FI83309C - Foerfarande foer framstaellning av dopamin- -hydroxylas inhiberande 1-fenylalkyl-2 -merkaptoimidazolderivat. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av dopamin- -hydroxylas inhiberande 1-fenylalkyl-2 -merkaptoimidazolderivat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI83309C FI83309C FI851073A FI851073A FI83309C FI 83309 C FI83309 C FI 83309C FI 851073 A FI851073 A FI 851073A FI 851073 A FI851073 A FI 851073A FI 83309 C FI83309 C FI 83309C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- mol
- compounds
- acid
- mercaptoimidazole
- solution
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 59
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 16
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 claims description 14
- 102100033156 Dopamine beta-hydroxylase Human genes 0.000 claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003963 dichloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 4
- PQIOSYKVBBWRRI-UHFFFAOYSA-N methylphosphonyl difluoride Chemical group CP(F)(F)=O PQIOSYKVBBWRRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M Thiocyanate anion Chemical compound [S-]C#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N hydrogen thiocyanate Natural products SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical group FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229910052801 chlorine Chemical group 0.000 claims 2
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims 2
- 239000011737 fluorine Chemical group 0.000 claims 2
- 108010015720 Dopamine beta-Hydroxylase Proteins 0.000 claims 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 21
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 14
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 13
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 13
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LYIIBVSRGJSHAV-UHFFFAOYSA-N 2-aminoacetaldehyde Chemical compound NCC=O LYIIBVSRGJSHAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- DGMPVYSXXIOGJY-UHFFFAOYSA-N Fusaric acid Chemical compound CCCCC1=CC=C(C(O)=O)N=C1 DGMPVYSXXIOGJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 7
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 5
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- -1 aminoacetaldehyde acetal Chemical class 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 150000003943 catecholamines Chemical class 0.000 description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 4
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M potassium thiocyanate Chemical compound [K+].[S-]C#N ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OXFSTTJBVAAALW-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydroimidazole-2-thione Chemical group SC1=NC=CN1 OXFSTTJBVAAALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 3
- 150000003935 benzaldehydes Chemical class 0.000 description 3
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 230000001452 natriuretic effect Effects 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 229940116357 potassium thiocyanate Drugs 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 3
- QHGUCRYDKWKLMG-QMMMGPOBSA-N (R)-octopamine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C=C1 QHGUCRYDKWKLMG-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- HJKSYRZNDJQTJQ-OWOJBTEDSA-N (e)-3-(3,5-dichlorophenyl)prop-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 HJKSYRZNDJQTJQ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- MBAWRXICVNIUGY-OWOJBTEDSA-N (e)-3-(3,5-difluorophenyl)prop-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C1=CC(F)=CC(F)=C1 MBAWRXICVNIUGY-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxyethane Chemical compound COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QKWWDTYDYOFRJL-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethoxyethanamine Chemical compound COC(CN)OC QKWWDTYDYOFRJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-(octadecanoyloxy)propyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CASRSOJWLARCRX-UHFFFAOYSA-N 3,5-dichlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC(C=O)=C1 CASRSOJWLARCRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ASOFZHSTJHGQDT-UHFFFAOYSA-N 3,5-difluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC(F)=CC(C=O)=C1 ASOFZHSTJHGQDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GJSMIWZLHQYITP-UHFFFAOYSA-N 3-(3,5-dichlorophenyl)propanal Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC(CCC=O)=C1 GJSMIWZLHQYITP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGHHSNMVTDWUBI-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=C(C=O)C=C1 RGHHSNMVTDWUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RPTUSVTUFVMDQK-UHFFFAOYSA-N Hidralazin Chemical compound C1=CC=C2C(NN)=NN=CC2=C1 RPTUSVTUFVMDQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QHGUCRYDKWKLMG-MRVPVSSYSA-N Octopamine Natural products NC[C@@H](O)C1=CC=C(O)C=C1 QHGUCRYDKWKLMG-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 2
- 229940127088 antihypertensive drug Drugs 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 2
- 229960001576 octopamine Drugs 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N propionamide Chemical compound CCC(N)=O QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 2
- 238000011699 spontaneously hypertensive rat Methods 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 2
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- RQPKNXVVIBYOBX-KDBLBPRBSA-N (2s)-2-amino-3-(3,4-dihydroxyphenyl)propanoic acid;(2s)-2-(dihydroxyamino)-3-phenylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1.ON(O)[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 RQPKNXVVIBYOBX-KDBLBPRBSA-N 0.000 description 1
- HJKLEAOXCZIMPI-UHFFFAOYSA-N 2,2-diethoxyethanamine Chemical compound CCOC(CN)OCC HJKLEAOXCZIMPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLMLNAVBOAMOEE-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC=CC(C=O)=C1Cl LLMLNAVBOAMOEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSFBEAASFUWWHU-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC=C(C=O)C(Cl)=C1 YSFBEAASFUWWHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUXHYMZMVMNDMG-UHFFFAOYSA-N 2,5-dichlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)C(C=O)=C1 BUXHYMZMVMNDMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DMIYKWPEFRFTPY-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1C=O DMIYKWPEFRFTPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPYUJUBAXZAQNL-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C=O FPYUJUBAXZAQNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWUSBSHBFFPRNE-UHFFFAOYSA-N 3,4-dichlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC=C(C=O)C=C1Cl ZWUSBSHBFFPRNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQICJNXGCGRFBA-UHFFFAOYSA-N 3-(3,5-dichlorophenyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 GQICJNXGCGRFBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SAAKANGUQMVTHQ-UHFFFAOYSA-N 3-(3,5-difluorophenyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC(F)=CC(F)=C1 SAAKANGUQMVTHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKNUQRZHKPYVPJ-UHFFFAOYSA-N 3-(3,5-difluorophenyl)propanoyl chloride Chemical compound FC1=CC(F)=CC(CCC(Cl)=O)=C1 OKNUQRZHKPYVPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVHGMHNWDAVLQN-UHFFFAOYSA-N 