHj] m, CHOH eller CHF, m är ett heltal 0 eller 1,

Rc är en mättad eller omättad, rak eller grenad alkylgrupp innehällande 1-4 kolatomer och eventuellt substituerad med 20 en eller flera fluoratomer, p är ett heltal 0, 1 eller 2, s är ett heltal 2, 3, 4 eller 5.

Särskilt värdefulla är de mellanprodukter vari s är 3 och p 25 är 0 eller 1 säsom O - CH2 - CH - CH2 - NH - (CH2)3 -S -C3H7 | och

CN

35

O

II

O - CH, - CH - CH2 - NH - (CHj) 3 -S -C3H7 40 OH

CN

.. 45 « li 55 92192

Utförinusexemoel Exemnel 1 4- Γ3-fetvlΓ3-(propvltio)nropyllaminol-2-hydroxipropoxil-bensonitril on \

Co)

ON

a) 4-Γ3-(etylamino)-2-hydroxipropoxi!bensonitril 15 86,0 g av 4-(oxiranylmetoxi)bensonitril lostes i 250 ml ace- tonitril och blandades med 29,7 g etylamin i en autoklav. Blandningen upphettades i ett kokande vattenbad 6ver natt, indunstades, och äterstoden löstes i 2 M saltsyra. Denna sura vattenfas tvättades tva ganger med eter, aikaiiserades 20 med 10 M natriumhydroxid och extraherades med 3 portioner diklormetan.

De kombinerade organiska faserna torkades over natriumsulfat och indunstades. Den fasta äterstoden omkristalliserades tvä 25 ganger frän en blandning av diisopropyleter:acetonitril (9:1). Utbyte 57 g 4- [3-(etylamino)-2-hydroxipropoxi]-bensonitril.

NMR 13C ; CDC13: 14,88, 43,93, 51,28, 67,60, 70,77, 104,31, 30 115,26, 119,00, 133,93, 161,93 ppm.

b) 4-Γ3- ietvlΓ3-(oropvltio)pronvll aminol -2-hvdroxpropoxil-bensonitril 4,7 g av 4-[3-(etylamino)-2-hydroxipropoxi]bensonitril, 4,5 35 g av l-bromo-3-(propyltio)propan och 5,8 g kaliumkarbonat blandades i 50 ml isopropanol och äterloppskokades over natt. Blandningen filtrerades och indunstades. Den äter-stäende oijän, 8,3 g, separerades genom kolonnkromatografi. Utbyte 4,9 g av titelföreningen.

* 40 56 92192 NMR 13C; CDClj: 11,44, 13,47, 22,62, 26,84, 29,56, 34,63, 47,44, 52,27, 56,03, 65,81, 70,47, 103,74, 115,08, 118,78, 133,57, 161,87 ppm.

5 Exemoel 2 4-Γ 3 -fetvlf3-(propylsulfinyl) propyl]aminol-2-hvdroxiprop-oxi 1 bensonitril ^

φ °h k I

ON

15 2,45 g av 4 -[3 -[etyl[3 -(propyltio)propyl]amino]- 2 -hydroxi-propoxi]bensonitril och 1,4 g p-toluensulfonsyra blandades i 50 ml etanol. Blandningen kyldes till -10°C och 1,7 g m-klorperbensoesyra tillsattes i sma portioner. Blandningen 20 omrordes i 0,5 timmar vid -10°C och en timme i rumstempera-tur och indunstades sedan. Äterstoden löstes i diklormetan och tvättades med tre portioner natriumkarbonat och tvä ganger med vatten och torkades därefter over natriumsulfat, filtrerades och indunstades. Äterstoden, 2,3 g gul olja re-25 nades genom kolonnkromatografi. Utbyte: 1,4 g av titelfo-reningen.

NMR 13C; CDC13: 11,21, 11,33, 13,11, 16,02, 20,30, 20,43, 47,41, 47,45, 49,69, 49,95, 52,18, 52,41, 54,29, 54,41, 30 56,06, 56,09, 66,08, 70,41, 70,49, 103,76, 115,09, 118,83, 133,62, 161,88 ppm.

11 il! il 57

Exempel 3 4 -Γ3 - fetvlΓ3 -(propvlsulfonvl)propyll aminol -2-hvdroxiprop-oxilbensonitril 0

0H ^ O

10 C=N

7,3 g av 4 -[3 -[etyl[3-(propyltio)propyl]amino]-2 -hydroxi-propoxi]bensonitril blandades med 4,2 g p-toluensulfonsyra i 75 ml etanol. Tili denna blandning tillsattes 10,1 g m-klor-15 perbensoesyra i smä portioner. Temperaturen tilläts stiga tili 45°C under tillsatsen. Blandningen omrördes sedan vid rumstemperatur under tre timmar. Efter att reaktionen var slutförd avdunstades lösningsmedlet och äterstoden löstes i diklormetan, tvättades tre ganger med natriumkarbonat och 20 tva ganger med vatten. Den organiska fasen indunstades och äterstoden löstes i 2 M saltsyra och tvättades tre ganger med eter. Vattenfasen gjordes basisk med l M natriumhydro-xidlösning och extraherades med diklormetan. De organiska lösningarna torkades över natriumsulfat, filtrerades och 25 indunstades. Räprodukten, 5,4 g, renades genom kolonnkroma-tografi. Utbyte 3,2 g av titelföreningen.

NMR ,3C i CDC13: 11,41, 12,88, 15,64, 19,57, 47,44, 50,15, 51,88, 54,68, 56,04, 66,19, 70,45, 104,0, 115,2, 118,94, 30 133,79, 161,91 ppm.

Exempel 4 4-Γ3-ietvir3-(metylsulfinvl)propyll aminol-2-hvdroxiprop-oxiT bensonitril 35 58 92192

Ο γ N S

(O) 0H °

C=N

Titelföreningen framställdes i analogi med metoderna be-10 skrivna i exempel 1 och 2.

NMR 13C i CDClj: 11,16, 11,27, 20,18, 20,31, 38,39, 38,50, 47,40, 51,87, 52,11, 52,17, 52,35, 56,02, 66,09, 70,37, 70,44, 103,68, 115,05, 118,79, 133,58, 161,83 ppm.

15

Exemoel 5 3-(4-cvanofenoxi)-N.N-dietvl-2-hvdroxi-N-Γ3(propvlsul-f invl)proovl1 -1-propanammoniumi odid ΓθΊ OH \ 0

C^N

25 5,0 g 4-[3-[etyl[3-(propylsulfonyl)propyl]amino]-2-hydroxi-propoxi]bensonitril och 2,4 g etyljodid löstes i 50 ml ace-tonitril och upphettades tili aterloppskokning i 5 timmar. Ytterligare en portion etyljodid, 2,4 g, tillsattes och 30 äterloppskokningen fiortsatte över natt. Lösningen indunsta-des och den aterstäende oljan, 6,6 g, separerades genom ko-lonnkromatografi. Utbyte: 4,0 g av titelföreningen.

