DK146386B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af phenylalkanolamin-forbindelser eller salte deraf - Google Patents

Description

(% (19) DANMARK ^

|j| (12) FREMLÆGGELSESSKRIFT ud 146386 B

DIREKTORATET FOR PATENT- OG VAREMÆRKEVÆSENET

(21) Patentansøgning nr.: 2817/77 (51) lnt.CI.3: C 07 C147/10 (22) Indleveringsdag: 24 jun 1977 C 07 C 147/14 C07C 149/42 (41) Aim. tilgængelig: 26 dec 1977 (44) Fremlagt: 26 sep 1983 (86) International ansøgning nr.:- (30) Prioritet 25 jun 1976 U$ 699856 03 jun 1977 US 803372 (71) Ansøgen ‘STERLING DRUG INC; New York, US.

(72) Opfinder: Richard Everett 'Phlllon; US.

(74) Fuldmægtig: Patentbureauet Holman-Bang & Boutard_ (54) Analogifremgangsmåde til fremstilling af phenyl-alkanolamin-forbindelser eller salte deraf

Opfindelsen angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte phenylalkanolamin-forhindelser med den i krav l’s indledning angivne almene formel I eller syreadditionssalte deraf eller salte med haser af de forbindelser, der indeholder en usubstitueret phenolgruppe.

GB patentskrift nr. 1 321 701 angiver en gruppe forbindelser omfattet af den almene formel » R2 4

(O K v. /_^ OH FT

CO R1-—^ -CH-CH-NR5R6 t— n *

O

2 146386 hvori blandt andet: R^ betyder RS, RSO eller RSC^, hvor R betyder hydrogen eller alkyl med 1-10 carbonatomer,

O *Z

R og R^ betyder hydrogen, alkoxy med 1-4 carbonatomer eller alkylthio med 1-4 carbonatomer, R^ betyder hydrogen eller alkyl med 1-4 carbonatomer, og C g

Rp og R hver for sig betyder hydrogen eller alkyl med 1-16 carbonatomer, som eventuelt er substitueret med phenyl eller substitueret phenyl. Forbindelserne er angivet at udøve β-adrenergisk blokerende, perifer vasodilaterende, anti-arrhytmisk og hypotensiv aktivitet.

US patentskrift nr. 3 917 704 angiver en gruppe a-aminoalkyl- 4-hydroxy-3-alkylsulfonylmethylbenzylalkoholer med formlen rso2ch2 ""V-V OH R2 HO tf ^V—CH-CH-NHR1 hvori blandt andet R betyder ligekædet eller forgrenet alkyl med 1-5 carbonatomer, R·*" betyder i-CH,—f\ CH3 \==^\r4 2 R betyder hydrogen, methyl eller ethyl, 3 4 R·' og R betyder hydrogen, hydroxy eller methoxy, og betyder hydrogen eller methyl.

3 148386

Forbindelserne er angivet at have nyttig virkning som a-adrener-giske stimulanser med relativt større aktivitet på respiratorisk glatmuskel end på hjertemuskel.

Kaiser et al., J. Med. Chem. 18, 674-683 (1975) rapporterer hovedsageligt det arbejde, som er beskrevet i det ovennævnte US patentskrift nr.3 917 704, og angiver desuden forbindelsen med formlen CH,S0o

Va oh HO—(f \\—OH-OHg-NH-OfCHjJj som angives at være svagt aktiv som β-adrenergisk agonist, og som udviser β-adrenergisk antagonistisk aktivitet. Det arbejde, som er beskrevet i den nævnte publikation af Kaiser et al., blev rapporteret mundtligt den 10. april 1975 ved det 169· nationale møde i the American Chemical Society. Et sammendrag af den mundtlige forelæggelse fremkom i Abstracts of Papers, ACS Meeting 169: Medi 54 (April 1975).

Lutz et al., J. Med. Chem. 15. 795-802 (1972) angiver et forsøg på fremstilling af 4-hydroxy-3-mercaptophenylethanolamin, dvs.

HS^

/~\ °H

HO ft y—CH-CHg-NHg

Forbindelsen blev imidlertid hverken isoleret som enkelt stof eller karakteriseret.

GB patentskrift nr. 1 154 193 angiver som β-adrenergisk middel a-[(isopropylamino)methyl]-3-(methylthio)-benzenmethanol, dvs.

4 146386

CH,S

3 y— f1' y—ch-ch2-nh-ch(ch3)2

Indenfor området antihypertensiv terapi har anvendelsen af perifere vasodilatatormidler til at sænke blodtryk ofte lidt af en alvorlig ulempe, nemlig den reflex-tachycardia, som udløses af den hypotension, der induceres af systemisk vasodilatation. For nylig er der blevet gjort forsøg på at overvinde dette problem ved at anvende hypotensive vasodilatator er i kombination med $-adrenergisk blokerende midler, hvor de sidstnævntes funktion var at reducere den reflex-tachycardia, som forårsages af den vascd'ilatatcr-inducerede hypotension. Denne form for terapi lider selvfølgelig af den mangel at kræve to adskilte lægemidler og det dermed følgende behov for separat dosisregulering såvel som den forøgede mulighed for patientfejl ved at glemme at indgive det ene elle?det andet af lægemidlerne.

Formålet for den foreliggende opfindelse er at angive en fremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte terapeutisk nyttige forbindelser, som har både hypotensiv, vasodilaterende og β-adrener-gisk blokerende aktivitet, og som derfor er indiceret til anvendelse som antihypertensive midler uden de uønskede tachy-cardiske bivirkninger, som er forbundet med de for tiden anvendte vasodilatatormidler.

Dette er tilfældet med de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser med den i krav l's indledning angivne almene formel I og syreadditionssaltene deraf og basesaltene af de forbindelser, hvori Y er hydrogen. Som beskrevet nærmere i det følgende er visse af disse forbindelser også nyttige som antiarrhytmiske midler.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i krav l’s kendetegnende del anførte.

5 146388

Benzenmethanoleme med den almene formel I fremstilles ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen ved reduktion af aminoalkylphenylketonerne med den almene formel II. Aminoalkylphenylketonerne med formlen II fremstilles ved omsætning af en halogenketon med formlen _J~\ S*1 Y0—(f y—c-ch-x v hvori R1, Q og Y har den i krav l's indledning angivne betydning, og X betyder chlor, brom eller iod, med en arylalkylamin med formlen R2

Ar-(CHa)n-i-NH2 ' R/ VI· hvori R^, R^, n og Ar har den i krav 1’s indledning angivne betydning.

1 2 3-(Alkylsulfinyl)benzenmethanoleme med formlen I, hvori R , R , R·'5, n, Ar og Y har den i krav l’s indledning angivne betydning, og Q er alkylsulfinyl med 1-4 carbonatomer, kan fremstilles ved oxidation af 3-(alkylthio)benzenmethanoler med formlen I, hvori 121¾ R , R , R , n, Ar og Y har den samme betydning, og Q er alkyl-thio med 1-4 carbonatomer.

I de almene formler skal "toluensulfonyl" inkludere ortho-, meta-og para-toluensulfonyl.

Man kan reducere blodtryk hos pattedyr véd at indgive de nævnte pattedyr en effektiv blodtrykssænkende mængde af en benzenmethanol med formlen I. Man kan frembringe vasodilatation hos pattedyr 6 146386 ved at indgive de nævnte pattedyr en benzenmethanol' med formlen I i en mængde, som er effektiv til at frembringe vasodilatation.

De kendte forbindelser propranolol og papaverin, der er anført som positive kontroller i slutningen af tabel III i GB patentskrift nr. 1 321 701, er også blevet prøvet til sammenligning med de ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser. Propranolol, et kendt $-adrenergisk blokeringsmiddel, udviste en AED^q på 0,025 mg/kg ved den i det efterfølgende eksempel og specielt tabel E, fodnote (e) angivne £-blokade-prøvning, og papaverin, en kendt vasodilatator, fandtes at reducere perfusionstrykket (ka-ninørearterie) med 25-37% ved en koncentration på 2 x 10 4 M. Den foretrukne forbindelse, fremstillet ifølge krav 2 i den foreliggende ansøgning (omhandlet i eksempel 7A og Bog i forskellige af dens stereoisomere former, i eksemplerne 10, 12A-F, 14A og B, 19A og B, 20-22, 23C og 48), havde en AED^q på 0,025 mg/kg som ^-adrenergisk blokeringsmiddel og frembragte en 50% reduktion i perfusionstrykket ved en koncentration på 5 x 10~5 M. Således er denne forbindelse et lige så kraftigt $-adrenergisk blokerings-middel som propranolol og omkring 8 gange kraftigere end papaverin som vasodilatator.

Den subjektive natur af de i GB 1 321 701 anførte prøvningsdata udelukker en ekstrapolering af de ovenstående data til en almen sammenligning af de i ansøgningen omhandlede forbindelser med de deri angivne forbindelser. Alligevel er det muligt at foretage en indirekte sammenligning af den foretrukne forbindelse, fremstillet ifølge krav 2, med nogle få forbindelser fra GB patentskriftets tabel III, som, selv om deres samlede kemiske struktur ligger temmelig fjernt fra denne, dog har visse individuelle sub-stituenter til fælles med den. Det gælder forbindelse nr.146, den eneste angivne N-(l-methyl-3-phenylpropyl)amino-forbindelse, forbindelse nr. 149, en i phenylgruppen 4-methylthio-3-methoxy-sub-stitueret forbindelse (den enste som indeholder en oxygensubsti-tuent i ringen), og forbindelse nr. 155, en i phenylgruppen 4-methylsulfonyl-substitueret forbindelse (den enste som indeholder et oxideret svovtatom). Disse tre forbindelser ses alle at være mindre aktive end propranolol og papaverin, og de er derfor også alle mindre aktive end forbindelser fremstillet ifølge krav 2 7 146386 i den foreliggende ansøgning.

Eftersom alle forbindelserne, der er omfattet af formel I i krav 1, er nært beslægtede med den ifølge krav 2 fremstillede forbindelse og er påvist at have samme nyttige biologiske aktiviteter som denne, må de forventes at være mere aktive end de forbindelser der kendes fra GB patentskrift nr. 1 321 701.

Ved udførelsen af fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstilles forbindelserne med formlen I ved reduktion af amino alkylphenyl-ketonerne med formlen II med et passende reduktionsmiddel i et egnet opløsningsmiddel som f.eks. natriumborhydrid eller lithium-borhydrid i vand eller en lavere alkanol, lithiumaluminium-hydrid i ether, tetrahydrofuran eller dioxan, diboran i tetra-hydrofuran eller diglym og aluminiumi soprop oxid i 2-propanol, eller ved hydrogenering i nærvær af en ædelmetal-katalysator, såsom palladium eller platin.

Når aminalkylphenylketonen indeholder en carboxylestergruppe (formel II, hvori Y er alkanoyl med 1-6 carbonatomer), og det ønskes at bevare estergruppen i reduktionsproduktet (formel I, hvori Y er alkanoyl med 1-6 carbonatomer), må anvendelsen af reduktionsmidler, som medfører reduktion af carboxylestergrupper, selvfølgelig undgås. Derfor gennemføres reduktionen i sådanne tilfælde fortrinsvis med et alkalimetalborhydrid eller ved katalytisk hydrogenering, hvilke reduktionsmidler fører til selektiv reduktion af ketogruppen. Hvis der som endeligt produkt ønskes den frie phenol (formel I, hvori Y er hydrogen), kan den ovennævnte reduktion efterfølges af hydrolyse af estergruppen, eller alternativt kan den esterificerede aminoalkylphenylketon (formel II, hvori Y er alkanoyl med 1-6 carbonatomer) reduceres med et reduktionsmiddel, som er i stand til at reducere både keto- og carboxylestergrupper, f.eks. lithiumaluminiumhydrid.

Borhydrid-reduktionsmetoden gennemføres hensigtsmæssigt ved behandling af aminoalkylphenylketonen med natriumborhydrid i methanol ved omkring -10 til omkring 65°C i fra omkring 15 minutter til omkring 2,5 timer, eller indtil reduktionen er i δ 146386 . det væsentlige fuldført, som angivet ved tyndtlagschromatografi.

Hvis udgangsmaterialet indeholder en estergruppe (formel II, hvori Y er alkanoyl med 1-6 carbonatomer eller benzoyl), og det ønskes at bevare denne i slutproduktet, kvæles reduktionsblandingen med syre, og den esterificerede benzenmethanol (formel I, hvori Y er alkanoyl med 1-6 carbonatomer eller benzoyl) isoleres på konventionel måde. Hvis man på den anden side ønsker den frie phenol (formel I, hvori Y er hydrogen), behandles reaktionsblandingen med et ækvivalent natrium- eller kaliumhydroxid i vand og omrøres ved fra omkring 20 til omkring 65 °C i fra omkring 30 minutter til omkring 15 timer. Den resulterende phenol isoleres på konventionel måde.

Den katalytiske hydrogeneringsfremgangsmåde gennemføres hensigtsmæssigt i et egnet opløsningsmiddel, f.eks. Ν,Ν-dimethylformamid, ved 20-50°C under et hydrogentryk på 137 - 345 kPa i nærvær af en ædelmetalkatalysator, såsom palladium. Hydrogeneringen fortsættes, indtil den teoretiske mængde hydrogen er absorberet.

Efter fjernelse af katalysatoren isoleres reduktionsproduktet på konventionel måde.

Selv om 3-(alkylsulfinyl)benzenmethanolerne (formel I, hvori Q er alkylsulfinyl med 1-4 carbonatomer) kan opnås ved reduktion af de tilsvarende ketoner (formel II, hvori Q er alkylsulfinyl med 1-4 carbonatomer) ifølge de ovenstående procedurer, foretrækkes det almindeligvis at fremstille sulfinylforbindelserne ved oxidation af de tilsvarende 3-(alkylthio)benzenmethanoler (formel I, hvori Q er alkylthio med 1-4 carbonatomer) med et passende oxidationsmiddel, såsom en persyre, hydrogenperoxid eller natriummetaperiodat.

Oxidationen gennemføres fortrinsvis ved behandling af 3-(alkyl-thio)benzenmethanolet med kommerciel 50% pereddikesyre i methanol ved fra omkring -10 til omkring 10°C i fra omkring 15 minutter til omkring 1,5 timer, eller indtil oxidationen er i det væsentlige fuldført som angivet ved tyndtlagschromatografi.

Alternativt frembringes oxidationen med 30% hydrogenperoxid i methanol ved fra omkring 20 til omkring 65°C i 24-72 timer, eller indtil oxidationen er i det væsentlige fuldført som angivet ved 146386 9 tyndtlagschromatografi. Oxidationsproduktet isoleres ved konventionelle metoder.

Aminoalkylphenolketonerne med formlen II ovenfor kan opnås ved omsætning af en halogenketon med formlen V med et overskud af en arylalkylamin med formlen VI i et egnet opløsningsmiddel, såsom acetonitril, dimethylsulfoxid eller Ν,Ν-dimethylformamid, ved fra omkring -65 til omkring 25°C i 1-4 timer, eller indtil reaktionen er i det væsentlige fuldført som angivet ved tyndtlagschromatografi .

I de tilfælde, hvor Y i formel V er alkanoyl med 1-6 carbonatomer, kan omsætningen med en arylalkylamin resultere i delvis spaltning af estergruppen, eller esteren med formlen II, dvs. hvori Y har den ovenstående betydning, kan hydrolyseres til den frie phenol i et separat trin. Om ønsket kan det delvis deacylerede eller hydrolyserede produkt genesterificeres ifølge kendte procedurer, f.eks. med et acylhalogenid i nærvær af en stærk syre, såsom trichloreddikesyre. På lignende måde kan man omdanne en fri phenol med formlen I eller III til den tilsvarende ester ved en sådan esterificering.

Selv om 3-(alkylsulfinyl)phenylketoneme (formel II, hvori Q er alkylsulfinyl med 1-4 carbonatomer) kan opnås ved omsætning af en halogenketon med formlen V, hvori Q er alkylsulfinyl med 1-4 carbonatomer, med en passende arylalkylamin med formlen VI, foretrækkes det almindeligvis at fremstille 3-(alkylsulfinyl)phenyl-ketoneme med formlen II ved oxidation af de tilsvarende sulfider (formel II, hvori Q er alkylthio med 1-4 carbonatomer) som beskrevet ovenfor ved fremstillingen af 3-(alkylsulfinyl)benzen-methanoleme med formlen I, hvori Q er alkylsulfinyl med 1-4 carbonatomer.

Arylalkylamineme med formlen VI er almindeligvis kendte eller kan, hvis de er specifikt nye, fremstilles ifølge de procedurer, som er beskrevet til fremstilling af de kendte forbindelser.

Således kan f.eks. tertiære carbinaminer, dvs. aryiåtjcylaminer 2 3 med formlen VI, hvori både R og R er alkyl med 1-4 carbonatomer, fremstilles ud fra de tilsvarende alment kendte tertiære phenoler via den velkendte Ritter-reaktion [Organic Reactions 17» 213 (1969)] 10 U6386 efterfulgt af hydrolyse af de resulterende tertiære carbinamider.

7 2

Arylalkylaminer med formlen VI, hvori en af eller hegge R og R er hydrogen, kan fremstilles ved omsætning af et aldehyd eller en keton med passende carbonindhold med ammoniak eller et ammoniakderivat ifølge de procedurer, som er beskrevet i Organic Reactions 4, 1?4 (1948) og Organic Reactions 301 (1949).

Halogenketonerne med formlen V fremstilles ved halogenering af den passende phenylketon med formlen y!r Λ jj Y0 \ / ^CH2Rl

VII

hvori R^ og Q har den i krav l's indledning angivne betydning, og Y er alkanoyl med 1-6 carbonatomer, med chlor eller brom.

Reaktionen gennemføres hensigtsmæssigt ved behandling af ketonen med formlen VII i et inert opløsningsmiddel, såsom chloroform, med brom ved omkring 25 °C, eventuelt i nærvær af en uorganisk base, f.eks. calciumcarbonat. Reaktionen har almindeligvis en igangsætningsperiode, og i visse tilfælde kan det være fordelagtigt at starte reaktionen ved at udsætte blandingen for ultraviolet bestråling, indtil bromeringen er begyndt som vist ved affarvning og ledsagende udvikling af hydrogenbromidet. Om ønsket kan Y-substituenten i den resulterende halogenketon fjernes ifølge velkendte procedurer, f.eks. esterhydrolyse, når Y er alkanoyl med 1-6 carbonatomer.

De tilsvarende iodketoner (formel V, hvori X er iod) kan fremstilles ved omsætning af chlor- eller bromketonerne med natriumeller kaliumiodid i acetone under betingelserne for den velkendte Finkelstein-reaktion.

