PT89312B - Processo para a preparacao de novos benzonitrilos substituidos na posicao para utilizaveis como agentes antiarritmicos e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents
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Description
DESCRIÇÃO
DA
PATENTE DE INVENÇÃO
N.° 89.312
REQUERENTE: AKTIEBOLAGET HÃSSLE, sueca, com sede em
S-431 83 Mólndal, Suécia
ÇEIGRAEE.--”PrOCesso para a preparação de novos benzonitrilos substituídos na posição para utilizáveis como agentes antiarrítmicos e de composições farmacêuticas que os contém
INVENTORES: Knut 01 le Seved Almgren,
Bernt Gõran Duke Duker, Gert Christer Strandlund,
Reivindicação do direito de prioridade ao abrigo do artigo 4.° da Convenção de Paris de 20 de Março de 1883.
Suécia, 23 de Dezembro de 1987, sob o NQ.: 8705150-4
ItPi MOC !U R F ·ΐΤΖ2
AKTIEBOLAGET HASSLE
PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE NOVOS BENZONITRILOS SUBSTITUÍDOS NA PO
SIÇÃO PARA UTILIZÁVEIS COMO AGENTES ANTIARRÍTMICOS E DE COMPO
SIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTÊM
Descrição
Âmbito da Invenção
A presente invenção refere-se a novos compostos
| farmacologicamente activos | e aos processos | para a | sua | |
| ppepa-ra.çÃo-7 | A presente | invenção refere- | se também | a |
| composições | farmacêuticas | que contêm esses | compostos | e |
| refere-se aos | métodos para a | sua utilização farmacológica. | ||
| 0 | objectivo da | presente invenção | consiste | em |
proporcionar substâncias úteis para o tratamento de arritmias cardíacas agudas e a longo prazo de etiologia diversa.
Antecedentes da Invenção
A Patente Inglesa nQ. 1 433 920 revela compostos de fórmula geral och2chohch?nh-a-x-r1
em que o símbolo R1 representa um radical alquilo ou cicloalquilo ou um radical arilo, o símbolo R representa um átomo de halogéneo ou um radical CN ou NO2, o símbolo A representa um radical alquileno possuindo entre 2 e 6 átomos de carbono e o símbolo X representa um radical -S-, -SO- ou -SO2-
Atribui-se a esses compostos uma actividade bloqueadora β-adrenérgica.
A Patente Inglesa n° . 1 457 876 revela, entre outros, os compostos seguintes:
nh2coch2-ç V- och2chohch2nhch2ch2nhso2
Atribui-se a esses compostos uma actividade de bloqueio β-adrenérgica.
Descrição Pormenorizada da Invenção
A presente invenção refere-se a novos compostos úteis para o tratamento de arritmias cardíacas agudas e a longo prazo de etiologia diversa.
Constitui um objectivo da presente invenção proporcionar agentes anti-arritmicos os quais possuam efeitos
secundários menos pronunciados do que os fármacos anti-arrítmicos existentes. Esses compostos devem ser por exemplo, isentos de efeitos inotrópicos negativos e devem eventualmente possuir efeitos inotrópicos positivos. Esses compostos devem também ser capazes de exibir o seu efeito anti-arritmico independentemente de quaisquer efeitos sobre o sistema nervoso central e sobre o sistema gastrointestinal.
Os compostos da presente invenção são compostos de fórmula geral
e sempre que adequado apresentam - se sob a forma de uma mistura racémica ou sob a forma de um componente estereoisomérico e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, em que o símbolo X representa 0, CH2, CHOH, CO, CONH, NH, S, SO ou so2, o símbolo n representa um inteiro 0, 1 ou 2 o símbolo Υ representa um grupo [CH2]m, CHOH, CHOCH3, CHNHR ou CHF, símbolo m representa o inteiro ou 1 e símbolo
R representa á tomo de hidrogénio ou um grupo metilo ou etilo, símbolo
Z representa átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo saturado ou insaturado, de cadeia linear ou ramificada contendo entre 1 e 3 átomos de carbono, símbolo A representa um grupo de fórmula geral («Λ
I·*.’ · ’’ ”’· /~\ vy=‘0lp
<
representa um ’<
em que o símbolo Ra grupo hidroxi-alquilo ou um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada possuindo entre 1 e 5 átomos de carbono facultativamente substituído por um ou vários átomos de fluor, o símbolo Rc representa um grupo alquilo de cadeia linear ou ura um rami ficada, saturado ou insaturado, —átomos de ura ou vários grupo grupo por possuindo entre carbono e facultativamente substituído átomos de fluor, por cicloalquilo ou alquil-cicloalquilo possuindo entre átomos de carbono no anel, fenilo insubstituído ou um grupo fenilo substituído um ou vários substituintes seleccionados entre á tomos de fluor ou grupos hidroxi, metoxi, etóxi, CN,
CONH2, nhso2ch3 símbolo Ra símbolo símbolo Ra
II possui as mesmas significações definidas para
Ra e independentemente das significações de Ra
II possui as mesmas significações do símbolo Ra f
independentemente das significações do símbolo Ra'
| 0 | símbolo | P | representa | um | inteiro | 0, | 1 ou | 2, | |
| 0 | símbolo | r | representa | um | inteiro | 0, | 1, 2 | ou | 3, |
| 0 | símbolo | s | representa | um | i ntei ro | 2, | 3, 4 | ou | 5 . |
com a condição de no caso de o símbolo X representar o átomo de oxigénio e o símbolo A representar um grupo de fórmula geral então o símbolo Rc representa um grupo cicloalquilo ou alquil-cicloalquilo possuindo entre 3 e 5 átomos de carbono no anel, um grupo fenilo insubstituído ou um grtrpo fenilo substituído por um ou vários substituintes seleccionados entre átomos de fluor ou grupos hidroxi, metoxi, etóxi, CN, CONH2, NHSO2CH3.
Os átomos de halogéneo existentes na fórmula geral I são átomos de fluor, cloro, bromo e iodo.
Os grupos alquilo existentes na fórmula geral I, os quais são de cadeia linear e saturados, são por exemplo os grupos metilo, etilo, n-propilo, n-butilo.
Os grupos alquilo existentes na fórmula geral I, os quais são de cadeia linear e insaturados, são por exemplo os grupos vinilo, alilo, propenilo, -C«CH, -CH2-C»CH e -C-CCH3.
Os grupos alquilo existentes na fórmula geral I, os quais são de cadeia ramificada e saturados, são por exemplo os grupos i-propilo, s-butilo, i-butilo, t-butilo.
Os grupos alquilo existentes na fórmula geral I, os quais são de cadeia ramificada e insaturados, são por exemplo os grupos
- c xch3 zch3 H
Cx , - CH? - C„ ch3 ch3
Os grupos alquilo existentes na fórmula geral I, os quais são substituídos por átomos de fluor, são por exemplo os grupos em que 1 a átomos de hidrogénio foram substituídos por átomos de grupos alquilo de cadeia linear e saturados ou de cadeia ramificada e ,-^atur-adcrs, por exemplo, os grupos CH2CHFCH3,
CH2CF2CH3 , etc. .
Os grupos alquilo existentes na fórmula
CH2CH2CF3, geral I, os quais são substituídos por grupos hidróxi, são por exemplo os
OH grupos CH2-OH, CH2-CH2-OH, CH-CH3,
OH OH OH
I I I
CH-ch2ch2ch3, ch2-ch-ch2-ch3, ch2-ch2-ch-ch3,
CH2-CH2-CH2-OH.
Os grupos cicloalquilo na fórmula geral I podem ser, por exemplo, grupos ciclopropilo, ciclobutilo,
Os grupos alquil-cicloalquilo na fórmula geral I ciclopentilo.
podem ser, por exemplo, grupos de fórmulas
grupo fenilo substituído na fórmula geral I pode eventualmente ser substituído por um substituinte na posição orto, meta ou para ou por dois substituintes, iguais ou diferentes, na posição 2,3, na posição 2,4, na posição 2,5, na posição 2,6, na posição 3,4 ou na posição 3,5, ou por três substituintes, iguais ou diferentes, na posição 2, 3, 4, na posição 2, 3, 5, na posição 2, 3, 6 e na posição 3, 4, 5.