NMR 13C i D20: 8,07, 13,42, 16,75, 47,73, 53,78, 55,53, 57,57, 35 60,38, 64,41, 67,42, 70,78, 104,00, 116,45, 120,77, 135,39, 162,35 ppm.

il 59 9 2 1 52

Exempel 6 4-f3-[etvli3-(propyltio)propvll aminol -2(R)-hydroxiprop-oxi1bensonitril (O} h" oh 10 a) 145)- 2.2-dimetvl-4 -(4 -cyanofenoxi)metyl-1.3-dioxolan

En lösning av 4-hydroxibensonitril (55 g) i metanol (100 ml) behandlades med kaliumhydroxid (29 g) i vatten (30 ml) och indunstades vid reducerat tryck. Det aterstaende kaliumsal-15 tet löstes i torr dimetylformamid (75 ml) och (4R)- 2,2-dime-tyl-4-metansulfonyloximetyl-1,3-dioxolan, 82,2 g, tillsat-tes. Blandningen upphettades under omrorning vid 110°C under 20 timmar, fick svalna och fordelades mellan eter och vatten. Vattenfasen extraherades tre ganger med eter, de sam-20 manslagna eterfaserna tvättades tre ganger med 10 % vatten-haltig kaliumhydroxid och tvä. ganger med vatten, torkades over vattenfri natriumsulfat och indunstades. Utbyte: 77 g av titelföreningen.

25 NMR 13C i CDC13: 25,11, 26,57, 66,35, 68,85, 73,55, 104,30, 109,77, 115,17, 118,83, 133,79, 161,68 ppm.

b) (2R)-3-(4-cyanofenoxi)propan-1.2-diol 77 g av (4S)-2,2-dimetyl-4-(4-cyanofenoxi)metyl-1,3-dioxolan 30 löstes i metanol (200 ml) och vatten (75 ml). Koncentrerad saltsyra (0,5 ml) tillsattes och blandningen förvarades vid 50°C över natt. Den indunstades vid reducerat tryck och om-kristalliserades fran vatten varvid erhalls 46 g av titelföreningen i form av vita flingor, smältpunkt 63 - 65°C.

NMR: 13C i CD3OD: 63,90, 70,72, 71,44, 104,70, 116,56, 120,07, 135,09, 163,86 ppm.

35 60 Λ ,·! .-Λ Λ yz i c) (2S)-1-(4-cvanofenoxi) -3-metansulfonvloxipropan-2-ol 57,2 g av (2R)- 3 -(4-cyanofenoxi) propan-1,2-diol löstes i torr pyridin (300 ml) och behandlades droppvis med metansul-fonylklorid (20,7 ml) vid -10°C. Reaktionsblandningen forva- 5 rades vid 5°C over natt, indunstades vid reducerat tryck och hälldes pä is och 2 M saltsyra. Den fasta utfällningen om-kristalliserades tre ganger frän metanol varvid erholls 12,3 g av titelforeningen, smaltpunkt 119 - 121°C, [a]?,0 +9,7° (c 1,0, CH30H) .

10 NMR: 13C i CD3OD: 37,26, 68,77, 69,92, 71,76, 105,19, 116,65, 119,99, 135,19, 163,55 ppm.

d) 4 - f 3 -TetylΓ3-(propyltio)proovllaminol -2(R)-hvdroxiprop-15 oxilbensonitril 11,7 g av (2S)-1-(4-cyanofenoxi)- 3-metansulfonyloxipropan-2 -oi omrördes och äterloppskokades over natt tillsammans med etyl(3-propyltio)propylamin (13,9 g), kaliumkarbonat (12,6 g) och acetonitril (100 ml). Filtrering och indunstning gav 20 21,5 g räprodukt vilken fördelades mellan eter och 2 M salt syra. Vattenfasen extraherades tre ganger med diklormetan, i vilken den fanns som ett jonpar. Indunstningen och fordel-ning mellan eter och 1 M natriumhydroxid gav den fria basen i eterskiktet. Kromatografi over silika med metanol-diklor-25 metan 5:95 som mobil fas gav 10,3 g av titelföreningen som en färglös olja [a]2D°-24,2° (c 1,0, CH3OH) .

NMR: 13C i CDCI3: 11,53, 13,32, 22,76, 26,92, 29,71, 34,20, 47,56, 52,38, 56,20, 65,82, 70,53, 103,97, 115,17, 118,95, 30 133,98, 161,95 ppm.

Exemoel 7 4-Γ3-fetvli3-(proovlsulfinvl)propvllaminol-2(R)-hvdroxi-propoxilbensonitril 35 92192 61

Λ ^ L I

[OJ Η OH ^ °

C=N

4- [3-[etyl[3-(propyltio)propyl]amino]-2(R)-hydroxipropoxi]-bensonitril med m-klorperbensoesyra utfördes säsom beskri-10 vits for racematet i exempel 2. [or]” -18,6° (c 1,0, CH3OH) .

NMR: 13C i CDC13: 11,35, 11,47, 13,30, 16,24, 20,47, 20,62, 47,59, 47,63, 49,83, 50,12, 52,30, 52,57, 54,53, 54,66, 56,28, 56,31, 66,13, 70,52, 70,60, 104,08, 115,24, 119,02, 15 133,85, 162,0 ppm.

Exempel 8 4-Γ3 - ietylΓ3-(propvltio)propvllaminol -2(R)-hvdroxiprop-oxilbensonitril o s' φ H ^ ^

CsN

Titelföreningen framställdes i analogi med metoden beskriven i exempel 6 [or] ^+24,0° (c 1,0, CH30H) .

30 NMR: 13C i CDC13: 11,52, 13,27, 22,74, 26,93, 29,70, 34,19, 47,58, 52,40, 56,22, 65,85, 70,54, 103,96, 115,16, 118,89, 133,72, 161,95 ppm.

35 Exempel 9 4- Γ3-fetylΓ3- (propylsulfinyl)propyl]amino]-2(S)-hvdroxi-propoxilbensonitril 921 92

Oh oh 1

V

5 ON

Titelföreningen framställdes i analogi med metoden beskriven i exempel 7 och exempel 2 d0+18,0o (c 1,0, CH30H) .

10 NMR: 13C i CDC13: 11,31, 11,43, 13,26, 16,18, 20,41, 20,57, 47,53, 47,58, 49,8, 50,08, 52,26, 52,53, 54,48, 54,61, 56,22, 56,24, 66,09, 70,48, 70,57, 104,0, 115,20, 118,97, 133,79, 161,96 ppm.