3-[(2,3-dichlorophenyl)methyl]-1h-imidazole-2-thione Chemical compound SC1=NC=CN1CC1=CC=CC(Cl)=C1Cl LVHGMHNWDAVLQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKOFKSXCLASLCV-UHFFFAOYSA-N 3-[(2,4-dichlorophenyl)methyl]-1h-imidazole-2-thione Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1CN1C(=S)NC=C1 MKOFKSXCLASLCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGPVWDOMVOMSNC-UHFFFAOYSA-N 3-[(2,6-dichlorophenyl)methyl]-1h-imidazole-2-thione Chemical compound SC1=NC=CN1CC1=C(Cl)C=CC=C1Cl JGPVWDOMVOMSNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKQQTALYAVPJQO-UHFFFAOYSA-N 3-[(2-chlorophenyl)methyl]-1h-imidazole-2-thione Chemical compound SC1=NC=CN1CC1=CC=CC=C1Cl RKQQTALYAVPJQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPMVQUHUCQAOBU-UHFFFAOYSA-N 3-[(3,5-difluorophenyl)methyl]-1h-imidazole-2-thione Chemical compound FC1=CC(F)=CC(CN2C(=NC=C2)S)=C1 WPMVQUHUCQAOBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVQNVINXXGBFBH-UHFFFAOYSA-N 3-[(3-fluorophenyl)methyl]-1h-imidazole-2-thione Chemical compound FC1=CC=CC(CN2C(=NC=C2)S)=C1 BVQNVINXXGBFBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCGVPCBVKFXEQA-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-chlorophenyl)methyl]-1h-imidazole-2-thione Chemical compound SC1=NC=CN1CC1=CC=C(Cl)C=C1 VCGVPCBVKFXEQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRWILAKSARHZPR-UHFFFAOYSA-N 3-chlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC=CC(C=O)=C1 SRWILAKSARHZPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIKNVEVCWAAOMJ-UHFFFAOYSA-N 3-fluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC=CC(C=O)=C1 PIKNVEVCWAAOMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLQBVFZTOFBPOZ-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(3,5-dichlorophenyl)propyl]-1,3-dihydroimidazole-2-thione Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC(CCCC=2NC(=S)NC=2)=C1 MLQBVFZTOFBPOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVPYQKSLYISFPO-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC=C(C=O)C=C1 AVPYQKSLYISFPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOQXIWFBQSVDPP-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC=C(C=O)C=C1 UOQXIWFBQSVDPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004176 4-fluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1F)C([H])([H])* 0.000 description 1
- MIPOOVYZQKVTLI-UHFFFAOYSA-N 4-propyl-1,3-dihydroimidazole-2-thione Chemical compound CCCC1=CNC(=S)N1 MIPOOVYZQKVTLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108060003345 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000017910 Adrenergic receptor Human genes 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 108010063312 Metalloproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000010750 Metalloproteins Human genes 0.000 description 1
- PAQZIZXDQSGVIA-UHFFFAOYSA-N NC(=O)CCC1=CC(F)=CC(F)=C1 Chemical compound NC(=O)CCC1=CC(F)=CC(F)=C1 PAQZIZXDQSGVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N Phenanthrene Natural products C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C=CC2=C1 YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N Phenethylamine Chemical group NCCC1=CC=CC=C1 BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZGWFCGJZKJUFP-UHFFFAOYSA-N Tyramine Natural products NCCC1=CC=C(O)C=C1 DZGWFCGJZKJUFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N [1,10]phenanthroline Chemical compound C1=CN=C2C3=NC=CC=C3C=CC2=C1 DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 229940008309 acetone / ethanol Drugs 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N aminomethyl benzene Natural products NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 229940035678 anti-parkinson drug Drugs 0.000 description 1
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000767 anti-ulcer Effects 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003939 benzylamines Chemical class 0.000 description 1
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229940074045 glyceryl distearate Drugs 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 231100000334 hepatotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 229960002474 hydralazine Drugs 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000012750 in vivo screening Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-2,4-dimethoxyphenyl)-3-oxobutanamide Chemical compound COC1=CC(OC)=C(NC(=O)CC(C)=O)C=C1Cl DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N picolinic acid Chemical group OC(=O)C1=CC=CC=N1 SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N propanoyl chloride Chemical compound CCC(Cl)=O RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 229960003732 tyramine Drugs 0.000 description 1
- DZGWFCGJZKJUFP-UHFFFAOYSA-O tyraminium Chemical compound [NH3+]CCC1=CC=C(O)C=C1 DZGWFCGJZKJUFP-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
- C07D239/38—One sulfur atom
- C07D239/40—One sulfur atom as doubly bound sulfur atom or as unsubstituted mercapto radical
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
1 83309
Dopamiini-8-hydroksylaasia inhiboivien 1 -fenyylialkyyli-2-merkap-toimidatsolijohdannaisten valmistusmenetelmä
Keksintö koskee dopamiini-6-hydroksylaasia inhiboivien 1-fenyvli-alkyyli-2-merkaptoimidatsolijohdannaisten valmistusmenetelmää. Katekoliamiinin biosynteesissä tyrosiini muuttuu kolmen vaiheen kautta norepinefriiniksi (NE). Välituotteet ovat dihydroksifenyy-lialaniini (DOPA) ja dopamiini (DA). Dopamiini-8-hydroksylaasi (DBH) hydroksyloi viimeksimainitun norepinefriiniksi hapen ja askorbiinihapon läsnäollessa.
Katekoliamiinin vaikutuksen estämisen on havaittu alentavan kohonnutta verenpainetta. Ks. esim. Matta et ai./ Clin.Pharm.Ther. 14 , 541 (1973) ja Teresawa et ai., Japan Circ. J. 3J5, 339 (1971). Julkaisussa Weinshilboum, Mayo Clin. Proc. 5_5, 39 (1980) on esitetty yhteenveto yhdisteistä, jotka estävät katekoliamiinin vaikutusta puuttumalla adrenergisten reseptorien toimintaan. Vaihtoehtoisesti voidaan katekoliamiinin biosynteesiä tukahduttaa missä tahansa kyseisistä kolmesta vaiheesta niin, että NE-määrä laskee. Kohonnutta verenpainetta alentavan vaikutuksensa lisäksi NE-synteesin inhibiittorit toimivat diureetteina, nat-riureetteina, sydänlääkkeinä ja vasodilatoivina aineina. DBH-aktiivisuuden estymisellä voi olla lisäksi se etu, että DA-pitoisuus kasvaa, sillä DA:11a on julkaisun Ehrreich et ai., "New Antihypertensive Drugs", Spectrum Publishing, 1976, ss. 409-432 mukaan on havaittu olevan selektiivinen vasodilatoiva vaikutus tiettyinä pitoisuuksina.
DBH:n inhibiittorien on myös havaittu vähentävän tai estävän mahahaavojen muodostumista rotilla /ks. Hidka et ai., "Catecholami ne and Stress", ed. Usdin et ai., Pergamon Press, Oxford, 1976, ss. 159-165 ja Osumi et ai., Japan. J. Pharmacol. 2jJ, 904 (1973^7.
Vaikka on olemassa useita tunnettuja DBH:n inhibiittoreita, millekään niistä ei ole löytynyt kliinistä käyttöä, koska ne ovat epäspesifisiä ja usein myrkyllisiä. Esim. fusaarihapon on 2 83309 havaittu olevan maksalle myrkyllinen. Ks. esim. Teresawa et ai., Japan. Cir.J. 3_5, 339 (1971) ja siinä mainitut viitteet. Luultavasti pikoliinihapporakenne vaikuttaa useihin metallo-proteiineihin ja entsyymeihin epäspesifisellä tavalla niin, että havaitut sivuvaikutukset ovat seurauksena.