11 146386 Således fremstilles f.eks. 3-(alkylthio)phenylketonerne med formlen VII, hvori Q er alkylthio med 1-4 carbonatomer, og Y er alkanoyl med 1-6 carbonatomer, ved alkyléring af 3-mercapto-4-hydroxyphenylketonerne (formel VII, hvori Q er mercapto, og Y er hydrogen) med et passende alkylhalogenid med 1-4 carbonatomer i et egnet opløsningsmiddel, såsom en lavere alkanol, i nærvær af et syrebindemiddel, f.eks. et alkalimetalcarbonat, efterfulgt af esterificering af de resulterende 3-(alkylthio)-4-hydroxyphenyl-ketoner (formel VII, hvori Q er alkylthio med 1-4 carbonatomer, og Y er hydrogen) med et passende acyleringsmiddel, såsom et alka-noylhalogenid eller -anhydrid i et inert opløsningsmiddel, såsom methylenchlorid, chloroform, benzen eller toluen, i nærvær af et syrebindemiddel, såsom triethylamin eller pyridin. 3-Mercapto-4-hydroxyphenylketonerne fremstilles på deres side ved chlorsulfonering af de almindeligt kendte 4-hydroxyphenylketoner med formel VII, hvori Q og Y er hydrogen, med overskud af chlor-sulfonsyre ved fra omkring 0 til omkring 25°C, fortrinsvis i fravær af et opløsningsmiddel, efterfulgt af reduktion af de resulterende 3-chlorsulfonyl-4-hydroxyphenylketoner med et egnet reduktionsmiddel, såsom stannochlorid og saltsyre eller zink og svovlsyre.

Alternativt kan 3-(alkyl thio )phenylketoneme med formlen VII, hvori Q er alkylthio med 1-4 carbonatomer, og Y er alkanoyl med 1-6 carbonatomer, fremstilles ved alkyléring af de almindeligt kendte o-(alkylthio)phenoler med et passende acylhalogenid (f.eks. R^QH^COCl) under Friedel-Crafts-betingelser efterfulgt af esterificering af de resulterende 3-(alkylthio)-4-hydroxy-phenylketoner som beskrevet ovenfor.

Det vil indses, at selv om 3-(alkylsulfinyl)phenylketonerne med formlen VII kan fremstilles ved oxidation af de tilsvarende sulfider (formel VII, hvori Q er alkylthio med 1-4 carbonatomer), foretrækkes det almindeligvis at anvendes de sidstnævnte som udgangsmateriale og at udføre enhver ønsket oxidation af sulfidet til sulfoxid i et senere stadium af syntesen som beskrevet ovenfor.

12 t46386 På grund af tilstedeværelsen af den basiske aminogruppe reagerer de frie baseformer af slutprodukterne med formlen I og også af mellemprodukterne med formlen II med organiske eller uorganiske syrer til dannelse af syreadditionssalte. De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser er nyttige både i den frie baseform og i form af syreadditionssalte, og begge former er indenfor opfindelsens omfang. Syreadditionssaltene er simpelt hen en mere hensigtsmæssig brugsform, og i praksis svarer brugen af saltformen til brugen af baseformen.

Syreadditionssaltene fremstilles ud fra enhver organisk eller uorganisk syre. De opnås på konventionel måde, f.eks. enten ved direkte blanding af basen med syren eller, hvis dette ikke er hensigtsmæssigt, ved opløsning af basen og syren hver for. sig i vand eller et organisk opløsningsmiddel og sammenblanding af de to opløsninger eller ved opløsning af både basen og syren sammen i et opløsningsmiddel. Det resulterende syreadditionssalt isoleres ved filtrering, hvis det er uopløseligt i reaktionsmediet, eller ved afdampning af reaktionsmediet til opnåelse af syreadditionssaltet som remanens. Syredelene eller anioneme i disse saltformer er i sig selv hverken nye eller kritiske og kan derfor være enhver syreanion eller ethvert syre-lignende stof, som er i stand til at danne salt med basen.

Repræsentative syrer til dannelse af syre additions saltene inkluderer myresyre, eddikesyre, isosmørsyre, a-mercaptopropion-syre, trifluoreddikesyre, æblesyre, fumarsyre, ravsyre, succin-amidsyre, garvesyre, glutaminsyre, vinsyre, dibenzoylvinsyre, oxalsyre, pyromucinsyre, citronsyre, mælkesyre, mandelsyre, glycolsyre, gluconsyre, sukkersyre, ascorbinsyre, penicillin, benzoesyre, phthalsyre, salicylsyre, 3,5-dinitrobenzoesyre, anthranilsyre, cholsyre, 2-pyridincarboxylsyre, pamoinsyre, 3-hydroxy-2-naphthoesyre, picrinsyre, quinasyre, tropasyre, 3-indoleddikesyre, barbitursyre, cyclohexylsulfamidsyre, ise-thionsyre, methansulfonsyre, benzensulfonsyre, p-toluensulfonsyre, 1,4-naphthalendisulfonsyre, butylarsonsyre, methanphos-phonsyre, sure harpikser, hydrogenfluoridsyre, saltsyre, hydrogen-bromidsyre, hydrogeniodidsyre, perchlorsyre, salpetersyre, svovlsyre, sulfamidsvre, glutarsvre, phosphorsyre og arsensyre.

13 146386

Alle syreadditionssaltene er nyttige som kilder til den frie baseform ved reaktion med en uorganisk base. Det vil således indses, at hvis en eller flere af egenskaberne, såsom opløselighed, krystallinitet, molekylvægt, fysisk udseende, toxicitet eller lignende, af en given base eller et syreadditionssalt deraf gør den form uegnet til det foreliggende formål, kan den let omdannes til en anden, mere egnet form ifølge procedurer, som er velkendte indenfor teknikken.

Når de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser skal anvendes til farmaceutiske formål, inkluderer de syrer, som anvendes til at fremstille syreadditionssaltene, fortrinsvis sådanne, som i kombination med den frie base giver farmaceutisk acceptable salte, dvs. salte hvis anioner er relativt uskadelige for dyreorganismen i medicinske doser af saltene, således at den frie bases iboende gavnlige egenskaber ikke ødelægges af bivirkninger, som må tilskrives anioneme.

Passende farmaceutisk acceptable salte indenfor opfindelsens omfang er de, der afledes af syrer, såsom saltsyre, eddikesyre, mælkesyre, vinsyre, cyclohexylsulfamidsyre, methansulfonsyre og phosphorsyre.

De ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser med formlen I og mellemprodukterne med formlen II, hvori Y er hydrogen, er selvfølgelig amphotere, idet de har både sure phenol- og basiske amino-grupper og således danner salte med både syrer og baser.

På grund af tilstedeværelsen af mindst ét οσ så mange som fire asymetriske centre i de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser med formlen I (dvs. carbinol-carbon- atomet, carbonatomet, hvortil R"*" er knyttet, når den er alkyl- 2 3 med 1-4 carbonatomer, carbonatomet, hvortil R og Rr er knyttet, når de er forskellige, og svovlatomet, når Q er alkyl-sulfinyl med 1-4 carbonatomer), kan de nævnte forbindelser eksistere i helt op til 16 stereokemisk isomere former, som alle, enten hver for sig eller som blandinger af to eller flere, betragtes som værende indenfor opfindelsens omfang. Om ønsket 146386 14 kan isoleringen eller fremstillingen af en bestemt stereokemisk form eller en blanding af to eller flere stereokemiske former gennemføres ved anvendelse af almene principper, som er kendt indenfor teknikken.

Ved fremstillingen af enten en bestemt stereoisomer eller en specifik blanding af to eller flere stereoisomere er det fordelagtigt at anvende mellemprodukter med fastsat stereokemisk konfiguration, hvorved man begrænser antallet af stereoisomere former, som er tilstede i slutproduktet, og således simplificere isoleringen af de ønskede komponenter. I overensstemmelser hermed adskilles en arylalkylamin med formlen VI indeholdende et asymetrisk center (dvs. carbonatomet bærende forskellige sub-stituenter R og R), før reaktionen med en halogenketon med formlen IV, i dens (+) og (-) optiske antipoder ifølge konventionel teknik og under anvendelse af konventionelle adskillelsesmidler, såsom optisk aktiv vinsyre, 0,0-dibenzoylvinsyre, mandelsyre og æblesyre. Alt efter ønsket kan derpå enten (+)-eller (-)-(arylalkyl)aminen omsættes med en halogenketon i- følge den tidligere beskrevne procedure til dannelse af en aminoalkylphenylketon med formlen II med en fastsat stereokemisk konfiguration ved carbonatomet bærende substituenterne R2 og R3.

Når halogenketonen også indeholder et asymmetrisk center (formel V, hvori R·*· er alkyl med 1-4 carbonatomer, og Q er alkylthio eller alkylsulfonyl med 1-4 carbonatomer) giver reaktion med enten (+)- eller (-)-(arylalkyl)aminen et par diastereoisomere aminoalkylphenylketoner med formlen II (R^ er alkyl med 1-4 carbonatomer, G er alkylthio eller alkylsulfonyl med 1-4 carbonatomer), som kan adskilles ifølge konventionelle metoder, som f.eks. fraktioneret krystalli sation af et egnet syreadditionssalt.

Hvis halogenketonen ikke indeholder noget asymmetrisk center (formel I, hvori R^ er hydrogen, og Q er alkylthio eller alkylsulfonyl med 1-4 carbonatomer) giver reaktion med enten (+)-eller (-)-(arylalkyl)aminen selvfølgelig direkte en enkelt (+)- 15 146386 eller (-)-stereoisomer af aminoalkyIphenyIketonen med formlen II (R^ er hydrogen, og Q er alkylthio eller alkylsulfonyl med .

1-4 carbonatomer).

Reduktion af den stereokemisk fastlagte aminoalkylphenylketon som beskrevet ovenfor skaber et nyt asymmetrisk center (dvs. carbinol-carbonatomet) og giver derfor et par diastereoisomere 3-(alkylthio eller alkylsulfonyl)benzenmethanoler med formlen I.

Om ønsket kan de diastereoisomere adskilles ifølge kendte metoder, f.eks. ved fraktioneret krystallisation af syreadditionssaltet med en optisk aktiv syre, såsom (+)- eller (-) mandelsyre, vinsyre, 0,0-dibenzoylvinsyre og æblesyre, eller ved omdannelse af den diastereoisomere blanding til et egnet esterderivat (dvs.

Y 1 formlen i er alkanoyl med 1-6 carbonatomer, benzoyl, benzen-sulfonyl eller p-toluensulfonyl) f.eks. acetatet, benzoatet eller p-toluensulfonatet, og adskillelse af esterne ved chromatografi eller ved fraktioneret krystallisation af et egnet syreadditionssalt deraf.

Hver af de enkelte diastereoisomere af 3-(alkylthio)benzenmetha-nolen (formel I, hvori Q er alkylthio med 1-4 carbonatomer) som fremstillet ovenfor kan oxideres som beskrevet ovenfor, hvorved der igen opstår et nyt center for asymmetri (dvs. svovlatomet) og derved dannes et par diastereoisomere sulfoxider (formel I, hvori Q er alkylsulfoxid med 1-4 carbonatomer), som også kan adskilles i overensstemmelse med de ovenfor beskrevne konventionelle procedurer.

Alternativt kan parret af diastereoisomere 3-(alkylthio)benzen-methanoler oxideres direkte til dannelse af en blanding af fire diastereoisomere sulfoxider, som om ønsket også kan adskilles ifølge de ovenfor beskrevne procedurer, f.eks. ved fraktioneret krystallisation af et egnet syreadditionssalt, såsom hydro-chloridet eller cyclohexylsulfamatet.

De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser med formlen I udviser nyttig antihypertensiv, vaso-dilaterende og β-adrenergisk blokerende aktivitet. Af særlig for- 16 1Λ 6 3 86 del er kombinationen i en enkelt forbindelse af vasodilaterende og β-adrenergisk blokerende aktivitet, hvorved den reflex-tachycardia, som er forbundet med reduktionen i blodtryk ved hjælp af vasedilatation, effektivt reduceres eller elimineres ved β-adrenergisk blokade. Forbindelserne er derfor effektive til sænkning af blodtryk uden at forårsage uønskede tachycar-diske virkninger.

Det må imidlertid bemærkes, at selv om.både vasodilaterende og β-adrenergisk blokerende aktivitet er til stede i den samme forbindelse, synes tidspunktet for starten af disse virkninger at være noget forskelligt, idet vasodilatation sædvanligvis kommer før β-adrenergisk blokade. Dette kan selvfølgelig give anledning til en moderat forbigående forøgelse i hjertehastigheden, som kan iagttages på den første dag eller to af gentagen lægemiddelindtagelse. Derefter vil imidlertid β-adrenergisk blokade nå fuld virkning, og efterfølgende kontinuert lægemiddelindtagelse bevirker vedvarende blodtryks sænkning uden nogen påviselig forhøjelse af hjertehastigheden. Endvidere forøges den forhøjelse af hjertehastigheden, som iagttages ved de lavere prøvede doser, i modsætning til den antihypertensive reaktion, som er direkte dosisafhængig, ikke væsentligt hverken i størrelse eller i varighed ved højere doser. Det er derfor muligt at hæve doseringsniveauet for at opnå en yderligere reduktion i blodtrykket uden at frembringe en tilsvarende forøgelse i hjertehastigheden.

En foretrukken forbindelse, som kan fremstilles ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, er 4-hydroxy-a- /{[3-(4-methoxyphenyl)- 1-methylpropyl ] amino\ -methyl>-3- (methylsulf inyl )benzenmethanol

η J O Z

(formel I, hvori R , R og Y er hydrogen, er methyl, n er 2, Ar er 4-methoxyphenyl, og Q er methylsulfinyl), som har høj antihypertensiv aktivitet og en særlig effektiv fordeling af vasodilaterende og β-adrenergisk blokerende aktivitet og derfor er særlig effektiv som antihypertensivt middel uden nogen uønskede tachycardiske bivirkninger.

Den ovenfor beskrevne forbindelse indeholder tre centre for asymmetri (dvs. carbonatomet bærende methylgruppen, carbinol-carbonatomet og svovlatomet) og kan derfor eksistere som en blanding af op til otte stereoisomere. Særlig foretrukne blandt 17 U6386 disse er de fire diastereoisomere afledt fra (+)-4 *-hydroxy-2-< [3-( 4-methoxyphenyl) -1-methylpropyl ] amino', -3 ’ - (methylthio) -acetophenon (formel II, hvori R , R og Y er hydrogen, R^ er methyl, n er 2, Ar er 4-methoxyphenyl, og Q er methylthio) ved reduktion af carbonylgruppen efterfulgt af oxidation af methyl-thiogruppen. Disse isomere udviser hver for sig eller som blandinger af to eller flere isomere kraftig antihypertensiv aktivitet uden nogen uønskede tachycardiske bivirkninger. Selv om hver af de fire diastereoisomere kan adskilles fra blandingen som beskrevet ovenfor, er dette almindeligvis unødvendigt, og det er derfor økonomisk fordelagtigt at anvende den fremstillede blanding.

Molekylstrukturerne af de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser blev tilskrevet på basis af deres fremstillingsmåde og undersøgelse af deres IR og NMR spektre og bekræftet ved overensstemmelsen mellem beregnede og fundne værdier for elementanalyser af repræsentative eksempler.

Identiteten og renheden af individuelle stereoisomere såvel som sammensætningen af stereoisomere blandinger blev bestemt på basis af optisk drejning og højtryks-væskechromatografi.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere ved de efterfølgende eksempler. Med mindre andet er anført, blev optiske drejninger bestemt på en 2% opløsning af forbindelsen i methanol.

PRÆPARATION 1 A. Til 100 g (0,085 mol) chlorsulfonsyre ved 5°C sattes i løbet af 25 minutter 20 g (0,15 mol) p-hydroxyacetophenon. Temperaturen fik lov at stige gradvis til 22°C, medens reaktionsblandingen omrørtes natten over. Temperaturen blev derpå hævet til 55-60°C og omrøringen fortsattes i yderligere 1 time. Reaktionsblandingen blev kvalt i isvand, og det udfældede faste stof blev opsamlet og vasket med vand. Produktet blev opløst i ethyl-acetat, og den resulterende opløsning blev tørret og inddampet is 146380 til tørhed. Remanensen blev omkrystalliseret fra benzen, hvorved der blev opnået 12,5 g 4' -hydroxy-3 ’ - (chlorsulfonyl) aceto-phenon, smp. 138-142°C. Filtratet gav en anden mængde på 5,0 g, smp. 124-136°C.

B. Hydrogenchlorid blev boblet ind i en omrørt blanding af 105 g (0,46 mol) stannochlorid-dihydrat og 400 ml iseddikesyre, indtil der blev opnået en næsten klar opløsning. Til denne opløsning sattes portionsvis i løbet af 20 minutter 18 g (0,077 mol) rå 4,-hydroxy-3,-(chlorsulfonyl)acetophenon, medens temperaturen blev holdt ved 25-30°C. Efter at tilsætningen var fuldført, fortsattes omrøringen i yderligere 0,5 timer. Reaktionsblandingen blev derpå hældt ud i 400 ml 12N saltsyre, fortyndet med 800 ml vand og ekstraheret med chloroform. Extrak-teme blev vasket med mættet vandig natriumchloridopløsning og inddampet til tørhed. Remanensen blev omkrystalliseret fra benzen, hvorved der blev opnået 4 g 4-hydroxy-3’-mercaptoaceto-phenon, smp. 117-120°C.

C. En blanding af 1,0 g (0,006 mol) 4'-hydroxy-3*-mercapto-acetophenon, 0,9 g (0,0063 mol) methyliodid, 0,83 g (0,006 mol) kaliumcarbonat og 12 ml acetone blev omrørt i 2,5 timer ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen blev filtreret, og filtratet inddampet til tørhed. Remanensen blev opløst i chloroform, og den resulterende opløsning blev vasket med IN saltsyre, tørret over vandfrit natriumsulfat og inddampet til tørhed. Remanensen blev opløst i varmt benzen, og opløsningen blev filtreret igennem et 6,3 mm lag af silicagel for at fjerne en farvet urenhed. Ind-dampning af filtratet gav 0,9 g 4’-hydroxy-3'-(methylthio)aceto-phenon, smp. 117-120°C.