15 Exempel 10 4-i3-fetvlΓ4-(etvltio)butyl1aminol-2-hvdroxipropoxil -bensonitril 20 [O] o, k.

ON

25 2 g av etyl[4-(etyltio)butyl]amin och 2,17 g av 4-(oxiranyl- metoxi)bensonitril blandades i 25 ml isopropanol och äter-loppskokades over natt. Blandningen indunstades och den aterstäende oljan löstes i 2 M HC1. Detta sura vattenskikt tvättades med tre portioner eter och därefter extraherades 30 hydrokloridsaltet av produkten som ett jonpar med tre portioner diklormetan. Den organiska fasen som innehöll jonpa-ret alkaliserades med 2 M NaOH och den organiska fasen som nu innehöll basformen av produkten torkades over natriumsul-fat och indunstades och renades med kolonnkromatografi. Ut- 35 byte: 3,7 g av titelföreningen,

II

NMR: 13C i CDC13: 11,67, 14,65, 25,81, 26,31, 27,18, 31,40, 47,57, 53,16, 56,08, 65,69, 70,64, 104,03, 115,20, 118,97, 133,79, 162,01 ppm.

63 921 92 5 Exempel 11 4-Γ3-fetylΓ4-(etvlsulfinvl)butvllaminol-2-hvdroxiprop-oxilbensonitril 10

O OH L

T

<>N

15 1,68 g av 4-[3 - [etyl[4-(etyltio)butyl]amino]-2-hydroxi- propoxi]bensonitril oxiderades av 1,1 g m-klorperbensoesyra i analogi med exempel 2. Utbyte: 0,7 g av titelforeningen.

NMR: 13C i CDC13: 6,66, 11,52, 20,41, 26,39, 45,67, 47,75, 20 51,25, 53,12, 56,24, 65,85, 70,54, 115,24, 119,0, 133,84, 104,0, 162,0 ppm.

Exempel 12 4-Γ3-Γ(2-hvdroxietyl) Γ3-(proovltio)propyl]aminol propoxil ben-25 sonitril (0) ^

3 0 γ OH

C=N

a) 4-Γ3-Γ(2-hydroxietvl)aminol propoxilbensonitril En lösning av 3-bromopropoxibensonitril (10 g) och etanola-35 min (10 g) i 2-propanol (150 ml) äterloppskokades i tvä tim-mar. Losningen fick stä over natt och därefter avdunstades • · losningsmedlet. Äterstoden löstes i vattenhaltig HC1 (2 M) * och tvättades med dietyleter. Den sura vattenfasen gjordes 64 92192 basisk med natriumhydroxidlösning (10 M). Extraktion med metylenklorid och avdunstning av lösningsmedlet gav räpro-dukt (7,2 g). Omkristallisation fran diisopropyleter gav 7,0 g av titelföreningen med smältpunkt 88°C.

5 NMR: 13C i CDC13: 29,15, 46,04, 51,09, 60,49, 66,38, 103,55, 115,02, 119,01, 133,74, 162,04 ppm.

b) 4-Γ3-Γ(2-hvdroxietyl) Γ3-(propvltio)propyl]aminolprop-10 oxilbensonitril

En blandning av 4-[3-[(2-hydroxietyl)amino]propoxi]bensonitril (3 g), 1-bromo-3-(propyltio)propan (2,7 g) och ka-liumkarbonat (3,7 g) i 2-propanol (50 ml) aterloppskokades under 28 timmar. Lösningsmedlet avdunstades och äterstoden 15 löstes i vattenhaltig HCL (2 M) och extraherades med dietyl-eter. Vattenfasen gjordes basisk med natriumhydroxid (10 M) och extraherades med metylenklorid vilket följdes av tork-ning over natriumsulfat. Avdunstning av lösningsmedlet gav ett raextrakt, vilket renades med kolonnkromatografi. Utby-20 te: 2,6 g av titelföreningen i form av olja.

NMR: 13C i CDC13: 13,13, 22,61, 26,53, 26,73, 29,60, 31,04, 50,11, 52,53, 55,67, 58,66, 66,06, 103,52, 114,92, 118,80, 133,60, 161,92 ppm.

25

Exempel 13 4-i3-Γ(2-hvdroxietyl) Γ3-(propylsulfinyl)propvll aminol -propoxi]bensonitril 3 0 S//ASs/// φ s. 8

35 C=N

4 g av 4-[3-[(2-hydroxietyl)[3-(propyltio)propyl]amino]-'· propoxi] bensonitril oxiderades med m-klorperbensoesyra (2,1

II

92192 65 g) i analogi med exempel 2. Utbytet efter kromatografi var 2,5 g av titelföreningen.

NMR: 13C i CDC13: 13,37, 16,28, 20,69, 26,66, 50,03, 50,92, 5 54,65, 55,94, 59,09, 66,29, 103,88, 115,21, 119,12, 133,94, 162,18 ppm.

Exempel 14 4-Γ3-f(2-hvdroxietyl) Γ3-(propylsulfonvl) propyl1aminol-10 propoxilbensonitril 0

15 O O

OH

CsN

En blandning av 4-[3-[(2-hydroxietyl)amino]propoxi]benso-20 nitril (1,3 g), 1-bromo-3-(propylsulfonyl)propan (1,3 g) och kaliumkarbonat (1,6 g) i acetonitril (100 ml) äterloppskoka-des över natt. Upparbetning gjordes med vanliga metoder in-kluderande kolonnkromatografi. Utbyte: 0,5 g titelföreningen.

25 : NMR: 13C i DC13: 13,00, 15,82, 19,53, 26,51, 50,03, 50,20, 52,18, 54,71, 55,84, 66,18, 103,75, 115,11, 119,02, 133,87, 162,01 ppm.

30 Exempel 15 4-Γ3- f(2-hydroxietyl) Γ3-(metvltio)propyl1aminol-propoxil-bensonitril (O) ^

OH

C=N

92192 66 3 g 4 -[3 -[(2-hydroxietyl)amino]propoxi]bensonitril och 2,2 g 1-bromo-3-(metylsulfonyl)propan och 3,7 g kaliumkarbonat blandades i 50 ml isopropanol och aterloppskokades over natt. Blandningen filtrerades och indunstades, och ätersto-5 den löstes i 2 M saltsyra. Denna sura vattenfas tvättades 2 ganger med eter, aikaiiserades med 10 M natriumhydroxid och extraherades med tre portioner diklormetan. De sammanslagna organiska fasema torkades over natriumsulfat och indunstades. Den äterstaende oijän renades med kolonnkromatografi.