Obtem-se grupos preferenciais de compostos da pr.&sente—rrrvenção quando o símbolo X representa um átomo de oxigénio ou um grupo CH2, CHOH, CONH, NU
| o | símbolo | n | representa | o | inteiro 0, 1 | ||
| o | símbolo | Y | representa | um | grupo | CHOH, (CH2: | |m em que |
| o símbolo m | representa | o inteiro | 0, | 1 | |||
| o | símbolo | Z | representa' | um | átomo | de hidrogénio | |
| o | símbolo | Ά | representa | um | grupo | de fórmula | geral |
| R (0)_ | |
| I 1 | P |
| Ι 1 N - (CH2)s - S | - Rc |
| em que 0 símbolo Ra representa ura grupo | ch3, | c2h5, | C3H7, | |
| CH2CH2OH, CH | 2CHOHCH2 | |||
| 0 | símbolo s representa 0 inteiro | 3, 4 | ||
| 0 | símbolo p representa 0 inteiro | 0, 1 | ||
| 0 | símbolo Rc representa um | grupo | c2h5, | O3H7, |
| ch2chfch3, | ciclopropil-metilo ou um | grupo | fenilo | |
| insubstituído ou um grupo fenilo substituído com | OH, F, | OCH3, |
OC2H5
Obtem-se grupos particularmente preferenciais de compostos da presente invenção quando o símbolo X representa o símbolo n representa o símbolo Y representa o símbolo m representa o inteiro ,-*.··· · -«—o—símbolo Z representa o símbolo A representa o inteiro 0 o inteiro 1 um grupo CHOH, (CH2)m em que um átomo de hidrogénio um grupo de fórmula geral
- N - (CH2)s - S - Rc em que o símbolo Ra representa um grupo CH3,
C3H7, CH2CH2OH c2h5>
o símbolo s representa o inteiro 3 o símbolo p representa o inteiro 0, 1 o símbolo Rc representa um grupo fenilo insubstituído ou representa um grupo fenilo substituído com
OH, F, OCH3, OC2H5.
Obtem-se outros grupos preferenciais de compostos da presente invenção quando o símbolo X representa o grupo CH2 * o símbolo n representa o inteiro 0,1 o símbolo Y representa um grupo CHOH, (CH2)rn em que o símbolo m representa o inteiro 0,1 o símbolo Z representa um átomo de hidrogénio o símbolo Ά representa um grupo de fórmula geral
R,(0)
I aP
- N - (CHjs - S - R cC em que o símbolo Ra representa um grupo CH3, C2H5,
C3H7, CH2CH2OH, CH2CHOHCH2 o símbolo s representa o inteiro 3 ,-*;-· · ί----o símbolo p representa o inteiro 0, 1 o símbolo Rc representa um grupo C2H5, C3H7,
CH2CHFCH3.
É possível obter um composto de azoto quaternário a partir dos compostos anteriores por alquilação do grupo amino.
Os compostos preferenciais são
-[3-[eti1[3 -(fenil-tio)propil]amino]- 2 -hidroxi-propóxi]-benzonitrilo
4- [3- [etil[3 -(fenil-sulfinil)propil]amino]- 2 -hidroxi-propóxi]-benzonitrilo,
t
4-[ 2 -[etil[3 -(propil- tio)propil]amino]- 1 -hidroxi-etil]-benzonitrilo,
4-[ 2 -[etil[3 -(propil-sulfinil)propil]amino] - 1 -hidroxi-eti1]-benzonitrilo,
2-[[3-[[-(4-ciano-fenóxi)- 2 -hidroxi-propil]etil-
-amino]propil]tio]-benzamida,
4-[3-[etil[3-[(4-hidroxi-fenil)tio]propil]amino]- 2 -hidroxi-propóxi]-benzonitrilo,
-[2-hidroxi- 3 -(4 -tiomorfoiinil)propóxi]benzonitrilo,
-[2 -hidroxi- 3 -(4 -tiomorfolini1)propóxi]-benzonitrilo-S- óxido,
-[4 -[(2 -hidroxi-etil) [3 -(propiltio)propil]amino]butil]-benzonitrilo,
- [4 - [ (2 -hidroxi-etil) [3-(propil-sulfinil)propi1]amino]butil]-benzonitrilo,
4-[[3-[etil[3 -(propil-tio)propil]amino]- 2 -hidroxi-propil]amino]-benzonitrilo,
-[[3-[etil[3 -(propil-sulfinil)propil]amino]- 2 -hidroxi-propil]amino]-benzonitrilo,
4-ciano-N-[N1 -isopropil-N'-(3-propiltio)propil]-aminoetilbenzamida,
4-[3-[etil[3-[(4-hidroxi-fenil)sulfinil]propil]amino]- 2-hidroxi-propóxi]-benzonitrilo,
4-[3-[etil[3-[(3-fluorofenil)tio]propil]amino]- 2 -hidroxi-propóxi]-benzonitrilo,
1
Os compostos mais preferenciais são:
4-(3-[etil[3 -(fenil-tio)propil]amino]- 2 -hidroxi-propóxi]benzonitrilo,
4-[3-[etil[3-(fenil-sulfinil)propil]amino]- 2 -hidroxi-propóxi]-benzonitrilo,
4-(3-(eti1(3-((4 -hidroxi-fenil)tio]propil]amino]- 2 -hidroxi-propóxi]-benzonitrilo,
4-(4-((2 -hidroxi-etil) [3 -(propiltio)propil]amino]butil]-benzonitrilo,
4-[4-[(2 -hidroxi-etil)[3- (propil-sulfinil)propil]amino]butil]benzonitrilo,
4-[3-(eti1(3-((4 -hidroxi-fenil)sulfinil]propil]amino]- 2-hidroxi-propóxi]-benzonitrilo,
Os compostos particularmente preferenciais são:
. ,—4 —[ 4-((2- hidroxi - etil) ( 3 - (propil tio) propil ] amino ] butil]-benzonitrilo,
4-(4-((2 -hidroxi-etil) [3 -(propil-sulfinil)propil]amino]butil]-benzonitrilo.
Em muitos casos os compostos de fórmula geral I ocorrem em formas estereoisoméricas, sendo essas formas eventualmente devidas à existência de isomerismo óptico, isomerismo geométrico e conformações de moléculas.
As aminas terciárias da presente invenção podem ser quaternarizadas com um grupo alquilo inferior e os compostos quaternários possuem o mesmo efeito dos compostos terciários.
Os novos compostos da presente invenção podem ser utilizados para fins terapêuticos como mistura estereoquímica ou nas suas formas estereoquimicamente puras.
Preparações Farmacêuticas
Na prática clínica os compostos da presente invenção serão administrados normalmente por via oral, rectal ou por injecção sob a forma de preparações farmacêuticas que incorporam o ingrediente activo tanto na sua forma de base livre como na sua forma de sal por adição de ácido não tóxico e farmaceuticamente aceitável, por exemplo, sob a forma de sais bromidrato, cloridrato, fosfato, sulfato, sulfonato, sulfamato, citrato, lactato, maleato, tartrato, acetato e semelhantes, em associação com um veículo aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. Em consequência, os termos relacionados com os novos compostos da presente invenção, quer utilizados de modo genérico ou de modo específico, englobam igualmente a base de amina livre e os sais dessa base livre por adição de ácidos, salvo se no contexto em que esses termos são utilizados, por exemplo, nos exemplos
| específicos, | sejam inconsistentes com o conceito alargado. |
| 0 | veículo pode ser um diluente no estado sólido, |
| semi - sólido | ou líquido ou pode ser uma cápsula. Essas |
| preparações | farmacêuticas constituem um outro aspecto da |
presente invenção. Normalmente a substância activa representa entre 0,1 e 99% em peso da preparação e mais especificamente constitui entre 0,5 e 20% em peso para as preparações destinadas a injecções e constitue entre 2 e 50% em peso para as preparações adequadas para administração oral.
Para se produzir preparações farmacêuticas que contenham um composto da presente invenção, sob a forma de unidades de dosagem para aplicação oral, é possível misturar eventualmente o composto seleccionado com um veículo pulverulento no estado sólido, por exemplo, lactose, sacarose, sorbitol, manitol, amidos tais como o amido de batata, o amido de milho ou a amilopeptina, derivados de celulose, gelatina ou outros escipientes adequados para comprimidos, e um agente lubrificante tal como o estearato de magnésio, o estearato de cálcio, o esteari1 - fumarato de sódio, ceras de polietileno-glicol e semelhantes, conjpactaRdo—se depois para formar comprimidos. No caso de se pretender comprimidos revestidos, os núcleos preparados conforme anteriormente descrito podem ser revestidos com açúcar ou revestidos com uma película à base de polímeros convencionais para películas de revestimento.
