PL159551B1 - Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzonitrylu PL PL PL - Google Patents

Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzonitrylu PL PL PL

Info

Publication number
PL159551B1
PL159551B1 PL1988287936A PL28793688A PL159551B1 PL 159551 B1 PL159551 B1 PL 159551B1 PL 1988287936 A PL1988287936 A PL 1988287936A PL 28793688 A PL28793688 A PL 28793688A PL 159551 B1 PL159551 B1 PL 159551B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
compound
compounds
ethyl
atoms
Prior art date
Application number
PL1988287936A
Other languages
English (en)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed filed Critical
Publication of PL159551B1 publication Critical patent/PL159551B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/54—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and etherified hydroxy groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/24—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/25—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/31—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C323/32—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having at least one of the nitrogen atoms bound to an acyclic carbon atom of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/39—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C323/40—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C07C323/41—Y being a hydrogen or an acyclic carbon atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • External Artificial Organs (AREA)
  • Prostheses (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzonitrylu o wzorze 1 ewentualnie w postaci mie- szaniny racemicznej, zwiazku stereoizomerycznego lub dopuszczalnej farmakologicznie soli, w którym Ra oznacza prosta lub rozgaleziona grupe hydroksyalki- lowa lub alkilowa zawierajaca 1-5 atomów wegla i ewentualnie podstawiona jednym lub kilkoma atoma- mi fluoru, Rc oznacza nasycona lub nienasycona grupe alkilowa zawierajaca 1-4 atomów wegla i ewentualnie podstawiona jednym lub kilkoma atomami fluoru, p jest liczba 0, 1 lub 2, a s jest liczba calkowita 2, 3,4 lub 5, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 5 poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 6, w którym Ra, Rc, s i p maja wyzej podane znaczenie, i ewentualnie otrzymany zwiazek przeksztalca sie w dopuszczalna farmakologicznie sól lub wyodrebnia sie z niego izo- mer przestrzenny. Wzór 1 PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest eposób wytwarzania nowych pochodnych benzonntrylu wykazujących aktywność przeciw ni^la^wości i przydatnych w leczeniu ostrych i przewlekłych przypadków iiemiarowo8Ci t różnej etiologii.
Z brytyjskiego tpisu patentowego nr 1 433 920 znane są związki t wzorze 14, w którym
2 R oznacza przykładowo grupę alkitową lub cykloalkitową albt grupę arylową, R tznacza przykładowo atom chlorowca, grupę CN lub NO2· A oznacza grupę alkllntową t 2 - 6 atomach węgla, a X oznacza -S-, grupę -S0- lub -SOg-· Związki te mają aktywność blokowania £) -adre na^icznego.
Z brytyjskiego opisu patentowego nr 1 457 876 znane są między innymi związki t wzorze 15 i t wzorze 16, które Jak się przypuszcza maj aktywność blokowania β -adrenergicznego.
Związki wytwarzane sposobem według wynalazku są użyteczne w leczeniu ostrych i przewlekłych stanów chorobowych iiem.arowoί^^iι serca t różnej etiologii. Związki te charakteryzują się słabszymi skutkami ubocznymi niż znane obecnie leki tego typu. Przykładowo, nie wykazują one ujemnego skutku t.ittfopowego, a nawet mogą być dodatnio lnttroptwe. Ponadto powinny one oddzielać skutek przeciw nte^^arooo(^c:i td skutków wywieranych na ośrodkowy układ nerwowy i na przewód żtłądkowwtjelit owy.
Nowe związki wytwarzane sposobem według wynalazku określone są wzorem 1, a w przypadkach gdy jest to potrzebne mają ptstać mieszaniny raclmOcznel, związku steretizomerycznegt lub dopuszczalnych faroakotogiiiiie soli, w którym Ra tznacza prtstą lub rozgałęzioną grupę hyd rok sy a lk itowę lub alkitową zawierającą 1-5 atomów węgla i ^βο^θΙ^ι podstawioną jednym lub kUtoma at omami fluoru, Rc tznawa nasyctną lub nienasyconą, prtstą lub rozgałęzioną grupę alkit<5wą zawierającą 1-4 atomów węgla i ewan halnie podstawioną jednym lub kiktoma att^mam. flutru, p Jest liczbą 0, 1 lub 2, a s jest liczbą całkowitą 2, 3, 4 lub
5.
159 551