10 Utbyte: 1,2 g av titelföreningen.

NMR: 13C i CDC13: 15,60, 26,50, 26,89, 32,13, 50,47, 52,75, 55,99, 58,84, 66,30, 104,06, 115,18, 119,11, 133,98, 162,17 PPm.

15

Exempel 16 4-Γ3-Γ(2-hydroxietvl) Γ3-(metvlsulfinyl)propvllamino]-propoxil bensonitril

20 A L I

o 1 °

OH

CsN

25 1,1 g av 4-[3-[(2-hydroxietyl) [3 -(metyltio)propyl]amino]- : propoxi]bensonitril oxiderades med 0,87 g av m-klorper- bensoesyra i analogi med exempel 2. Utbyte: 0,7 g titelfδ-reningen.

30 NMR: 13C i CDC13: 20,42, 26,48, 38,56, 50,28, 52,09, 52,74, 55,75, 58,94, 66,08, 103,67, 115,03, 118,98, 133,77, 161,98 ppm.

Exemoel 17 35 4- Γ3-Tmetylf3-(2-propenvl-l-tio)propynamino]-2-hydroxi- propoxilbensonitril 92192 φ " 1

5 C=N

a) 4-Γ3 (metylamino)-2-hvdroxipropoxilbensonitril Titelföreningen framställdes i analogi med exemplet beskri-vet i exempel la. Smältpunkt 100 - 102 °C.

10 NMR: 13C i CDC13: 36,18, 53,82, 67,59, 70,88, 103,97, 115,13, 118,92, 133,79, 161,88 ppm.

b) l-klor-3(2-t>ropenvl-l-tio)prooan 15 En omrörd blandning av 2-propen-1-tiol (6,8 g; 92 mmol), 1-bromo-3-klorpropan (14,5 g; 92 mmol) och kaliumkarbonat (20 g; 145 mmol) i acetonitril (50 ml) värmdes vid 80 °C i fern minuter. Filtrering och indunstning gav en oljig aterstod. Vakuumdestillation vid 10 mm Hg gav en fraktion vid 65 °C.

20 Utbyte: 7 g (51 %) av en färglös olja.

NMR: 13C i CDC13: 27,33, 31,74, 34,45, 43,23, 116,76, 134,03 ppm.

25 c) 4- Γ3- [metyl Γ3- (2-propenyl-l-tio)propvnamino1 -2-hvdroxi-propoxi1bensonitril

En omrörd blandning av 4 -[3(metylamino)-2-hydroxiprop-oxi]bensonitril (4,12 g; 20 mmol), l-klor-3(2-propenyl-1-tio)propan (3,5 g; 23 mmol), natriumjodid (3,5 g; 24 mmol) 30 och kaliumkarbonat (5 g; 36 mmol) i acetonitril (50 ml) aterloppskokades i 24 timmar. Filtrering och avdunstning av lösningsmedlet gav en aterstod vilken renades genom flash-kromatografi (Si02; CH2C12:CH30H 9:1). Utbyte: 5 g (78 %) av en färglös olja.

35 NMR 13C i CDC13: 26,62, 28,33, 34,81, 41,97, 56,63, 59,96, -. 65,82, 70,52, 104,08, 115,22, 116,78, 119,00, 133,84, 134,29, 161,98 ppm.

y z I yz 68

Exempel 18 4 - [3 -fetylΓ3 -f(2 -fluorpropvl) tiolpropvllaminol-2-hvdroxi-propoxilbensonitril

i. F

(o) 0H ^ 10

En lösning av i-hydroxi-3[(2-fluorpropyl)tio]propan (5,5 g, 36,1 mmol), framställd genom vanliga metoder fran 1-hydroxi- 3-tiopropan och l-bromo-2-fluorpropan, blandades med tri-etylamin (3,9 g, 39,7 mmol) i metylenklorid, omrördes sedan 15 och kyldes till 0 °. Metansulfonylklorid (4,1 g, 36,1 mmol) tillsattes under en tidsrymd av 20 minuter. Lösningen filt-rerades och tvättades tva ganger med natriumbikarbonat och vatten. Utbytet var 8,2 g. Mesylat löstes i acetonitril (100 ml) och 4-[3-(etylamino)-2-hydroxipropoxi]bensonitril (8,7 20 g, 39,4 mmol) tillsattes. Lösningen äterloppskokades over natt. Lösningsmedlet avdunstades och aterstoden renades genom kolonnkromatografi pa silicagel. Utbyte: 5,75 g titelfö-reningen.

25 NMR: 13C i CDC13: 11,46, 19,88, 20,06, 26,87, 30,58, 37,74, 37,92, 47,46, 52,19, 56,07, 65,84, 70,47, 89,52, 90,86, 103,82, 115,11, 118,84, 133,64, 161,90 ppm.

Exempel 19 3 0 4 -Γ3 -fetylί3 -f(2-fluorpropvl)sulf iny11 propyl1aminol-2 -hvd- roxi-propoxil bensonitril 35 O 0H 0

C=N

• · 92192 69

En lösning av 4-[3-[etyl[3-[(2-fluorpropyl)tio]propyl]-amino]-2-hydroxipropoxi]bensonitril (5,1 g, 14,4 mmol) och toluen-4-sulfonsyra (2,73 g, 14,4 mmol) i etanol (100 ml) omrördes och kyldes till -15°C. Tili blandningen tillsattes 5 en lösning av 3-klorperbensoesyra (4,5 g, 14,4 mmol) i etanol (10 ml). Lösningen omrördes vid rumstemperatur i 3 tim-mar. Fast kalciumhydroxid (2,66 g, 36 mmol) tillsattes och suspensionen omrördes i 15 timmar. Suspensionen filtrerades och indunstades varefter en olja aterstod. Äterstoden löstes 10 i 2 M saltsyra och tvättades med dietyleter. Den sura lösningen behandlades med 2 M natriumhydroxid tili pH = 12 och extraherades med metylenklorid. Torkning över natriumsulfat och indunstning tili torrhet gav en oljig dterstod, vilken renades med kolonnkromatografi pä silicagel. Utbyte: 3,2 g 15 av titelföreningen.

NMR: 13C i CDC13: 11,07, 11,09, 11,20, 20,11, 20,25, 20,43, 20,52, 20,62, 20,66, 20,84, 47,44, 47,50, 49,87, 50,11, 50,65, 50,92, 51,32, 52,10, 52,35, 56,12, 56,82, 56,99, 20 59,39, 59,55, 59,71, 66,08, 70,00, 70,44, 83,48, 83,67, 84,83, 85,01, 103,76, 115,09, 118,84, 136,48, 161,86 ppm.