É possível adicionar corantes a esses revestimentos com o objectivo de permitir uma distinção fácil entre comprimidos que contenham substâncias activas diferentes ou que contenham quantidades diferentes do composto activo.
Para a preparação de cápsulas de gelatina macia (cápsulas fechadas com a configuração de uma pérola)
4 constituídas por gelatina e, por exemplo, por glicerol ou para a preparação de cápsulas fechadas de tipo idêntico, é possível misturar eventualmente a substância activa com um óleo vegetal. As cápsulas de gelatina dura podem eventualmente conter granulados da substância activa em combinação com um veículo sólido pulverulento tal como a
| lactose, a | sacarose, o sorbitol, | o | manitol, os | amidos | (por |
| exemplo, o | amido de batata, | o | amido de | milho ou | a |
| amilopectina | ), os derivados de | celulose ou a | gelatina | ou |
quaisquer outros constituintes adequados e aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
As unidades de dosagem para aplicação rectal podem ser preparadas sob a forma de supositórios que incorporam a substância activa misturada com uma base de uma substância goqda. neutra, ou sob a forma de cápsulas rectais de que incorporam a substância activa misturada com gelatina um óleo vegetal ou com um óleo parafínico.
As para aplicação oral podem ser apresentadas sob a forma de xaropes ou por exemplo, soluções contendo aproximadamente entre 0,2 e 20% em peso de substância activa descrita na presente memória descritiva, sendo o componente de equilíbrio constituído por alcoóis derivados de açúcar e água facultativamente misturados com etanol, glicerol ou propileno-glicol.
Facultativamente essas preparações no estado líquido podem conter eventualmente agentes corantes, agentes aromatizantes, sacarina e um agente espessante tal como a carboximeti 1 - celulose, a hidroxipropil-metil-celulose ou semelhantes.
As soluções para aplicações parentéricas por injecção podem ser preparadas sob a forma de uma solução aquosa de um sal solúvel farmaceuticamente aceitável da substância activa, de preferência numa concentração compreendida aproximadamente entre 0,5 e 10% em peso. Essas soluções podem conter também agentes estabilizadores e/ou agentes tampão e convenientemente podem ser fornecidas em ampolas de dosagem unitária.
As doses adequadas para administração oral dos compostos da presente invenção variam entre 1 e 300 mg, sendo itvgeridâ-6-Η a 4 vezes por dia, e de preferência variam entre 20 e 80 mg sendo ingeridas 1 a 4 vezes por dia.
Métodos de Preparação
Os compostos da presente invenção podem ser obtidos eventualmente em conformidade com os métodos a seguir descri tos.
| A. | É possível preparar um composto de fórmula geral I | ||
| em que o símbolo A representa um grupo de | fórmula | ||
| geral | R (0) 1 IIp | ||
| - N - (CH?) - S - R C s c |
j í
em que os símbolos X, Y , Z, nz s, p, Ra e
Rc possuem as significações definidas antes fazendo reagir um composto de fórmula geral
em que o símbolo L representa um grupo removível tal como um átomo de cloro, bromo ou iodo ou um grupo mesilóxi ou tosilóxi com um composto de fórmula geral
HN - (CH2)s
A reacção efectua- se tipicamente num solvente orgânico adequado tal como o acetonitrilo ou
N, Ndimetilformamida. Adiciona-se à mistura uma base orgânica ou inorgânica adequada (aceitador de ácido) tal como a trietilamina ou o carbonato de'potássio. Depois aquece-se a mistura a uma temperatura compreendida entre 40 e 100’C até a reacção ficar completa após o que é possível isolar e purificar os produtos obtidos por métodos convencionais.
B. É possível preparar ura composto de fórmula geral I em que o símbolo A representa um grupo de fórmula geral e os símbolos definidas fórmula geral
Y - CH - N Rc
X, Y, antes,
Z, n, s, fazendo p, Ra e Rc possuem reagir um composto as de ,-.;-·.·· -ι—com um composto de fórmula geral
| ΐρ | |
| L - | ίπ2] s - s - Rc |
| em | que o símbolo L representa | um grupo removível | |
| tal como | um | átomo de bromo, cloro ou | iodo ou um grupo |
| mesilóxi | ou | tosilóxi e os símbolos s, | p e Rc possuem as |
significações definidas antes.
A reacção efectua-se tipicamente num solvente orgânico adequado tal como o acetonitrilo ou a N,Ndimetilformamida. Adiciona-se à mistura uma base orgânica ou inorgânica adequada (aceitador de ácido) tal como a trietilamina ou o carbonato de potássio. Depois aquece-se a mistura a uma temperatura compreendida entre 40 e 100°C até a reacção ficar completa após o que é possível isolar e purificar os produtos obtidos por métodos convencionais.
C. É possível preparar um composto de fórmula geral I em que o símbolo p representa o inteiro 1 ou 2 por oxidação de um composto de fórmula geral I em que o símbolo p representa o inteiro 0.
No caso de o substrato ser uma amina é possível neutralizá-lo com um ácido adequado, por exemplo, com ácido p-tolueno-sulfónico num solvente em que o sal seja solúvel, ρορ--Ό·χβ«φ1-ο, o etanol. No caso de se pretender preparar um sulfóxido (p=1) a temperatura deverá ser mantida entre -20°C e 0°C. No caso de se pretender preparar uma sulfona (p=2) a temperatura pode ser mantida no intervalo entre 20 e 80°C.
D. É possível preparar um composto de fórmula geral I em que
X = O, n = 1 ,
Y = CHOH,
Ζ = H, p = 1 ou 2, os símbolos Ra, Rc e s possuem as significações definidas antes, fazendo reagir um composto de fórmula
com um composto de fórmula geral
| (C)p II | |||
| 1 HN - | CH„ | II - S - R | |
| L 2J | s | c | |
| ·· '· ··——em | que | os símbolos Ra, Rc , s e p possuem as | |
| significações | definidas antes. | ||
| Intermediários | |||
| Os | compostos de fórmula geral |
II
em que
| 0 | símbolo X | representa | 0, | CH2, CHOH, CO, CONH, | NH, | |
| s, so | ou SO2 | |||||
| 0 | símbolo n | representa | um | inteiro 0,1 ou 2 | ||
| 0 | símbolo | Y representa | um grupo [CH2]m, | CHOH, | ||
| CHOCH3 | , CHNHR ou CHF, | |||||
| 0 | símbolo m | representa | ura | inteiro 0 ou 1 e | ||
| 0 | símbolo R | representa | ura | átomo de hidrogénio | ou um | |
| grupo | metilo | ou etilo, | ||||
| 0 | símbolo Z | representa | um | átomo de hidrogénio | ou um |
grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada, saturado ou insaturado, possuindo entre 1 e 3 átomos de carbono, o símbolo Ra representa um grupo alquilo ou hidroxi-alquilo de cadeia linear ou ramificada possuindo ent-re'' V'~e-4r átomos de carbono e facultativamente substituído por um ou vários átomos de fluor, constituem valiosos intermediários para a preparação dos compostos de fórmula geral I em conformidade com o método Λ. Esses intermediários são novos e constituem uma parte da presente invenção.
Os compostos de fórmula geral II são preparados fazendo reagir um composto de fórmula geral
CN e Ra possuem as com um composto de fórmula geral em
Ra nh2 que os símbolos X, definidas antes.
Outros intermediários valiosos são os compostos de fórmula geral Ra 1?>P
III
HN S - Rc em que os símbolos
Ra* Rc' s e p possuem as significações definidas antes.
Esses i ntermediários podem ser geralmente obtidos fazendo reagir um l
composto de fórmula geral
- r*.
bromo
L - (CH2)s em que ou iodo ou um de fórmula geral símbolo L representa um átomo de grupo mesiloxi ou tosiloxi, com cloro, uma amina em que o símbolo P possui um grupo de facilmente removível.
É possível utilizar um procedimento típico análogo ao do procedimento B.
Exemplos de Trabalho
Exemplo 1
4-[3-[etil[3 -(fenil-tio)propil]amino]- 2 -hidroxi-propóxi]
-benzonitrilo
a) 4 -[3 -(etil-amino)- 2-hidroxi-propóxi]-benzonitrilo
Dissolveu-se uma quantidade de 86,0 g de 4- (©ki'rar-i'l~metoxi ) - benzonitrilo em 250 ml de acetonitrilo e misturou-se com 29,7 g de etilamina em autoclave. Aqueceu-se a mistura em banho-maria em ebulição durante a noite, evaporou-se e dissolveu-se o resíduo em ácido clorídrico 2M. Lavou-se esta camada aquosa acídica duas vezes com éter alcalinizou-se cora uraa solução de hidróxido de sódio 10M e extraiu-se com três porções de diclorometano.