Grupami alkilowymi we wzorze 1, które sę proste i nasycone, 39 na przykład wet^l, etyl, n-propyl i n-butyl·
Grupami alkilowymi oe ozorze 1, które sę proste i nienasycone, sę na przykład winyl, allil, propenyl oraz grupy -C=CH, -^CHg-CoCH id«CCH3·
Grupami alkUowymi we wzorze 1, które sę rozgałęzione i nasycone sę na przykład izopropyl, Ilrz--butyl, izobutyl i Illrz-bbutyl.
Grupami alkilowyrai oe wzorze 1, które sę rozgałęzione i nienasycone, sę na przykład grupy o wzorze 2, o wzorze 3 lub o wzorze 4·
Grupami alkilowymi we wzorze 1, które sę podstawione fluorem, sę na przykład takie grupy, w których 1-3 atomów wodoru jest wymienionych na atomy fluoru w grupach alkilowych prostych i nasyconych lub rozgałęzionych i nasyconych, na przykład sę to grupy ^CH2CHFCH3, -CH2CH2CF3, -CH2CF2CH3 itd.
Grupami alkUowymi we wzorze 1, które sę podstawione grupę hydroksylową, sę na przyk ład -CHg-OH, -CH2-CH2-OH, -CH/OH/-CH3, -CH/OH/-CH2-CH3, -CH2-CH/CH/-CH3, -^-C^-CH^/ oh/, -ch/oh/-ch2-ch2- ch3, -ch2-ch/oh/-ch2-ch3, -CH2-CH2-CH/OH/-CH3, -CH2-CH2-CH2-OH.
Korzystne sę wytwarzane sposobem według wynalazku oznacza grupę CH3, C2H5, C3H?, CH2CH2OH lub CHgCHOHCH-j, CH2CHFCH3, a jest 3 lub 4, p jest 0, 1 lub 2· związki o wzorze 1, w którym Rf! Rc oznacza grupę CgH^, C3H7, zwięzki o w^i^rze 1 oznacza grupę C2H5 któ
Szczególnie korzystnymi związkami sę sulfotlenki, czyli rym p Jest 1, a ściślej te zwięzki o wzorze 1, o którym Ro , w lub
CH2CH20H, s Jest 3, a Rc oznacza 9rupę C3H?.
Korzystnymi zwięzkami sę:
4-/3- 3etylo2 3-/propyl.ot io/propylo ./aminoJ -^hy^oksy-fjropo^y/tubnzonitryl,
4-/3- [etylo/· 3-/prop/llyulfinylo/pΓoρ/ll /mroźno J -2-hydrlksypropolky//bezooitryl,
4-/3- £etylo/ 3-/propyllyulfon/ll/propyll lamino ] -2-h/droksypropolky//enzooitryl,
4-/3- £ etylo/ 3-/merylosulfżnylo/pιopylo /amino J -2-hydroksy/ΓO0olsy/bθezonizryy ,
4-/3- f etylo/ 3-/propylotio/propylo /mmino J -2/R/hhydroksyprlpolky/bbenzlitryl,
4-/3- f etylo/ 3-/propyloyulfinylo/propylo /aminoJ -2/R/hhydrokyypropoksy/bbnzonittyl, 4-/3- f etylo/ 3-/pΓlp/lor io/propylo /amino J -2/S/-hyfoks/propokky/benzzoitryl,
4-/3- f etylo/ 3-/prnpyllyulfinylo/prop/ll /aminoJ -2/S/-hydΓokyypropoksy/beezoπitryl, 4-/3- [ etylo/ 4-^e^y]^o^ił/k^uty]^o /amino J -2-hydroksypropolsy/bbenonit tyl,
4-/3- £ e^lo/ 4-/etyloyulfZnylo/butylo /ami.noj -2-hydyokyypropolsy//benzlittyl, sól addycyjza z kwasem chlolowodolowym 4~/3~£ e^lo/ 3-propylosulf iz/ll/prop/ll /^:^0^h/drlksypropolky///nnzlżtrylu.
sól addycyjza z wodorofosforanem ^fan^o^y^w^-2,2' 4-/3- £etylo/ 3-/propylosulfin^o/ propylo /amino J-2-hydyoksypropokky/bbezrlztΓylu,
4-/3- myło/· 3-/2-prlpeny/o-l-tlo/plop/lo /amizoj -2-hydroksypropolsy/bbnzooitryl,
4-/3- etylo/ 3-/2-fuloropropylo/riopyopylo/aminoj -2-h/dyokyypΓopolky///ezooitryl,
4-/ 3-^^103 3-y /2-fl uoΓopΓopy/o/sulfiz^o /propylo j -aiizo/-2-hydloksyproρoky/ /benzoζ1^/1.
Bardziej korzystnymi zwięzkami sę:
4-/3- fe tyło/ 3-/pmpylotio/p!opylo /aminoj -2-hydrlksypropolsy/b/nzzlitryl,
4-/3-{ e^lo/ 3-/prlp/losulfinylo/prop/ll /amino,} ^-h^rolksypropo^^bbezonit tyl,
4-/3-£ etylo/- 3-/prooyllSulfozylo/propylo /amizoj -2-hydrlksypropolsy/bbenonittyl,
4-/3- £e ^lo/ 3-/prop/lorio/propylo /aminoj -2-/R/h/ydloksyprlpoksy/benzzlztryl,
4-/3-J etylo/ 3-/prlp/llsulfinylo/prop/lo /amino J -2/R/-hydrokyyoΓlpokky/bθezrnittyl,
4-/3- { etylo/- 3-/pΓlp/llrio/propylo /am^o 32/S///ydloksypΓOooksy/benzooztr/l „
4-/3- { etylo/ 3-propylosulfinylo/propylo /aminoj -2/S/-hydroksyprl0o·‘sy/beezzlztryl,
4-/3-3 e^lo/ 4-/etylo t^bbutyło /mmino3 -^h^roksypropo^^bbezonit ty^
4-/3- J e^lo/ 4-/ety^sulf ^y^/butylo /amzo j -2-hydyoksypropolky/bbezonitryl,
159 551
4-/ 3-/ntylo £ 3-/ /2-fluoropropylo/tio ./propyloj ami.no/-2-hydroksypropoksy/benzonitryl., 4-/ 3-/ntylo / 3-/ /2-floouopropylo/yul-inylo /propyloJ -amioo/-2hhyduoksypropoSyy/enozonitryl.
Najkorzystniejszymi związkami są:
4-/3-/ ntylo/ 3-/prooylo8ul-inylo/prooyl/ ./aminoj -2-hydΓ/syyoropoksy/bennzoitryl,
4-/3-[ etylo/ 3-/pr/oyl/sul-inylo/prooyl/ /amino J l·2/R/-yydrok8yor/ookβy/bβnozuitryl, 4-/3- [ ntylo^ 3-/prooyl/yul-inylo/propyl/ ./aminoJ -2/S/hhyduoksyor/ooksy/bθπnzuίttyl, 4-/3-/ ntylo^ 4-/atylosilfinylo/bitylo ./amino -2-hydroSyyor/poksy/bθanzoitryl,
4-/ 3-/ntylo / 3-£ /2-lloouoprooyl//yul-ίnylo ./ιΐρ^οργίο J -amioo/-2hhyduoksy0ΓO0/ksy J eanzzoótryl.
Szczególnin korzystnymi związkami są:
4-/3- { ntylo/· 3-/ρrooyl/sul-inylo/prooyl/ /amino J -2-hydrokyyor/pokky/bθaozuίtryl, ^/3-/ ntylo/ 3-/propyloyul-inylo/propylo /amino-J -2/R/-hydroksyor/ooksy/beπozoittyl, 4-/3-fntyl//r 3-/propyloyul-inylo/propylo /aminoj -2/S/hhydrok6yoroook8y/bθnnzuittyl.
W winli przypadkach związki o w^i^rza 1 występują w postaciach ytar^^olnomnrycznych, a postacin tn yą izomsraml optycznymi, gnomatrycznymi llb S/o-ormacjami cząstncznS.
Sposób według wynalazki wytwarzania związków o wzorzn 1, w którym Ra, Rc, y i p mają wyżej podann znaczenin, polnga na poddaniu związki o wzorzn 5 rnakcji zn związkiem o wzorzn 6, w którym Rg, R^ s i p mają wyżej podann znaczenin.
Reakcją związki o wzorzn 5 zn związkiem o wzorzn 6 prowadzi sią zwykln w odpowindnim rozpuszczalniki, takim Jak izopropanol lub Ν,Ν-dwimetylo-ormamid· Mieszanina powinna być ogrzn^wana do tnmperatiry zawartnj w zakrnsin 40 - 100°c do czasi zaSończnnia rnakcji. Prodikt wyodrębnia sią nastąpnin znanymi metodami.
Związkami wyjściowymi yą związki o wzorzn 6, w którym Ra, Rc, s i p mają wyżej 0/daon znaczenin, wytwarzann zwykln prznz rnakcją związki o wzorzn 7, w którym L oznacza atom chlori, bromi lib jodi albo gripą mθzyl/Ssylową lib t/yyloSyylową, z aminą o wzorzn h2n-r
Przykładami omawianych związków oośradnijh yą związnk o wzorzn 8 związąk o wzorzn
9.
Nown związki wytwarzann yo/yobei wedłig wynalazki mogą być lżyreczon w lnczanll w postaci meszaniny ytnreochnm.cznej lib w postaciach czystych izomnrów orznstrzeooych.
W praktyto kli^nic^nnj związki ^^t^^rzan6 so/yoenm wedłig wynalazki bądą zwykln podawann drogą doustną, doodbytniczą lib prznz wstrzykiwanin w postaci ornoaratói farmaceutycznych zawinrających składnik czynny albo jako zasadą albo jako dopuszczalną -armaceutycznis, oiet/kyyjzną, kwasową sól addycyjną, np. er/m^r^i/ou^l<, chlor/wodornk, -^^ϋ, siarczan, sulfonian, sllfaioniai, cytrynian, moczan, maleinian, winian, octan i ooduena w połączami z d/oiszczalnyi -armacautycznin noέnikiam. Zgodnin z tym, Jażθli mówi sią o związkach wytwarzanych soosubai wedłig wynalazki, czy to ogólnin, czy mż Sonkketnia, to zamiarem jest łączoa okraślnnit zarówno woIosJ zasady jak i kwasowych soli addycyjnych tnj zasady chyba, żn kontnSyt w którym iżywann są tn określaίia, na przykład szjzngółowa przykłady, byłyby oinzgodnt z takim okraślnoiem.
Nośnikiem możn być rozczyonik stały, półstały lib ciakły albo kapsułka. Prap^rary -armlcnlryjzon zawierają zwykln 0,1 - 99% wagowych sibstancci czynnej bardzinj szczngółowo prnparaty do wstrzykiwania zawierają 0,5 - 20% wagowych substancci czynnej a pmparaty do podawania dous^ngo zawierają 2 - 50% wagowych yibstancc i czynnej
W cnli otrzymania p^paitów -armajnltycznyjh zawinrajęcych związnk o wiorzn 1 w postaći dawnk jednostkowych do podawania dolsrnngo wybrany związnk minsza sią zn mlym, sproszkowanym nośnikinm, np. laktozą, sacharozą, sorbitem, skrobią taką jak skrobia ziemniaczana, skrobia kikurydziana lib amylopektyna, pochodnymi jellluzy, żnlatyną lib z innymi odpowiednimi rozjzyoolSnmi do tablntek i zn środkiem smar^ącym, takim Jak sma^nien magnezu, stnarynian wapnia, sraaryU-limaran sodu, woski polietytenoglkkoUown i
O/d/bnθ, a nastąpn^ prasijn sią otrzymaną mieszaniną w tabletki. Jnżeli ootrzeenn yą
159 551 tabletki powlekane, to rdzeń takiej tabletki otrzymany w opisany wy±ej sposób może być powleczony cukrem lub błonę powlekającą wykonaną ze znanych powłok polimerycznych. Do takich powłok można dodawać barwniki w celu łatwiejszego rozróżnienia tabletek zaw'ierajęcych różne substancje czynne lub różne ilości związku czynnego.
Dla wytworzenia miękkich kapsułek żelatynowych /kapsułek zamkniętych w kształcie kulek/ złożonych z żelatyny i na przykład gliceryny lub podobnych kapsułek zamykanych, składnik czynny mieszać z olejem rośl^nym. Twarde kapsułki żelatynowe mogą zawierać granulki substancji czynnej w połączeniu ze stałym, sproszkowanym nośnikiem, takim Jak laktoza, sacharoza, sorbit, mann^, skrobie /np. skrobią ziemniaczaną, skrobią kukurydzianą lub amyyopektyną/, pochodne celulozy lub żelatyną albo inne, stosowne składniki dopuszczalne farmaceutycznie.
Dawki Jednostkowe do podawania doodbytniczego można wytwarzać w postaci czopków zawierających substancją czynną w z naturannym podłożem Husz^cwym lub żalatyoowych kapsułek doodbytnizzych zawierających substancją czynną w mieszaninie z olejem rośl^nym lub olejem parafinowym.