D. Alternativt blev en omrørt opløsning af 61,4 g (0,435 mol) o-(methylthio)phenol og 35 g (0,45 mol) acetylchlorid i 170 ml nitrobenzen tilsat 80 g (0,60 mol) aluminiumchlorid portions-vis i løbet af 20 minutter. Reaktionsblandingen blev omrørt natten over ved stuetemperatur og derpå i 1 time ved 65°C,

Derpå blev reaktionsblandingen afkølet, fortyndet med is og vand og ekstraheret med methylenchlorid. De organiske ekstrakter 146386 19 blev inddampet i vacuum, og remanensen fortyndet med ether og fik lov at stå i 2 dage i køleskab. Det udfældede produkt blev opsamlet og tørret, hvorved der blev opnået 27 g 4'-hydroxy-3'-(methylthio)acetophenon.

E. Til en afkølet omrørt opløsning af 24,5 g (0,134 mol) 4'-hydroxy-3’-(methylthio)acetophenon og 21 g (0,21 mol) triethyl-amin i 400 ml methylenchlorid sattes dråbevis i løbet af 30 minutter 16,4 g (0,21 mol) acetylchlorid. Efter omrøring natten over ved stuetemperatur blev reaktionsblandingen vasket med vand, tørret over vandfrit natriumsulfat og koncentreret til et lille volumen. Koncentratet blev fortyndet med ether og af-køet i et isbad. Det resulterende bundfald blev opsamlet, hvorved der blev opnået 23,5 g 4’-hydroxy-5'-(methylthio)aceto-phenon-41-acetat.

F. Til en omrørt blanding af 23,2 g (0,108 mol) 4'-hydroxy-3'-(methylthio)acetophenon-4'-acetat og 9 g calciumcarbonat i 300 ml chloroform sattes dråbevis i løbet af 2 timer en opløsning af 6 ml (0,108 mol) brom i 30 ml chloroform. Reaktionsblandingen blev filtreret, og filtratet blev vasket med mættet vandig natriumhydrogencarbonatopløsning og inddampet til tørhed. Remanensen blev opløst i ether, og etheropløsningen fortyndet med cyclohexan og afkølet i is. Det resulterende bundfald blev opsamlet og tørret, hvorved der blev opnået 26,5 g 2-brom-4'-hydroxy-3'-(methylthio)acetophenon-4'-acetat.

G. Til en omrørt opløsning af 16,5 g (0,10 mol) 2-(4-methoxy-phenyl)-l-methylethylamin og 5 g (0,051 mol) triethylamin i 40 ml Ν,Ν-dimethylformamid ved -65°C sattes dråbevis i løbet af 2 timer 15,5 g (0,051 mol) 2-brom-4'-hydroxy-3'-(niethyl-thio)acetophenon-4'-acetat i 40 ml Ν,Ν-dimethylformamid. Efter at tilsætningen var fuldført, fortsattes omrøringen ved -65°C i yderligere 1 time. Reaktionsblandingen blev derpå gjort sur med. 10 ml 12N saltsyre og fortyndet med 100 ml vand. Efter rystning af den vandige blanding med 200 ml af en 2:1 blanding af ether og methylenchlorid begyndte produktet at udfældes fra den vandige fase. Lagene blev adskilt, og den vandige del blev 20 146386 afkølet i is. Det resulterende bundfald blev opsamlet og tørret 3 timer over phosphorpentoxid i en vacuumovn ved 65°C, hvorved der blev opnået 12,1 g 4*-hydroxy-2-f[2-(4-methoxyphenyl)-1-methylethyl]amino}-3'-(methyl·thio)acetophenon-4*-acetat-hydro-chlorid.

EKSEMPEL 1

En omrørt opløsning af 12,5 g (0,029 mol) 4*-hydroxy-2-{j2-(4-methoxyphenyl) -1-methylethyl]amino}-3’-(methylthio)acetophenon-4*-acetat-hydrochlorid i 200 ml methanol blev afkølet i et is-acetone-bad og behandlet portionsvis i løbet af 15 minutter med 0,9 g natriumborhydrid. Efter at tilsætningen var fuldført, fortsattes omrøringen i yderligere 20 minutter. Reaktionsblandingen blev derpå bragt til pH 7 med iseddikesyre og inddampet til tørhed. Remanensen blev fortyndet med ether og vasket grundigt med mættet vandig natriumhydrogencarbonatopløsning.

Etheropløsningen blev tørret over vandfrit natriumsulfat og koncentreret til et lille volumen. Koncentratet blev gjort surt med ætherisk hydrogenchlorid og afkølet natten over i køleskab. Det udfældede produkt blev opsamlet og omkrystalliseret fra methanol/isopropylalkohol, hvorved der blev opnået 2,1 g 4-hydroxy- a- <£ [ 2- ( 4-methoxyphenyl-l-methylethyl ] amino} methyl > --3- (methylthio) benzenmethanol-4-acetat-hydrochlorid, smp.

143-145°C.

Foruden den antihypertensive aktivitet fandtes denne forbindelse også at have β-adrenergisk stimulerende aktivitet som vist. ved dens evne til at blokere histamin-induceret bronchoconstriction hos hunden.

EKSEMPEL 2

Til en omrørt suspension af 6,9 g (0,016 mol) 4 ’-hydroxys'll 2- ( 4-methoxyphenyl)-1-methylethyl]amino}-3'-(methylthio)-acetophenon-4*-acetat-hydrochlorid i 120 ml methanol sattes 400 mg natriumborhydrid. Efter 25 minutter var alt udgangsmaterialet gået i opløsning. Reaktionsblandingen blev behandlet med 10 ml vand og omrørt natten over ved stuetemperatur. Derpå 146386 21 tilsattes en opløsning af 900 mg kaliumhydroxid i 10 ml vand, og blandingen blev opvarmet under tilbagesvaling i 5 timer.

Den resulterende opløsning blev koncentreret til det halve volumen, og koncentratet blev gjort svagt surt med 12N saltsyre og inddampet til tørhed. Remanensen blev fortyndet med mættet vandig natriumhydrogencarbonatopløsning og ekstraheret med ethylacetat. De organiske ekstrakter blev tørret over vandfrit natriumsulfat, gjort sur med iseddikesyre og koncentreret, indtil krystallisationen begyndte. Produktet blev opsamlet, udrevet med chloroform og endelig omkrystalliseret fra chloroform/methanol, hvorved der blev opnået 3,9 g 4-hydroxy-a-<|[2-(4-methoxyphenyl)- 1-methylethyl ] amino} methyl> -3- (methylthio) benzenmethanol-acetat smp. 163-165°C.

EKSEMPEL 3

En opløsning indeholdende 1,5 ml 30% hydrogenperoxid og den frie base frigjort fra 9 g 4-hydroxy-a-¢£[2-(4-methoxyphenyl)- 1-methylethyl ] amino} methyl>-3- (methylthio) benzenmethanol-4-acetat-hydrochlorid i 150 ml methanol blev omrørt i 2 dage ved stuetemperatur og derpå i 1,5 timer under tilbagesvaling.

Reaktionsblandingen blev derefter inddampet til tørhed. Remanensen blev opløst i vand, og opløsningen blev filtreret for at fjerne uopløselige urenheder. Filtratet blev gjort surt med 12N saltsyre og inddampet til tørhed. Remanensen blev udrevet med ether/isopropylacetat ved -65°C. Det resulterende amorfe faste stof blev opløst i varmt vand, filtreret for at fjerne uopløselige urenheder, og filtratet inddampet til tørhed. Remanensen blev udrevet med ether og cyclohexan, og det resulterende faste stof blev opsamlet og tørret over phosphorpentoxid i 6 timer ved 85°C, hvorved der blev opnået 4,6 g 4-hydroxy-α- <”{[2-(4-methoxyphenyl )-1-methylethyl] amino}methyl> -3-(methylsulfinyl )benzen-methanol-hydrochlorid som et amorft lysebrunt fast stof, smp.

115°C.

Foruden dens antihypertensive aktivitet fandtes denne forbindelse også at have β-adrenergisk stimulerende aktivitet som vist ved dens 22 146386 evne til at "blokere histamin-induceret "bronchokonstriktion hos hunden.

PRÆPARATION 2 A. En opløsning af 65 g p-ethylanisol og 92 g methansulfonsyreanhy-drid i 300 ml symtetrachlorethan "blev opvarmet under tilbagesvaling i 17,5 timer. Efter vaskning med varmt vand blev reaktionsblandingen inddampet til tørhed i vakuum og efterlod 20 g mørk olie, som blev kombineret med produktet fra to tidligere forsøg og destilleret under formindsket tryk. Fraktionen,som kogte ved 90-120°C/0,5 Hg, blev opsamlet og destilleret igen igennem en kort Vigreux-kolonne. Urenhederne, som kogte ved 45-65°C/0,5 mmHg, blev smidt væk, og resten af kolbens indhold blev destilleret igen. Urenhederne, som kogte ved 175-187°C/10 mmHg, blev smidt væk og efterlod 30 g næsten rent 4-ethyl-2-(methylsulfonyl)anisol.

B. En opløsning af 55 g (0,242 mol) ammoniumpersulf at, 520 mg sølvnitrat og 26 g (0,121 mol) 4-ethyl-2-(methylsulfonyl)anisol i 300 ml vand blev omrørt ved 20°C. Efter en time var temperaturen steget til 48°C, og efter 2,5 timer var den faldet til 30°C. Produktet blev extraheret med chloroform, og efter tørring over vandfrit natriumsulfat blev chloroformextrakterne inddampet til tørhed. Remanensen blev adsorberet på en søjle af silica-gel, de-aktiveret med 20 vægt-% vand. Urenheder blev udvasket fra søjlen med ether, og produktet blev elueret med varmt methylenchlorid, hvorved der blev opnået 18 g 4’-methoxy-3 *-(methylsulfonyl)aceto-phenon, smp. 146-148°C.

C. Til en opløsning af 14,5 g (0,063 mol) 4'-methoxy-3'-(methylsulf onyl)acetophenon i 200 ml chloroform sattes dråbevis en opløsning af 10,2 g brom i 40 ml chloroform. Efter en halv times startperiode begyndte bromet at forbruges. Efter at tilsætningen var næsten fuldført, begyndte produktet at udfældes. Reaktionsblandingen blev fortyndet med methylenchlorid, og den resulterende opløsning vasket successivt med mættet vandig natriumhydrogencarbo-nat og vand og inddampet til tørhed. Omkrystallisation af remanensen fra methylenchlorid/carbontetrachlorid gav 17,9 g 2-brom- 23 166386 4*-methoxy-3’-(methylsulfonyl)acetophenon, smp. 168-170°C.

D. En kraftigt omrørt blanding af 4,5 g 2-brom-4'-methoxy-3*-(methylsulf onyl)acetophenon, 4,5 g aluminiumchlorid og 100 ml chlorbenzen blev opvarmet under tilbagesvaling i to timer. Reaktionsblandingen blev hældt ud i isvand og extraheret med ether/ethylacetat. De organiske extrakter blev tørret over vandfrit natriumsulfat og inddampet til tørhed. Remanensen blev udrevet med ether, og det resulterende lysebrune krystallinske stof blev opsamlet, hvorved der blev opnået 3,0 g 2-brom-4’-hydroxy-3'-(methylsulfo-nyl)-acetophenon.

E. Til en omrørt opløsning af 10 g (0,06 mol) 2-(4-methoxyphenyl)- 1-methylethylamin i 50 ml N,N-dimethylformamid ved -30°C (tøris/ carbontetrachlorid) sattes dråbevis en opløsning af 7 g (0,024 mol) 2-brom-4'-hydroxy-3,-(methylsulfonyl)-acetophenon i 20 ml Ν,Ν-dimethylformamid. Efter at tilsætningen var fuldført, blev reaktionsblandingen omrørt i 2,75 timer ved 0°C og derpå fortyndet med vand og extraheret med chloroform. Chloroformextrak-terne blev tørret over vandfrit natriumsulfat, gjort sur med ethanolisk hydrogenchlorid og opbevaret i køleskab natten over. Produktet, som udfældedes, blev opsamlet og omkrystalliseret fra chloroform, hvorved der blev opnået 3,7 g 4’-hydroxy-2- to (4-methoxyphenyl) -1-methylethylJ amino j - 3' - (methylsulf onyl)-ac eto-phenon-hydrochlorid.

EKSEMPEL 4

En opløsning af 3,7 g 4’-hydroxy-2-£ \Z-(4-methoxyphenyl)-l-methyl-ethylJamino}-3,-(methylsulfonyl)-acetophenon-hydrochlorid i 100 ml Ν,Ν-dimethylformamid blev hydrogeneret under et hydrogen-begyndelsestryk på 345 kPa i nærvær af 1 g 10% palladium-on-kul-hydrogene-ringskatalysator. Efter 15 minutter var der blevet absorberet 1 molært ækvivalent hydrogen Katalysatoren blev derpå fjernet ved filtrering, og filtratet inddampet til tørhed. Remanensen blev fortyndet med ethylacetat og vasket med mættet vandig natrium-hydrogencarbonatopløsning. Ethylacetatopløsningen blev tørret over 24 U6386 vandfrit natriumsulfat og koncentreret til 100 ml. Koncentratet blev gjort surt med iseddikesyre, koncentreret til omkring 70 ml og afkølet. Det resulterende krystallinske bundfald blev opsamlet, hvorved der blev opnået 2,9 g 4-hydroxy-a-<£|2-(4-methoxy-phenyl)-l-methylethylj amino methyl-3-(methylsulfonyl)benzen-methanol-acetat, smp. 130-131°C.

PRÆPARATION 3

Til en omrørt opløsning af 24 g (0,135 mol) 3-(4-methoxyphenyl)- 1- methylpropylamin i 40 ml Ν,Ν-dimethylformamid ved -50°C sattes dråbevis i løbet af 15 minutter en opløsning af 15 g (0,05 mol) 2- brom-4,-hydroxy-3Γ-(methylthio)acetophenon-4,-acetat i 35 ml Ν,Ν-dimethylformamid. Efter at tilsætningen var fuldført, fortsattes omrøringen i yderligere 1,25 timer.Reaktionsblandingen blev derpå behandlet med 4 ml 12N saltsyre, fortyndet med 100 ml vand. og extraheret med ether/ethylacetat. De organiske extrakter blev tørret over vandfrit natriumsulfat, gjort surt med ethano-lisk hydrogenchlorid og inddampet til tørhed. Det rå produkt indeholdende både 41-acetatet og 41-hydroxyforbindelsen blev opløst i en opløsning indeholdende 10 ml acetylchlorid i 120 ml trifluoreddikesyre og omrørt i 2 timer ved stuetemperatur. Opløsningen blev derpå inddampet til tørhed, og remanensen opdelt mellem ether og vand. Etherlaget blev tørret over vandfrit natriumsulfat og gjort surt med ethanolisk hydrogenchlorid.

Det resulterende bundfald blev opsamlet og udrevet med acetone/ ether s, hvorved der blev opnået 6,0 g 4' -hydroxy-2-£[3- (4-methoxy-phenyl)-1-methylpropyl] aminoj -3f - (methyl'thi o) acetophenon-4' -acetat-hydrochlorid, smp. 160-165°C.

EKSEMPEL 5

Til en omrørt blanding af 9,0 g (0,021 mol) 4’-hydroxy-24-methoxyphenyl)-1-methylpropyl]amino J -3'-(methylthio)ac etophenon-4'-acetat-hydrochlorid og 100 ml methanol ved mellem -5 og 0°C sattes portionsvis 0,5 g (0,015 mol) natriumborhydrid. Efter omrøring i yderligere en halv time tilsattes en opløsning indeholdende 1,0 g caliumhydroxid i 10 ml vand, og den resulterende blanding blev omrørt ved stuetemperatur under nitrogen natten over og derpå under tilbagesvaling i en halv time. pH-værdien blev indstillet til 7 med iseddikesyre, og den resulterende opløsning 25 U6386 blev koncentreret til et lille volumen, fortyndet med mættet vandig natriumhydrogencarbonatopløsning og extraheret med ethyl-acetat. Ethylacetatopløsningen blev tørret over vandfrit natriumsulfat, gjort sur med iseddikesyre, koncentreret til et lille volumen og afkølet. Det udskilte produkt blev opsamlet og omkrystalliseret fra ethyl/ethanol, hvorved der blev opnået 7»2 g 4-hy-droxy-α-<£[3-(4-methoxyphenyl)-1-methylpropyl]amino}methyl> -3-(methylthio)benzenmethanol-acetat, smp. 132-134°C.

PRÆPARATION 4 A.

Til en omrørt opløsning af 100 g (0,55 mol) 4'-hydroxy-3'-(methyl-thio)acetophenon i 600 ml pyridin ved 15-18°C sattes dråbevis i løbet af en time 68 ml (0,58 mol) benzoylchlorid. Efter at tilsætningen var fuldført, fortsattes omrøringen ved stuetemperatur i 1,5 timer. Reaktionsblandingen blev derpå kvalt i 1,5 liter iskoldt vand. Det faste stof, som udfældedes, blev opsamlet ved filtrering, vasket successivt med vand, koldt 2-propanol og n-hexan og tørret, hvorved der blev opnået 146 g 4’-hydroxy-3'-(methylthio)acetophenon-4’-benzoat, smp. 126-131°C.

B.

Til en omrørt suspension af 145 g (0,51 mol) 4'-hydroxy-3’-(methyl thio) acetophenon-4' -benzoat i 1200 ml benzen ved 20°C sattes 15 ml af en opløsning af 85 g (0,53 mol) brom i 100 ml benzen. Blandingen blev bestrålet med ultraviolet lys i omkring en time for at starte reaktionen. Da reaktionen begyndte (som vist ved affarvning) blev en langsom strøm af nitrogen boblet igennem reaktionsblandingen, og resten af bromopløsningen tilsattes i løbet af to timer, medens temperaturen holdtes ved 20-24°C. Reaktionsblandingen blev omrørt i yderligere en halv time og derpå afkølet til 16°C. Det faste stof, som udfældedes, blev opsamlet ved filtrering, vasket med vand og n-hexan og tørret, hvorved der blev opnået 90 g 2-brom-4'-hydroxy-3'-(methylthio) acetophenon-4'-benzoat, smp. 127-129°C. Benzenopløsningen gav yderligere 21 g produkt, smp. 126-129°C.

C.

Til en omrørt opløsning af 36 g (0,2 mol) 3-(4-methoxyphenyl)- 1-methylpropylamin i 175 ml Ν,Ν-dimethylformamid ved -60°C sattes i løbet af en time en opløsning af 25 g (0,068 mol) 2-brom—4'-hydroxy-3'-(methylthio)acetophenon-4'-benzoat i 120 ml 26 146386 N,N-dimethylformamid. Efter at tilsætningen var fuldført, fortsattes omrøringen ved -60°C i yderligere 20 minutter. Reaktionsblandingen blev derpå fortyndet med 200 ml chloroform, behandlet med 20 ml k5% hydrogenbromidsyre og yderligere fortyndet med 200 ml koldt vand. Lagene blev adskilt, og det vandige lag blev genextraheret med chloroform. De organiske lag blev kombineret, vasket med vand, tørret over vandfrit magnesiumsulfat og koncentreret til omkring 100 ml. Koncentratet blev fortyndet med 400 ml ether og afkølet. Det resulterende bundfald blev opsamlet ved filtrering, vasket successivt med koldt 2-propanol og ether og tørret, hvorved der blev opnået 26 g 4'-hydroxy-2- £ (3- (4-me-thoxyphenyl) -1-methylpropyl} amino^-3 * - (methylthio) -acetophenon-4’-benzoat-hydrobromid.