UK-patenttijulkaisussa 1 155 580 selostetaan yhdisteitä, joiden kaava on gH
l A.
R1 - N N
w 2 '3
R R
2 3 1 jossa R ja R voivat olla vetyjä ja R voi olla substituoitunut fenyyli. Yhdisteillä mainitaan olevan analgeettisia, tulehduksia hillitseviä ja antipyreettisiä ominaisuuksia. US-patenttijulkaisussa 3 915 980 selostetaan tällaisia yhdisteitä, joissa R^ voi olla fenyyli tai fen(C^_^)alkyyli, imidatsolyyli-2-tioalkaani-hapon esterien välituotteina.
Iverson selostaa julkaisussa Acta Chem. Scand. 21, 279 (1967) yhdisteitä, joiden kaava on
R
/CH~ yA.
CJ ^ jossa R voi olla -COjH tai -CH^NHCgH^, mutta yhdisteille ei mainita farmaseuttista käyttöä.
Esillä oleva keksintö liittyy siihen havaintoon, että DBH:n vaikutusta voidaan estää yhdisteillä, jotka sisältävät merkapto-imidatsoliosan ja fenyylietyyliamiinianalogiosan. Tarkemmin sanottuna keksintö koskee menetelmää uusien kaavan (I) raukaisten yhdisteiden valmistamiseksi 3 83309
SH
(ί^5^--<CH2>n χΛ*
N N
X
jossa X on difluori, dikloori, fluori tai kloori ja n on 1-5.
Keksinnön mukaisesti valmistetuissa edullisissa yhdisteissä X on 3,5-dikloori, 3,5-difluori, 3-kloori tai 3-fluori ja n on 1 tai 3. Edullisin kaavan I mukainen yhdiste on sellainen, jossa X on 3,5-difluori ja n on 1.
On tarkoitus, että edellä esitetyt kaavat kattavat imidatso-liosan tautomeerin eli yhdisteet, joissa imidatsoliosan kaava on seuraava:
S
A
-wH
Kaavan I mukaiset yhdisteet valmistetaan välituotteista, joiden kaava on --(CH2in'·'·". NHCH2CH(OC1_4-alkyyli)2
X
4 83309 jossa kaavassa X on difluori, dikloori, fluori tai kloori ja n on 1-5.
Keksintö koskee menetelmää kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi siten, että edellä esitetyn kaavan II mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan happaman tiosvanaatin kanssa.
Kaavan I mukaiset yhdisteet ja keksinnön mukaisessa menetelmässä käytetyt yhdisteet voidaan valmistaa vastaavista lähtöainefenyyli-yhdisteistä, kuten bentsaldehydeistä, jotka ovat ennestään tunnettuja ja kirjallisuudessa esitettyjä tai helposti valmistettavissa tunnetuilla menetelmillä, kuten esim. jäljempänä olevassa kaaviossa I on esitetty. Kaaviossa n on 1, vaikka se voi olla 1-5. Kaaviossa I on esitetty bentsaldehydien (I) pelkistävä aminointi aminoasetaldehydiasetaalilla, jota seuraa pelkistys, kuten kata-lyyttinen hydraus tai käsittely pelkistimellä, kuten NaBH^llä,
LiAlH.tllä tai AlHn:lla, niin, että saadaan välituotteeksi 4 3 substituoitunut bentsyyliamiini (II). Kun välituote (II) saatetaan reagoimaan happaman tiosyanaatin kanssa, saadaan tuotteeksi merkaptoimidatsoli (III). Merkaptoimidatsolituotteet voidaan valmistaa muistakin kuin bentsaldehydeistä, kuten jäljempänä on esitetty esimerkeissä 1 ja 4.
Kaavio I
jj^J nh2ch2ch(och2ch3)2 jQjj^^cKKCH^
X
VM
--(. Ύ NHOLCHiOCH-CH )
tai NaBH. Il . I
4
X
II
SH
H+/KSCN *
-> I N
H-0 etanoli I \ /
^ W
X
III
II
5 83309
Yhdisteet, joissa n on 2, 3, 4 tai 5 on edullista valmistaa jäljempänä esimerkeissä 13 ja 14 kuvatuilla menetelmillä.
Kun substituoitunut fenyylialkaanihappo happohalogenidina, mielellään kloridina, liitetään yhteen aminoasetaldehydiase-taalin kanssa ja sen jälkeen suoritetaan pelkistys, saadaan välituotteeksi substituoitunut fenyylialkyyliamiini.
Koska keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä voidaan käyttää DBH:n aktiivisuuden estämiseen, niillä on terapeuttista arvoa diureetteina, natriureetteina, kohonnutta verenpainetta alentavina aineina ja vasodilatoivina aineina sekä haavaumalääkkeinä ja parkinsonlääkkeinä.
Keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet seulottiin in vitro sen suhteen, miten ne kykenivät estämään DBH:n vaikutusta käyttämällä standardimenetelmää, jossa mitattiin tyramiinin muuttuminen oktopamiiniksi DBH:n läsnäollessa. Oktopamiini määritettiin siten, että se hapetettiin natrium-perjodaatilla p-hydroksibentsaldehydiksi ja sen jälkeen mitattiin absorbanssi spektrofotometrlsesti aallonpituudella 330 nm. Saadut tulokset on esitetty taulukossa I. Inhiboiva vaikutus on ilmoitettu sinä yhdisteen molaarisena väkevyytenä, jossa DBH-aktiivisuus on pienentynyt puoleen (IC5Q)· Sulamispisteet (sp.) ovat Celsius-asteita. Tällä menetelmällä saatiin fusaarihapon IC5Q-arvoksi noin 8 x 10“^.
Taulukko I
n_X_Sp._IC50_ 1 2,6-Cl2 242-243 10“4 (7 % inhibitio) 1 2-C1 206-207 10“4 (14 % inhibitio) 1 2,5-Cl2 265 (haj.) 9,7 x 10"| 1 4-C1 187-189 9,6 x 10-5 1 2,3-Cl2 195-197 5,2 x 10";? 1 4-F 167-169 4,7 x 10-5 1 3,4-Cl2 178-181 2,8 x 10-5 1 2,4-Cl2 185-187 1,7 x 10"5 1 3-C1 129-131 1,2 x 10-5 1 3,5-Cl2 209-211 2,4 x 10*° 1 3-F 113-114 5,6 x 10"J? 1 3,5-F2 140-141 1,2 x 10"° 3 3,5-Cl2 98-99 2,0 x 10'° 3 3,5-F2 131-132 4,7 x 10-6 6 83309
Edellä esitetyistä tuloksista ilmenee, että keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä on DBH:ta inhiboiva vaikutus.
Keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden in vivo-aktiivisuus seulottiin seuraavalla menetelmällä. Kokeessa käytettiin koiraspuolisia, 16-20 viikon ikäisiä, 270-340 g painavia Okamoto-Aoki-rottia, joilla oli spontaani kohonnut verenpaine (spontaneously hypertensive rats, SHR). Eläimiä pidettiin paastolla koetta edeltävästä iltapäivästä lähtien ja aamulla annettiin ensimmäinen annos koeyhdistettä p.o. sekä 25 ml/kg tavallista suolaliuosta. Sitten eläimet sijoitettiin aineenvaihduntahäkkeihin, kolme eläintä häkkiä kohti, ja virtsaa kerättiin kolmen tunnin ajan ja sen jälkeen virtsasta analysoitiin natrium, kalium ja kreatiniini. Epäsuora systolinen verenpaine ja sydämen lyöntitiheys mitattiin häntärengasmenetelmällä ja 24 tunnin kuluessa ensimmäisen annoksen antamisesta eläimille annettiin koeyhdistettä toinen yhtä suuri annos. Kahden tunnin kuluttua toisen annosken antamisesta mitattiin systolinen verenpaine ja sydämen lyöntitiheys uudestaan.
Lääkkeet annettiin vatsaontelonsisäisesti liuoksena tai suspensiona, joka oli tehty 0,9 %:seen natriumkloridiin, jossa oli 0,02 % askorbiinihappoa. Annoksen tilavuus oli 5 ml.
Tämän keksinnön mukaisesti valmistetuille yhdisteille in vivo-seulonnassa saatujen tulosten keskiarvot on esitetty taulukossa II. Annoksen väkevyys oli 50 mg/kg. Verrokkieläi-mille saatujen tulosten keskiarvot on esitetty suluissa lääkettä saaneiden eläinten tulosten alapuolella.
CO 7 o
C
G ~ ~ (O O O o o wc · en* 83309 >ι·Η <N —' — a) ε £I \
•rl 3(0 W
C P -rl o
<D -rl p C
ε p c c - ~ «ICO (0 oo oo
Ό :0 >1 (N (N VO O
>i >i H · CO Γ0 H ' —
W
— 0
05 C
X C ro — ~ to in vo rH es rH CO ^ 00
'w*' · »H H H
<NJ w W
c a> Q) c
C -H W
H (0 0
Ή Oi C
O C C E" ^ —
PO) <0 M1 σ' σν (N
w Vh ^ fv in o
(U · rH rH rH
(Λ > rH —· — +' ΟΊ1 voin χ Φ ·η< vo σ> vo \ Ό σν (N in vo + £ - «· - -to o nr· h h 2 w — — <o I p (0 p rH o m •rl lH r^ P \ rH OH CO ro rH '-r' c ε (0 — w p w M 3 •H 3 > > ~ ~ vf h oh in ro rH ro oh
4_> V V V V
•ri + ro o m1 o- P ^ v*; in <N in o- P >i (0 — —
0) >iP
0) H p — —
C O O VO vO O
>i JH M O VO VO
P P \ S' 'V
p x o> ro vo vo oo
rldJCd + OM· 00 (N
Vh H a (0 -H rH rH
ω o) w 2 — ^ :(0 C Vh CD :<0 P :(0 — C ε ro ro ro ro •H 3 — —'
X
rH 3 ω h h C ro ro
H
0
X d) CM OH
X P rH H
3 w O U
-H -rl II
3 Ό m in (0 Λ - E-· >< X ro ro β 83309
Taulukon II tuloksista voidaan havaita, että keksinnön mukaisesti valmistetuissa yhdisteillä on huomattava diu-reettinen ja/tai sydämen lyöntitiheyttä alentava vaikutus. Yhdisteillä, joissa X on 3,5-dikloori, oli epätavallisen voimakas natriureettinen vaikutus ja diureettinen, kohonnutta verenpainetta alentava ja sydämen lyöntitiheyttä alentava vaikutus. Yhdisteiden, joilla on diureettinen vaikutus, tiedetään olevan hyödyllisiä hypertonialääkkeitä.
Lisäkokeissa, jotka suoritettiin yhdisteellä, jossa X on 3,5-F2 ja n on 1, käyttämällä oleellisesti ottaen edellä kuvattua menetelmää (50 mg/kg) havaittiin tämän yhdisteen lisäävän erittyneen virtsan tilavuutta noin 4-kertaisesti verrokkeihin verrattuna. Sydämen lyöntitiheys yleensä laski tätä yhdistettä annettaessa.
Tämän keksinnön mukaisesti valmistetut eri yhdisteet ja eräät muut yhdisteet testattiin sen suhteen, miten ne vaikuttavat perifeerisiin dopamiini- ja norepinefriinipitoi-suuksiin, käyttämällä oleellisesti ottaen menetelmiä, joita on selostettu julkaisussa DaPrada and Zurcher, Life Sei.
19, 1161 (1976). Rotille, joilla oli spontaanisti kohonnut verenpaine, annettiin kaksi annosta, joista toinen annos annettiin noin 18 tunnin kuluttua ensimmäisestä ja rotat surmattiin 2 tunnin kuluttua toisen annoksen antamisesta. Taulukossa III on esitetty tulosten keskiarvot määrinä mikrogrammaa DA:ta kudosgrammaa kohti (n=l).
Taulukko III
Yhdiste Eläinten DA DA/NE- _lukumäärä (pg/g)_suhde
Verrokki (H20) 11 0,260 0,019 0,040 0,002
Fusaarihappo 11 0,520 0,053^1) 0,100 0,007^1)
Verrokki 3 0,219 0,044 0,035 0,002
Hydralatsiini (25 mg/kg) 3 0,417 0,026<2) 0,078 0,015<2) (50 mg/kg) 1 0,835 0,127 0,098 0,018 P <0,001 (2) P <0,05 9 83309
Taulukko IIIA
Yhdiste Eläinten DA DA/NE- _lukumäärä (ug/g)_suhde
Verrokki 4 0,319 ± 0,104 0,042 ± 0,012
Fusaarihappo 5 0,642 ± 0,114 0,1240 ± 0,0140(1) X=3-F 5 1,096 ± 0,080 0,1946 ± 0,0112(1) (50 mg/kg) X=3,5-F2 5 2,109 ± 0,123 0,4485 ± 0,0532(1) (50 mg/kg)
Verrokki 5 0,250 ± 0,014 0,037 ± 0,003 X=3,5-C1 5 0,670 ± 0,065 0,110 ± 0,008(1) (50 mg/kg)
Verrokki 5 0,308 ± 0,023 0,045 ± 0,004 X=3,5-C12 5 0,688 ± 0,020 0,103 ± 0,002(1) (50 mg/kg) (1) P <0,001
Edellä olevista tuloksista ilmenee, että keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet inhiboivat DBH-aktiivisuutta nisäkkäissä, kun yhdisteet annetaan tehokkaina määrinä sisäisesti.