Efectuou-se a secagem das camadas orgânicas combinadas sobre sulfto de sódio e evaporou-se. O resíduo sólido recristaiizou duas vezes a partir de uma mistura de éter di-isopropílico:acetonitrilo (9:1). Obteve-se uma quantidade de 57 g de 4-[3-(etil-amino)- 2-hidróxi-propóxi-benzonitrilo.
RMN- 13C em CDC13; 14,88, 43,93, 51,28, 67,60,
70,77, 104,31, 115,26, 119,00, 133,93, 161,93 ppm
b) 4-[3-[etil[3-(propil-tio)propil]amino]- 2-hidróxi-propóxi]benzonitrilo
Dissolveu-se uma quantidade de 5,0 g de 4-[3-(etil-amino)- 2-hidróxi-propóxi]-benzonitrilo e 4,0 g de 1-cloro-3-(feniltio)-propano em 70 ml de acetonitrilo e misturou-se com 6,4 g de carbonato de potássio e 8,0 g de iodeto de
| sódio. Manteve-se a mistura ao refluxo | durante | a noite, | |||
| filtrou - se, | evaporou - se | e dissolveu-se 0 | resíduo | em ácido | |
| clorídrico | 2M. | Lavou - se | a camada aquosa | acídica | com duas |
| porções de | éter | dietílico, | alcalinizou- se | com uma | solução de |
hid-t óxido—-de sódio 10M e extraiu-se com três porções de diclorometano. Efectuou-se a combinação das camadas de diclorometano e procedeu-se à secagem sobre sulfato de sódio e a seguir evaporou-se. Purificou-se o resíduo oleoso por cromatografia em coluna sobre gel de silica. Obteve-se uma quantidade de 2,1 g do composto em epígrafe.
| RMN- 13C em CDCI3; 11,04, 25,86, | 31,42, | 47,90, | |
| 52,32, | 56,48, 65,66, 70,50, 104,22, 115,25, ' | 119,02, | 126,05, |
| 128,88, | 129,23, 133,88, 133,95, 161,90 ppm. | ||
| Exemplo | 2 |
4-[3-[eti1(3-(fenil-sulfinil)propil]amino]- 2 -hidróxi-propóxi]-benzonitrilo
Misturou-se uma quantidade de 4 g de 4 -[3 -[etil[3 -(feni1 tio)propi1]amino]-2-hidroxi-propóxi]-benzonitrilo e 1 g de ácido p-tolueno-sul fónico em 50 ml de etanol. Arrefeceu-se a mistura para a temperatura de -10’C e adicionou - se - lhe 2,1 g de ácido m-cloro-perbenzóico em pequenas porções. Agitou-se a mistura durante 0,5 horas à temperatura de -10°C e durante 1 hora à temperatura ambiente e depois evaporou-se. Dissolveu-se o resíduo em diclorometano e lavou-se com três porções de carbonato de sódio e duas vezes com água e depois seeW-sn—sobre sulfato de sódio, filtrou-se e evaporou-se. Obteve-se como resíduo uma quantidade de 3,8 g de um óleo o qual foi purificado por cromatografia em coluna para proporcionar 3,1 g do composto em epígrafe.
RMN- 13C em CDC13; 11,37, 11,49, 19,97, 20,19,
47,52, 52,14, 52,48, 54,72, 55,02, 56,25, 56,32, 66,08,
66,14, 70,55, 70,62, 115,26, 119,03, 123,84, 129,19, 130,92,
133,87, 144,03, 144,21, 162,00 ppm.
Exemplo 3
4-[2-[etil[3 -(propiltio)propil]amino]-1 -hidroxi-etil]benzonitrilo
!ll
Misturou-se uma quantidade de 1,5 g de 4-[2-(eti lamino)-1 -hidroxi-eti 1]-benzonitrilo, 2,1 g de carbonato de potássio, 1,7 g de 1 - bromo - 3 -(propiltio) -propano em 50 ml de acetonitrilo e manteve-se ao refluxo durante a noite. Filtrou-se a mistura e evaporou-se e depois dissolveu-se o resíduo em ácido clorídrico 2M. Lavou-se a camada aquosa acídica duas vezes cora éter, alcalinizou-se com uma solução de hidróxido de sódio 10M e extraiu-se com três porções de diclorometano.
Secou-se a camada orgânica combinada sobre sulfato de*ôó'dicrr*filtrou - se e evaporou-se. Obteve-se uma quantidade de 2,2 g de um óleo residual o qual foi separado por cromatografia em coluna. Obteve-se 1,7 g do composto em epígrafe.
RMN13C em CDC13; 11,31, 13,05,
22,51, 26,68,
29,43,
33,92,
47,04, 51,81, 61,85, 68,54,
110,51, 118,39,
126,05,
131,60,
147,92 ppm.
Exemplo
4-(2-(etil[3 -(propil-sulfinil)propil]amino]-1 -hidroxi-etil]-benzonitrilo
Oxidou-se uma quantidade de 0,9 g de 4-[2-[etil[3- (propi1 tio)propil]amino]- 1 -hidroxi-etil]-benzonitrilo com
0,7 g de ácido m-cloro-perbenzóico por analogia com o exemplo
2. Obteve-se uma quantidade de 0,7 g do composto em epígrafe.
| RMN- | 13c | em CDCI3; | 10,95, | 11,07, | 12,93, | 15,84, | ||
| 20,10, | 20,22, | 47,03 | , 49,35, | 49,63, | 51,64, | 51 | , 98, | 54,01, |
| 54,11, | 61,49, | 68,94, | 1 10,36, 1 1 8,42, | 126,17, | 131, | 55, | 148,04, | |
| 148, 14 | ppm. |
Exemplo 5
2-[[3-[[3-(4-cianofenóxi)- 2 -hidroxi-propil]etilamino]propil]tio]-benzamina
Misturou-se uma quantidade de 5,5 g de 2 -(3 -cloropropiltio)benzamina,
5,3 g de 4-[3-(etilamino)-2-hidroxi-propóxi]-benzonitrilo,
6,6 g de carbonato de potássio e 7,2 g de iodeto de sódio em 100 ml de
acetonitrilo e aqueceu-se a mistura ao refluxo durante dois dias. Filtrou-se a mistura e evaporou-se e depois dissolveu- se o resíduo em ácido sulfúrico 1M. Depois lavou-se a camada aquosa acídica duas vezes com éter, alcalinizou-se com uma solução de hidróxido de sódio 1 OM e extraiu-se com diclorometano. Secou-se a camada orgânica sobre sulfato de sódio, tratou-se com carvão activado, filtrou-se e evaporou-se. Obteve-se uma quantidade de 8,7 g de um resíduo que foi separado por cromatografia em coluna. Obteve-se um total de 4,5 g do composto em epígrafe.
RMN- 13c em CDC13; 11,10, 26,90, 41,48, 47,37,
50,28, 66,07, 70,38, 103,56, 114,99, 118,81, 120,09, 124,22,
125,17, 126,15, 131,45, 133,49, 139,72, 161,79, 164,98 ppm.
Exemplo 6
4r-[3 [ e-tã-JE-f 3 - [ (4 - hidroxi -fenil-tio] propil ] amino ] - 2 - hidroxi -propóxi]-benzonitrilo
Dissolveu-se uma quantidade de 5,0 g de 4-[3-(etilamino)- 2-hidroxi-propóxi]-benzonitrilo e 4,0 g de 428
- ( (3-cloropropi1)tio]-fenol em 70 ml de acetonitrilo e misturou-se com 6,4 g de carbonato de potássio e 8,0 g de iodeto de sódio. Manteve-se a mistura ao refluxo durante a noite, filtrou-se, evaporou-se e dissolveu-se o resíduo em ácido clorídrico 2M. Lavou-se a camada aquosa acídica com duas porções de éter dietílico, alcalinizou-se com uma solução de hidróxido de sódio 1OM e extraiu-se com três porções de diclorometano. As camadas combinadas de diclorometano foram submetidas a secagem sobre sulfato de sódio e depois evaporou-se. Purificou-se o resíduo oleoso por cromatografia em coluna sobre gel de silica. Obteve-se uma quantidade de 3,6 g do composto em epígrafe.
RMN- 13C em CDC13; 11,56, 26,46, 33,76, 47,60, 51,94, 55,90, 65,90, 70,52, 103,95, 115,33, 116,15, 118,97, 12,5.,-46,-.-4-33-,32, 134,08, 1 55,71, 162,07 ppm.