EKRunyiPEL 6

Til en omrørt blanding af 25 g (0,046 mol) 4 * -hydroxy-2-£ ^3- (4-methoxyphenyl) -1-methylpropyl} amino] -3 ’ - (methylthio) acetophenon-4’-benzoat-hydrobromid og 160 ml methanol ved 0°C sattes portionsvis i løbet af en halv time 1,4 g (0,037 mol) natriumborhydrid.

Efter omrøring i yderligere 20 minutter blev reaktionsblandingen behandlet med en opløsning af 2,5 g caliumhydroxid i 30 ml vand og opvarmet under tilbagesvaling i 40 minutter. Reaktionsblandingen blev koncentreret i vakuum, indtil der dannedes en uklar suspension. Suspensionen blev bragt til pH 3 med 6N saltsyre og derpå gjort basisk med mættet vandig natriumhydrogencarbo-natopløsning. Det resterende methanol blev fjernet ved afdampning i vakuum. Den resulterende suspension blev fortyndet med 200 ml ethylacetat, og den resulterende tofase-blanding fik lov at stå natten over. Det faste stof, som udfældedes, blev opsamlet, vasket med vand efterfulgt af n-pentan og omkrystalliseret fra 2-propanol, hvorved der blev opnået 6 g 4-hydroxy-a-<£[3-(4-methoxyphenyl)-1-methylpropyl]amino}-methyl> -3-(methylthio) benzenmethanol, smp. 126-129°C.

Ethylacetatlaget i filtratet blev skilt fra, vasket successivt med fortyndet vandig natriumhydrogencarbonatopløsning og vand og tørret over vandfrit magnesiumsulfat. Den resulterende op 27 146386 løsning blev fortyndet med 120 ml isopropylacetat, behandlet med 3 ml iseddikesyre, podet og afkølet. Det resulterende bundfald blev opsamlet, vasket med isopropylacetat og tørret ved 65°C i vakuum, hvorved der blev opnået 7 g produkt som acetatsaltet, smp. 132-134°C.

EKSEMPEL 7 Å. Til en omrørt opløsning af 3,5 g (0,0083 mol) 4-hydroxy-a-<£(3- (4-methoxyphenyl)-l-methyl-propyl] amino} methyl}-3- (methyl thio) benzenmethanol-acetat i 100 ml methanol ved -5°C sattes dråbevis i løbet af en halv time en opløsning indeholdende 630 mg (0,0083 mol) kommerciel 40% pereddikesyre i 10 ml methanol. Da tilsætningen var fuldført, blev reaktionsblandingen inddampet til tørhed. Den resulterende olie blev fortyndet med ethylacetat, og den gummi, som skilte ud, fik lov at stå i 2 dage i købeskab under en blanding af ethylacetat og ethanol. Det resulterende næsten hvide amorfe faste stof blev opsamlet, hvorved der blev opnået 3,2 g 4-hydroxy-a-4^(3-(4-methoxyphenyl)-1-methylpropyl] amino} methyl>-3-(methylsulfinyl)benzenmethanol-acetat, som blev blødt ved 95°C og smeltede ved 100-105°C.

B. Til en omrørt opløsning af 50 g (0,119 mol) 4-hydroxy-oc<^[3-(4-methoxyphenyl) -1-methylpropyl] -amino} methyl>-3-(methylthio) benzenmethanol-acetat i 500 ml methanol ved 0°C sattes dråbevis i løbet af 70 minutter 20,2 ml (0,119 mol) kommercielt 40% pereddikesyre. Da tilsætningen var fuldført, blev reaktionsblandingen inddampet til tørhed i vakuum. Den resterende olie blev optaget i 50 ml ethylacetat og igen inddampet til tørhed i vakuum. Den resterende olie blev opløst i 150 ml tetrahydrofuran, og den resulterende klare Opløsning blev omrørt og gjort svagt uklar ved gradvis tilsætning af ether. Efter podning blev blandingen omrørt i 2 dage ved stuetemperatur, hvorefter et fint hvidt fast stof var begyndt at udfældes. Blandingen blev behandlet dråbevis med 50 ml ether og omrørt i 5 timer efterfulgt af dråbevis tilsætning af yderligere 50 ml ether og omrøring i yderligere 4 timer. Efter omrøring natten over i køleskab blev blandingen afkølet til 0°C, medens der dråbevis tilsattes 200 ml ether i løbet af 3 timer. Omrøringen ved 0°C fortsattes i yder- 28 146386 ligere 3 timer. Det udfældede produkt blev derpå opsamlet og igen opløst i 1250 ml tetrahydrofuran. Den resulterende opløsning blev filtreret for at fjerne en lille mængde uopløseligt materiale og koncentreret til en volumen på 250 ml. Koncentratet blev afkølet i køleskab natten over. Det resulterende hvide krystallinske bundfald blev opsamlet, vasket med tetrahydrofuran og ether og tørret, hvorved der blev opnået 14,5 g 4-hydroxy-a<£(3-(4-methoxyphenyl) -1-methylpropylJ aminoJ;methyl> -3- (methylsulf inyl) benzenmethanol-acetat, smp. 131-133°C.

PRÆPARATION 5

Til en omrørt opløsning af 19 g (0,123 mol) 3-(4-methoxyphenyl)- 1-methylpropylamin i omkring 50 ml Ν,Ν-dimethylformamid ved -65°C sattes dråbevis en opløsning af 12 g (0,042 mol) 2-brom-4,-hydroxy-3,-(methylsulfonyl)acetophenon-4'-acetat i omkring 70 ml Ν,Ν-dimethylformamid. Efter at tilsætningen var fuldført, fortsattes omrøringen i yderligere 1,5 timer. Reaktionsblandingen blev derpå gjort sur med 8 ml 48% hydrogenbromidsyre og ekstraheret med chloroform. Chloroformekstrakterne blev afkølet til -65°C og fortyndet med ether. Overvæsken blev dekanteret fra den udfældede gummi, som derpå opløstes i et minimalt volumen chloroform og fik lov at stå i 2 dage i køleskab. Det resulterende 3 g hydrobromidsalt blev opløst i mættet vandig natriumhydro-genopløsning, og den dannede opløsning blev ekstraheret med n-butanol/ethylacetat. De organiske ekstrakter blev gjort sure med iseddikesyre og inddampet til tørhed, hvorved der blev opnået 2,2 g 4'-hydroxy-2- £ |~3-(4-methoxyphenyl)-l-methylpropylJ -aminoj--3T-(methylsulfonyl)acetophenon-acetat som en gul olie.

EKSEMPEL 8.

En opløsning af 2,2 g 4'-hydroxy-2-£[3-(4-methoxyphenyl)-l-methylpropyljaminoJ-3'-(methylsulfonyl)-acetophenon-acetat i 100 ml Ν,Ν-dimethylformamid blev hydrogeneret under et hydrogenbegyndelsestryk på omring 345 kPa i nærvær af 0,5 g 10% palladium-på-kul-hydrogeneringskatalysator. Efter 2 timer var der blevet absorberet et molekylært ækvivalent hydrogen. Katalysatoren blev fjernet ved filtrering, og filtratet inddampet til tørhed. Re- 29 146386 manensen blev adsorberet på en søjle af silicagel, som blev elu-eret først med en 95:5 blanding af ethylacetat og methanol og endelig med en 90:10 blanding af ethylacetat og methanol, hvor ved der blev opnået 1,4 g krystallinsk produkt. Efter udrivning med acetone og filtrering blev der opnået 1,25 g 4-hydroxy-oc-•[[3- (4-methoxyphenyl)-1-methylpropyl] aminoj methyl/* -3- (methylsul-fonyl)benzenmethanol-acetat, smp. 151-153*0.

PRÆPARATION 6

Til en omrørt opløsning af 376 g (1,0 mol) (-)-dibenzoylvinsyre i en blanding af 5 liter methanol og 550 ml vand ved 42°C sattes 179 g (1,0 mol) (-) -3-(4-methoxyphenyl)-l-methylpropylamin. Blandingen blev omrørt i 26 timer ved 40°C og derpå i 20 timer ved stuetemperatur. Det resulterende bundfald blev opsamlet og tørret, hvorved der blev opnået en første mængde af 176,5 g (-)-3-(4-methoxyphenyl)-1-methylpropylamin-(-)-dibenzoyltartrat smp. 175-176°C (dec.), [VJ'jp = -88,0°. Ved afkøling af filtratet til 0°C i 7 timer blev der opnået en anden mængde på 58,5 g, smp. 167-171°C (dec.), [VJ^·5 = -86,3°. De endelige modervæsker blev sat til side til brug i del B nedenfor. Den første mængde blev omkrystalliseret fra 90% methanol, hvorved der blev opnået 145,3 g smp. 179-180,5°C (Vjp'5 = -87>5°· Dette salt blev behandlet med vandig natriumhydroxidopløsning, og den frigjorte amin ekstraheret i chloroform. Chloroformekstrakteme blev tørret over vandfrit kaliumcarbonat og inddampet til tørhed. Den resterende olie blev opløst i 2-propanol, og den resulterende opløsning blev gjort sur med 25 ml 12N saltsyre og inddampet til tørhed. Den faste remanens blev tørret, krystalliseret fra 2-propanol og tørret igen, hvorved der blev opnået 52,0 g (-)-3-(4-methoxyphenyl)- 1-methylpropylamin-hydrochlorid, smp. 126-129°C, [a]jp = -6,0° (2% i vand).

B. Modervæskeme fra isoleringen af (-)-3-(4-methoxyphenyl)-l-methylpropylamin-(-)-dibenzoyl-tartratet blev koncentreret til et volumen på 500 ml og afkølet til 0°C i 2 timer. Det resulterende bundfald blev opsamlet og tørret, hvorved der blev opnået 283 g (+)-3-(4-methoxyphenyl)methylpropylamin-(-)-dibenzoyltartrat, smp. 159-162°C (dec.). Dette salt blev behandlet med van- 30 146386 dig natriumhydroxidopløsning og den frigjorte amin blev ekstraheret i chloroform. Afdampning af chloroformen efterlod 80 g olie, som derpå blev sat til en opløsning af 168 g (+)-dibenzoyl-vinsyre i 18βο ml 90% methanol. Efter omrøring i 20 timer ved stuetemperatur blev det udfældede salt opsamlet og tørret, hvorved der blev opnået 173,5 g(+)“3-(4-methoxy-pheny 1 )-1-methylpropylamin- (+)-dibenzoyltartrat, smp. 179-180°C (dec.), = 87,1°. Omkrystallisation fra 90% methanol gav 149 g, smp. 181°C (dec.), Ja3^ = +90,3°· Ifølge den i del A beskrevne procedure blev aminen frigjort fra (+)-dibenzoyltartratsaltet og omdannet til hydrochloridet, hvorved der blev opnået 55,0 g (+-3-(4-methoxy-phenyl)-l-methylpropylamin-hydrochlorid, smp. 127-130°C, [a]^ = +5,6° (2% i vand). RMR-sprktret af dette produkt i nærvær af skift-reagenset tris- (trifluormethyl)hydroxymethylen-α-camphorato europium(lll), EU(TFC)^ viste forurening med omkring 10-15% af levo-isomeren.

C. (+)-3-(4-methoxyphenyl)-1-methylpropylamin-(-)-dibenzoyltar-trat (8781 g) fremstillet ifølge del B ovenfor, blev omkrystalliseret fra vandigt methanol til opnåelse 7690 g, smp. 163-165°C.

En prøve på 700 g blev omkrystalliseret to gange fra vandigt methanol til opnåelse af 558 g af saltet, som derpå blev omdannet til den frie amin og destilleret under formindsket tryk, hvorved der blev opnået 180,5 g (+)-3-(4-methoxy-phenyl)-l-methylpro-pylamin, kp. 88-100°C/0,l mmHg. MR-spektret af dette produkt i nærvær af skift-reagenset Eu(TFC)^ viste en optisk renhed >97%.

D. Alternativt blev (+)-3-(4-methoxyphenyl)-1-methylpropylamin fremstillet som følger:

En opløsning af 300 g (1,67 mol) dl-3-(4-methoxyphenyl)-1-methylpropylamin i 2 liter 95% ethanol sattes i én portion til en omrørt varm opløsning (40-45°C) af 250 g (1,67 mol) d-vinsyre i 2,6 1 vand og 4,2 1 95% ethnaol. Den klare opløsning blev podet ved omkring 38°C og fik derpå lov til at afkøles til stuetemperatur natten over under omrøring. Det krystalliserede faste stof blev frafiltreret og presset grundigt med en gummispatel; det blev derpå vasket to gange med tilstrækkeligt iskoldt 8% vandigt ethanol til at dække kagen og blev grundigt presset tørt. Produk- 31 U6386 tet blev tørret ved 60°C i vacuum i 5 timer, hvorved der blev opnået 276 g råt D-amin-bitartrat, smp. 181-182°C. Fem omkrystallisationer fra vandigt ethanol gav 125 g af bitratartet, smp. 188-190°C. Den optiske renhed af den frigjorte (+)-3-(4-methoxyphe-nyl)-l-methylpropylamin vistes at være ^97%.

E. Til en omrørt opløsning af 35»7 g (0,172 mol) ufuldstændigt adskilt (-)-3-( 4-methoxyphenyl) -1-methylpropylamin-hydroxychlorid, r<xljp = -6,0° (2% i vand) i 125 ml Ν,Ν-dimethylformamid sattes 25 ml triethylamin, hvilket frembragte umiddelbar udfældning af triethylamin-hydrochlorid. Blandingen blev omrørt i 20 minutter og derpå afkølet til -50°C. Resten af fremstillingen blev udført ifølge en procedure svarende til den i præparation 3» men under anvendelse af 20 g (0,66 mol) 2-brom-4'-hydroxy-3,-(methylthio)ace-tophenon-4’-acetat og 8 ml acetylchlorid til opnåelse af I5 g ufuldstændigt adskilt (-)-4’-hydroxy-2-[£ 3-(4-methoxyphenyl)- 1-methylpropyl] amino J -31 - (methylthio )acetophenon-41 -acetat-hydrochlorid, smp. 179-181°C, = -10,3°· EKSEMPEL .9

Til en omrørt opløsning af 12 g (0,027 mol) ufuldstændigt adskilt (-)-4’-hydroxy-2-·£ [3-(4-methoxyphenyl)-1-methylpropyl]amino}· -3'-(methylthio)acetophenon-4'-acetat-hydrochlorid (smp. 179-181°C, [a]^p = -10,3°) i 150 ml methanol ved 0°C sattes portionsvis 0,8 g (0,020 mol) natriumborhydrid. Efter omrøring i yderligere 15 minutter tilsattes en opløsning af 1,6 g kaliumhydroxid i 25 ml vand, hvor den resulterende blanding blev opvarmet med tilbagesvaling under nitrogen i 1/2 time. Reaktionsblandingen blev koncentreret til et lille volumen, gjort sur med 3N saltsyre, derpå gjort basisk med mættet vandig natriumbicarbonatopløsning og ekstraheret med ethylacetat. Efter tørring over vandfrit natriumsulfat blev ethylacetatopløsningen inddampet til tørhed og efterlod 11 g af en bleggul olie. Denne olie blev opløst i 200 ml ethylacetat, og en 40 ml aliquot blev adsorberet på en søjle af silica-gel, og produktet elueret med 92:8 ethylacetat/methanol til opnåelse af 1,7 g af en olie, som blev omdannet til acetatsaltet, hvorved der blev opnået 1,22 g venstredrejende 4-hydroxy-a- <{[> (4-methoxyphenyl)-1-methylpropylJamino 3” methyl^ -3-(me thyl thio)·»· benzenmethanol-acetat, smp. 124-125°C, [a]^p = -6,4.

32 146386 EKSEMPEL 10

Ifølge samme procedure som den, der er beskrevet i eksempel 7, men under anvendelse af 1,2 g (0,0028 mol) venstredrejende 4-hydroxy-ct-<( £ [3- (4-methoxyphenyl) -1-methylpropyl]amino.}· methyl> - 3-(methylthio)benzenmethanol-acetat (smp. 124-125°C, [a]^ = -6,4°) og 216 mg kommerciel 40% pereddikesyre, blev der opnået 0,9 g venstredrejende 4-hydroxy-a-^£[ 3-(4-methoxyphenyl)-1-methylpropyl]-amino} methyl>-3-(methylsulfinyl)benzenmethanol-acetat, smp. 103-106°C, [a]|5 = -3,0°.

PRÆPARATION 7 A. Ifølge samme procedure som den, der er beskrevet i præparation 6-E, men under anvendelse af 43 g (0,20 mol) ufuldstændigt adskilt pc (+)-3-(4-methoxyphenyl)-l-methylpropylamin-hydrochlorid, [a]^ = +5,6° (2% i vand) og 23 g (0,077 mol) 2-brom-4,-hydroxy-3,~ (methylthio)acetophenon-4’-acetat, blev der opnået 17,1 g ufuldstændigt adskilt (+)-41-hydroxy-2—£[ 3-(4-methoxyphenyl)-l-methylpropyl]amino3· -3'-(methylthio)acetophenon-41-acetat-hydrochlorid, smp. 178-180°C, [oc]^p = +10,2°.

B. Ifølge samme procedure som den ovenstående, men under syrning af reaktionsblandingen med 48% hydrogenbromidsyre i stedet for 12N saltsyre og under udeladelse af genacetyleringstrinnet, blev der, efter omkrystallisation to gange fra chloroform/isopropyl-acetat og en gang fra chloroform/acetone, opnået ufuldstændigt adskilt (+)-4 *-hydroxy-2- {[3 - (4-methoxyphenyl) -1-methylpropyl ] -amino3· -3’-(methyl thio)acetophenon-4’-acetat-hydrobromid, smp. 182-183°C, [a]jp + 9,0°.