Yhdisteillä, joissa X on 3,5-difluori, 3,5-dikloori tai 3-fluori, on erityisen suuri in vivo-aktiivisuus verrattuna yhdisteisiin, joissa X on muu substituentti. Yhdisteellä, jossa X on 3,5-difluori ja n on 1 (IC50 = 1,2 x 10"^), oli erityisen voimakas vaikutus DA/NE-suhteeseen in vivo.
Tutkittaessa vaikutusta verenpaineeseen spontaanisen kohonneen verenpaineen omaavilla rotilla antamalla keksinnön mukaisesti valmistettua yhdistettä vuorokausittain (50 mg/kg i.p. ) oli yhdisteellä, jossa X on 3,5-dikloori ja n on 1, kumulatiivinen vaikutus eli verenpaine laski jatkuvasti joka päivä neljän vuorokauden tutkimusjakson aikana.
10 83309
Yhdisteet voidaan sisällyttää sopiviin yksikköannosmuotöihin, kuten kapseleihin, tabletteihin tai injektoitaviin valmisteisiin. Käytetyt farmaseuttiset kantaja-aineet voivat olla kiinteitä tai nestemäisiä. Kiinteitä kantaja-aineita ovat mm. laktoosi, valkea kaoliini, sakkaroosi, talkki, liivate, agar, pektiini, akaasia, magnesiumstearaatti ja steariinihappo. Nestemäisiä kantaja-aineita ovat mm. siirappi, maapähkinäöljy, oliiviöljy ja vesi. Kantaja- tai laimennusaine voi myös sisältää mitä tahansa viivytysainetta, kuten glyseryylimonostearaattia tai glyseryylidistearaattia joko yksinään tai vahan kanssa. Kantaja-aineen määrä voi vaihdella suuresti, mutta tavallisesti sitä käytetään noin 25 mg - noin 1 g yksikköannosta kohti. Jos käytetään nestemäistä kantaja-ainetta, voi valmiste olla siirapin, emulsion, pehmeäliivatekapselin, steriilin injektoitavan liuoksen, kuten ampullin, tai vesipitoisen tai vedettömän neste-suspension muodossa.
Farmaseuttiset valmisteet voidaan tehdä tavanomaisilla alan menetelmillä, joihin kuuluu sekoittaminen, rakeistus ja tarvittaessa puristaminen tablettimuotoon tai aineosien sekoittaminen, täyttö-toimenpide tai liuottaminen tarpeen mukaan niin, että saadaan halutut suun kautta tai parenteraalisesti annettaviksi tarkoitetut lopputuotteet.
Uusia vhdisteitä annetaan tehokas määrä farmaseuttisina yksikköannoksina, joka on myrkkyvaikutukseton määrä alueella 0,1-1000 mg/kg, mielellään 10-100 mg/kg. Valittu yksikköannos annetaan hoidon tarpeessa olevalle 1-5 kertaa vuorokaudessa suun kautta, rektaalisesti tai ruiskeina tai infuusiona. On edullista käyttää parenteraalista antotapaa, jossa annoksen suuruus on pieni. Valmisteet voidaan kuitenkin myös antaa suun kautta määrältään suurempina, jos se on potilaalle turvallista ja edullista. Suositellaan mahdollisimman pienten tehokkaiden annosten käyttöä, koska rikkipitoisiin yhdisteisiin on liittynyt toksisuutta.
li 11 83309
Kaavan I mukaisten yhdisteiden ia niiden välituotteiden valmistusta valaistaan seuraavilla esimerkeillä. Lähtöaineet ovat kauppavalmisteita tai ne voidaan valmistaa tunnetuilla menetelmillä. Taulukoissa I, II ja III luetellut yhdisteet on valmistettu oleellisesti ottaen menetelmillä, joita tässä on selostettu. Kaikki lämpötilat ja sulamispisteet (sp.) ovat Celsiusasteita (°C) .
Esimerkki 1 1-/3',5,-diklooribentsyyli7~2-merkaptoimidatsoli Seosta, jossa oli 3,5-diklooribentsaldehydiä (17,5 g, 0,1 mol) ja aminoasetaldehydin dietyyliasetaalia (13,3 g, 0,1 mol), kuumennettiin höyryhauteella. Saatua liuosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa samalla, kun lisättiin hitaasti natriumboorihydri-diä (3 g, 0,08 mol) ja saatua seosta sekoitettiin yön yli huoneen lämpötilassa. Seos väkevöitiin alipaineessa ja jäännös jaettiin etyyliasetaatin ja veden välille. Etyyliasetaattikerros pestiin peräkkäisesti vedellä ja kyllästetyllä suolaliuoksella ja sen jälkeen kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja väkevöitiin alipaineessa. Seosta, jossa oli saatu öljy, vettä (100 ml), väkevää suolahappoa (22 ml), etanolia (41 ml) ja kaliumtiosyanaattia (10,7 g, 0,11 mol), palautettiin 2 tuntia.
Seos jäähdytettiin ja laimennettiin vedellä (250 ml) ja epäpuhdas tuote suodatettiin talteen ja kuivattiin. Kun uudelleenkitey-tettiin kahdesti etikkahaposta, saatiin 7,3 g otsikon yhdistettä (30 %) vaaleankeltaisina kiteinä, sp. 209-211°.
Esimerkki 2 1-/2 ',6'-diklooribentsyyli7~2-merkaptoimidatsoli
Kun 2,6-diklooribentsaldehydi (17,5 g, 0,1 mol) ja aminoasetaldehydin dietyyliasetaali (13,3 g, 0,1 mol) saatettiin reagoimaan keskenään oleellisesti ottaen edellä kuvatulla tavalla, saatiin 5,4 g (21 %) otsikon yhdistettä valkoisina neulasina, sp.
242-243° (etanoli/eetteri) .
12 83309
Esimerkki 3 1-/2'-klooribentsyyliV-2-merkaptoimidatsoli
Kun 2-klooribentsaldehydi (14 g, 0,1 mol) ja aminoasetaldehydin dietyyliasetaali (13,3 g, 0,1 mol) saatettiin reagoimaan keskenään oleellisesti ottaen edellä kuvatulla tavalla, saatiin 11,2 g (50 o) otsikon yhdistettä valkoisina kiteinä, sp. 206-207° (asetoni/etanoli).