Ciekłe preparaty do podawania doustnego mogą mieć postać syropów łub zawiesin, na przykład roztworów zawierających od około 0,2 do około 20% wagowych substancżi czynnej, w których pozostałość stanowią alkohole cukrowe i woda ewen^e^ie zmieszana z etanolem, gliceryną lub prnpyjenowym glikolem. w razie potrzeby takie preparaty ciekłe mogą zawierać środki barwiące, środki zapachowe, sacharozą i jako składnik zagęszczający taki składnik Jak karboksymmt eu^zą , hydroksypΓOpytomijytoceluloz/ lub podobne.
Roztwory do podawania pozajelioowego przez wstrzykiwanie sią w postaci roztworów wodnych rozpuszczalnych w woddie, dopuszczalnych farmakologicznie soli substancji czynnee, korzystnie o stążeniu w zakresie od około 0,5 do około 10% wagowych. Roztwory takie mogą również zawierać środki solubilizujące i/uub buforujące i mogą być dla wygody priygonowane w ampułkach zawierających różne dawki jednostkowe.
Odpowóednie dawki do podawania doustnego związków wytwarzanych sposobem według wynalazku zawarte są w zakresie 1 - 300 mg podawanych 1-4 razy dziennie, korzystnie 20 SO mg podawanych 1-4 razy dziennie.
Działanie farmakologiczne związków, wytwarzanych sposobem według wynalazku, wykazano w następujących próbach farmakologicznych. Uważa sią, że leki powodujące opóźnienie procesu repcle^zacci a przez to przedłużające okres, w którym serce nie może reagować na nowy bodziec /tak zwany skuteczny okres refral^cci/, wyw werające działanie przeciw arytmii, zalcczono do klasy III /Vaughan Williams, 1970, 1963/. Efekt ten można rajestnować jako przedłużenie potencjału działania komórek mięśnie sercowego i można go mierzyć bezpośrednio przez rejestrOwanie potencjału trynimembranooago lub pośrednio w iednnfioowym potencjale działania. Tym ostatnim sposobem badano związki wytwotinya sposobem według wynalazku.
Męskie nsobniki świnek morskich znieczulono barbituannem i prowadzono im oddech, konstrolujęc zawartość gazu we krwi. Eksponowano serce przez chirurgiczne otwarcie klatki piersiowej i przecinano nerwy błądne. Za pomocą elektrod przymnzooαnyzh do skóry rejestrowano standardowy elakmokardnogram i z nasiardiiooaj powterichni komór, zwłaszcza lewej komory, rejestrowano Jednofazowy potencJał działania /MAP/ za pomocą dwubiegunowej elektrody specZalyei konstΓukczi, łagodnie dociśniętej do powierzchni nasierdziooei lub przymocowanej za pomocę przyssawką Otrzymuje się także miejscowy elakmokerdnoga8m z obszaru elektrody MAP /pomiędzy elektrodę peryferyjną i elekmodami przymocowanymi do skóry Jako elek modami odniesieniθ/. Rejestrowano ciśnienie tętnicze poprzez zao^:Lk tętniczy w Jednej tętnicy udowej i dożylnie podawano barbituran oraz badany związek. Ponieważ czas trwania deponaryzacJi komórek serca /czas trwania MAP/ zależy od częstotliwości, oceny działania leku należy dokonywać przy stałej częstotliwości. W tym celu do lewego przedsionka przymocowuje się elektrodę kroczącą i serce może być stymulowane elektrycznie przy stałej częstotliwości, nieco powyżej oiarizhnłka sinusoidy normalnej częstotliwości.
Do pierwotnego skriningu stosnwayn czas trwania iθdnnfaoowago potencjału działania przy 75% ^po^ryzaac j.
159 551
Wszystkie próby wykonywano w warunkach blokady β -adrenoraceptorów, osiągniętej przez w::^(^e^r^iejsze potraktowanie zwierzęcia propranololem w dawce 0,5 mg/kg.
Badane zwięzki podawano dożylnie w ciągu 30 sekund we wzrastających dawkach, w ściśle ustalonych wcześniej odstępach czasu po podaniu, zarówno na urzędzeniu rejestrującym Mingograph jak i na taśmie, w celu późniejszej analizy sygnałów za pomocą odpowiedniego programu komputerowego. Krzywe zależności dawka - reakcja skonstruowana dla różnych zmiennych, a dawka potrzebna dla osiągnięcia 10 i 20% przedłużenia trwania MAP uzyskano przez interpolację. Dawkę dającą 20% wzrost czasu trwania MAP /Ο^θΜΑΡ/ stosowano jako miarę mocy działania· Wybrane związki poddano dalszym próbom na znieczulonych i chronicznie operowanych przytomnych psach, w których rejestrwwano także wpływ na refrakcję przedsionkową i komorową.
Tabela 1
Zwięzak z przykładu nr I 1 1 . u . . 1 1 °20 6.7 1 ___L__ 1 1 VERP nie badano
II 1 1 6,8 1 1 nie badano
- -4 - · . · _ L. _ _
♦ - przedłużony VERP °20 lA ~ dawki /mg/kg/ dającej 20% wzrost czasu trwania MAP u znieczulonych świnek /patrz metoda skriningowa/·
Zmiana w oporności komorowej /VERP/ u znieczulonych i przytomnych psów przy poziomach dawek równoważnych dawce Ogg-MAP dla świnki ιοο^^θΙ·