Exempel 20 4-Γ3-fetvlf3-(propylsulfinyl)propvl] amino)-2-fluorprop-25 oxilbensonitril Λ 1 L ° O F ^ 30

CsN

(Dietylamino)svaveltriflucrid (2,3 g, 14,2 mmol) löstes i metylenklorid i argonatmosfär. Lösningen kyldes tili -70 °C. 35 Tili denna lösning sattes droppvis 4-[3[etyl-3-(propylsul-finyl)propyl]amino]-2-hydrjxipropoxi]bensonitril (5,0 g, .. 14,2 mmol) i metylenklorid (5 ml). Lösningen omrördes vid - ·« 70 92192 -70 °C i 0,5 timme och vid rumstemperatur i 2 timmar och be-handlades sedan med vatten (50 ml) och med natriumhydroxid till pH = 11. De resulterande faserna separerades och vat-tenskiktet extraherades med metylenklorid. De sammanslagna 5 organiska fraktionerna tvättades med vatten och torkades over natriumsulfat. Den oljeformiga äterstoden renades med kolonnkromatografi pä silicagel. Utbyte: 1,0 g titelförenin-gen.

10 NMR: 13C i CDC13: 11,69, 13,31, 16,21, 20,45, 20,63, 22,21, 48,31, 49,85, 49,89, 52,96, 53,05, 53,65, 53,69, 53,82, 53,86, 54,49, 54,53, 68,25, 68,28, 68,44, 68,46, 89,63, 89,70, 91,03, 91,10, 104,52, 115,08, 115,25, 118,88, 133,87, 133,94, 161,61 ppm.

15

Exempel 21 4- i3-ietvlf3-(2-propvlsulfinyl)propyll aminol-2-hvdroxi-oropoxilbensonitril, additionssalt med saltsvra 4-[3-[etyl[3-(propylsulfinyl) propyl]amino)-2-hydroxiprop-20 oxi]bensonitril (1,06 g) i metylenklorid (3 ml) tillsattes en mättad lösning av väteklorid i dietyleter (3 ml), foljt av dietyleter (7 ml). Losningsmedlet dekanterades frän den äterstäende oljan, vilken tvättades med dietyleter (3 x 10 ml) och torkades under vakuum. Utbyte: 1,1 g i form av en 25 olja.

NMR: 13C i DjO, i relation till dioxan (67,4 ppm): 8,74, 9,17, 13,29, 16,67, 18,23, 18,37, 18,47, 48,01, 49,23, 49,35, 50,97, 51,10, 51,73, 53,32, 53,66, 55,30, 64,77, 64,94, 30 70,45, 104,01, 116,36, 120,90, 135,36, 162,58 ppm.

Exempel 22 4-Γ3- retvlf3-(propvlsulfinvl)propyllaminol-2-hvdroxiprop-oxil bensonitril. additionssalt med bifenyl-2,2'-divlvätefos-35 fat 4- [3- [etyl[3-(propylsulfinyl)propyl]amino)-2-hydroxiprop-oxi]bensonitril (0,35 g) och bifenyl-2,2'-diylvätefosfat - (0,25 g) löstes i metylenklorid (2 ml). Tillsats av diiso-

II

71 92192 propyleter (10 ml) gav en färglös fällning. Lösningsmedlet dekanterades och den fasta aterstoden tvättades med dietyle-ter. Utbyte: 0,54 g (90 %) av färglösa kristaller. Smält-punkt 147°C.

5 NMR: 13C i CDC13: 8,68, 13,25, 16,23, 18,14, 48,38, 48,47, 49.44, 52,50, 54,49, 54,57, 56,14, 64,36, 69,96, 104,63, 115,39, 118,93, 121,64, 124,95, 129,42, 129,71, 133,98, 149,89, 149,96, 161,40 ppm.

10

Exemoel 23 4 -Γ2-hydroxi- 3 -Γ Γ3(propvltio)propyl 1 amino)propoxil bensonit-ril

15 NH

o

T

C=N

20

En lösning av 4-(oxiranylmetoxi)bensonitril (1,32 g, 7,5 mmol) och 3-propyltio-1-propylamin (1 g, 7,5 mmol) i aceto-nitril (10 ml) aterloppskokades over natt. Losningen induns-tades och aterstoden löstes i 2 M saltsyra. Den sura lösnin-25 gen tvättades med dietyleter, alkaliserades med 10 M nat-riumhydroxid och extraherades med metylenklorid. Lösningsmedlet avdunstades och aterstoden renades med kolonnkromato-grafi pä silicagel. Utbyte: 1,1 g titelforeningen.

30 NMR: 13C i CDC13: 13,26, 22,67, 29,26, 29,55, 34,09, 48,43, 51.44, 67,61, 70,63, 104,00, 115,15, 118,87, 133,78, 161,82 ppm.

Exempel 24 35 4-f2-hydroxi-3 - [ [3(propvlsulfinvl)oropyllaminol propoxilben sonitril 72 0 921 92

T

5 C=N

En lösning av 4-[2-hydroxi-3-[[3(propyltio)propyl]amino]-propoxi]bensonitril (0,9 g, 2,91 mmol) och toluen-4-sul-fonylsyra (0,55 g, 2,91 mmol) i etanol (20 ml) omrördes och 10 kyldes till -15 °C. Till denna lösning tillsattes en lösning av 3-klorperbensoesyra (0,61 g, 2,91 mmol) i etanol (10 ml) under en tidsrymd av 10 minuter. Blandningen omrördes vi -10°C under en halv timme och vid rumstemperatur under tre timmar. Fast kalciumhydroxid (0,54 g, 7,27 mmol) tillsattes 15 och suspensionen omrördes under 10 minuter, filtrerades och indunstades. Utbyte: 0,9 g av titelföreningen i form av fär-glcsa kristaller med smaltpunkt 76 - 77 °C.

NMR: 13C i CDC13: 13,42, 16,34, 23,44, 48,38, 48,15, 50,19, 20 51,56, 54,69, 68,68, 70,73, 104,32, 115,34, 119,077, 133,99, 162,01 ppm.

Exenpel 25 N :tvl-ΝΓ(3-propyltio)propvll amin

Till en lösning av l-propantiol (228,5 g, 3 mol) och nat-riurihydroxid (0,2 g) tillsattes akrylonitril (167,1 g, 3,15 30 πκ I) och reaktionsblandningen omrördes över natt. Vatten (100 ml) tillsattes och den organiska fasen separerades och tcrkades over natriumsulfat. Indunstning gav 398 g 3-propyl-tiopropionitril. En lösning av 3-propyltiopropionitril (194 g, 1,5 mol) i eter (100 ml) tillsattes till en suspension av 35 litiumaluminiumhydrid (60 g, 1,5 mol) i eter, konventionell upparbetning gav 158 g av 3-propyltiopropylamin. All 3-pro-pyltiopropylamin blandades med ättiksyra (104 ml, 1,1 mol) och omrördes under 1 timme. Vatten (300 ml) tillsattes och 921 92 73 extraktion med metylenklorid följd av torkning over natrium-sulfat och indunstning gav 161 g 3-propyltiopropylacetamid.