Esimerkki 4 1-/2 1,5'-diklooribentsyyli7~2-merkaptoimidatsoli Kun 2,5-diklooribentsaldehydi (10,25 g, 0,059 mol) ja aminoasetaldehydin dietyyliasetaali (7,79 g, 0,059 mol) saatettiin reagoimaan keskenään oleellisesti ottaen edellä kuvatulla menetelmällä, saatiin 5,2 g (34 %) otsikon yhdistettä valkoisina kiteinä, sp. 265° (haj.) (propionihappo).
Esimerkki 5 1-/4'-klooribentsyyli7-2-merkaptoimidatsoli
Kun 4-klooribentsaldehydi (14 g, 0,1 mol) saatettiin reagoimaan aminoasetaldehydin dietyyliasetaalin (13,3 g, 0,1 mol) kanssa oleellisesti ottaen edellä kuvatulla tavalla, saatiin 8,3 g (36 %) otsikon yhdistettä valkoisina kiteinä, sp. 187-189° (asetonitriili).
Esimerkki 6 1-/2',3'-diklooribentsyyli7~2-merkaptoimidatsoli
Kun 2,3-diklooribentsaldehydi (8,7 g, 0,05 mol) ja aminoasetaldehydin dietyyliasetaali (6,65 g, 0,05 mol) saatettiin reagoimaan keskenään oleellisesti ottaen edellä kuvatulla menetelmällä, saatiin 3,0 g (23 %) otsikon yhdistettä valkoisina kiteinä, sp. 195-197° (etanoli ) .
Esimerkki 7 1-/41-fluoribentsyyl/7-2-merkaptoimidatsoli
Kun 4-fluoribentsaldehydi (12,4 g, 0,1 mol) ja aminoasetaldehydin dietyyliasetaali (13,3 g, 0,1 mol) saatettiin reagoimaan keskenään 13 83309 oleellisesti ottaen edellä kuvatulla tavalla, saatiin 13,0 g (62,5 %) otsikon yhdistettä valkoisina kiteinä, sp. 167-169° (etanoli).
Esimerkki 8 1-/31,4l-diklooribentsyyli7~2-merkaptolmidatsoli
Kun 3,4-diklooribentsaldehydi (17,5 g, 0,1 mol) ja aminoasetalde-hydin dietyyliasetaali (13,3 g, 0,1 mol) saatettiin reagoimaan keskenään oleellisesti ottaen edellä kuvatulla tavalla, saatiin 10 g (39 %) otsikon yhdistettä valkoisina kiteinä, sp. 178-181° (etanoli).
Esimerkki 9 1-/2' ,4'-diklooribentsyyli7“2-merkaptoimidatsoli
Kun 2,4-diklooribentsaldehydi (17,5 g, 0,1 mol) ja aminoasetalde-hydin dietyyliasetaali (13,3 g, 0,1 mol) saatettiin reagoimaan keskenään oleellisesti ottaen edellä kuvatulla tavalla, saatiin 8,5 g (33 %) otsikon yhdistettä valkoisina kiteinä, sp. 185-187° (2-propanoli).
Esimerkki 10 1-/3 1 -klooribentsyyli.7 -2-merkaptoimidatsoli
Kun 3-klooribentsaldehydi (14 g, 0,1 mol) ja aminoasetaldehydin dietyyliasetaali (13,3 g, 0,1 mol) saatettiin reagoimaan keskenään oleellisesti ottaen edellä kuvatulla tavalla, saatiin 14 g (62,5 %) otsikon yhdistettä valkoisina kiteinä, sp. 129-131° (asetonitriili).
14 83309
Esimerkki 11 l-/3-fluoribentsyyli.7-~2-merkaptoimidatsoli
Kun 3-fluoribentsaldehydi (24,8 g, 0,2 mol) ja aminoasetaldehydin dietyyliasetaali (26,6 g, 0,2 mol) saatettiin reagoimaan keskenään oleellisesti ottaen edellä kuvatulla tavalla, saatiin 28 g (67 %) otsikon yhdistettä valkoisina kiteinä, sp. 112,5-114° (2-propanoli/vesi).
Esimerkki 12 1-/3‘,5'-difluoribentsyyli7~2-merkaptoimidatsoli
Kun 3,5-difluoribentsaldehydi (14,7 g, 0,104 mol) ja aminoasetaldehydin dimetyyliasetaali (10,8 g, 0,104 mol) saatettiin reagoimaan keskenään oleellisesti ottaen edellä kuvatulla tavalla, saatiin 10,0 g (43 %) otsikon yhdistettä valkoisina kiteinä, sp. 140-141° (etyyliasetaatti/heksaani).
Esimerkki i3 1-/3- (3 1 , 5 1 -dif luorifenyyli) propyyli/^-merkaptoimidatsoli Seosta, jossa oli 3,5-difluoribentsaldehydiä (5,5 g, 0,039 mol), malonihappoa (6,06 g, 0,058 mol), pyridiiniä (2,1 ml) ja piperi-diiniä (0,105 ml), kuumennettiin höyryhauteella 2 tuntia ja sen jälkeen 1 tunti 155°C:ssa. Reaktioseos kaadettiin kylmään, suolahapon 3 N vesiliuokseen ja sen jälkeen suodatettiin. Kun uudelleenkiteytettiin etanolista, saatiin 4,7 g (66 %) 3,5-di-fluorikanelihappoa kevyinä neulasina, sp. 199-201°.
3,5-difluorikanelihappo (4,6 g, 0,025 mol) liuotettiin tetra-hydrofuraaniin (50 ml) ja saatu liuos lisättiin suspensioon, jossa oli 0,75 g palladium/hiiltä etyyliasetaatissa. Seosta ravisteltiin 0,34 Mpa) vetypaineessa 5 tuntia ja sen jälkeen se suodatettiin ja väkevöitiin, jolloin saatiin 4,5 g (97 %) 3-/3',E difluorifenyyli7-propaanihappoa värittöminä kiteinä, sp. 56° (metanoli).
Liuosta, jossa oli 3-/3',5'-difluorifenyyli7“propaanihappoa (4,4 g, 0,024 mol), Ν,Ν-dimetyyliformamidia (yksi tippa) ja is 83309 tionyylikloridia (15 ml), kuumennettiin 3 tuntia 60°C:ssa. Ylimääräinen tionyylikloridi tislattiin pois alipaineessa. Kun tislattiin (Kugelrohr) alipaineessa (noin 0,25 mm (33 Pa)), saatiin 4,1 g (85 %) 3-/3 ', 5 ' -difluori fenyyli/propionyylikloridia öljynä.