EKSEMPEL 11 A. Ifølge samme procedure som den, der er beskrevet i eksempel 9, men under anvendelse af 17,1 g (0,039 mol) (+)-4’-hydroxy- 2—{[3-(4-methoxyphenyl)-1-methylpropyl]amino -3'-(methylthio)-acetophenon-4’-acetat-hydrochlorid (smp. 178-180°C, [a]jp = +10,2°), 1,0 g (0,025 mol) natriumborhydrid og 2,0 g kaliumhydroxid, blev der opnået 15 g 4-hydroxy-a- <{[2 -(4-methoxyphenyl)-1-methylpr0-pyl]amino3“ methyl>-3-(methylthio)benzenmethanol som et højredrejende par dias.tereoisomere benzenmethanoler. En prøve på 3,0 g 33 146386 blev opløst i isopropylacetat, og den resulterende opløsning gjort sur med iseddikesyre. Produktet fik lov at krystallisere langsomt i løbet af 2 dage, hvorved der blev opnået 2,75 g krystallinsk acetatsalt, smp. 124-126°C, [aljp = +7,7°.

B. Når samme procedure som den ovenstående udførtes under anvendelse af (+)-4'-hydroxy-2- -(4-methoxyphenyl)-1-methylpropyl] - amino}-3'-(methylthio)-acetophenon-4'-acetat-hydrobromid smp. 182-183°C, [a]^p +9,0°, blev der opnået højredrejende 4-hydroxy-a-^£[3-(4-methoxyphenyl)-1-methylpropyl]amino} methyl>-3-(methylthio)benzenmethanol-acetat, smp. 128-129,5°C, [cc]jp = +5,6°.

C. Ifølge samme procedure som den, der er beskrevet i eksempel 6, men under anvendelse af 40 g (0,0758 mol) optisk rent (+)-4·- hydroxy-2-£[3-(4-methoxyphenyl)-1-methylpropyl ]amino} -3' -(methyl-thio)acetophenon-4’-benzoat-hydrobromid (smp. 171-175°C, [a]jp = +11,8°) fremstillet ifølge præparation 8 nedenfor, 1,5 g natrium-borhydrid og 4,5 g kaliumhydroxid, blev der opnået 25,1 g 4-hydroxy-a-<^£ [3- (4-methoxyphenyl) -1-methylpropyl] amino] -methyl j>- 3- (methylthio)benzenmethanol-acetat, smp. 125-127°C, (oQ-jp = +7,3°, som et højredrejende par af stereoisomere benzenmethanoler.

Et andet forsøg af samme slags gav et produkt med smp. 129-130°C, [et]g5 = +7,1°. Hydrochloridet havde smp. 153-155°C.

Parret af diastereoisomere benzenmethanoler i dette eks. svarer til produkterne fra eks. !3C og 18.

EKSEMPEL 12 A. Ifølge samme procedure som den, der er beskrevet i eksempel 7, men under anvendelse af 2,5 g (0,0049 mol) højredrejende 4-hydroxy-a-^£["3“(4-methoxyphenyl)-1-methylpropyl] -aminojmethyl;>-3-(methyl'thio)benzenmethanol-acetat, (smp. 124-126°C, [oc]^ = +7,7°) og 375 mg kommerciel 40% pereddikesyre blev der opnået 2,0 g 4- hydroxy-oc-<^£[3- (4-methoxyphenyl) -1-methylpropylj aminoj methyl >3-(methylsulfinyl)benzenmethanol-acetat som et amorft gult pulver [a]^p = +4,2° indeholdende et blanding af 4 diastereiso-mere sulfoxider. Foruden dens antihypertensive aktivitet fandtes dette produkt at være lige så aktivt som procain som lokalanæste-tieum, når det blev prøvet ifølge den metode, som er beskrevet af Bulbring and Wadja, J.Pharm. Exp. Therap. 85, 78 (1945).

34 146386 B. Når den ovenstående oxidation blev udført på højredrejende 4-hydroxy-a-^Qj- (4-methoxyphenyl)-1-methylpropyl! -amino^methyl >-3-(methylthio)benzenmethanol-acetat, fremstillet ifølge pro-ceduren i eksempel 11c, havde produktet smp. 103-110°C og L<£J D = -1,1° og bestod af en blanding af 4 diastereoisomere sulfoxider.

C. En prøve af 4-hydroxy-oc-j(^[3-(4-methoxyphenyl)-l-methylpro- pylj aminojmethyl ^>-3-(methylsulfinyl)benzenmethanol-acetat, fremstillet ved samme procedure som den, der er beskrevet i del B ovenfor, blev ved en konventionel procedure omdannet til det tilsvarende phosphat, smp. 136-153°C, = 0,0°C.

D. En prøve af 4-hydroxy-oc-<^ [3- (4-methoxyphenyl)-1-methyl-propyl] aminoJmethyl^-3-(methylsulfinyl)benzenmethanol-acetat, fremstillet ved samme procedure som den, der er beskrevet i del B ovenfor, blev ved en konventionel procedure omdannet til det tilsvarende methansulfonat, smp. 142-148°C, [aQ^p = + 5,0°.

É. En prøve af 4-hydroxy-a-<^[3-( 4-methoxyphenyl )-l-methylpropyi] amino| methyl /-3- (me thyl sulf inyl)benzenmethanol-ac etat, fremstillet ved samme procedure, som den, der er beskrevet i del B ovenfor, blev ved en konventionel procedure omdannet til det tilsvarende hydrochlorid, smp. 172-175°C, {Vj^p = -8,1°· F. Alternativt blev hydrochloridsaltet fremstillet direkte som følger:

Til en omrørt opløsning indeholdende 844 g (2 mol) 4-hydroxy-a-<^[3- (4-methoxyphenyl) -1-methylpropyl] -aminoJmethyl)> - 3- (methyl-thio)benzenmethanol-acetat i 7 1 methanol ved 0°C sattes i 25 ml portioner i løbet af omkring 40 minutter 308 ml 40% kommerciel pereddikesyre. Omrøringen fortsattes ved 0-3°C i yderligere 45 minutter. Reaktionsblandingen blev derpå inddampet under formindsket tryk, medens temperaturen holdtes under 35 C. Remanensen blev fortyndet med 1 liter 2-propanol, og opløsningen inddampet til tørhed i vacuum. Dette blev gentaget en gang til, og derpå blev remanensen opløst i 6 1 2-propanol, og den resulterende opløsning behandlet med en opløsning af 2,14 mol hydrogenchlorid i 2-propanol. Den resulterende bleggule opløsning blev afkølet i is. Det udfældede produkt blev opsamlet, vasket med 2-propanol/ 35 145386 ether og tørret, hvorved der blev opnået 705g 4-hydroxy-a-^jj~3-(4-methoxyphenyl)-1-methylpropyl] amino} methyl->-3-(methylsulfinyl)

pc J

benzenmethanol-hydrochlorid, £aj ^ = -1,6 .

De fire diastereoisomere sulfoxider som indgår i saltene fremstillet under B - F ovenfor, opnås hver for sig som hydrochlorider i eksemplerne 20, 21, 22 og 23.

Et produkt, fremstillet som beskrevet under F ovenfor blev omdannet til phenol-p-toluensulfonat med p-toluensulfonylchlorid i overskud af natriumhydroxid og analyseret ved højtryks-væske-chromatografi på mikropartikel-silicagel under anvendelse af n-hexan/2-propanol/2-propylam.in (85:15:0,4) som elueringsmiddel med en strømningshastighed på 0,54 ml/min. og et tryk på omkring 8,3 MPa og fandtes at have følgende sammensætning:

Sulfoxid ifølge eks. nr. Koncentration 20 19-23% 21 23-25,5% 22 25,5-28% 23 28-30%

Det produkt, som blev fremstillet ifølge del E eller F ovenfor, fandtes, når det blev prøvet ved en eller flere af de nedenfor beskrevne biologiske standard-prøvningsprocedurer, at have nyttig cardiotonisk aktivitet. Denne forbindelses effektivitet blev bedømt in vitro på basis af procent forøgelse i kontraktilkraften i isoleret katteatria- og -papillærmuskel og in vitro på basis af procent, forøgelse i hjertekontraktilkraften hos den intakte anæstetiserede hund.

De anvendte in vitro prøvningsprocedurer er beskrevet som følger:

Cardiotonisk prøvningsprocedure I - Hankatte med en vægt på 0,8- 1,5 kg blev anæstetiseret med cc-chloralose (80 mg/kg i.p.). Brystkassen blev åbnet, hjertet udskåret og de to atrier dissekeret.

En silkesutur blev bundet til hver af de to modstående sider af det højre atrium. Den ene side af atriet blev bundet til en glasstav og derpå anbragt i et 50 ml organbad fyldt med Tyrode's opløsning. Den anden sutur blev knyttet til en kraftforskydning- 36 145386 transducer, og atriets spænding blev indstillet til 1,5 - 0,5 g. Transduceren blev derpå forbundet til en Grass-polygraf, og kraften og hastigheden af atrial kontraktion blev optegnet kontinuert. Det venstre atrium blev behandlet på lignende måde under anvendelse af sølvtråd i stedet for silkesuturer. Sølvtråden tjente også som stimulerende elektrode. Begge atrier blev anbragt i det samme bad. Det højre atrium slog spontant på grund af tilstedeværelsen af den sinoatriske knude, medens det venstre atrium blev stimuleret elektrisk med en hastighed af 3 slag/s ved undertærskels rektangulære impulser af 5 ms varighed. Badopløsningen for atrierne bestående af Tyrode's opløsning havde følgende sammensætning (i mM): NaCl 136,87, KC1 5,36, NaH^PO^ 0,41,

CaCl2 1,80, Mg0126H20 1,05, NaHCO^ 11,90, glucose 5,55 og EDTA 0,04. Opløsningen blev ækvilibreret med en gasblanding bestående af 95% 02 og 5% C02· Præparatet fik lov til at ækvilibre-re i en time, før der tilsattes noget lægemiddel. Badvæsken blev skiftet 3-4 gange under ækvilibreringstiden. Ved afslutningen af ækvilibreringsperioden tilsattes midlet opløst i et medium eller mediet alene til vævsbadet, og den fulde reaktion blev optegnet.

Det anvendte medium var Tyrode’s opløsning, hvortil der om nødvendigt var tilsat tilstrækkeligt syre til at frembringe opløsning af midlet. Når reaktionen nåede et maksimum, blev den ophævet ved 3 vaskninger med 10 minutters intervaller, eller indtil værdierne af kontraktionskraften før midlet var nået. Almindeligvis blev der foretaget en reaktionsundersøgelse af mindst 3 doser i det samme præparat.

Cardiotonisk prøvningsprocedure IB - Hankatte med en vægt på 0,8-1,5 kg blev anæstetiseret med a-chloralose (80 mg/kg i.p.). Brystkassen blev åbnet og hjertet udskåret. Hjertet blev dyppet og rystet i Tyrode’s opløsning til fjernelse af blod fra hulrummene. Den højre ventrikel blev derpå skåret åben, og de små og tynde (omkring 1 mm i diameter og 4-7 mm i længde) pa-pillærmuskler blev udskåret. En sølvtråd blev knyttet til hver af papillærmusklens to ender. Den ventrikulære ende blev knyttet til en platinelektrode og anbragt i et vævsbad indeholdende den ovenfor beskrevne Tyrode’s opløsning. Sølvtråden på den val-vulære ende af musklen blev knyttet til en kraftforskydningstransducer til måling af kraften og hastigheden af muskelkontraktionen. Musklen blev stimuleret med en hastighed af 3 slag/s med undertærskels rektangulære impulser af 5 ms varighed. Resten af proceduren fortsattes som beskrevet ovenfor.

37 146386

Cardiotonisk prøvningsprocedure II - Den anvendte in vivo prøvningsprocedure beskrives som følger: Bastardhunde af begge køn og med en vægt på 9-15 kg blev anæstetiseret med 50 mg/kg pento- barbitalnatrium indgivet intravenøst. Trachea blev blotlagt og kanyleret. Trachealkanylen blev derpå forbundet med en Harvard-respiratorpumpe under anvendelse af stueluft. Den højre femoral-arterie og -vene blev kanyleret. Arteriekanylen blev forbundet med en Statham P23A tryk-transducer forbundet til en Grass polygraph til kontinuert optegnelse af arterieblodtryk. Venekanylen blev anvendt ved intravenøs indgivning af lægemidler. Nåleelektroder blev forbundet til det højre forben og venstre bagben. Elektroderne blev derpå forblindet til en Grass-polygraph til kontinuert optegnelse af standardekstremitet-afledning II elektrokardiogrammet. Et ventro-dorsalt snit blev foretaget ved det tredie inter-castale rum, ribbenene blev trukket tilside, og pericardiet skåret op for at blotlægge myocardiet. Aortas basis blev opskåret, og en strømningssonde anbragt omkring den. Strømningssonden blev forbundet med en firkantsbølge elektromagnetisk strømningsmåler (Carolina Medical Electronics). Strømningsmåleren blev derpå forbundet til en Grass-polygraph til kontinuert optegnelse af aorta-blodstrømmen. Denne strøm blev anvendt som et index for hjerteydelse (den faktiske hjerteydelse er aorta-blods.trømmen + coronarblodstrømmen). Hjertekontraktilkraften blev målt ved fastsyning af en Walton Brodie strain gauge til den højre ventrikels væg. Efter den kirurgiske procedure fik dyret lov at hvile og ækvilibrere en time under kontinuert optegnelse af blodtryk, EKG, hjertekontraktilkraft og aorta-blodstrøm.

Efter ækvilibreringsperioden blev mediet eller lægemidlet opløst i mediet indgivet ved intravenøs infusion (i.v. inf.), intravenøs bolus (i.v. bol.) eller intraduodenalt (i.d), og alle de målte parametres reaktion på lægemiddelindgivelsen blev optegnet kontinuert i forskellige tidsrum afhængigt af indgiv-ningsvejen for midlet. Når indgivningsvejen var i.v. inf., blev lægemidlet indgivet, indtil der blev nået en maksimal virkning, og infusionen blev derpå opretholdt i 10 minutter. De ovenfor beskrevne prøvningssystemer blev standardiseret under anvendelse af dopamin.

Det ifølge del E og F ovenfor fremstillede produkt frembragte, når det blev prøvet in vitro som beskrevet ovenfor ved en dosis på 1 mg/ml, forøgelser på 62 og 52 procent i henholdsvis højre atriahastighed og højre atriakraft og en sænkning på lk% i pa- 38 146386 pillærmuskelkraften. Ved en dosis på 10 yUg/ml blev der iagttaget forøgelser på 53 og 46 procent i henholdsvis højre atria-hastighed og højre atriakraft og en sænkning på 12 procent i pap illærmuskelkraften.

Når det blev infuseret intravenøst ved en dosis på 10 yug/kg/min. i 3 timer på 3 intakte anæstetiserede hunde, frembragte produktet fra dette eksempel en maksimal forøgelse i hjertekontrak-tilkraften på 25 og 42 procent hos 2 af 3 hunde uden nogen væsentlig ændring i hjertehastigheden. Hos den resterende hund blev der iattaget sænkninger i kontraktilkraften og hjertehastigheden på henholdsvis 3o og 33 procent.

EKSEMPEL 13 Å. En opløsning af 10,5 g højredrejende 4-hydroxy-a methoxyphenyl) -1-methylpropylJ amino^ -methyl^- 3- (methyl thi o) benzen-methanol fremstillet som beskrevet i eksempel 11A og 2,25 g (-)mandelsyre i 60 ml isopropylacetat blev omrørt i 4,5 timer.

Det udfældede faste stof blev opsamlet, hvorved der blev opnået 3,7 g hvidt krystallinsk fast stof, smp. 99-100°C, = -20,9°, som blev mærket "faststof A" og sat tilside. Filtratet blev vasket med mættet vandig natriumhydrogenopløsning, tørret over vandfrit natriumsulfat og inddampet til tørhed. De resterende 6 g gummi, blev opløst i 40 ml isopropylacetat og behandlet med en opløsning af 2,° g (+) mandelsyre i 20 ml isopropylacetat, og den resulterende opløsning omrørt natten over.

Det udfældede produkt blev opsamlet, hvorved der blev opnået 4,1 g lysebrunt krystallinsk fast stof, smp. 89-93°C, [aj^ = +35j4°. Filtratet blev mærket "filtrat A" og sat tilside. Det faste stof blev omkrystalliseret ved opløsning i 55 ml 10:1 isopropylacetat/isopropylalkohol og omrørt natten over. Efter fjernelse af en lille mængde fast urenhed blev den klare opløsning koncentreret til et volumen på 30 ml, hvorpå produktet krystalliserede til opnåelse af 1,6 g lysebrune krystaller, smp. 89-106°C, [bc]^ = +48,7°, som blev mærket "faststof B" og sat tilside. Filtratet blev mærket "filtrat B".

39 146386 "Filtrat A" blev vasket med mættet vandig hydrogencarbonatop-løsning, og tørret over vandfrit natriumsulfat og inddampet til tørhed. De resulterende 4,0 g gult gummi blev opløst i 40 ml ethylacetat og behandlet med 1,0 g (-)-mandelsyre. Efter henstand natten over blev det udfældede produkt opsamlet, hvorved der blev opnået 2,5 g krystallinsk fast stof, smp. 108-110,5°>, Ja]Jp = "33°> som blev mærket "faststof C" og sat tilside. Filtratet blev kombineret med "filtrat B" ovenfor og inddampet til tørhed, og remanensen kombineret med "faststof A". De kombinerede materialer blev opløst i ethylacetat, den resulterende opløsning vasket med mættet vandig natriumhydrogencarbonatop-løsning, tørret over vandfrit natriumsulfat og inddampet til; tørhed. De resterende 6,4 g gul sirup blev opløst i 40 ml ethylacetat og behandlet med 1,5 g (+)-mandelsyre. Efter omrøring natten over blev det udfældede' faste stof opsamlet til opnåelse af en første mængde på 1,0 g lysebrunt fast stof, smp. 105-110°C. Afkøling af filtratet i is gav en anden mængde på 1,3 g smp. 86-89°C, [cf]^ = +48. Filtratet blev mærket "filtrat C" og sat tilside. Den første mængde blev kombineret med "faststof B" ovenfor og omkrystalliseret fra ethylacetat, hvorved der blev opnået 1,65 g lysebrunt fast stof, smp. 90,5-92°C, Γα1β^ = +52,2°. Dette materiale blev kombineret med den anden mængde, og det hel omkrystalliseret fra isopropylacetat, hvorved der blev opnået 2,7 g lysebrunt krystallinsk fast stof, smp. 89-92,5°C, [aljp = +52,8°. Dette sidste blev opløst i 50 ml ethylacetat, og den resulterende opløsning vasket med mættet vandig natrium-hydrogencarbonatopløsning, tørret over vandfrit natriumsulfat og inddampet til tørhed, hvorved det efterlod 1,7 g produkt, som svarer til den højredrejende isomer i parret af diastereo-isomere benzenmethanoler, som er tilstede i produktet fra eksempel 11A. En prøve på 650 mg blev opløst i isopropylacetat og den resulterende opløsning gjort sur med iseddikesyre og inddampet til tørhed. Remanensen blev krystalliseret fra et lille volumen isopropylacetat, hvorved der blev opnået 700 mg af acetatsaltet smp. 70-72°C, = +31,3°.