3- propyltiopropylacetamid (133 g, 1 mol) tillsattes till en suspension av litiumaluminiuinhydrid (42 g, 1,1 mol) i eter.

5 Konventionell upparbetning och destination (100 °C/ 12 mm Hg) gav 113,8 g av titelföreningen.

NMR: ,3C i CDClj: 13,34, 15,19, 22,82, 29,87, 29,95, 34,11, 43,98, 48,69 ppm.

10

Exempel 26 N-etvl-Nf(3-proovlsulfinyl)oroovllamin is

En lösning av etyl(3-propyltio)propylamin (1,61 g, 10 mmol) oxiderades med 3-klorperbensoesyra (2,1 g, 10 mmol) i analogi med exempel 2. Titelföreningen omkristalliserades som 20 hydroklorid frän etylacetat. Utbyte: 1,7 g.

NMR: 13C i CDC13: 12,77, 14,68, 15,65, 22,68, 43,28, 47,77, 49,75, 53,84 ppm.

25 Exempel 27 4- Γ3-fetyl-Γ3-(propylsulfinvl)propvll amin-2-hvdroxiprop-oxi)bensonitril

En losning av 4-(oxiranylmetoxi)bensonitril (0,2 g, 1,13 mmol) och etyl-(3-propylsulfinyl)propylamin (0,2 g, 1,13 30 mmol) i acetonitril (8 ml) äterloppskokades över natt. Lös-ningsmedlet avdunstades och äterstoden lostes i saltsyra. Tvätt med eter följd av alkalisering med natriumhydroxid och extraktion med metylenklorid gav 0,33 g av titelföreningen.

35 NMR: 13C i CDC13: 11,31, 11,43, 13,35, 16,30, 20,46, 20,64, 47,71, 47,76, 49,65, 50,15, 52,38, 52,86, 54,65, 54,78, 56,41, 56,45, 66,09, 70,53, 70,61, 104,24, 115,29, 119,04, ' ‘ 133,92, 162,00 ppm.

74 92192

Exempel 28 4 - f 3 -fetvl[3-(propvlsulfinvl)propyll aminol-2-hvdroxiprop-oxilbensonitril o

10 C

ill

N

a) 4-(oxiranvlmetoxi)bensonitril 15 En blandning av 4-cyanofenol (1,0 kg; 8,4 mol), epiklorhyd-rin (1,6 kg; 17 mol) och kaliumkarbonat i acetonitril äter-loppskokades under 8 timmar. Lösningen kyldes, filtrerades och koncentrerades under vakuum. Produkten kristalliserades frän isopropanol, varvid 1,3 kg av titelföreningen erhölls.

20 NMR: 13C i CDC13: 44,17, 49,56, 68,88, 104,19, 115,19, 118,81, 133,76, 181,51 b) N-etvl-N Γ(3-propvltio)propvllamin 25

Tili en lösning av l-propantiol (228,5 g, 3 mol) och nat-riumhydroxid (0,2 g) tillsattes akrylnitril (167,1 g, 3,15 30 mol) och reaktiosnblandningen omrördes över natten. Vatten (100 ml) tillsattes och det organiska skiktet separerades och torkades över natriumsulfat. Indunstning gav 398 g av 3-propyltiopropionitril. En lösning av 3-propyltiopropionitril (194 g, 1,5 mol) i eter (100 ml) tillsattes tili en suspen-35 sion av litiumaluminiumhydrid (60 g, 1,5 mol) i eter. Kon-ventionell upparbetning gav 158 g av 3-propyltiopropylamin, som blandades med ättiksyraanhydrid (104 ml, 1,1 mol) och omrördes under en timme. Vatten (300 ml) tillsattes och ex-traktion med metylenklorid följd av torkning över natrium-40 sulfat och indunstning gav 161 g av 3-propyltiopropylaceta-mid. 3-propyltiopropylacetamid (133 g, 1 mol) tillsattes

II

92192 75 till en suspension av litiumaluminiumhydrid (42 g, 1,1 mol) i eter. Konventionell upparbetning och destination (100°C / 12 mm Hg) gav 113,8 g av titelföreningen.

5 NMR: 13C i CDC13: 13,34, 15,19, 22,82, 29,87, 29,95, 34,11, 43,98, 48,69.

c) N-etvl-Ni(3-propvlsulfinvl)propyl 1 amin / li f o

En lösning av N-etyl-N[(3-propyltio)propyl]amin (1,61 g, 10 15 mmol) oxiderades med 3-klorperbensoesyra (2,1 g, 10 mmol) analogt med exempel 2. Titelföreningen äterkristalliserades som hydroklorid fran etylacetat. Utbyte: 1,7 g.

NMR: I3C i CDC13: 12,77, 14,68, 15,56, 22,68, 43,28, 47,77, 20 49,75, 53,84.

d) 4-f3-fetyir3-(propylsulfinyl)proovllamino)-2-hvdroxi-propoxilbensonitril 25 4-(oxiranylmetoxi)bensonitril (1,3 kg; 7,5 mol) och 1,0 kg (5,6 mol) av N-etyl-N-[(3-propylsulfinyl)propylJämin löstes i isopropanol och äterloppskokades under 4 timmar. Lösningen koncentrerades under vakuum och äterstoden löstes i metylen-klorid. Denna lösning extraberades med vatten vid pH 10-13 30 och tili sist avdunstades lösningsmedlet. Utbytet var 2,5 kg av titelföreningen.

NMR: 13C i CDC13: 11,31, 11,43, 13,35, 16,30, 20,46, 20,64, 47,71, 47,76, 49,85, 50,15, 52,38, 52,86, 54,85, 54,78, 35 56,41, 56,45, 66,08, 70,53, 70,81, 104,24, 115,29, 119,04, 132,92, 162,0.

92192 76

Exempel pä farmaceutiska berednincrar Följande exempel illustrerar framstäilningen av farmaceutis-ka beredningar. Ordvalet "aktiv substans" betecknar en for-ening enligt uppfinningen eller ett salt därav.

5

Formulerinq A. Miuka gelatinkapslar 500 g aktiv substans blandades med 500 g majsolja, varefter blandningen fylldes i mjuka gelatinkapslar. Varje kapsel innehöll 100 mg av blandningen (dvs 50 mg aktiv substans).