Liuos, jossa oli 3-/3',5'-difluorifenyyl//propionyylikloridia (4 g, 0,0196 mol) metyleenikloridissa (40 ml), lisättiin 0°C:een liuokseen, jossa oli aminoasetaldehydin dimetyyliasetaalia (4,3 g, 0,0412 mol) metyleenikloridissa (100 ml), ja lisäys tapahtui sellaisella nopeudella, ettei lämpötila noussut 20° C:n yli· Reaktioseosta sekoitettiin 1 tunti. Sitten se kaadettiin veteen ja kerrokset erotettiin. Orgaaninen kerros pestiin natriumkarbonaatin 5 %:n vesiliuoksella, kloorivedyn 0,05 % vesiliuoksella ja vedellä ja sen jälkeen kuivattiin natrium-sulfaatilla ja väkevöitiin, jolloin saatiin 5,5 g (103 %) 3-/3 ',5'-difluorifenyyli/propaaniamidin N-asetaldehydi-dimetyyli-asetaalia öljynä.
Liuos, jossa oli 3-/3 ' , 5 '-dif luorifenyyli/Zpropaaniamidin N-asetal-dehydi-dimetyyliasetaalia (5,3 g, 0,0194 mol) dietyylieetterissä (100 ml), lisättiin hitaasti suspensioon, jossa oli litiumalumii-nihydridiä (4,4 g, 0,116 mol) dietyylieetterissä (200 ml). Reaktioseosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa (20-25°) 18 tuntia. Sitten lisättiin varovaisesti vettä (4,5 ml) ja seuraavaksi natrium-hydroksidin 10 % vesiliuosta (7 ml) ja vettä (11 ml). Seos suodatettiin ja suodos kuivattiin natriumsulfaatilla ja väkevöitiin, jolloin saatiin 4,4 g (88 %) 3-/31,5'-difluorifenyyli/propaa-niamiinin N-asetaldehydi-dimetyyliasetaalia värittömänä öljynä.
Liuosta, jossa oli 3-/3',51-difluorifenyyli/propaaniamiinin N-asetaldehydi-dimetyyliasetaalia (4,3 g, 0,0166 mol), kalium-tiosyanaattia (1,6 g, 0,0166 mol), etanolia (12 ml), vettä (20 ml) ja väkevää suolahappoa (4 ml), palautettiin 1 tunti ja sen jälkeen jäähdytettiin ja lisättiin suuri määrä vettä. Tuote suodatettiin ja uudelleenkiteytettiin, jolloin saatiin 2,2 g (55 %) 1-/3-(3',5'-difluorifenyyli)propyyli/-2-merkaptoimidatsolia valkoisina neulasina, sp. 131-132° (etanoli) .
16 83309
Esimerkki 14 3-(3',5t-dikloorifenyyli)propyyli-2-merkaptoimidatsoli Kun 3,5-diklooribentsaldehydi (26,9 g, 0,154 mol), malonihappo (24,1 g, 0,232 mol), pyridiini (8 ml) ja piperidiini (0,4 ml) saatettiin reaktioon oleellisesti ottaen edellä kuvatulla tavalla, saatiin 22,9 g (69 %) 3,5-dikloorikanelihappoa valkoisina neulasina, sp. 169-170°C (etanoli).
Kun 3,5-dikloorikanelihappo (22,9 g, 0,106 mol) ja 3 g palla-dium/hiiltä saatettiin reagoimaan edellä kuvatulla tavalla, saatiin 23 g (99 %) 3-/3 ',5'-dikloorifenyyli/propaanihappoa öljynä.
Boraanin IM tetrahydrofuraaniliuos (233 ml) lisättiin tipoittain 0°C:een jäähdytettyyn liuokseen, jossa oli 3-(3',5'-dikloori-fenyyli)propaanihappoa (23 g, 0,106 mol) tislatussa tetrahydrofu-raanissa (200 ml). Reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 2 tuntia. Sitten lisättiin metanolia ja liuos väkevöi-tiin, jolloin saatiin 21,2 g (98 %) 1-/3-(3',5'-dikloorifenyylijy-propanolia kirkkaana öljynä.
Liuos, jossa oli dimetyylisulfoksidia (6,75 g, 0,083 mol) kuivassa metyleenikloridissa (15 ml), lisättiin tipoittain -78°C:ssa liuokseen, jossa oli oksalyylikloridia (6,2 g, 0,049 mol) kuivassa metyleenikloridissa (15 ml). Reaktioseosta sekoitettiin 2 minuuttia. Sitten lisättiin hitaasti liuos, jossa oli 1-/3-(3',5'-dikloorifenyyli/Zpropanolia (5 g, 0,0245 mol) kuivassa metyleenikloridissa (20 ml), pitäen lämpötila alle -60°C:ssa. Seosta sekoitettiin 15 minuuttia -70°C:ssa, jonka jälkeen lisättiin tipoittain trietyyliamiinia (16 g, 0,160 mol). Reaktioseosta sekoitettiin vielä 5 min -60°C:ssa ja sen jälkeen se lämmitettiin huoneen lämpötilaan ja laimennettiin vedellä. Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin kloorivedyn 3N vesiliuoksella ja sen jälkeen kyllästetyllä suolaliuoksella ja kuivattiin natriumsulfaatilla.
Kun liuos väkevöitiin, saatiin 5,0 g (100 %) 3-(3',5'-dikloori-fenyyli)propionaldehydiä keltaisena öljynä.
li 17 83309
Aminohapon asetaldehydi-dimetyyliasetaali (2,1 g, 0,0197 mol) lisättiin sekoituksen alaisena liuokseen, jossa oli 3 —(3 1 ,5' — dikloorifenyyli)propionaldehydiä (5 g, 0,025 mol) heksaanissa (10 ml). Seosta sekoitettiin 1 tunti huoneen lämpötilassa ja sen jälkeen lisättiin natriumboorihydridiä (7,3 g, 0,192 mol) etanolissa (25 ml). Reaktioseosta sekoitettiin 18 tuntia ja sen jälkeen se laimennettiin vedellä ja väkevöitiin. Jäännös sekoitettiin etyyliasetaattiin, pestiin vedellä, kuivattiin natriumsulfaatilla ja väkevöitiin, jolloin saatiin 6,8 g (93 %) 3- (3',5 '-dikloorifenyyli)propaaniamidin N-asetaldehydi-dimetyyli-asetaalia keltaisena öljynä.
Liuosta, jossa oli 3-(3',51-dikloorifenyyli)propaaniamidin N-asetaldehydi-dimetyyliasetaali, kaliumtiosyanaattia (2,2 g, 0,0223 mol), etanolia (20 ml),vettä (30 ml) ja väkevää suolahappoa, palautettiin 1 tunti. Reaktioseos jäähdytettiin ja laimennettiin vedellä. Kun seoksen annettiin seisoa 3 tuntia, epäpuhdas tuote kiteytyi ja se suodatettiin talteen. Kun kroma-tografoitiin silikageelillä käyttämällä eluenttina liuosta, jossa oli 0,5-1 % metanolia metyleenikloridissa, saatiin 2,0 g (31 %) 3-(3',5'-dikloorifenyyli)propyyli-2-merkaptoimidatsolia valkoisina kiteinä, sp. 98-99° (etanoli).