B. "Filtrat C" blev inddampet til tørhed. Remanensen blev opløst i ether/ethylacetat, og den resulterende opløsning vasket 40 146386 med mættet vandig natriumhydrogencarbonatopløsning, behandlet med 2 g affarvende kul, filtreret, og filtratet inddampet til tørhed, hvorved det efterlod 3»8 g remanens. Dette materiale blev opløst i 25 ml isopropylacetat, og den resulterende opløsning blev behandlet med et opløsning af 1,3 g (-) -mandelsyre i 10 ml isopropylacetat. Efter omrøring i 2 dage blev det udfældede produkt opsamlet, hvorved der blev opnået 3,25 g hvidt krystallinsk fast stof, smp. 104-106°C, [aj^p = -30,4°. Dette materiale blev kombineret med "faststof C" ovenfor, og det hele omkrystalliseret successivt fra 25 ml ethylacetat, 40 ml ethyla-cetat og endelig fra isopropylalkohol/ethylacetat, idet produktet i hvert tilfælde fik lov til at krystallisere langsomt ved stuetemperatur. Der blev således opnået 3,5 g hvide nåle, smp. 110-111°C, Joc]^p = -33,4°· Disse blev opløst i 50 ml ethylacetat, og den resulterende opløsning vasket med mættet vandig natr iumhydrogencarbonatopløsning, tørret over vandfrit natriumsulfat og inddampet til tørhed, hvorved der blev opnået 2,4 g produkt (£ofJ = -5,1°)., som svarer til den venstredrejende forbindelse i parret af diastereoisomere benzenmethanoler, som er tilstede i produktet fra eksempel 11A. En prøve på 1,1 g blev omdannet til acetatsaltet som beskrevet ovenfor for den højredrejende diastereoisomere, hvorved det krystallinske acetatsalt blev opnået som hvide plader, smp. 124-124,5°C, = -5,4°.

C. En prøve på 99 g højredrej ende 4—hydroxy—<x— ^£C3— (4—methoxyphenyl ) — 1-methylpr opyl3 aminoj methyl 3- (methyl thio )benzenmethanol-ace tat, smp.l29-130°C, [a]^p = +7,1°, fremstillet som beskrevet i eksempel 11C, blev behandlet med vandig· natriumcarbonatopløsning, og den frie base blev ekstraheret i 1 liter ethylacetat. Ethyl-acetatopløsningen blev vasket i vand og mættet vandig natrium-chloridopløsning, tørret over vandfrit natriumsulfat og inddampet til tørhed. Den resterende olie blev opløst i varm ether og opløsning blev filtreret gennem et 2,5 cm lag af silicagel for at fjerne en farvet urenhed.

41 146386

Afdampning af etheren efterlod 83 g af en bleggul gummi, som blev opløst i 200 ml ethylacetat og behandlet med en opløsning af 22 g (+)-mandelsyre i 200 ml ethylacetat. Blandingen blev omrørt natten over ved stuetemperatur og derpå natten over ved 5°C. Det udfældede produkt blev opsamlet ved filtrering og vasket med isopropylacetat og ether. Modervæskerne blev sat til side. Det opsamlede faste stof beev omkrystalliseret fra isopropylacetat indeholdende en lille mængde 2-propanol, hvorved der blev opnået 27 g produkt, smp. 89-91°C, [a]^p = +49,4°. Modervæskerne, som var blevet sat til side, blev igen omdannet til den frie base og behandlet med 20 g (+)-mandelsyre, hvorved der efter to om-krystallisationer fra isopropylacetat og en fra ethylacetat blev opnået yderligere 6,0 g produkt [oc]jp = +47,6°. Modervæskerne fra denne anden behandling med (+)-mandelsyre blev beriget med den venstredrejende diastereoisomer og sat til side til brug i del D.

De faste stoffer blev kombineret og omkrystalliseret to gange fra ethylacetat, hvorved der blev opnået 22 g af (+)-mandelatet, smp. 94_95°C [a]§5 = +54,0°. Dette salt blev behandlet med 80 ml 109é vandig natriumcarbonatopløsning, og den frie base ekstraheret i 300 ml ethylacetat. Ethylacetatopløsningen blev vasket med mættet vandig natriumchloridopløsning, tørret over vandfrit natriumsulfat og gjort sur med 2 ml eddikesyre. Opløsningen blev koncentreret, og det resulterende bundfald blev opsamlet og omkrystalliseret fra ethylacetat indeholdende nogle få dråber eddikesyre, hvorved der blev opnået 4,3 g 4-hydroxy-a- <{[3 - (4-methoxyphenyl) - 1-methylpropyl j amino) methyl^ -3- (methyl thio ) benzenmethanol-acetat, smp. 133-134°C, [a]^ = +33,3°, svarende til den højredrejende forbindelse i parret af diastereoisomere benzenmethanoler, som er til stede i produktet fra eksempel 11C.

En prøve af dette materiale blev omsat med p-toluensulfonylchlorid i nærvær af natriumhydroxid til opnåelse af det tilsvarende 4-p-toluensulfonat-acetatsalt, smp. 90-92° LocJD = +23,0°, som ved højtryks-væskechromatografi blev vist at have en isomer renhed >99% D. Modervæskerne fra del C, som var beriget med den venstredrejende diastereoisomer, blev kombineret og inddampet til tørhed. Remanensen blev behandlet med vandig natriumcarbonatopløsning, og den frie base ekstraheret i ethylacetat. Afdampning af ethyl- 42 149386 acetatet efterlod 58 g olie. Dette materiale blev opløst i 200 ml ethylacetat, behandlet med en opløsning af 20 g (-)-mandelsyre i 200 ml ethylacetat, og den resulterende blanding omrørt natten over. Det udfældede salt blev opsamlet og omkrystalliseret successivt fra acetone/ether, ethylacetat og otte gange fra methylen-chlorid/ethylacetat til opnåelse af 23g ufuldstændigt adskilt (som bestemt ved tyndtlagschromatografi) (-)-mandelatsalt, smp. 116-117°C, [a]ip = -37>1°> som ved en konventionel procedure JJ pc blev omdannet til acetatsaltet [a]^ = -10,6°. Chromatografi af en prøve på 5»5 g af det sidstnævnte salt på en søjle af silica-gel og eluering med 7% methanol i ethylacetat medførte ikke væsentlig større renhed af acetatsaltet. En fraktion på 2,6 g af materialet, som var blevet elueret fra søjlen, blev omrørt med 25 ml 35% vandig natriumhydroxidopløsning, og blandingen blev behandlet dråbevis i løbet af 15 minutter med en opløsning af 1,33 g p-toluensulfonylchlorid i 30 ml acetone. I løbet af de næste 5 minutter blev reaktionsblandingen behandlet med to yderligere 150 mg portioner af p-toluensulfonylchlorid. Acetonelaget blev skilt fra, fortyndet med et lige så stort volumen isopropylacetat, vasket med vand efterfulgt af mættet vandig natriumehloridopløsning og inddampet til tørhed. Remanensen blev opløst i ethylacetat, og opløsningen gjort sur med eddikesyre. Acetatsaltet, som udfældedes, blev omkrystalliseret fra ethylacetat, hvorved der blev opnået 1,0 g smp. 115-117°C, [a]^ = -7,9°. Filtratet gav yderligere 0,5 g, smp. 115-117°C. Mængderne blev kombineret og omdannet til 1,2 g (+)-mandelatsalt, smp. 154-156° [aj^p = +14,9° ifølge den procedure, som er beskrevet ovenfor delen C. Dette materiale blev kombineret med andre 250 mg, smp. 157-158°C [a]jp = +14,3° fremstillet ved et lignende forsøg, omkrystalliseret fra ethylacetat og derpå ved en konventionel procedure omdannet til det tilsvarende acetatsalt, hvorved der blev opnået 700 ml isomert rent venstredrejende 4-hydroxy- -(4-methoxyphenyl)-1-methyl- propyl]amino}-methyl> -3-(methyl thio) benzenmethanol-4-p-toluen-sulfonat-acetat, smp. 117-119°C [a]^p = -9,6° svarende til 4-p-toluensulfonatesteren af den venstredrejende forbindelse i parret af diastereoisomere benzenmethanoler, som er til stede i produktet fra eksempel 11C. Dette produkt blev ved højtryks-væskechromatografi vist at have en isomer renhed ^98%.

43 146386

Forsøg på at spalte p-toluensulfonesteren for at opnå den isomerisk rene venstredrej ende phenol var uden held, men den sidstnævnte forbindelse blev opnået ud fra det tilsvarende benzoat som beskrevet i eksempel 18 nedenfor.

EKSEMPEL 14 A. Til en omrørt opløsning af 1,05 g (0,005 mol) højredrejende 4- hydroxy-a- <{C3 -(4-methoxyphenyl)-1-methylpropyl]amino}methyl>- 5- (methylthio)benzenmethanol, fremstillet ifølge proceduren fra eksempel 13A, i 15 ml methanol ved 0°C sattes dråbevis i løbet af 1/2 time en opløsning af 0,45 ml (0,005 mol) kommerciel 40% pereddikesyre i 5 ml methanol. Efter at tilsætningen var fuldført, blev reaktionsblandingen inddampet til tørhed i vakuum. Remanensen blev opløst i 45;5 ethylacetat/methanol og adsorberet på en søjle af silicagel. Efter eluering med ethylacetat blev produktet elueret med 90;10 ethylacetat/methanol. Det således opnåede materiale blev opløst i ethylacetat/methanol, den resulterende opløsning gjort sur med eddikesyre og inddampet til tørhed. Remanensen blev optaget i 5 ml chloroform, den resulterende opløsning afkølet til -65°C og fortyndet med ether. Det resulterende faste stof blev opløst i tetrahydrofuran, opløsningen gjort sur med is-eddikesyre og inddampet til tørhed. Remanensen blev opløst i chloroform, og opløsningen afkølet til -65°C og fortyndet med ether.

Det resulterende faste stof blev opsamlet og tørret, hvorved der blev opnået 550 mg 4-hydroxy-a- ^£[5-(4-methoxyphenyl)-l-methyl-propyl ] amino}methyl> -5- (methylsulf inyl) benzenmethanol-acetat som et højredrejende par af diastereoisomere sulfoxider, [a]^p = +28,5°.

B. En prøve på 5>0 g isomerisk rent højredrejende 4-hydroxy-a- 3-(4-methoxyphenyl)-1-methylpropyl]amino}methyl>-5-(methylthio)-benzenmethanol-acetat ([α]^ - +51,5°), fremstillet ifølge proceduren fra eksempel i3C, blev oxideret som beskrevet i del A ovenfor. Efter at oxidationen var fuldført, blev reaktionsblandingen inddampet til tørhed, og remanensen krystalliseret fra ethylacetat, hvorved der blev opnået 4,2 g krystallinsk produkt, smp. 107-115°C, [a]^p - +28,2°. En lille prøve blev opløst i acetone/methanol, og opløsningen behandlet med cyclohexylsulfamidsyre. Det udfældede salt blev opsamlet, hvorved der efter tørring blev opnået 4-hydroxy- 44 146386 α- <Ζ{[3-(. 4-me thoxyphenyl) -1-methylpropyl ] amino}· methyl>- 3- (methyl-sulfinyl)benzenmethanol-cyclohexylsulfamat som et højredrejende par af diastereoisomere sulfoxider, smp. 152-154°C, [ct]^ = +35,9°.

Parret af diastereoisomere sulfoxider, der fremstilles som cyclo-hexylsulfamatsalt i dette eksempel, opnås hver for sig som hydro-chloridet i eksempel 20 og 22.

PRÆPARATION 8 A. Ifølge samme procedure som den, der er beskrevet i præparation 4C, men under anvendelse af 128 g (0,72 mol) ufuldstændigt ad-skilt (+)-3-(4-methoxyphenyl)-l-methylpropylamin, [<x]p = +4,4° (2% i vand) og 120 g (0,33 mol) 2-brom-4’-hydroxy-3'-(methylthio)-acetophenon-4'-benzoat blev der opnået en første mængde på 82 g, smp. 172-174°C, og en .anden mængde på 43 g> smp. 171-174°C. Mængderne blev kombineret, og en prøve på 16 g blev omkrystalliseret fra 95% ethanol, hvorved der blev opnået 10 g ufuldstændigt adskilt (+)-4' -hydroxy-2-^13-(4-methoxyphenyl)-l-methylpropyl]aminq)· -3'-(methylthio)acetophenon-4 *-benzoat-hydrobromid, smp. 174-175° C, [a]^5 = +8,4°.

B. Til en kraftigt omrørt opløsning af 180 g (1,0 mol) (+)-3-(4-methoxyphenyl)-l-methylpropylamin [optisk renhed >97% som vist ved NMR-spektroskopi i nærvær af Eu(TFC)^] og 55 ml triethylamin i 300 ml Ν,Ν-dimethylformamid ved -60°C sattes i løbet af 1,5 timer en opløsning af 160 g (0,384 mol) 2-brom-4’-hydroxy-3'-(methylthio) acetophenon-4’-benzoat i 500 ml Ν,Ν-dimethylf ormamid. Omrøringen fortsattes i yderligere 1/2 time. Reaktionsblandingen blev gjort sur med 48% hydrogenbromidsyre og ekstraheret med me-thylenchlorid. De organiske ekstrakter blev vasket med vand og koncentreret til omkring 320 ml. Koncentratet blev fortyndet med 400 ml isopropylacetat og afkølet. Det faste stof, som udfældedes, blev opsamlet og tørret, hvorved der blev opnået 167 g optisk rent (+)-4’-hydroxy-2- £[3-(4-methoxyphenyl)-l-methylpropyl]amino}' - 3'-(methylthio)acetophenon-4’-benzoat-hydrobromid, smp. 171-173°C, [a]^p = +11,8°. En prøve på 7>0 g blev omkrystalliseret fra vandigt methanol indeholdende en lille mængde HBr, hvorved der efter tørring blev opnået 5,9 g, smp. 175-177°C [a]jp = +11,6°.

45 146386 EKSEMPEL 15 A. Til en opløsning af 106 g (0,195 mol) ufuldstændigt adskilt (+) -4 ’ -hydroxy-2—£[ 3- (4-methoxyphenyl) -1-methylpropyl ] amino])· -3*-(methylthio)acetophenon-4f-benzoat-hydrobromid, fremstillet ifølge proceduren fra præparation 8A, i 700 ml methanol ved 0°C sattes i løbet af 1/2 time 6 g CO,16 mol) natriumborhydrid. Omrøring ved 0°C fortsattes i yderligere 1/2 time. En 150 ml aliquot af reaktionsblandingen blev koncentreret under formindsket tryk ved under 50°C. Koncentratet blev opløst i ether, og etheropløsnin- gen blev vasket grundigt med vand, tørret over vandfrit magnesiumsulfat og inddampet til tørhed. Remanensen blev opløst i 75 ml isopropylacetat, og den resulterende opløsning blev gjort sur med eddikesyre og derpå fortyndet med ether, indtil den var uklar, og omrørt i 3 timer. Det udfældede faste stof blev opsamlet ved filtrering, vasket med isopropylacetat og ether og tørret, hvorved der blev opnået· 6,4 g 4-hydroxy-α-¢£[3-(4-methoxyphenyl)~l-methylpr opyl] aminq}· methyl^ -3-(methylthio)benzenmethanol-4-benzoat-acetat, smp. 107-110°C.

B. Resten af den oprindelige reaktionsblanding blev hydrolyseret med en opløsning af 9 g kaliumhydroxid i 100 ml vand.ifølge proceduren fra eksempel 10, hvorved der blev opnået 46 g 4-hydroxy- a- ({[ 3-(4-methoxyphenyl)-1-methylpropyl]amino) methyl)-3-(methyl-^ w pc thio)benzenmethanol-acetat, smp. 130-132°C, [a]j) = +4,8°.

C. Til en opløsning af 10,0 g (0,0188 mol) optisk rent (+)-4'-hydroxy-2- /[ 3- (4-methoxyphenyl) -1-methylpropyl ]amino) -31 - (methyl-

^ PC

thio)acetophenon-4’-benzoat-hydrobromid (smp. 171-173°C, [a]^ = +11,8°) i 100 ml methanol ved 0°C sattes portionsvis 380 mg natriumborhydrid. Efter tilsætning af flere ml eddikesyre blev blandingen inddampet til tørhed. Remanensen blev opløst i en blanding af ethylacetat og ether, og den resulterende opløsning blev vasket med mættet vandig natriumhydrogencarbonatopløsning, tørret over vandfrit natriumsulfat, gjort sur med 2,5 ml eddikesyre og inddampet til tørhed. Omkrystallisation af remanensen fra isopropylacetat/ether gav 6 g 4-hydroxy-a- -(4-methoxyphenyl)-

1-methylpropyl ]amino}methy 11^-3-(methyl thio)benzenmethanol-4-benzoat-acetat [a]^ = +6,4° som et højredrejende par af diastereo-isomere benzenmethanoler svarende til produkterne fra eksempel 17A

46 146386 og B. Et lignende forsøg gav produktet med smp. 101-102,5°C og drejning [oc]p5 = +7,6°.

EKSEMPEL 16 4-Hydroxy-a-^*(_ [3-(4-methoxyphenyl)-1-methylpropyl]amino]methyl) -3-(ræthylthio)benzenmethanol-4-benzoat-acetat (5,0 g, 0,0095 mol), fremstillet ifølge samme procedure som i eksempel 15C, blev oxideret med 1,5 ml kommerciel 40% pereddikesyre efterfulgt af en procedure mage til den i eksempel 14. Efter at oxidationen var fuldført, blev reaktionsblandingen behandlet med 0,9 g svovlsyre og afkølet. Det udfældede faste stof blev opsamlet og tørret, hvorved der blev opnået 2,8 g 4-hydr oxy-oc-^i[3-(4-methoxyphenyl)-1-methylpropyl]-amino] methyl) -3-(methylsulfinyl)benzenmethanol-4-benzoat-hemi-sulfat, smp. 193-195°C.