Exemplo 7
4-[2-hidroxi-3 -(4-tiomorfolinil)propóxi]-benzonitrilo
Preparou - se uma solução de
-(oxiranil29
- metoxi)benzonitrilo (10 g; 56,8 g; 67,8 mmol) em 2-propanol (100 mmol) e de tiomorfolina (7 durante a noite à temperatura ambiente.
Evaporou-se o solvente .
Dissolveu-se o resíduo oleoso em ácido clorídrico e extraiu-se duas vezes com éter dietílico. Tratou-se a solução aquosa acídica com uma solução de carbonato de sódio.
Extraiu-se a camada aquosa alcalina três vezes com cloreto de metileno. As camadas orgânicas combinadas foram submetidas a secagem sobre sulfato de magnésio e evaporou-se o solvente. 0 de uma mistura de éter di-isopropílico:cloreto de metileno
Obteve-se o composto em epígrafe (8,85 g;
56%) sob a forma de cristais incolores, p.f.
94-95’C.
RMN13C em CDCI3;
27,80, 55,17, 60,81, 65,11,
70·,—3'5;· ^-,15,
15,18, 1 18,90,
133,81, 161,84 ppm.
Exemplo 8
4-[2-hidroxi-3 -(4-tiomorfolini1)propóxi]-benzonitrilo-S-óxido
Preparou-se uma solução agitada e arrefecida com gelo constituída por 4 - [ 2 - hidroxi-3 - (4-tiomorfolini1) propóxi]-benzonitrilo (5,57 g; 20 mmol) era cloreto de metileno (50 ml) e adicionou - se -1he ácido tolueno-4-sulfónico (3,80 g; 20 mmol·) e decorridos cinco minutos adicionou - se - lhe ácido 3 - cloro-perbenzóico (3,80 g; 22 mmol). Agitou-se a solução à temperatura ambiente durante a noite. Efectuou-se o processamento da suspensão resultante evaporando o solvente. Tratou-se o resíduo com ácido clorídrico (2M, 20 ml) e extraiu-se duas vezes com éter dietilico. Tratou-se a camada aquosa acidica com uma solução de hidróxido de sódio até ao valor de pH 12 e extraiu-se com cloreto de metileno. Secou-se a camada orgânica sobre sulfato de magnésio e evaporou-se. Obteve-se uma quantidade de 5,3 g de um sólido incolor. A recristalização a partir de cloreto de metileno com adição de é.te-r•di—i-sopropílico proporcionou o composto em epígrafe (4,7 g,· 80%) sob a forma de cristais incolores, p.f. 130-31’C.
RMN13C en CDC13; 43,75, 45,06, 46,15,
46,21,
60,10, 65,81, 70,19, 104,18, 115,17, 118,88, 133,83, 161,76
Exemplo 9
-[4 -[ (2 -hidroxi-etil) [3 -(propiltio)propil]amino]butil]benzonitrilo c
Dissolveu-se uma quantidade de 5,0 g de 4-(4-((2-hidroxi-eti1)amino]buti 1]benzonitrilo e 4,9 g de 1-bromo-3(propi1 tio)propano em 50 ml de isopropanol. Adicionou-se 6,3 g de carbonato de potássio e manteve-se a mistura ao refluxo durante a noite e depois filtrou-se e evaporou-se. Purificou-se o resíduo oleoso por cromatografia em coluna. Obteve-se
| uma quantidade RMN- | de 4,3 g 1 V C em | do composto em epígrafe. | |||||
| CDC13; | 13,17, | 22,64, 26,45, | 26,76, | ||||
| 28,35, | 29,64, | 34,04, | 35,59, | 52,44, | 53,32, 55, | 52, | 58,40, |
| 109,32, | 118,69, | 128,67, | 131,80, | 147,77 | ppm. |
Exemplo 10
4-(4-((2-hidroxi-etil(3 -(propi1 -sulfinil)propi1)amino]butil]benzonitrilo
Oxidou-se uma quantidade de 3,1 g de 4-(4-((2-hidroxi-etil)(3-(propiltio)propi1]amino]butil]benzonitrilo com 2,2 g de ácido m-cloro-perbenzóico por analogia com o exemplo 2. Obteve-se uma quantidade de 0,8 g do composto em epígrafe.
| RMN - | 1 3- C em | CDC13; | 13,27, 16,18, | 20,45, | 26,48, | |
| 28,52, | 35,75, | 50,01, | 52,84, | 53,48, 54,57, | 55,82, | 58,70, |
| 109,54, | 118,88, | 129,02, | 132,01, | , 147,84 ppm. | ||
| Exemplo | 1 1 |
-[[3-[etil[3-(propiltio)propil]amino]- 2-hidróxi-propil]amino]-benzonitrilo
Preparou-se uma solução de 4-[(oxiranil-metil)amino]benzonitrilo (4,7 g; 27 mmol) e de N-etil-3(propiltio) - 1-propanamida (4,4 g; 27 mmol) em 2-propanol (50 ml) e manteve-se ao refluxo durante a noite. Evaporou-se o solvente e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre gel de silica. Obteve-se uma quantidade de 3,2 g do composto em epígrafe.
| RMN- | 1 3~ C em | CDCI3; | 1 ? ' | 50, | 13, | 25, | 22,70, | 26,86, | |
| 29,67, | 34,15, | 46,55, | 47,44, | 52, | 26, | 57, | 33, | 65,62, | 98,15, |
| 112,17, | 120,30, | 133,38, | 151,47. | ||||||
| Exemplo | 12 |
4-[[3-[etil[3-(propil-sulfinil)propil]amino]- 2-hidróxi-propil]amino]-benzonitrilo
OH
I
CN il
Preparou-se uma solução de 4 - [[3 -[etil(3 -(propi1 tio)propi1]amino]-2-hidróxi-propil]amino]-benzonitrilo (2,0 g; 5,9 mmol) e de ácido tolueno-4-sulfónico (2,3 g; 11,9 mmol) em etanol (50 ml) e agitou-se durante 0,5 horas à temperatura ambiente. Arrefeceu-se a mistura para a temperatura de -10’C e adicionou - se - lhe ácido 3 - cloro-perbenzóico no estado sólido durante 0,5 horas. Agitou-se a solução durante 1 hora à temperatura ambiente. Adicionou-se hidróxido de cálcio no estado sólido (1,2 g; 16,4 mmol) e depois agitou-se durante 15 minutos. A filtração e a evaporação proporcionaram um resíduo oleoso. A purificação por cromatografia em coluna sobre gel de silica proporcionou uma quantidade de 1,0 g do composto em epígrafe.
| RMN- | 13C em CDC13; | 11,17, | 11,34, | 13,15, | 16,09, | |
| 20,47, | 46,58, | 46,64, 47,52, | 47,60, | 49,79, | 50,00, | 52,21, |
| 52,40, | 54,50, | 54,46, 57,40, | 57, 43, | 65,96, | 66,02, | 97,98, |
| 112,13, | 120,33, | 133,33, 151,56 | ||||
| Exemplo | 13 | |||||
| 4 -ciano | N-[Ν'-isopropil-Ν' -(3- | propiltio)propil | ]amino- | etil - |
-benzamida
a) N-acetil-N'-isopropil-Ν'-benzil-diamino-etano
Preparou-se uina solução de 19,2 g (0,1 mol) de Nacetil-N'-benzil-diamino-etano e de 12,3 g (0,1 mol) de 2- bromo-propano em 150 ml de acetonitrilo e manteve-se ao refluxo conjuntamente com 15 g de K2CO3 finamente triturado, durante a noite. Filtrou-se a solução e evaporou-se até à secagem. Obteve-se uma quantidade de 23,5 g (0,1 mol; 100%) com o aspecto de um óleo amarelo.
RMN- 13C em CDCI3; 17,89, 23,03, 37,40, 48,06,
49,87, 53,69, 126,85, 128,29, 128,48, 140,75, 169,71.
b) N-acetil-N'-isopropil-diamino-etano
A uma solução de 23,5 g (0,1 mol) de N-acetil-N'-isopropi1 -Nbenzi 1 -diamino-etano em 200 ml de etanol adicionou-se 1,5 g de catalisador Pd/C (5%) e hidrogenou-se a solução à pressão atmosférica (2,3 L de hidrogénio absorvido). Filtrou-se a solução e evaporou-se até à secagem. Obteve-se uma quantidade de 14,5. g (0,1 mol; 100%) de um óleo amarelo ténue.