Claims (1)
18 83309 Patenttivaatimus Menetelmä dopamiini^-hydroksylaasia inhiboivan 1-fenyylial-kyyli-2-merkaptoimidatsolin valmistamiseksi, jolla on kaava SH — -(CH2)n N W X jossa X on difluori, dikloori, fluori tai kloori ja n on 1-5, tunnettu siitä, että seuraavan kaavan mukainen yhdiste J ---* (CH2 )NHCH2CH( OC1_4-alkyyli )2 saatetaan reagoimaan happaman tiosyanaatin kanssa. Förfarande för framställning av l-fenylalkyl-2-merkaptoimi-dazol som inhiberar dopamin-p-hydroxylas ooh har formeln SH f^>N~-_(CH2)n N N ^>< W NX 1 vilken formel X är difluor, diklor, fluor eller klor ooh n är 1-5, kännetecknat av att en förening med följande formeln (CH2)n NHCH2CH(OC1_4-alkyyli)2 X omsättes med surt tiocyanat.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US59066584A | 1984-03-19 | 1984-03-19 | |
| US59066584 | 1984-03-19 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI851073A0 FI851073A0 (fi) | 1985-03-18 |
| FI851073L FI851073L (fi) | 1985-09-20 |
| FI83309B FI83309B (fi) | 1991-03-15 |
| FI83309C true FI83309C (fi) | 1991-06-25 |
Family
ID=24363168
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI851073A FI83309C (fi) | 1984-03-19 | 1985-03-18 | Foerfarande foer framstaellning av dopamin- -hydroxylas inhiberande 1-fenylalkyl-2 -merkaptoimidazolderivat. |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR850006189A (fi) |
| DK (2) | DK118985A (fi) |
| FI (1) | FI83309C (fi) |
| HU (1) | HU194184B (fi) |
| IL (1) | IL74586A (fi) |
| NO (1) | NO162616C (fi) |
| NZ (2) | NZ211440A (fi) |
| PH (1) | PH21032A (fi) |
| ZW (1) | ZW4285A1 (fi) |
-
1985
- 1985-03-12 ZW ZW42/85A patent/ZW4285A1/xx unknown
- 1985-03-13 PH PH31983A patent/PH21032A/en unknown
- 1985-03-13 IL IL74586A patent/IL74586A/xx unknown
- 1985-03-14 NZ NZ211440A patent/NZ211440A/xx unknown
- 1985-03-14 NZ NZ222876A patent/NZ222876A/xx unknown
- 1985-03-15 DK DK118985A patent/DK118985A/da not_active Application Discontinuation
- 1985-03-18 HU HU85996A patent/HU194184B/hu not_active IP Right Cessation
- 1985-03-18 FI FI851073A patent/FI83309C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-03-18 NO NO851056A patent/NO162616C/no unknown
- 1985-03-18 KR KR1019850001737A patent/KR850006189A/ko not_active Ceased
-
1991
- 1991-11-20 DK DK189691A patent/DK189691A/da not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL74586A (en) | 1988-11-30 |
| KR850006189A (ko) | 1985-10-02 |
| NO162616C (no) | 1990-01-24 |
| DK118985A (da) | 1985-09-20 |
| DK189691D0 (da) | 1991-11-20 |
| FI851073A0 (fi) | 1985-03-18 |
| IL74586A0 (en) | 1985-06-30 |
| DK118985D0 (da) | 1985-03-15 |
| PH21032A (en) | 1987-06-30 |
| NZ222876A (en) | 1988-09-29 |
| NZ211440A (en) | 1988-09-29 |
| FI851073L (fi) | 1985-09-20 |
| DK189691A (da) | 1991-11-20 |
| HU194184B (en) | 1988-01-28 |
| HUT37602A (en) | 1986-01-23 |
| NO851056L (no) | 1985-09-20 |
| FI83309B (fi) | 1991-03-15 |
| NO162616B (no) | 1989-10-16 |
| ZW4285A1 (en) | 1985-06-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU613984B2 (en) | Dopamine-beta-hydroxylase inhibitors | |
| FI81098C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt verksamma tiazolidindionderivat. | |
| US4808599A (en) | Benzo[b]thiophene- and benzo[b]furancarboxamide derivatives, pharmaceutical compositions and use | |
| JPS6089474A (ja) | モルフイナン誘導体，その製造方法，及び該化合物を含有する抗腫瘍剤 | |
| NZ197246A (en) | Imidazole derivatives and antifungal pharmaceutical compositions | |
| JP5128959B2 (ja) | 新規ヒスチジン誘導体 | |
| JP2005526024A (ja) | インスリン分泌を阻害するための化合物及びそれに関連する方法 | |
| FR2549061A1 (fr) | Derives du spirosuccinimide utilisables comme medicaments | |
| FI84057C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva fluorallylaminderivat. | |
| KR100372312B1 (ko) | 신규의히드록시믹산유도체,그를포함한약제학적조성물및그의제조방법 | |
| FI83309C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av dopamin- -hydroxylas inhiberande 1-fenylalkyl-2 -merkaptoimidazolderivat. | |
| JPS6040422B2 (ja) | 置換１‐アルキルチオフエニル―２，３，４，５―テトラヒドロ―１ｈ―３―ベンズアゼピン化合物 | |
| US4616017A (en) | Aminohydroxypropoxy substituted aryl compounds | |
| FR2658821A1 (fr) | Nouvelles propanamines, leurs proprietes pharmacologiques et leur application a des fins therapeutiques, notamment antidiarrheuiques. | |
| KR0139201B1 (ko) | 아미노벤젠술폰산 유도체 | |
| US4206210A (en) | Alkylthio-7,8-dihdroxy-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepines having dopaminergic activity | |
| US4992459A (en) | Dopamine-β-hydroxylase inhibitors | |
| JP5121018B2 (ja) | 新規ヒスチジン誘導体 | |
| US4707488A (en) | Dopamine-β-hydroxylase inhibitors and use thereof | |
| EP0151052B1 (fr) | Aminoéthylimidazole, composition pharmaceutique en contenant et procédé de préparation | |
| EP0221720B1 (en) | Dihydropyridines | |
| EP0260814A1 (en) | Dopamine-Beta-hydroxylase inhibitors | |
| EP0103500B1 (fr) | Dérivés de phénéthyl-1alpha-phényl-pipéridine-3-propanenitrile, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| JP2853404B2 (ja) | 抗不整脈薬 | |
| JP2535533B2 (ja) | ベンゾジオキソ−ル誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: SMITHKLINE BECKMAN CORPORATION |