EKSEMPEL 17 A. Til en opløsning af 7,4 g af den frie base afledt fra højredrejende 4-hydroxy-α-^£[ 3-(4-methoxyphenyl)-1-methylpropyl]-amino}methyl> -3- (methylthio)benzenmethanol-4-benzoat-acetat, [a]*p = +6,4° i 60 ml isopropylacetat sattes en opløsning indeholdende 1,8 g (+)-mandelsyre i 20 ml isopropylacetat. Den resulterende opløsning blev fortyndet med ether, indtil den var svagt uklar, og omrørt i to dage ved stuetemperatur. Bundfaldet blev opsamlet, og modervæskerne, som var beriget med den venstre-drejende diastereoisomere, blev sat til side til brug i del B nedenfor. Det opsamlede faste stof omkrystalliseredes otte gange fra methylenchlorid/ether, hvorved der blev opnået 3»3 g af (+)-mandelat-saltet, smp. 126-127°C, [cc]^p = +49,1°, som derpå blev omdannet til acetatsaltet, hvorved der blev opnået 2,1 g 4-hydroxy-a- <{[3- (4-methoxyphenyl)-1-methylpropyl]amino} methyl^-3-(methylthio)-benzenmethanol-4-benzoat-acetat, smp. 88,5-90°C, [a]jp = +26,7°, svarende til den højredrejende forbindelse i parret af diastereoisomere benzenmethanoler, som er til stede i produktet fra eksempel 15c.

B. Modervæskerne fra del A ovenfor blev omdannet til den frie base, opløst i isopropylacetat, behandlet med 1,5 g (-)-mandelsyre, og opløsningen fortyndes med ether. Bundfaldet blev opsamlet og 47 146386 omkrystalliseret en gang fra isopropylacetat/ether, hvorved der blev opnået 2,7 g af (-)-mandelatsaltet, smp. 120-120,5°C, [oc]^ = -35,0°, som derpå blev omdannet til 4-hydroxy-oc-^‘{[3-(4-methoxy-phenyl) -1-methylpropyl]amino}methyl>-3- (methyl thio )benzenmethanol- 4-benzoat-acetat, smp. 82-83°C, [a]jp = -10,0°, svarende til den venstredrejende forbindelse i parret af diastereoisomere benzen-methanoler, som er til stede i produktet fra eksempel 15c.

EKSEMPEL 18

En blanding af 600 mg 4-hydroxy-a- <{[3 - (4-methoxyphenyl)-1-methyl-propyl]aminq^methyl^-3-(methylthio)benzenmethanol-4--benzoat-acetat, (smp. 82-83°C, [a]^p = -10,0°), 5 ml 35% vandig natriumhydroxidopløsning og flere ml methanol blev omrørt i 10 minutter ved stuetemperatur, derpå fortyndet med 20 ml vand og omrørt i yderligere 10 minutter i et varmtvandsbad. pH-værdien blev indstillet til 9 med eddikesyre, og methanolet blev afdampet under formindsket tryk. Remanensen blev ekstraheret med ethylacetat, og efter tørring over vandfrit natriumsulfat blev ekstrakterne inddampet til tørhed. Remanensen blev opløst i isopropylacetat, den resulterende opløsning gjort sur med eddikesyre og afkølet. Det udfældede faste stof blev opsamlet ved filtrering og tørret under vakuum, hvorved der blev opnået 500 mg 4-hydroxy-a-^{[3-(4-methoxyphenyl) -1-me thylpr opyl ] amino} me thy]^-3- (me thyl thi o) benzen-methanol-acetat, smp. 117-120°C, [a]^ = -17,0° (gennemsnit af to bestemmelser) svarende til den venstredrejende forbindelse i parret af diastereoisomere benzenmethanoler, som er til stede i produktet fra eksempel 11C.

EKSEMPEL 19 A. Til en omrørt opløsning af 1,0 g (0,003 mol) 4-hydroxy-a- 3-(4-methoxyphenyl)-1-methylpropyl]amino} methyl^-3-(methylthio)-benzenmethanol [a]jp = -5,1°, fremstillet ifølge proceduren fra eksempel 13B, i 15 ml methanol ved 0°C sattes dråbevis i løbet af 1/2 time en opløsning af 0,45 ml kommerciel 40% pereddikesyre i 5 ml methanol. Efter at tilsætningen var fuldført, blev reaktionsblandingen inddampet til tørhed i vakuum. Remanensen blev fortyndet med 10 ml benzen, den resulterende opløsning gjort sur med iseddikesyre og inddampet til tørhed. Den resterende gummi blev krystalliseret fra tetrahydrofuran/ether og derpå omkrystal- 48 146386 liseret fra ethylacetat/2-propanol, hvorved der blev opnået 1,05 g 4-hydroxy- a—3- (4-methoxyphenyl) -1-methylpr opyl ] amino} methyl^- 3-(methylsulfinyl)benzenmethanol-acetat, som et venstredrejende par af diastereoisomere sulf oxider, smp. 90-95° C, [cc]^ = -9 >4· B. Når den ovenstående oxidation blev udført ud fra isomert rent venstredrej ende 4-hydroxy- a- 3- (4-methoxyphenyl) -1-methyl- propyl]amino}methy 1^-3-(methylthio)benzenmethanol-acetat (smp. 117-120°C, [a]^p = -17,0°), fremstillet ifølge proceduren fra eksempel 18, havde det resulterende par af diastereoisomere sulf-oxider [a]^ = -18,8° (bestemt på reaktionsblandingen).

Parret af diastereoisomere sulfoxiderf der fremstilles som acetatsalt i dette eksempel, opnås hver for sig som hydrochlorider i eksempel 21 og 23C.

EKSEMPEL 20

Modervæskerne, opnået ved fremstilling af flere, charger af 4-hydr oxy- a-^£[ 3- (4-methoxyphenyl) -1-methylpr opyl ] amino} methyl^ - 3-(methylsulfinyl)benzenmethanol-acetat ifølge samme procedure som den, der er beskrevet i eksempel 12B, blev kombineret og inddampet til tørhed. Den resterende olie blev udrevet først med ether og derpå med isopropylacetat. Remanensen (90 g) blev opløst i 300 ml acetone, og den resulterende opløsning behandlet med 33 g cyclohexylsulfamidsyre i 200 ml acetone. Det udfældede cyclo-hexylsulfamat blev opsamlet og omkrystalliseret fem gange fra vandigt methanol, hvorved der blev opnået 7,3 g produkt, som blev kombineret med 7,4 g materiale opnået i tidligere forsøg, og omdannet til hydrochloridet. Omkrystallisation af dette fra methanol/ isopropylalkohol gav 6,3 g 4-hydroxy-«*- <{& -(4-methoxyphenyl)-1-methylpropyl] amin<^ methyl) -3-(methylsulfinyl)benzenmethanol-hydro-chlorid, smp. 206-207°C, [<J= +126,6°, svarende til hydrochloridet af den højredrejende forbindelse i parret af diastereoisomere sulfoxider, som danner cyclohexylsulfamatsaltet i eksempel 14B.

EKSEMPEL 21

Modervæskerne fra den fraktionerede krystallisation af produktet i eksempel 20 blev inddampet, og remanensen omkrystalliseret fra acetone. De resulterende 12,4 g faststof blev omkrystalliseret 49 148386 to gange fra methanol/acetone, hvorved der blev opnået 5,1 g produkt [a]jp = +49)3°. Dette sidstnævnte materiale blev kombineret med 3,5 g opnået i et tidligere forsøg og omdannet til hydrochlo-ridet, som blev krystalliseret fra 2-propanol, hvorved der blev opnået 4-hydroxy- a- <ζ·£[ 3- ( 4-methoxyphenyl) -1-methylpropyl ] amino}· -methyl>-3-(methylsulfinyl)benzenmethanol-hydrochlorid, smp0 204-205°C, [«]p5 = +70,5°, svarende til hydrochloridet af den højredrejende forbindelse i parret af diastereoisomere sulfoxider, som danner acetatsaltet i eksempel 19B.

EKSEMPEL 22

Reaktionsblandingen fra oxidationen af 12,1 g højredrejende 4-hydr oxy- a- 3- (4-me thoxyphenyl) -1-me thylpr opyl ] amino} methyl^ -3- (methylthio)benzenmethanol-(+)-mandelat ifølge proceduren fra eksempel 14B, blev inddampet· til tørhed, og remanensen blev opløst i en blanding af 70 ml methanol og 15 ml vand, behandlet med et molært ækvivalent cyclohexylsulfamidsyre og podet med cyclo-hexylsulfamatsaltet af produktet fra eksempel 30. De 7,9 g produkt som krystalliserede, blev opsanlet og sat til side. Modervæskerne blev inddampet til tørhed, og remanensen krystalliseret fra acetone/methanol. Produktet blev omdannet til 1,1 g af hydrochloridet og kombineret med yderligere 850 mg opnået fra modervæskerne fra den fraktionerede krystallisation af de diastereoisomere i eksempel 31. Det kombinerede faste stof blev omkrystalliseret fra 2-propanol, hvorved der blev opnået 1,4 g 4-hydroxy-a- 3- (4-methoxyphenyl) -1-methylpropyl ] amino}methyl -3-(methyl- sulfinyl)benzenmethanol-hydrochlorid, smp. 138-140°C, [cc= -48,2°, svarende til hydrochloridet af den venstredrejende forbindelse i parret af diastereoisomere sulfoxider, som danner cyclohexyl sul famatsaltet i eksempel 14B.

EKSEMPEL 23 A. Reaktionsblandingen fra oxidationen af 3 g venstredrejende 4-hydr oxy- cc- 3- (4-methoxyphenyl) -1-methylpropyl ] amino} me thy 1^ - 3-(methylthio)benzenmethanol-acetat ifølge proceduren fra eksempel 19B, blev inddampet til tørhed, og remanensen blev opløst i 90:10 acetone/methanol, behandlet med et molært ækvivalent cyclo-hexylsulfamidsyre og podet med cyclohexylsulfamatsaltet af produktet fra eksempel 21. De 1,6 g produkt, som krystalliserede, 50 146386 blev opsamlet og sat til side. Modervæskerne blev inddampet til tørhed, og remanensen krystalliseret to gange fra vandigt methanol, hvorved der blev opnået 1,85 g krystallinsk fast stof, [a]j^ = -67,5°.

B. Alternativt blev 10,0 g 4-hydroxy-a-^{][3-(4-methoxyphenyl) -1-methylpropyl ] aminoj methyl^-3- (methylthio )benzenmethanol-4-p-toluensulfonat-(+)-mandelat, fremstillet ifølge proceduren fra eksempel 13D, oxideret ifølge samme procedure som i eksempel 19A, og produktet blev isoleret som den frie base, hvorved der blev opnået 10 g råt 4-hydroxy-a- 3-(4-methoxyphenyl)-1-methyl- propyl]amino)methyO- -3-(methylsulfinyl)benzenmethanol-4-p-toluen-sulfonat som et par af diastereoisomere sulfoxider.

En opløsning af det sidstnævnte produkt og 15 ml 10% vandig kaliumhydroxidopløsning i 100 ml ethanol blev omrørt i 1,5 timer ved 45°C. Reaktionsblandingen blev derpå koncentreret, fortyndet med mættet vandig natriumhydrogencarbonatopløsning og ekstraheret med chloroform. De organiske ekstrakter blev tørret over vandfrit natriumsulfat og inddampet til tørhed. Remanensen blev opløst i acetone og behandlet med et molært ækvivalent cyclohexyl-sulfamidsyre. Det udfældede produkt blev opsamlet og omkrystalliseret fra acetone/methanol, hvorved der blev opnået 1,15 g cyclo-hexylsulfamatsalt svarende til det i eksempel 21 fremstillede hy-drochlorid. Modervæskerne blev inddampet til tørhed, remanensen krystalliseret fra acetone. Fire omkrystallisationer fra vandigt methanol gav 450 mg krystallinsk fast stof = -66,2°.

C. De venstredrejende produkter fra del A og B blev kombineret, omkrystalliseret en gang fra vandigt methanol og derpå omdannet til hydrochloridet, hvorved der blev opnået 1,1 g 4-hydroxy-a- 3- (4-methoxyphenyl) -1-methylpr opyl ] amino) methyl^ - 3- (methylsulf inyl) benzenmethanol-hydr o ehlor id, smp. 178-180°C, [a]jp = -102,3°, svarende til hydrochloridet af den venstredrejende forbindelse i parret af diastereoisomere sulfoxider, som danner acetatsaltet i eksempel 19B.

PRÆPARATION Q

Til en omrørt opløsning af 20 g (0,134 mol) l,l-dimethyl-2-phenyl-ethylamin i 40 ml Ν,Ν-dimethylformamid ved -50°C sattes dråbevis 51 146386 i løbet af 15 minutter en opløsning af 14,5 g (0,048 mol) 2-brom-4,-hydroxy-3'-(methylthio)acetophenon-4'-acetat i 35 ml N,N-dimethylformamid. Efter at tilsætningen var fuldført, fortsattes omrøringen i yderligere 1,25 timer. Reaktionsblandingen blev derpå behandlet med 3,5 ml 12N saltsyre, fortyndet med 100 ml vand og ekstraheret grundigt med ether. Etherekstrakterne blev tørret over vandfrit natriumsulfat, gjort sur med ethanolisk hydrogen-chlorid og afkølet i et køleskab natten over. De 12,5 g udfældet produkt blev opsamlet og kombineret med 6,0 g produkt opnået fra et tidligere forsøg, og omkrystalliseret to gange fra chloroform/ methanol, hvorved der blev opnået 15 g 2-[(l,l-dimethyl-2-phenyl-ethyl)amino]-4*-hydroxy-3*-(methyl·thio)acetophenon-41-acetat-hydro-chlorid, smp. 205°C (dec.).

EKSEMPEL 24

Til en omrørt suspension af 15 g (0,037 mol) 2-[(l,l-dimethyl-2-phenylethyl) amino ]-4' -hydroxy-3 * - (methylthio ) acetophenon-4 * -acetat-hydrochlorid i 200 ml methanol ved -5°C sattes portionsvis i løbet af 10 minutter 750 mg (0,020 mol) natriumborhydrid.

Efter omrøring i yderligere 10 minutter blev reaktionsblandingen bragt til pH 7 med iseddikesyre og inddampet til tørhed. Remanensen blev opløst i ether/ethylacetat, og den resulterende opløsning vasket med mættet vandig natriumhydrogencarbonatopløsning.

Det organiske lag blev tørret over vandfrit natriumsulfat, gjort surt med methansulfonsyre og koncentreret til et lille volumen. Koncentratet blev fortyndet med benzen og inddampet til tørhed. Processen blev derpå gentaget under anvendelse af toluen. Den resulterende faste remanens blev omkrystalliseret fra ethanol/ether, hvorved der blev opnået 12 g a-£[l,l-dimethyl-2-phenylethyl)amino]-methyl}-4-hydroxy-3-(methyl thio)benzen-methanol-4-acetat-methan-sulfonat, smp. 112-115°C.

EKSEMPEL 25

En opløsning af 9,5 g (0,020 mol) a- £[ (1,l-dimethyl-2-phenylethyl)-aminoJmethyl}-4-hydroxy-3-(methylthio)benzenmethanol-4-acetat-methansulfonat, 3 g (0,045 mol) kaliumhydroxid og 20 ml vand i 200 ml 95% ethanol blev omrørt natten over under nitrogen. Reaktionsblandingen blev neutraliseret med iseddikesyre og koncentreret til et lille volumen. Koncentratet blev fortyndet med mættet 52 146386 vandig natriumhydrogencarbonatopløsning og ekstraheret med ethyl-acetat. De organiske.ekstrakter blev tørret over vandfrit natriumsulfat og koncentreret til et volumen på 100 ml. Den koncentrerede opløsning blev bragt til en bleggul farve ved dråbevis tilsætning af iseddikesyre, hvorpå krystallisationen begyndte. Produktet blev opsamlet ved filtrering og omkrystalliseret fra chlo-roform/methanol, hvorved der blev opnået 5,1 g a-^(1>l-dimethyl-2-phenylethyl)amino]methy]J· -4-hydroxy-3-(methylthio)benzenmethanol-acetat, smp. 165-167*0.

PRÆPARATION 10

Ifølge samme procedure som den, der er beskrevet i præparation 9, men under anvendelse af 18,3 g (0,135 mol) l-methyl-2-phenyl-ethylamin og 15 g (0,050 mol) 2-brom-4*-hydroxy-3·'— (methyl'thio)-acetophenon-4'-acetat blev der opnået 7,1 g 4’-hydroxy-2-[(1-methyl-2-phenylethyl)amino]-3 *-(methylthio)acetophenon-4'-acetat-hydrochlorid.

EKSEMPEL 26

Ifølge samme procedure som den, der er beskrevet i eksempel 5, men under anvendelse af 7,4 g (0,019 mol) 4'-hydroxy-2-[(l-methyl- 2-phenylethyl)amino] -3'-(methylthio)acetophenon-4T-acetat-hydro-chlorid, 600 mg 0,015 mol) natriumborhydrid og 1,1 g kaliumhydroxid blev der opnået 6,3 g 4-hydroxy-cc-{"[(l-methyl-2-phenylethyl)-amino JmethylJ-3-(methylthio)benzenmethanol-acetat, smp. 131-132°C.

EKSEMPEL 27

Til en omrørt opløsning af 4,7 g (0,012 mol) a- £[ (1,1-dimethyl-2-phenyl ethyl) amino ] methyl}· -4-hydroxy-3- (methyl thio) benzenmethanol-acetat i 100 ml methanol ved 0°C sattes dråbevis i løbet af 1/2 time en opløsning indeholdende 2 ml (0,012 mol) kommerciel 40% pereddikesyre i 10 ml methanol. Efter at tilsætningen var fuldført, blev reaktiønsblandingen inddampet til tørhed, og remanensen blev krystalliseret fra ethanol/ether, hvorved der blev opnået 4,3 g oc—£ [ (1, l-dimethyl-2-phenyl ethyl) amino ]methyl} -4-hydroxy-3- (methyl-sulfinyl)benzenmethanol-acetat, som blev blødt ved 100°C og smeltede ved 138-140°C.

53 146386 PRÆPARATION 13- A. Til en omrørt opløsning af 35 g (0,25 mol) o-(methylthio)phenol og 27,6 g (0,30 mol) propionylchlorid i 100 ml nitrobenzen sattes portionsvis i løbet af 25 minutter 46,5 g (0,35 mol) aluminium-chlorid. Reaktionen var exotherm, og temperaturen steg til 45-50°C. Efter at tilsætningen var fuldført, blev reaktionsblandingen omrørt i 2 timer ved 60°C og 1 time ved 70°C. Reaktionsblandingen blev afkølet, fortyndet med vand og ekstraheret med ether. Etherekstrak-terne blev tørret over vandfrit natriumsulfat og inddampet til tørhed i vakuum. Den resterende olie blev adsorberet på en søjle af silicagel og kontinuert elueret med kogende methylenchlorid. Eluatet blev inddampet til tørhed, og remanensen omkrystalliseret fra ether til opnåelse af 25 g krystallinsk produkt, som derpå blev udrevet med ether ved -65°C, hvorved der blev opnået 17 g rent 4'-hydroxy-3'-(methylthio)propiophenon.