RMN- 13C em CDCI3; 21,07, 23,13, 38,09, 45,67,
49,74, 171,09.
c) N-acetil-N'-isopropil-N'-(3-propiltio)propil-diamino-etano
Preparou-se uma solução de 14,5 g (0,1 mol) de N35
-acetil-Ν'-isopropil-diamino-etano e de 19,8 g (0,1 mol) de 1-bromo-(3-propiltio)propano e manteve-se ao refluxo durante a noite conjuntamente com 18 g (0,13 mol) de K2CO3 em 200 ml de acetonitrilo. Filtrou-se a solução e evaporou-se até à secagem. Obteve-se uma quantidade de 15,0 g (58 mmol; 58%) de um líquido oleoso amarelo acastanhado.
RMN- 13C em CDCI3; 13,44, 17,89, 22,93, 23,25,
28,60, 29,90, 34,41, 37,54, 48,00, 48,54, 49,54, 169,85.
d) N-isopropil-N-(propiltio)propil-diamino-etano
Preparou-se uma solução de 15,0 g (58 mmol) de N-acetil-N'-isopropil-N'-(3 -propiltio)propil-diamino-etano e de 3,83, g (58 mmol; 85%) de KOH em 100 ml de n-butanol e manteve-se ao refluxo durante 20 horas. Removeu-se o butanol por evaporação e dissolveu-se o resíduo em água. Extraiu-se a solução ..aques a com 4 x 50 ml de éter. Secou-se a fase etérea (Na2SO4) e evaporou-se até à secagem. Obteve-se uma quantidade de 10,2 g (47 mmol; 81%) de um óleo amarelo.
RMN- 13C em CDCI3; 13,35, 17,94, 23,11, 28,97,
29,72, 34,11, 40,53, 48,85, 49,96, 52,58.
e) 4 -ciano-N-[Ν' -isopropil-N'-(3 -propiltio)propil]amino-etil-benzamida
A uma massa arrefecida (-5°C) de 6,8 g (46,2 mmol) de ácido 4-ciano-benzóico em 100 ml de acetato de etilo adicionou-se 6,32 g (46,2 mmol) de cloroformato de isobutilo durante um período de 0,5 horas. Agitou-se a massa resultante durante mais 0,5 horas e depois adicionou-se uma quantidade de 10,1 g (46,2 mmol) de N-isopropil-N-(propiltio)propil-diamino-etano à temperatura de -5’C. Após agitação durante 1 hora obteve-se uma solução límpida que se verteu em água e depois extraiu-se a mistura com 4 x 50 ml de éter. Secou-se a evaporou-se. Purificou-se o produto por cromatografia (gel de silica, CH2C12/MeOH uma quantidade de
10,1 g (29,1 mmol; 63%) de um líquido oleoso amarelo muito ténue.
RMN13c em CDCI3; 13,37, 17,82,
22,82,
28,30,
29,90,
34,39,
37,67, 47,55, 48,45, 49,46,
114,74,
117,99,
127,52,
132,31
138,65, 165,23.
Exemplo 14
4-[3-[etil[3 -[(4 -hidroxi-fenil)sulfinil]propil]amino] - 2 -hidr.óx/^P^opóxi ] - benzonitrilo
a) 4-(3-((3-((4-(acetilóxi)fenil]tio]propil]etilamino]-2 -hidroxi-propóxi]benzonitrilo
A uma solução de hidróxido de sódio (0,9 g em 25 ml
de dioxano) adicionou-se 4-[3-[etil[3-[(4-hidroxi-fenil)tio]propil]amino]- 2 -hidroxi-propóxi]-benzonitrilo (3,4 g; 8,8 mmol) e hidrogeno-sulfato de tetrabuti 1 - amónio. A essa solução adicionou-se gota a gota cloreto de acetilo (0,78 g; 10 mmol) dissolvido em dioxano (10 ml). Agitou-se a solução à temperatura ambiente durante 2 horas. Após a filtração e a evaporação dissolveu-se o resíduo em cloreto de metileno, tratou-se com carvão e filtrou-se através de Celite. Evaporou-se o solvente. Obteve-se uma quantidade de 3,8 g do composto em epígrafe.
b) 2-[3-[eti1(3-((4-hidroxi-fenil)sulfinil]propil]amino]- 2 -hidroxi-propóxi]-benzonitrilo
Preparou-se uma solução de 4 -[3 - ([3 - [[4(acetilóxi]fenil]tio]propil)etilamino]- 2-hidroxi-propóxi]ben,z.oni t&i4e (3,80 g; 8,8 mmol) e de ácido tolueno-4-sulfónico (1,67 g; 8,8 mmol) em etanol (100 ml) e agitou-se e arrefeceu-se para a temperatura de -15°C. A solução arrefecida adicionou-se uma solução de ácido 3-cloro-perbenzóico (2,05 g; 8,8 mmol) em etanol (10 ml). Agitou-se a solução à temperatura ambiente durante 2 horas. Adicionou-se hidróxido de sódio (8,8 g; 0,22 mol) e agitou-se a solução durante 1 hora. Ajustou-se o valor do pH para cerca de 7 utilizando ácido clorídrico. Após a evaporação tratou-se o resíduo com ácido clorídrico 2M e lavou-se com éter dietílico. Tratou-se a camada aquosa acídica com uma solução de hidróxido de sódio para se ajustar o valor do pH para 9 e extraiu-se com três porções de acetato de etilo. As fracções combinadas de acetato de etilo foram submetidas a secagem sobre sulfato de sódio e depois evaporou-se. Purificou-se o resíduo oleoso por cromatografia em coluna sobre gel de
| silica. | Obteve-se uma | quantidade | de 0,9 g do composto | em | ||
| epígrafe | ||||||
| RMN- | 1 3„ C em | CDCI3; 11, | 29, 11,40, 20,34, | 20, | 52, | |
| 47,53, | 52,09, | 52,37, | 54,47, 54, | 72, 56,06, 66,21, | 70, | 42, |
| 70,46, | 104,09, | 115,28, | 116,70, | 119,08, 126,35, | 131, | 82, |
| 133,94, | 160,41, | 161,98, | 186,69. |
Exemplo 15
4-[3-[etil[3 -[(3-fluorofenil)tio]propil]amino]- 2-hidroxi
-propóxi]-benzonitrilo
a) 1 - cloro-3 -[(3 -fluorofcnil)tio]-propano
Preparou-se uma massa de 1 - bromo - 3 - cloro-propano (6,5 g,· 41 mmol), 3 - mercapto - f iuorobenzeno (5,3 g; 41 mmol) e de carbonato de potássio (11,3 g) em acetonitrilo (60 ml) e
manteve-se ao refluxo durante a noite. Filtrou-se essa massa e evaporou-se. Dissolveu-se o resíduo em cloreto de metileno, lavou-se com uma solução de hidróxido de sódio, secou-se sobre sulfato de sódio e evaporou-se. Obteve-se uma quantidade de 8,4 g do composto em epígrafe.
RMN- 13C em CDCI3; 30,29, 31,55, 43,12, 112,76, 112,84, 113,01, 115,44, 115,63, 124,36, 130,15, 130,21, 138,32, 138,90, 161,89, 162,88.
b) 4 -[3 -[etil[3 -[(3 -fluorofenil)tio]propil]amino]- 2-hidroxi-propóxi]-benzonitrilo
Preparou-se uma massa de 4-[3-(etilamino) -2-hidroxi]benzonitrilo (5 g,· 23 mmol), de 1 - cloro - 3[ (3
-fluorofenil)tio]-propano (4,65 g; 23 mmol) e de carbonato de potássio (6,35 g) em acetonitrilo (70 ml) e manteve-se ao ref,luxo çLu^a-nte a noite. Filtrou-se essa massa e evaporou-se. Dissolveu-se o resíduo em ácido clorídrico 2M, lavou-se com éter dietílico e extraiu-se com cloreto de metileno (3 x 75 ml). Tratou-se o extracto com uma solução de hidróxido de sódio 2M, efectuou-se a separação das fases e secou-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio e evaporou-se.
Obteve se uma quantidade de 6,85 g
RMN- 13C do composto em epígrafe.
em CDCI3; 11,43, 26,22,
30,77,
47,48,
52,13,
56,05, 65,94,
70,43, 103,87, 112,27,
114,74,
14,93,
115,08, 118,88,
122,78, 129,22,
129,82,
133,64,
138,99,
161,87, 163,58.