Najkorzystniejszą postacią sposobu według wynalazku jest sposób wytwarzania 4-/3etylo-/' 3-/propylosulfinylo/propylo yaminoj -2-hydroksypropotsy/belzonitrylu i Jego soli. Następujące przykłady ilustrują sposób według wynalazku.
Przykład I. 4-/3- ]<st-ylo 4-/etylot to/butylo yaminoJ -2-hydroksypropoksy/ benzonitryl /związek o wzorze 10/.
g etylo/- 4 —etylotio/butylo ,/aminy i 2,17 g 4-/oksiranytomltoksy/beizonittylu zmieszano w 25 ml izopropanolu i ogrzewano w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu nocy. Mieszaninę odparowano, a pozostały olej rozpuszczono w 2M HCl. Tę kwaśną wodną warstwę przemyto trzema porcjami eteru, a następnie sól HCl produktu lkstαhhowaio Jako parę jonów trzema porcjami dichlorometanu. Organiczną warstwę zawierającą parę jonów zalkalizowano 2M NaOH i warstwę organiczną zawierającą obecnie formę zasadową produktu wysuszono nad siarcz^em sodu i odparowano, po czym oczyszczano drogą chrommtoogafii kolumnowty. Wydajność tytutowego związku 3,7 g.
'i
NMRs C w C(MU3t 1l,67, 14,65, 25,81, 26,3^ 27,18, 31»40, 47,57, 53,16, 56,08, 65,69,
70,64, 104,03, 115,20, 118,97, 133,79, 162,01 ppm.
Przyk ład II. 4-/3- etylo, 3-/profiy losulf teylo/protylo Jarninoj -2-hydrotay ptopoksy/beniotitryl /związek o wzorze 11/ a/ 4-/oksίΓanyloaβtok8y/beπzotitryl
Mieszaninę 4-cyj^ofe^lu /<1,0 kg, 8,4 moi/, epichlorohydryny /<1,6 kg, 17 moi^ i węglanu potasu w acetoni trylu ogrzewano 8 godzin w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrot ną. Roztwór ochłodzono, przesączono i zatężono pod próżnią. Produkt ktystalioiwaiy z izopro panolu ważył 1,3 kg.
Wicito NMRs 13C w O>Cl3t 44,17, 49,55, 68,88, 104,13, 116,19, 118,8^ 1313,76, 181,51. b/ N-etylo-N/ /3-propylotio/poopylo ./amina /związek o wzorze 12/.
Do roztworu propanooiolu /228,5 g, 3 i wodoootlenku sodu /0,2 g/ dodano akrylonitryl /167,1 g, 3,15 wo^/, po czym mieszaninę reakcyjną mieszano przez noi:, dodano wodę /100 ml/, oddzielono warstwę organiczną i wysuszono Ją nad siarczanem sodowym. Po odparowa159 551 niu otrzymano 398 g 3-propylotiopropionitryłu. Roztwór 3-propylotiopropionitrylu /194 g, 1,5 mda/ w eterze /100 m/' dodano do zawiesiny wodorku glinowolitowego /60 g,
1,5 mola/ w eterze i przerabiano w znany sposób, otrzymując 156 g 3-propylotiopropyloaminy. Całą ilość 3-propylottopcopytoayiny zmieszano r bezwodnikiem octowym /104 ml,
1,1 mola/ i meszano w ciągu 1 godziny, po czym dodano wodę /300 ml/ i ekstrahowano chlorkimm mmtylenu, a następnie suszono nad starcrnney sodowym i odparowano rozpuszczalnik, otrzymując 161 g 3-pnpylotiopropyloacetamidu, który dodano /1,33 g, 1 md/ do zawiesiny wodorku glinowolitowego /42 g, 1,1 mda/ w eterze. Po przetworzeniu mieszaniny w znany sposób i destylacji /100°C/1500 Pa/ otrzymano 113,8 g tytu^Nego związku.
Widyt NIM?: 13C w C0Cl3: 13.34, 15,^ 22.82, 29,87, 29,95, 34,11, 43,98, 48,69. c/ N-etylo-N-/” /3-pcopylosultizyto/prPzytrymina J /Związek o wzorze 13/.
Roztwór etylo-/3-ptopytotto/pΓPzytayyinz /1,61 g, 10 mmmH/ utleniano kwasem 3chlotordbbnztoetowym /2,1 g, 10 mumii/. Tytułowy związek prrekrystatizowano z octanu etylu w postaci chlorowodoru. Wydajność - 1,7 g.
Widmo NIM?: 13C w CDC13: 12^7, 14,68, 15,65, 22,68, 43,28, 47,77, 49,75, 53,84. d/ 4-/3- £ etyl^o/ 3-propylosulf inzlo/propzlo ^amim J -iJ-hydroksypropdsy/tienzonitryl.
Roztwór 4-/okslrinytomeioksy/beπzonitrylu /1,3 kg, 7,5 mdl/ i 1,0 kg /5,6 mdi/ N-iizlo-/3-ptopytoεultizyto/prpzytryminy rozpuszczono w tzoproprnoiu i ogrzewano 4 godziny w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Roztwór odparowano w próżni, a pozostałość rozpuszczono w chlorku yetyleiu. Roztwór ekstrahowano wodą przy pH 10 - 13 i w końcu rozpuszczalnik odparowano. Otrzymano 2,5 kg tytu^Nego związku.
Widmo NMR: 13C w CDCl^ 11.31, 11,43, 13,35, 16,30, 20,46, 20.64, 47,71, 47,76, 49,85, 50.15, 52,38, 52,86, 54,65, 54,78, 56,41, 56,45, 66,09, 70,53. 70,61, 104,24, 115,29, 119,04, 132,92, 162,00.
159 551
o
Wzór 13
Wzór 12
OCH2CHOHCH2NH -Α-Χ- R
R2
Wzór 14
ΝΗ220αΗ2-Ζ3_<ο:^ΗθΗεΗΝΗεΗε^Η2022ζ^>
Wzór 15 <3^0020Η0Η0ΗΝΗ0Η£ΙΗ2Η50£Ι^Η€Η3
CONH
Wzór 16
159 551
C2Hs
HN - OH- S- C3H7
Wzór 8
C2H5 o hN-CWs-c^
Wzór 9
Wzór 11
159 551
O-CH2-ęH-CH2-N-(CH2)s- S-F A OH
iOJ
CN Wziór 1
-(A2 -chA™3 -chAch XCH3 xCH3 2 \CH.
Wzór 2 Wzór 3 Wzór 4
0 CH-ζ A 0 Ra (0)p
O hn-cccH-s-f
Wzór 5 Wzór 6 (O)p
L-(CH-2s-S-Rc
Wziór 7
Zakład Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.
Cena 10 000 zł