10

Formulerinq B. Miuka gelatinkapslar 500 g aktiv substans blandades med 750 g jordnötsolja, varefter blandningen fylldes i mjuka gelatinkapslar. Varje kapsel innehöll 125 mg av blandningen (dvs 50 mg aktiv sub-15 stans).

Formulerinq C. Tabletter 500 g aktiv substans blandades med 200 g kiselsyra av varu-märket Aerosil. 450 g potatisstärkelse och 500 g laktos 20 blandades med detta och blandningen fuktades med en stärkel-sepasta framställd frän 50 g potatisstärkelse och destille-rat vatten, varefter blandningen granulerades genom sikt-ning. Granulatet torkades och siktades, varefter det blandades med 20 g magnesiumstearat. Slutligen pressades blandnin-25 gen till tabletter som var och en vägde 172 mg.

Formulerinq D. Brustabletter 100 g aktiv substans, 140 g finfördelad citronsyra, 100 g finfördelad natriumvätekarbonat, 3,5 g magnesiumstearat och 30 smakämnen (q.s.) blandades och blandningen pressades till tabletter som var och en innehöll 100 mg aktiv substans.

Formulerinq E. Tablett med utdragen frisättning 200 g aktiv substans smältes tillsammans med 50 g stea-35 rinsyra och 50 g karnauba-vax. Blandningen som därvid er-hölls kyldes och maldes till en partikelstorlek av högst 1 mm i diameter. Blandningen som därvid erhölls blandades med 5 g magnesiumstearat och pressades till tabletter, som var 77 9z \ 92 och en vägde 305 g. Varje tablett innehöll sälunda 200 mg aktiv substans.

Formulering F. Iniektionslösning 5 Aktiv substans 3,0 mg

Natriumpyrosulfit 0,5 mg

Dinatriumedetat 0,1 mg

Natriumklorid 8,5 mg

Sterilt vatten för injektion ad 1 ml 10

Formulering G. Härda gelatinkapslar 10 g aktiv substans blandades med 400 g laktos och slutligen tillsattes 2 g magnesiumstearat. Blandningen fylldes sedan i harda gelatinkapslar. Varje kapsel innehöll 206 mg av bland-15 ningen (d.v.s. 5 mg aktiv substans).

Formulering H. Tabletter 50 g aktiv substans blandades med 1500 g laktos, 200 g mik-rokristallin cellulosa och 10 mg magnesiumstearat. Slutligen 20 pressades tabletter innehällande 5 mg aktiv substans och med en kärnvikt av 176 mg.

Farmakologi Läkemedel som orsakar en fördröjning av repolariseringspro-25 cessen, och därvid förlänger perioden under vilken hjärtat inte är kapabelt att svara pä ett nytt stimulus (den s.k. effektiva refraktärperioden), säges utöva en klass III an-tiarytmisk verkan (Vaughan Williams, 1970, 1984). Denna ef-fekt kan registreras som en förlängning av aktionspoten-30 tialen hos myokardceller, och kan mätäs direkt genom regist-reringar av transmembranpotentialer eller indirekt i den monofasa aktionspotentialen. Föreningarna enligt uppfinnin-gen har studerats med den senare tekniken.

35 Marsvin av hankön söves med barbiturat och fär andas rums-luft under blodgaskontroll. Hjärtat exponeras genom thorako-tomi och vagalnervernas skärs av. Ett vanligt elektrokar-• diogram registreras frän elektroder pä huden, och en monofas 92't 92 78 aktionspotential (MAP) registreras frän epikardytan av hjärtkamrarna, vanligen frän den vänstra, genom en special-tillverkad bipolar elektrod, som pressas lätt mot epikardytan eller suges fast. Ett lokalt elektrokardiogram frän om-5 rädet kring MAP-elektroden erhälles ocksä (mellan den peri-fära elektroden och referens frän hudelektroderna). Arte-riellt blodtryck registreras via en artärkateter i en femo-ralartär, och intravenösa trädar används for infusion av barbiturat och testsubstans. Eftersom varaktigheten av depo-10 lariseringen av hjärtcellerna (MAP-tiden) är beroende av frekvensen, mäste utvärderingen av läkemedlets effekt göras vid en konstant frekvens. För det ändamälet fästs en hjärte-lektrod tili det vänstra förmaket, och hjärtat kan stimule-ras elektriskt vid en konstant frekvens nägot over den nor-15 mala sinusnodfrekvensen.

Den monofasa aktionspotentialens varaktighet vid 75 % repo-larisering används för primär screening. Alla experiment är utförda under blockering av β-adrenoceptorn vilken ästadkom-20 mes genom förbehandling med 0,5 mg/kg propranolol.

Testsubstanserna administreras intravenöst under 30 sekunder med ökande doser vid exakta, förbestämda intervaller och registrering sker vid exakta intervaller efter doseringen, 25 bäde pä en Mingograph-recorder och pä band för senare analys . av signalerna med hjälp av ett specialtillverkat datapro- gram. Dos -responskurvor konstrueras för de olika variabler-na, och doserna som krävs för att erhälla 10 och 20 procents förlängning av MAP-tiden erhälles genom interpolation. Dosen 30 som ger 20 % ökning av MAP-tiden (D20-MAP) används som ett mätt pä potens.

Utvalda substanser används för ytterligare tester i bedövade och konstant instrumenterade hundar vid medvetande, i vilka 35 effekterna pä refraktionen i förmak och kammare ocksä registreras .

92) 92 79

Tabell l Substans enligt

Exempel nr._D?n-MAP_VERP

5 Ex. 1 6,7 e.t.

Ex. 2 7,3 +

Ex. 3 6,8 e.t.

D20 - MAP = -logdosen (mol/kg) som ger 20 % ökning av MAP-tiden 10 i bedövade marsvin (se screeningmetoden).

Förändring i refraktionen i kamrarna (VERP) i bedövade och medvetna hundar vid dosniväer ekvivalenta med D20-MAP i marsvin.

15

+ = förlängd VERP

e.t. = ej testad

Det bästa utföringssättet av uppfinningen 20 Förfaranden för framställning av föreningen 4- [3- [etyl [3-(propylsulfinyl)propyl]amino]-2-hydroxipropoxi]bensonitril och dess salter representerar det bästa utföringssättet som är känt av uppfinnarna för närvarande.