Exemplos de Composições Farmacêuticas
Os exemplos seguintes ilustram a preparação de composições farmacêuticas de acordo com a presente invenção. 0 termo substância activa significa um composto de acordo com a presente invenção ou um seu sal.
Formulação A. Cápsulas de Gelatina Macia
Misturou-se 500 g de substância activa com 500 g de óleo de milho e depois utilizou-se essa mistura para encher cápsulas de gelatina macia contendo cada uma dessas cápsulas uma quantidade de 100 mg da mistura (isto é, 50 mg de substância activa).
Formulação B, Cápsulas de Gelatina Macia
Misturou-se 500 g de substância activa com 750 g de óleo de amendoim e depois utilizou-se essa mistura para enqher- --cápsulas de gelatina macia contendo cada uma dessas cápsulas 125 mg da referida mistura (isto é, 50 mg de substância activa).
Formulação C, Comprimidos
Misturou-se 50 kg de substância activa com 20 kg de ácido silícico com a marca comercial Aerosil. Misturou-se 45 kg de amido de batata e 50 kg de lactose com a mistura anterior e depois humedeceu-se a mistura total com uma pasta de amido preparada a partir de 5 kg de amido de batata e água destilada após o que se procedeu à granulação da mistura através de um crivo. Secou-se o granulado e crivou-se após o
I >
que se lhe misturou 2 kg de estearato de magnésio. Finalmente comprimiu-se a mistura de modo a obter-se comprimidos possuindo cada um deles uma massa de 172 mg. Formulação D. Pastilhas Efervescentes
Misturou-se 100 g de substância activa, 140 g de ácido cítrico finamente dividido, 100 g de hidrogeno-carbonato de sódio finamente dividido, 3,5 g de estearato de magnésio e agentes aromatizantes (q.s.) e depois comprimiu-se a mistura para proporcionar pastilhas contendo cada uma delas 100 mg de substância activa.
Formulação E, Comprimidos de Libertação Prolongada
Fundiu-se 200 g de substância activa conjuntamente com 50 g de ácido esteárico e 50 g de cera de carnaúba. Deixou-se arrefecer a mistura obtida e triturou-se até se obtçer. · pa~rt4cuias com dimensões com o máximo de 1 mm de diâmetro. A mistura assim obtida foi depois misturada com 5 g de estearato de magnésio e comprimiu-se para proporcionar comprimidos possuindo cada um deles a massa de 305 mg. Desta forma cada comprimido continha 200 mg de substância activa. Formulação F. Solução Injectável
| Substância activa | 3,0 | mg |
| Pirossulfito de sódio | 0,5 | mg |
| Edetato de di-sódio | 0, 1 | mg |
| Cloreto de sódio | 8,5 | mg |
| Agua estéril para injecções até | 1,0 | ml |
Formulação G. Cápsulas de Gelatina Dura
| Misturou-se 10 g de | substância | activa | com 400 g | de | |
| lactose | e finalmente adicionou-se 2 | g de | estearato | de | |
| magnésio. | Com essa mistura | encheu - se | depois | cápsulas | de |
| gelatina | dura contendo cada | uma dessas | cápsulas 206 mg | da |
referida mistura (isto é, 5 mg de substância activa). Formulação H. Comprimidos
Misturou-se 50 g de substância activa com 1500 g de lactose, 200 g de celulose microcristalina e 10 g de estearato de magnésio. Finalmente comprimiu-se de modo a obter-se comprimidos de 5 mg de substância activa com um núcleo possuindo uma massa de 176 mg.
Farmacologia
Os fármacos que provocam um atraso do processo de rep,alariz^ção prolongando consequentemente o período durante o qual o coração é incapaz de responder a um novo estímulo (conhecido pela designação de período refractário eficaz) são conhecidos pelo facto de exercerem uma acção anti-arritmica de Classe III (Vaughan Williams, 1970, 1984). Este efeito pode ser descrito como sendo um prolongamento do potencial de acção das células do miocárdio e pode ser medido directamente através de registos do potencial transmembrana ou indirectamente no potencial de acção monofásica. Os compostos da presente invenção foram estudados em conformidade com esta última técnica.
Anestesiou - se cobaias macho com barbiturato e efectuou-se a oxigenação do sangue com ar ambiente sob controlo do gás no sangue. 0 coração foi exposto por toracotomia e procedeu-se ao corte dos nervos vagais. A partir de eléctrodos colocados na pele registou-se um electrocardiograma normalizado e efectuou-se o registo de um potencial de acção monofásica (PAM) a partir da superfície epicardial dos ventrículos, normalmente a partir do ventrículo esquerdo, utilizando um eléctrodo bipolar especialmente projectado para o efeito, o qual foi suavemente comprimido contra a superfície epicardial ou mantido acoplado por sucção. Obteve-se também um electrocardiograma local a partir da área do electrodo do PAM (entre o electrodo periférico e correspondente referência a partir dos elqctrodioe—da pele). Efectuou-se o registo da pressão sanguínea arterial através de um cateter arterial introduzido numa artéria femural e utilizou-se linhas intravenosas para infusão do barbiturato e da substância de teste. Uma vez que a duração da despolarização das células do coração (tempo de duração do PAM) depende da frequência, a avaliação do efeito do fármaco deve ser realizada a uma frequência constante. Para esse efeito acoplou-se um electrodo regulador à aurícula esquerda, podendo o coração ser estimulado electricamente a uma frequência constante ligeiramente superior à frequência normal do nodo sinusal.
Para uma primeira despistagem utilizou-se a duração do potencial de acção monofásica para 75% de repolarização.
Todas as experiências foram efectuadas sob bloqueio β-adrenoceptor conseguido por pré - tratamento com propanolol na proporção de 0,5 mg/kg.
As substâncias de teste foram administradas por via intravenosa durante 30 segundos em doses crescentes a intervalos exactos e pré - determinados efectuando-se registos a intervalos exactos após a dosagem, simultaneamente num registador Mingograph e em fita magnética para análise posterior dos sinais através de um programa para computador especialmente concebido. Procedeu-se ao traçado das curvas de tipo dose/resposta para diferentes variáveis e a partir delas obteve-se por interpolação as doses necessárias para se conseguir um prolongamento de 10% e de 20% da duração do PAM. A dose que proporciona um acréscimo de 20% da duração do PAM (D2q PAM) foi utilizada como medida de potência.
Os compostos seleccionados foram ainda sujeitos a outros testes em cães anestesiados e em cães conscientes cronicamente condicionados por instrumentos, nos quais se registou também os efeitos sobre o refractarismo auricular e ventricular.
QUADRO 1
Substância de acordo com o Exemplo ng,
D2QPAM
RVE
| Ex. 2 | 7,2 | n. t | ||
| Ex. 9 | 7,2 | n.t. | ||
| d2 opam | = -log da dose | (moles/kg) | que proporciona | 20% de |
| acréscimo | da duração do | PAM em cobaias anestesiadas | (ver o | |
| método de | despistagem). | |||
| RVE | variação no refractarismo | ventricular | em cães | |
| anestesiados e em cães | conscientes | para níveis de | dosagem |
equivalentes ao valor D2q-PAM em cobaias.
+ = RVE prolongado
n.t. = não testado
Claims (9)
1 θ R c representa um grupo fenilo comportando, eventualmente, como substituinte um átomo de flúor ou um grupo OH, OCH^ ou
OC2H^, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
1 e Rc representa um grupo
C H_ , COH , CH-CHFCH ou fenilo
1; Z representa um átomo de hidrogénio e A representa um grupo de na qual R representa um CH3
C H-, C.H_ ou CH_CH_,OH, s re2 s 3 7 2 2 presenta ο número inteiro 3 ou p representa zero ou o numero inteiro
1 ou 2
P. c e s têm o significado definido antes, de se fazer reagir um composto de fórmula com um composto de fórmula geral
R
Ia
HN - [CH2)s i i s na qual s e p têm o significado definido antes.