Claims (2)

Zastrzeżenia patentowe
1· Sptsób wytwarzania ntwych ptchtdnych benzonitrylu o wzoize 1 ewentualnie w postaci meszaniny racemicznej, związku stereoitomerycznego lub dopuszczalnej farmakologicznej εοϋ, w którym Rq oznacza prtstą lub rozgałęzίoią grupę hydrtksyalkitowę lub alkitową zawierającą 1-5 atomów węgla i ewen^e^ie podstawioną Jednym lub kiltooa atomami flutru, Rc tznacza nasyctną lub nienasyctną grupę alkitową zawierającą 1-4 atomów węgla i ewennualnie podstawitną Jednym lub kiltoma atomem, fluoru, p Jest liczbą 0, 1 lub 2, a 9 Jest liczbą całkowitą 2, 3, 4 lub 5, znamienny tym, że związek o wzorze 5 poddaje się reakcji ze związkiem t wzorze 6, w którym Ra, Rc, s i p mają wyżej podane znaczenie i ewennualnie otrzymany związek przekształca się w dopuszczalną farmakologicznie sól lub wyodrębnia się z niego izomer przestrzenny.
2. Sposób według zastrz.1, znamienny tym, że w przypadku w^twi^r^^ania 4-/3- /etyl^t/ 3-/propyltsulfinylo/pptopylo ,/aminoJ -^hydro^ypropoksy/tienzomtrylu 4-/ tksiraiylooetoksy/bθnzotitryl poddaje się reakcji z N-etylo-N/ /3-propylttto/ptopyltJ aminą w acetonitrylu podczas ogrzewania.
PL1988287936A 1987-12-23 1988-12-23 Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzonitrylu PL PL PL PL159551B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE8705150A SE8705150D0 (sv) 1987-12-23 1987-12-23 Novel antiarrhythmic agents