Claims (28)

1. 92192 80
2. 1. Menetelmä terapeuttisesti aktiivisen yhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava
3. 5 O- (CH2) n-Y-CH2-A (O) 10 CN ja silloin kun se on soveliasta, raseemisen seoksen muodossa tai stereoisomeerisen komponentin muodossa, ja sen farma-15 seuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, jossa kaavassa n on kokonaisluku 0, 1 tai 2, Y on [CH2] m, CHOH tai CHF, 20. on kokonaisluku 0 tai 1, ja A on ryhmä Ra (0)p Ra. (0)p
4. 25. Il I II -N- [CH-,] s - S - Rc tai -®N- [CH2] s-S-Rc Ra· 30 jossa Ra on suoraketjuinen tai haaroittunut hydroksialkyyli- tai alkyyliryhmä, jossa on 1 - 5 hiiliatomia, Rc on tyydyttynyt tai tyydyttymätön, suoraketjuinen tai haaroittunut alkyyliryhmä, jossa on 1 - 4 hiiliatomia ja joka • 35 mahdollisesti on substituoitu yhdellä tai useammalla fluo-riatomilla, Ra. on sama kuin Ra ja riippumaton Ra.:sta, Ra- on sama kuin Ra ja riippumaton R,.:sta, 40. on kokonaisluku 0, 1 tai 2, s on kokonaisluku 2, 3, 4 tai 5, tunnettu si’täf että 921 92 81 a) yhdiste, jolla on kaava Ia
5. 5 O- (CH2) n-Y-CH2-N-H II Φ
6. 10 CN saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava (0)p
7. 15 II L- [CH2]s-S-Rc jossa n, Y, Ra, s, p ja Rc ovat edellä esitetyt ja L on korvautuva ryhmä kuten Br, Cl, I, mesyylioksi tai tosyylioksi, 20 tai b) sellaisen kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa p on 1 tai 2, kaavan I mukainen yhdiste, jossa p on 0, hapetetaan, tai 25 c) sellaisen kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, j ossa n = l, Y = CHOH, 30 p = 1 tai 2, ja Ra, Rc ja s ovat edellä esitetyt, saatetaan yhdiste, jolla on kaava o-ch2- ” Φ CN 40 reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava 92Ί 92 82 Ra (0),, I II HN- [CH:] ,- S-R 5 jossa Ra, RcJ s ja p ovat edellä esitetyt, tai d) sellaisen kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa n = 1,
8. 10 Y = CHOH, p = 0, 1 tai 2, ja Ra, Rc ja s ovat edellä esitetyt, saatetaan yhdiste, jolla on kaava 15 0-CH2-
9. 20 I CN reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava 25 (0)p II H2N- [CH;] ,-s-r, 10 jossa Rc, s ja p ovat edellä esitetyt, kaavan IV mukaisen yhdisteen saamiseksi (0)p
10. 35 II
11. 0-CH2-CH0H-CH2-NH- (CH2)s-S-Rc ά)
12. 40 I CN joka sitten alkyloidaan, tai 45 e) sellaisen kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa 92192 83 Y = CHOH ja Ra, Rc, n, s ja p ovat edellä esitetyt, saatetaan yhdiste, jolla on kaava 5 0- (CH2)u-CH0H-CH2-0-S02M Φ
13. 10 CN reagoimaan kaavan III mukaisen yhdisteen kanssa Ra (0)p is I II H-N- [CH2] s - S-Rc III jossa M on metyyli- tai 4-metyylitenyyliryhmä, Ra, Rc, s ja p ovat edellä esitetyt, minkä jälkeen, haluttaessa, jollakin 20 menetelmistä a) - e) saatu yhdiste muutetaan stereoisomee-rikseen tai farmaseuttisesti hyväksytttäväksi suolakseen.
14. 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan sellainen kaavan I mukainen yhdis- 25 te, jossa n on 1, Y on CHOH, CHF tai (CH2)m, jossa m = 1, Ra (0),,
15. 30. Il A on -N- (CH2) „-S - R_., jossa Ra on CH3, C2H5, C3H7, CH2CH2OH tai CH2CHOHCH3, Rc on C2H5, C3H7 tai CH2CHFCH3, *35 s on 3 tai 4.
16. 3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan sellainen kaavan I mukainen yhdiste, jossa p on 1. 40 84 92192
17. 4. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan sellainen kaavan I mukainen yhdiste, jossa Y on CHOH tai (CH2)m, jossa m = 1, Ra on C2H5 tai CH2CH2OH, 5. on 3, Rc on C3H7.
18. 5. Patenttivaatimuksen 4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan sellainen kaavan I mukainen yhdis- 10 te, jossa Y on CHOH, ja R„ on C2H5.
19. 6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan sellainen kaavan I mukainen yhdis- 15 te, jossa n on 1, Y on CHOH, CHF tai (CH2)m, jossa m = 1, Ra- (0)p J II 20. on - ®N- [CH,] s-S-Rc, Rujossa Ra· ja R.,~ ovat toisistaan riippumatta CH3, C2H5 tai C3H7,
20. 25 Rc on C2H5, C3H7 tai CH2CHFCH3, s on 3 tai 4.
21. 7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 4-[3-[etyyli [3- (propyylisulfinyyli)propyyli]amino]-2-hydroksipropok- 30 si]bentsonitriilin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että 4-(oksiranyylimetoksi)bentsonitriili saatetaan reagoimaan etyyli-(3-propyylisulfinyyli)-propyyliamiinin kanssa sopi-• vassa liuottimessa, kuten asetonitriilissä, kuumentaen.
22. 8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu sii tä, että valmistetaan 4 -[3 -[etyyli[3 -(propyylisulfinyyli)-propyyli]amino]- 2 -hydroksipropoksi]bentsonitriili. li 92192 85
23. 9. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 4-[3 -[etyyli[3 - (propyylisulfinyyli)-propyyli]amino]-2(R)-hydroksipropoksi]bentsonitriili.
24. 10. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu sii tä, että valmistetaan 4-[3-[etyyli[3-(propyylisulfinyyli)-propyyli]amino]-2(S)-hydroksipropoksi]bentsonitriili.
25. 11. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siilo tä, että valmistetaan 4-[3-[etyyli[4-(etyylisulfinyyli)bu- tyyli]amino]-2-hydroksipropoksi]bentsonitriili.
26. 12. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 4-[3-[etyyli[3-[(2 - fluoripropyyli)sul- 15 finyyli]propyyli]amino]- 2-hydroksipropoksi]bentsonitriili.
27. 13. Yhdiste, jolla on kaava (°)P
28. 20 II 0- (CH,)„-Y-CH,-NH- (CH2)s-S-Rc „ Φ CN jossa n on kokonaisluku 0, 1 tai 2, 30. on [CH2] In, CHOH tai CHF, m on kokonaisluku 0 tai 1, Rc on tyydyttynyt tai tyydyttymätön, suoraketjuinen tai haaroittunut alkyyliryhmä, jossa on 1 - 4 hiiliatomia ja joka : mahdollisesti on substituoitu yhdellä tai useammalla fluo- 35 riatomilla, p on kokonaisluku 0, 1 tai 2, s on kokonaisluku 2, 3, 4 tai 5. 86 92192