çao
1.- Processo para a preparação de compostos de fórmula geral na qual
X representa um átomo de oxigénio ou de enxofre ou um grupo
CHOH, CO, CONH, NH, SO ou SO2;
n representa zero ou o número inteiro 1 ou 2;
Y representa um grupo CHOH, CHOCH^ ou CHF ou um grupo de fórmula geral (CH_) ou CHNHR em que m representa zero ou o
2-[[3-[[3-(4-cianofenoxi)-2-hidroxipropil]-etilamino]-propil]-tio]-benzamida
2 m na qual m representa o número inteiro
Z representa um átomo de hidrogénio, A representa um grupo de fórmula geral [°η215 na iual R a
representa um grupo CH3' C2K5'
C^H^ ou CH2CH2OH, s representa o número inteiro 3, p representa zero ou o número inteiro
2 3 3 7 2 3 comportando, eventualmente, como substituinte um átomo de flúor ou uni grgpo QxL,—OCH^ ou OC2H^, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
2.- Processo de acordo de compostos de fórmula com a gera 1 reivindicação 1, para a preparaI na qual X representa um ãtomo de oxigénio ou um grupo CH^
CHOH
CONH ou NH; n representa zero
-53ou o número inteiro 1; Y representa um grupo CHOH ou um grupo de qual m representa zero ou o número inteiro
2 m número inteiro 1 e R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo ou etilo;
Z reoresenta um átomo de hidrocénic ou um cruoo alouilo evenãtomcs de carbono;
de fórmula geral Rc
R a
Θ;
- X °>P
-49p”i que R representa um grupo alquilo ou hidroxi-alquilo de cadeia linear ou ramificada com 1 a 5 átomos de carbono e comportando, eventualmente, como substituinte(s), um ou mais ãtomo(s) de flúor; representa um grupo alquilo eventualmente saturado, de cadeia linear ou ramificada com 1 a
3.- Processo de acordo com a reivindicação 2, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual X representa um átomo de oxigénio, n representa número inteiro 1, Y representa um grupo CHOH ou um grupo de fórmula geral (CH_) ,
4-[3-[etil-[3-[(3-fluorofenil)-tio]-propil]-amino]-2-hidroxipropoxi]-benzonitrilo caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
4-[3-[etil-[3-[(4-hidroxifenil)-sulfinil]-propil]-amino]-2-hidroxipropoxi]-benzonitrilo
4-ciano-N-[N'isopropil-N'-(3-propiltio)-propil]-aminoetilbenzamida
4-[[3-[etil-[3-propilsulfinil)-propil]-amino]-2-hidroxipropil] -amino]-benzonitrilo
4-[[3—[etil—[3—(propiltio)-propil]-amino]-2-hidroxipropil]-amino]-benzonitrilo
4-[4-[(2-hidroxietil)-[3-(propilsufinil)-propil]-amino]-butil]-benzonitri lp„.t_____
4-[4-[(2-hidroxieti1)-[3-(propiltio)-propil]-amino]-butil]-benzonitrilo
4-[3-[etil-[3-[(4-hidroxifenil)-tio]-propil]-amino]-2-hidroxipropoxi]-benzonitrilo
4-[2-[etil-[3-(propilsulf inil)-propil]-amino]-1-hidroxietil]-benzonitrilo
4-[2[etil-[3-(propiltio)-propil]-amino]-1-hidroxietil]-benzonitrilo
4-[3-(etil-[3-(fenilsufinil)-propil]-amino]-2-hidroxipropoxi]-ben
-55zonitrilo
4,- [ 3 - [etil- [3- (feniltio) -propil] -amino] -2-hidroxipropoxi ] -benzonitrilo
4 . - Processo de acordo com a reivindicação 2, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual X representa um grupo CH2 , n representa zero ou o número inteiro 1, Y representa um grupo CHOH ou um grupo de fórmula geral (CH2)m na qual m representa zero ου o número inteiro 1, Z representa um átomo de hidrogénio e
A representa um grupo de fórmula geral '°’P na qual R a
representa um grupo CH^, C2H^
C H ou CH-CH-OH, s re3 7 2 2 ' presenta o número inteiro 3, p representa zero ou o número intei ro 1 e Rc representa um grupo C2H^, C^H^ ou CH CHFCH-j, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
4 átomos de carbono e comportando, eventualmente, como substituinte(s), um ou mais átomo(s) de flúor; cicloalquilo ou alquil-cicloalquilo com 3 a 5 átomos de carbono no núcleo ou fenilo comportando, eventualmente, um ou mais substituintes escolhidos entre átomos de flúor ou grupos hidróxi, metoxi, etoxi, CN, CONH_ ou NHSO-CH.; R 1 e R têm, cada
Z Z J 3 3 um, independentemente, o significado definido antes para o símbolo R ; p representa zero ou o número inteiro 1 ou 2;
r representa 0 ou o número inteiro 1,2 ou 3 e s representa o número inteiro 2, 3, 4 ou 5; com a condição de Rc representar um grupo cicloalquilo ou alquilcicloalquilo com 3 a
5.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a prepara ção de:
5 átomos de carbono no núcleo, fenilo comportando eventual- mente um ou mais substituinte (s) escolhido (s) entre átcrro(s) de flúor ou hidróxi, etoxi, CN, CONH2 ou nhso2ch3 quando X representa um átomo de oxigénio e A representa um grupo de fórmula gera 1 quando conveniente sob a forma ου ® N i
Ra. .
de uma mistura [C2’s (0)
II s
Rc' racémica ou sob a forma de estereoisómeros e dos seus sais aceitáveis sob o ponto de
-50vista farmacêutico, caracterizado pelo facto:
(A) para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual A
seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico ou estereoisómeros, (a) de se fazer reagir um composto de fórmula geral na qual
X, η, Y e Z têm o significado definido antes, e
L representa um átomo de bromo, cloro ou iodo ou um grupo mesiloxi ou tosiloxi, com um composto de fórmula geral
0) i
(CH2’s - S na qual
R , R , s e p têm o significado definido antes, a c e de se converter depois, eventualnente, o composto resultante em um estereoisõmero ou em um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico;
ou (b) de se fazer reagir um composto de fórmula geral
CN na qual
X, η, Y, Z e R tem o a significado definido antes, com um composto de fórmula geral ií
S na qual
R_, s e p têm o significado definido antes, e
L representa um grupo eliminável escolhido entre átomos de cLoro, bromo, ou iodo ou grupos mesiloxi ou tosiloxi, e de se converter depois, eventualnente, o composto resultante em um estereoisõmero ou em um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico; ou (5) para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual p representa o número inteiro 1 ou 2, de se oxidar um composto de fórmula geral I na qual p representa zero;
ou preparação de compostos de fórmula geral
I na qual X representa um átomo de oxigénio, n representa o número inteiro 1
Y representa um grupo CHOH, um representa o número inteiro
6,- Processo para a preparação de compostos intermédios de
-56fórmula geral
Z R
I ! â na qual
X representa um átomo de oxigénio ou de enxofre ou um grupo
CH2, CHOH, CO, CONH, NH, SO ou S02;
n representa zero ou o número inteiro 1 ou 2;
<—.· -j——
Y representa um grupo CHOH, CHOCH^ ou CHF ou um grupo de fórmula geral (CH2)m ou CHNHR em que m representa zero ou o número inteiro 1 e R representa ura átomo de hidrogénio ou um grupo metilo ou etilo;
Z representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo eventualmente saturado de cadeia linear ou ramificada com 1 a 3 átomos de carbono; e
R representa um grupo hidroxi-alquilo ou alquilo de cadeia c* linear ou ramificada com 1 a 4 átomos de carbono e comportando, eventualmente, como substituinte(s), um ou mais átomo (s) de flúor, caracterizado pelo facto de se fazer reagir um composto de fórmula geral
-570
CN na qual
X e n têm o significado definido antes, com um composto de fórmula geral
R - NH_ a 2 ,»na· qu-a-l·- R tem o significado definido antes.
â
caracterizado pelo facto de se fazer reagir um composto de fórmula geral
S (ch 2)s na qual
R , s e p têm o significado definido antes e
L representa um átomo de cloro, bromo ou iodo ou um grupo mesiloxi ou tositoxi,
P representa um grupo protector facilmente eliminável.
,^8. . Proce-sso para a preparação de composições farmacêuticas sob a forma de doses unitárias utilizadas no tratamento de arritmia cardíaca, caracterizado pelo facto de se misturar uma quantidade eficaz sob o ponto de vista terapêutico de um composto de fórmula geral I, preparado pelo processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 5, como ingrediente activo, ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico ou estereoisómero, com um veículo aceitável em farmácia.
9. Método para o tratamento de arritmia cardíaca em mamíferos incluindo o homem, caracterizado pelo facto de se administrar ao doente uma quantidade eficaz, compreendida entre 1 a 300mg, de preferência 20 a 80 mg, uma a quatro vezes por dia, de um composto de fórmula geral I, preparado pelo processo de acordo com uma qualquer
-59das reivindicações 1 a 5, como ingrediente activo, ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico..
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