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL159551B1 true PL159551B1 (pl) 1992-12-31

Family

ID=20370706

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1988276698A PL157747B1 (pl) 1987-12-23 1988-12-23 Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzonitrylu PL PL PL
PL1988287936A PL159551B1 (pl) 1987-12-23 1988-12-23 Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzonitrylu PL PL PL

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1988276698A PL157747B1 (pl) 1987-12-23 1988-12-23 Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzonitrylu PL PL PL

Country Status (33)

Country Link
US (2) US5034411A (pl)
EP (2) EP0322389B1 (pl)
JP (2) JPH0637458B2 (pl)
KR (2) KR900700441A (pl)
CN (3) CN1033804A (pl)
AR (1) AR247729A1 (pl)
AT (2) ATE82257T1 (pl)
AU (4) AU625774B2 (pl)
DD (2) DD277274A5 (pl)
DE (2) DE3875934T2 (pl)
DK (2) DK404789A (pl)
EG (1) EG18681A (pl)
ES (2) ES2043891T3 (pl)
FI (2) FI893937L (pl)
GR (2) GR3006241T3 (pl)
HU (3) HU205895B (pl)
IE (2) IE883859L (pl)
IL (2) IL88749A (pl)
IS (1) IS1558B (pl)
LT (4) LTIP1687A (pl)
LV (1) LV10250A (pl)
MX (1) MX174084B (pl)
MY (1) MY103945A (pl)
NO (2) NO171724C (pl)
NZ (1) NZ227381A (pl)
PH (2) PH25526A (pl)
PL (2) PL157747B1 (pl)
PT (2) PT89311B (pl)
RU (3) RU2024503C1 (pl)
SE (1) SE8705150D0 (pl)
WO (3) WO1989005794A1 (pl)
YU (2) YU47580B (pl)
ZA (2) ZA889424B (pl)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE8705150D0 (sv) * 1987-12-23 1987-12-23 Haessle Ab Novel antiarrhythmic agents
SE9003902D0 (sv) * 1990-12-07 1990-12-07 Astra Ab Solid dosage forms of a drug
SE8902236D0 (sv) * 1989-06-20 1989-06-20 Haessle Ab Novel polystyrenesulfonate
SE8902237D0 (sv) * 1989-06-20 1989-06-20 Haessle Ab Novel stereoisomers
SE8902235D0 (sv) * 1989-06-20 1989-06-20 Haessle Ab Novel cyclodextrin inclusion complexes
US5084463A (en) * 1989-12-11 1992-01-28 American Home Products Corporation N-quinolinyl alkyl-substituted 1-aryloxy-2-propanolamine and propylamine derivatives possessing class III antiarrhythmic activity
US5619274A (en) * 1990-09-10 1997-04-08 Starsight Telecast, Inc. Television schedule information transmission and utilization system and process
UA26190C2 (uk) * 1992-07-28 1999-07-19 Сейфтек Ай Лімітед Шприц
US5679706A (en) * 1994-09-30 1997-10-21 Bristol-Myers Squibb Company Combination of a potassium channel activator and an antiarrhythmic agent
US6143569A (en) * 1998-08-31 2000-11-07 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy Chelators exhibiting triple fluorescence
DE19947457A1 (de) * 1999-10-02 2001-04-05 Aventis Pharma Gmbh 2'-Substituierte 1,1'-Biphenyl-2-carbonamide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament sowie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
GB0123961D0 (en) 2001-10-05 2001-11-28 Astrazeneca Ab Process and intermediates
US7465738B2 (en) 2003-06-16 2008-12-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as promoters of SMN2
WO2005007215A2 (en) * 2003-07-09 2005-01-27 Glucolight Corporation Method and apparatus for tissue oximetry
RU2631231C1 (ru) * 2016-12-01 2017-09-19 Научно-производственная ассоциация "Технопарк Авиационных Технологий" Способ получения заготовки лопатки газотурбинного двигателя для линейной сварки трением
CN115417973B (zh) * 2022-11-03 2023-03-24 广东粤港澳大湾区黄埔材料研究院 抗菌聚氨酯材料及其制备方法和应用

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3149147A (en) * 1961-03-16 1964-09-15 Smith Kline French Lab Novel substituted phenylalkylamines
FR152F (pl) * 1962-01-24
GB1069345A (en) * 1963-07-19 1967-05-17 Ici Ltd New alkanolamine derivatives
DE1593771A1 (de) * 1967-04-06 1970-04-30 Boehringer Sohn Ingelheim Verfahren zur Herstellung von 1-Phenoxy-2-amino-alkanen
BE757005A (fr) * 1969-10-02 1971-04-02 Bristol Myers Co Phenethanolamines substituees et procede pour leur preparation
GB1457876A (en) * 1972-12-15 1976-12-08 Ici Ltd Alkanolamine derivatives device for use in
SE404793B (sv) * 1973-05-25 1978-10-30 Boehringer Sohn Ingelheim Forfarande for framstellning av vissa angivna nitrilsubstituerade 1-fenoxi-2-hydroxi-3-lagalkylaminopropaner
GB1433920A (en) * 1973-10-01 1976-04-28 Ici Ltd Alkanolamine derivatives
FR2280376A1 (fr) * 1974-08-02 1976-02-27 Sogeras Nouveaux derives du piperidine-4 ethanol
DE2503222A1 (de) * 1975-01-27 1976-07-29 Boehringer Sohn Ingelheim Verfahren zur herstellung von 1-aryl- oxy-3-n-substituierten aminopropanderivaten
SE421123B (sv) * 1976-08-25 1981-11-30 Boehringer Sohn Ingelheim Forfarande for framstellning av vissa angivna nitrilsubstituerade 1-fenoxi-2-hydroxi-3-alkylaminopropaner
US4283534A (en) * 1979-04-11 1981-08-11 Basf Aktiengesellschaft Reductive alkylation of nitrogen heterocycles
US4544654A (en) * 1984-03-20 1985-10-01 Schering A.G. Substituted sulfonamidobenzamides, antiarrhythmic agents and compositions thereof
US4614746A (en) * 1985-03-21 1986-09-30 American Cyanamid Company 5-fluorobenzonitrile derivatives for increasing the lean meat to fat ratio and/or enhancing the growth rate of warm-blooded animals
CA1267416A (en) * 1985-06-17 1990-04-03 Ila Sircar 1,4-dihydropyridine derivatives useful for the treatment of cardiovascular disorders
EG18188A (en) * 1986-05-01 1992-09-30 Pfizer Ltd Process for preparation anti-arhythmia agents
SE8705150D0 (sv) * 1987-12-23 1987-12-23 Haessle Ab Novel antiarrhythmic agents
SE8902236D0 (sv) * 1989-06-20 1989-06-20 Haessle Ab Novel polystyrenesulfonate
SE8902237D0 (sv) * 1989-06-20 1989-06-20 Haessle Ab Novel stereoisomers

Also Published As

Publication number Publication date
FI893937A0 (fi) 1989-08-22
PT89311A (pt) 1989-12-29
FI893937A7 (fi) 1989-08-22
LTIP1752A (en) 1995-07-25
ES2045189T3 (es) 1994-01-16
DK404789A (da) 1989-10-19
DK404789D0 (da) 1989-08-17
IS1558B (is) 1994-10-05
GR3006241T3 (pl) 1993-06-21
JPH02502725A (ja) 1990-08-30
NO893376D0 (no) 1989-08-22
IL88749A (en) 1994-04-12
NO171784C (no) 1993-05-05
IL103741A (en) 1994-04-12
PT89312B (pt) 1993-08-31
FI893936A7 (fi) 1989-08-22
HU913679D0 (en) 1992-02-28
RU1836343C (ru) 1993-08-23
SE8705150D0 (sv) 1987-12-23
HUT54345A (en) 1991-02-28
EP0322390A3 (en) 1989-09-06
FI893936A0 (fi) 1989-08-22
NO893375D0 (no) 1989-08-22
JPH02502726A (ja) 1990-08-30
PH25526A (en) 1991-07-24
DE3875934D1 (de) 1992-12-17
WO1989005794A1 (en) 1989-06-29
YU234088A (en) 1990-06-30
IE883859L (en) 1989-06-23
DK404889D0 (da) 1989-08-17
MX174084B (es) 1994-04-20
LTIP1688A (en) 1995-07-25
AU625774B2 (en) 1992-07-16
JPH0637458B2 (ja) 1994-05-18
EP0322389B1 (en) 1992-10-28
WO1989005806A1 (en) 1989-06-29
DE3875600D1 (de) 1992-12-03
NO893375L (no) 1989-08-22
EP0322389A3 (en) 1989-09-06
PL157747B1 (pl) 1992-06-30
DE3875600T2 (de) 1993-03-11
GR3006912T3 (pl) 1993-06-30
NO893376L (no) 1989-08-22
MX14310A (es) 1993-10-01
CN1033804A (zh) 1989-07-12
KR900700441A (ko) 1990-08-13
FI893937L (fi) 1989-08-22
PH26828A (en) 1992-11-05
ATE81848T1 (de) 1992-11-15
YU19690A (en) 1992-05-28
DE3875934T2 (de) 1993-03-25
FI92192B (fi) 1994-06-30
IS3425A7 (is) 1989-06-24
ZA889424B (en) 1989-08-30
DK404889A (da) 1989-10-19
LV10250A (lv) 1994-10-20
AU2910389A (en) 1989-07-19
EG18681A (en) 1993-10-30
RU2024503C1 (ru) 1994-12-15
PT89312A (pt) 1989-12-29
NO171724B (no) 1993-01-18
AU625872B2 (en) 1992-07-16
CN1097736A (zh) 1995-01-25
PL276698A1 (en) 1989-08-07
HU205895B (en) 1992-07-28
ATE82257T1 (de) 1992-11-15
RU1836342C (ru) 1993-08-23
LTIP1720A (en) 1995-07-25
ES2043891T3 (es) 1994-01-01
NO171784B (no) 1993-01-25
DD295353A5 (de) 1991-10-31
AU2824489A (en) 1989-07-19
FI92192C (sv) 1994-10-10
EP0322389A2 (en) 1989-06-28
EP0322390A2 (en) 1989-06-28
KR900700442A (ko) 1990-08-13
AU2824189A (en) 1989-07-19
CN1048214A (zh) 1991-01-02
NZ227381A (en) 1992-07-28
YU47580B (sh) 1995-10-24
EP0322390B1 (en) 1992-11-11
LTIP1687A (en) 1995-07-25
MY103945A (en) 1993-10-30
US5034411A (en) 1991-07-23
PT89311B (pt) 1993-08-31
DD277274A5 (de) 1990-03-28
IE883860L (en) 1989-06-23
ZA894441B (en) 1990-02-28
NO171724C (no) 1993-04-28
US5155133A (en) 1992-10-13
AR247729A1 (es) 1995-03-31
HUT54346A (en) 1991-02-28
WO1989005795A1 (en) 1989-06-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL159551B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzonitrylu PL PL PL
PL116420B1 (en) Process for preparing novel phthalazine derivatives
NO170883B (no) Fremgangsmaate for fremstilling av 2-amino-5-hydroksy-4-metylpyrimidin-derivater
DK146386B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af phenylalkanolamin-forbindelser eller salte deraf
CS275840B6 (en) Process for preparing benzamides
NO150605B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyridinyl-aminoalkyletere
JPS6340784B2 (pl)
NO146225B (no) Apparat for uttrekking av kjoett fra smaa skalldyr.
JPS635030B2 (pl)
US4871758A (en) Pharmacologically active cholinergic compositions, and methods for making same and use thereof in treating disease
CA1146953A (en) (3-alkylamino-2-hydroxypropoxy)-furan-2- carboxylic acid anilides and physiologically tolerated acid addition salts thereof, processes for their preparation, and medicaments containing them
JPS6124388B2 (pl)
US4992457A (en) Pharmacologically active cholinergic compositions, and methods for making same and use thereof in treating disease
US4067873A (en) Certain 1-amino-3-(1-isoquinolinyl)oxy-2-propanol derivatives
US4025508A (en) 6-(Trifluoromethyl)-benzothiadiazines
US4707499A (en) 3-alkyl-5-(substituted amino)methyl)dihydro-3-phenyl-2(3H)-furanones and imino analogs thereof used for treatment of arrhythmia
PL96042B1 (pl) Sposob wytwarzania nowych aminopochodnych azydofenoli
JPS59184162A (ja) キノリン誘導体、その製造法及び該化合物を含有する、５―ヒドロキシトリプタミン桔抗質として使用する医薬組成物
EP0175319B1 (en) Hexahydroindolizinones
US4148908A (en) Indolyl cyanomethylphenethanolamines
PL151076B1 (en) Method for manufacturing new 2,6-dioxabicyclo-3,3,0-octanone oxime ethers
PL164133B1 (en) Method for manufacturing new benzonitrile derivatives
PL100139B1 (pl) Sposob wytwarzania nowych pochodnych izochinoliny
FI83309C (fi) Foerfarande foer framstaellning av dopamin- -hydroxylas inhiberande 1-fenylalkyl-2 -merkaptoimidazolderivat.
JPS61233678A (ja) ベンジルピペラジン誘導体