B. Til en omrørt opløsning af 17,4 g (0,089 mol) 4*-hydroxy-3*-(methylthio)propiophenon og 13 ml (0,090 mol) triethylamin i 200 ml methylenchlorid sattes dråbevis i løbet af 1/2 time 7,65 g (0,098 mol) acetylchlorid. Efter at tilsætningen var fuldført, fortsatte omrøringen i yderligere 2 timer. Reaktionsblandingen blev derpå vasket successivt med 3N saltsyre og vand og inddampet til tørhed. Den resterende olie blev opløst i ether, behandlet med affarvende kul og filtreret gennem et lag af silicagel. Filtratet blev inddampet til tørhed, hvorved der blev opnået 21,4 g 4’ -hydroxy-3' - (methylthio )propiophenon-4* -acetat som en bleggul olie.

C. Til en omrørt opløsning af 21,4 g (0,088 mol) 4’-hydroxy-3'-(methylthio)propiophenon-4f-acetat i 250 ml chloroform sattes en opløsning af 14,4 g (0,090 mol) brom i 40 ml chloroform. Efter en 15 minutters startperiode begyndte bromet at forbruges. Efter 1 time blev reaktionsblandingen vasket med 3% vandig natrium-hydrogencarbonatopløsning og derpå med vand. Chloroformopløsningen blev tørret over vandfrit natriumsulfat og inddampet til tørhed, hvorved der blev opnået 19 g 2-brom-4*-hydroxy-3*-(methylthio)-propiophenon-4 *-acetat.

D. Til en omrørt opløsning af 30 g (0,185 mol) 2-(4-methoxyphenyl)- 1-methylethylamin i 150 ml Ν,Ν-dimethylformamid sattes dråbevis 54 1-46386 19,6 g (0,062 mol) 2-brom-4'-hydroxy-3’-(methyl·thio)propiophenon-4’-acetat. Efter at tilsætningen var fuldført, fortsattes omrøringen i yderligere 2 timer. Reaktionsblandingen blev derpå fortyndet med chloroform og vasket successivt med vand, fortyndet saltsyre og mættet vandig natriumhydrogencarbonatopløsning. Chlo-roformopløsningen blev tørret vandfrit natriumsulfat og inddampet til tørhed. Remanensen blev opløst i ether, gjort sur med iseddikesyre og afkølet. Det udfældede produkt blev opsamlet og udrevet med chloroform, hvorved der blev opnået 6,35 g 41-hydroxy-2- ¢2-(4-methoxyphenyl)-1-methylethyl]arninq}-3'-(methylthio)propio-phenon-acetat, smp. 110-112°C.

EKSEMPEL 28

Til en omrørt opløsning af 6,2 g (0,0148 mol) 4’-hydroxy-2-£[2-(4-methoxyphenyl)-1-methylethyl]amino}-3'-(methylthio)propio-phenon-acetat i 100 ml methanol ved 0°C sattes portionsvis 0,5 g natriumborhydrid. Efter at tilsætningen var fuldført, fortsattes omrøringen i yderligere 1/2 time. Reaktionsblandingen blev derpå gjort sur med iseddikesyre og inddampet til tørhed. Remanensen blev fortyndet med mættet vandig natriumhydrogencarbonatopløsning og ekstraheret med ethylacetat. De organiske ekstrakter blev inddampet til tørhed, og remanensen opløst i ether. Etheropløsningen blev gjort sur med iseddikesyre og afkølet. Det udfældede produkt blev opsamlet og tørret, hvorved der blev opnået 5,0 g 4-hydroxy-- <{C2 - (4-methoxyphenyl) -1-methylethyl ] arninq}· ethyl^-3- (methyl-thio)benzenmethanol-acetat, smp. 160-162°C.

EKSEMPEL 29

Til en omrørt blanding af 2,35 g (0,0056 mol) 4-hydroxy-a- <{[2-(4-methoxyphenyl) -1-methylethyl ] arninq}· ethyl^-3- (methylthio)benzen-methanol-acetat og 40 ml methanol ved -10°C sattes dråbevis en opløsning af 1 ml (0,0056 mol) kommerciel kO°/o.pereddikesyre i 5 ml methanol. Efter at tilsætningen var fuldført, fortsattes omrøringen i yderligere 1/2 time. Reaktionsblandingen blev derpå inddampet til tørhed, og den resterende olie blev suspenderet med chloroform og fortyndet med ether til dannelse af et granulært fast stof, som blev opsamlet og tørret, hvorved der blev opnået 2,2 g 4-hydroxy-a- ^{i-[2-(4-methoxyphenyl)-1-methylethyl]amino}-ethyl>-3-(methylsulfinyl)benzenmethanol-acetat, smp. 110°C.

55 146386 PRÆPARATION 12

Til en omrørt opløsning af 16 g (0,082 mol) 2- ( 3,4-dimethoxyphenyl)- 1-methylethylamin og 6 ml (0,041 mol) triethylamin i 60 ml N,N-dimethylformamid ved -65°C sattes dråbevis i løbet af 3/4 time en opløsning af 12,5 g (0,041 mol) 2-brom-4,-hydroxy-3'-(methyl·thio)-acetophenon-4*-acetat i 40 ml Ν,Ν-dimethylformamid. Efter at tilsætningen var fuldført, fortsattes omrøringen i yderligere 1 time. Reaktionsblandingen blev derpå gjort svagt sur med 5 ml 12N saltsyre og ekstraheret med chloroform. De organiske ekstrakter blev inddampet til tørhed, og remanensen blev opløst i trifluoreddikesyre og behandlet med overskud af acetylchlorid. Efter omrøring i 1 time blev blandingen fortyndet med vand og inddampet til tørhed. Remanensen blev opdelt mellem ethylacetat og mættet vandig natriumhydrogencarbonatopløsning. Det organiske lag blev tørret over vandfrit natriumsulfat og inddampet til tørhed, hvorved der blev opnået 12 g råt 2- £[ 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-1-methyl-ethyl ]amino}-4' -hydroxy-3' - (methyl thio) acetophenon-4' -acetat.

EKSEMPEL 30

Ifølge samme procedure som den, der er beskrevet i eksempel 26, men under anvendelse af 12 g 2--(^2-(3»4-dimethoxyphenyl)-1-methyl ethyl ] amino}· -4 ’ -hydroxy- 3' - (me thyl thio) acetophenon-4' -acetat, 870 mg natriumborhydrid og 1,4 g kaliumhydroxid blev der opnået 2,2 g -<{[2 -(3,4-dimethoxyphenyl)-l-methylethyl]amino}‘methyl^ - 4-hydroxy-3-(methylthio)benzenmethanol-acetat, smp. l4l-144°C.

EKSEMPEL 31

Ifølge samme procedure som den, der er beskrevet i eksempel 29, men under anvendelse af 2,30 g (0,0052 mol) a-<^-£[2-(3,4-dimethoxyphenyl) -1-me thyl ethyl ]amino} methyl-4-hydroxy-3- (methyl thio)benzen-methanol-acetat og 0,95 ml (0,0052 mol) kommerciel 40% pereddikesyre blev der opnået 1,9 g ex- <{[2 -(3 54-dimethoxyphenyl)-1-methyl-e thyl ] amino} methyl^-4-hydroxy-3- (methylsulf inyl)benzenmethanol-acetat, som et lysegult amorft fast stof.

PRÆPARATION 13

Til en omrørt opløsning af 19,5 g (0,12 mol) l,l-.dimethyl-3-phenyl- 56 1463*6 propylamin i 100 ml N,N-dimethylformamid under nitrogen ved -60°C sattes dråbevis i løbet af 1/2 time en opløsning af 12 g (0,04 mol) 2- brom-4'-hydroxy-3’-(methylthio)acetophenon-4'-acetat i 40 ml N,N-dimethylformamid. Efter at tilsætningen var fuldført, fortsattes omrøringen i 1 time ved -35°C. Reaktionsblandingen blev derpå gjort sur med 10 ml 12N saltsyre, fortyndet med 150 ml chloroform, og den resulterende opløsning blev vasket med vand. Chloroform-opløsningen blev afkølet til -65°C og fortyndet med ether. Det resulterende bundfald blev opsamlet og omkrystalliseret fra ethanol, hvorved der blev opnået 12 g 2-[(1,l-dimethyl-3-phenyl-propyl)amino]-41-hydroxy-3’-(methylthio)acetophenon-4'-acetat-hydrochlorid, smp. 188-193°C.

EKSEMPEL 32

Ifølge samme procedure som den, der er beskrevet i eksempel 5, men under anvendelse af 11,0 g (0,026 mol) 2-[(l,l-dimethyl-3-phenylpropyl)amino]-4’-hydroxy-3'-(methylthio)acetophenon-4 *-acetat-hydrochlorid, 750 mg (0,02 mol) natriumborhydrid og 1,4 g (0,026 mol) kaliumhydroxid blev der opnået 9,2 g a-£[(l,l-dimethyl- 3- phenylpropyl)amino jmethy]^ -4-hydroxy-3-(methylthio)benzenmethanol-acetat, smp. 171-172°C.

EKSEMPEL 33

Ifølge samme procedure som den, der er beskrevet i eksempel 7,. men under anvendelse af 6,2 g (0,015 mol) α-·{£ (1,l-dimethyl-3-phenylpropyl) amino Jmethyl^ -4-hydroxy-3- (methylthio)benzenmethanol-acetat og 1,17 g (0,015 mol) kommerciel 40% pereddikesyre blev der opnået 5,5 g råt a-{[(1,1-dimethyl-3-phenylpropyl)amino]-methyl^-4-hydroxy-3-(methylsulfinyl)benzenmethanol-acetat. Efter omkrystallisationen to gange fra chloroform/methanol og en gang fra ethylacetat/acetone/ethanol blev produktet opløst i ethyl-acetat/methanol, og den resulterende opløsning blev gjort sur med iseddikesyre og inddampet til tørhed. Omkrystallisation af remanensen fra ethanol/ethylacetat gav 1,4 g analytisk rent materiale, smp. 155-157°C.

PRÆPARATION .14 A. Til en omrørt opløsning af 65 g (1,0 mol) kaliumcyanid og 57 146386 73,7 g (0,38 mol) 4-(p-methoxyphenyl)-2-methyl-2-butanol i 300 ml n-butylether ved 60°C sattes dråbevis i løbet af 1 time 120 ml koncentreret svovlsyre. Efter at tilsætningen var fuldført, fortsattes omrøringen i yderligere 1 time ved 50-55°C. Reaktionsblandingen blev derpå hældt ud over 1200 g is, gjort basisk med na-triumcarbonat og ekstraheret med ether. Etherekstrakterne blev tørret over vandfrit natriumsulfat og inddampet til tørhed. De 76,5 g resterende olie blev opvarmet under tilbagesvaling i 3 timer i 175 ml 12N saltsyre. Blandingen blev.afkølet, vasket med ether, gjort basisk med 35% vandig natriumhydroxidopløsning og ekstraheret med ether. Etherekstrakterne blev tørret over vandfrit natriumsulfat og inddampet til tørhed. Den resterende olie blev destilleret under formindsket tryk, og fraktionen, som kogte ved 161-162°C/22 mmHg blev opsamlet og gav 35 g 1,1-dimethyl- 3-(4-methoxyphenyl)propylamin.

B. Ifølge samme procedure som den, der er beskrevet i præparation 3, men under anvendelse af 29 g (0,15 mol) 1,l-dimethyl-3-(4-methoxyphenyl)propylamin, 15 g (0,05 mol) 2-brom-4,-hydroxy-3'-(methylthio)acetophenon-4*-acetat og 10 ml acetylchlorid, blev der opnået 9,5 g 2- £[ 1,1-dime thyl- 3- (4-methoxyphenyl) propyl ]-amino} -4' -hydroxy-31 - (methyl thio) acetophenon-4' -acetat-hydrochlorid, smp. 186-190°C.

EKSEMPEL 34

Ifølge samme procedure som den, der er beskrevet i eksempel 5, men under anvendelse af 9,5 g (0,021 mol) 2—{[1,l-dimethyl-3-(4-methoxyphenyl) propyl] amino} -4’-hydroxy-3’-(methylthio)acetophenon-4*-acetat-hydrochlorid, 600 mg (0,015 mol) natriumborhydrid og 1,2 g kaliumhydroxid blev der opnået 2,3 g a-^£[l,l-dimethyl-3-(4-methoxyphenyl) propyl ] amino} methyl^ -4-hydroxy-3- (methyl thio ) -benzenmethanol-acetat, smp. 173-174°C.

EKSEMPEL 35.

Ifølge samme procedure som den, der er beskrevet i eksempel 7,. men under anvendelse af 3,9 g (0,009 mol) a-^£[l,l-dimethyl-3-(4-methoxyphenyl) propyl ] amino} methyl^-4-hydr oxy- 3- (methylthio) -benzenmethanol-acetat og 680 mg kommerciel 40% pereddikesyre blev der opnået 3,0 g a-1,l-dimethyl-3-(4-methoxyphenyl)propyl]- 58 1483$6 amino} methyl^-4-hydroxy-3-(methylsulfinyl)benzenmethanol-ace tat, smp. 115°C.

PRÆPARATION 15

Ifølge samme procedure som den, der er beskrevet i præparation 3, men under anvendelse af 18 g (0,12 mol) 1-methyl-3-phenylpropyl-amin, 12 g (0,04 mol) 2-brom-4'-hydroxy-3'-(methylthio)aceto-phenon-4*-acetat og 8 ml acetylchlorid blev der opnået 8,3 g 4'-hydroxy-2[(1-methyl-3-phenylpropyl)amino]-3'-(methylthio)-acetophenon-41-acetat-hydrochlorid.

EKSEMPEL 36

Ifølge samme procedure som den, der er beskrevet i eksempel 5, men under anvendelse af 8,1 g (0,02 mol) 4,-hydroxy-2-[(l-methyl- 3-phenylpropyl)amino]-3 ’ -(methylthio)acetophenon-4'-acetat-hydrochlorid, 500 mg natriumborhydrid og 1,2 g kaliumhydroxid blev der opnået 6,2 g 4-hydroxy-α-·£[( 1-me thyl-3-phenylpr opyl)-amino]methylJ-3-(methylthio)benzenmethanol-acetat, smp. 140-142° C.

EKSEMPEL 37

Ifølge samme procedure som den, der er beskrevet i eksempel .7» men under anvendelse af 4,2 g (0,011 mol) 4-hydroxy- a- ·{[ (1-methyl- 3-phenylpropyl) amino ] me thy 1^ -3- (methyl thio )benzenmethanol-acetat og 815 mg (0,011 mol) kommerciel 40% pereddikesyre blev der opnået 4,0 g 4-hydroxy- a- £[ (1-me thyl- 3-phenylpropyl) amino ]me thy3} - 3-(methylsulfinyl)benzenmethanol-acetat som et bleggult amorft fast stof.

PRÆPARATION 16

Ifølge samme procedure som den, der er beskrevet i præparation 9, men under anvendelse af 18,2 g (0,11 mol) 3-(4-methoxyphenyl)-propylamin og 11,2 g (0,037 mol) 2-brom-4'-hydroxy-3'-(methylthio)-acetophenon-4!-acetat blev der opnået 9 g råt 4' -hydroxy-2-3-( 4-methoxyphenyl) pr opylamino} - 3 ’ - (methylthio) acet ophenon-41 -acetat-hydrochlorid som var egnet til brug i det næste trin.

59 146386 EKSEMPEL 38

Ifølge samme procedure som den, der er Leskrevet i eksempel 5, men under anvendelse af 9 g råt 4T-hydroxy-2-{t3-(4-methoxyphenyl)-propyl ]aminQ}“-3 ’ - (methylthio) acetophenon-4f-acetat-hydrochlorid, 600 mg natriumborhydrid og 2,0 g kaliumhydroxid blev der opnået· 1,2 g 4-hydroxy-a-^ £[ 3-(4-methoxyphenyl)propyl] amino^methyl->3-(methylthio)benzenmethanol-acetat, smp. 123-125°C.

EKSEMPEL 39

Ifølge samme procedure som den, der er beskrevet i eksempel 7, . men under anvendelse af 1,2 g (0,003 mol) 4-hydroxy-a-methoxyphenyl) propyl ] amino]; methyl)-3- (methylthio )benzenmethanol-acetat og 0,44 ml (0,003 mol) kommerciel 40$ pereddikesyre blev der opnået 1,1 g 4-hydroxy-a- ^-{[3-(4-methoxyphenyl)propyl]amino^· -methyl^-3-(methylsulfinyl)benzenmethanol-acetat som et amorft lysebrunt fast stof.

PRÆPARATION 17 A. En omrørt blanding af 64 g (0,334 mol) 5-(4-methoxyphenyl)- 2-pentanon, 80 g (1,77 mol) formamid og 6 ml myresyre blev langsomt opvarmet til 165°C og behandlet dråbevis i løbet af 3,5 timer med 50 ml myresyre, medens det under reaktionen dannede vand fik lov til at afdestillere langsomt. Omrøringen ved 165°C fortsattes i yderligere 3 timer. Reaktionsblandingen blev derpå afkølet, fortyndet med 1 liter is og vand og ekstraheret med en blanding af ether og benzen. De organiske ekstrakter blev inddampet, og den resterende olie blev opvarmet under tilbagesvaling i 1,5 timer i 130 ml 12N saltsyre. Blandingen blev afkølet, fortyndet med 300 ml vand og vasket med en blanding af ether og benzen. Det vandige lag blev gjort basisk med 35$ vandig natriumhydroxidopløsning og ekstraheret med en blanding af ether og benzen. Det organiske lag blev ekstraheret med IN saltsyre, og det sure vandige lag blev gjort basisk med 35$ vandig natriumhydroxidopløsning og ekstraheret med en blanding af ether og benzen. Ekstrakterne blev tørret over vandfrit natriumsulfat, og opløsningsmidlet afdampet i vakuum. Den resterende olie blev destilleret under formindsket tryk, hvorved der blev opnået 37 g 4-(4-methoxyphenyl)-l-methyl- βο 146386 butylamin, kp. 163-166,5°C 18 mmHg.

B. Til en omrørt opløsning af 15,5 g (0,08 mol) 4-(4-methoxy-phenyl)-l-methylbutylamin i 80 ml Ν,Ν-dimethylformamid ved -60° C sattes dråbevis i løbet af 3/4 time en opløsning af 8,0 g (0,027 nol) 2-brom-4' -hydroxy-3’ - (methylthio) acetophenon-4 ’ -acetat i 25 ml Ν,Ν-dimethylformamid. Efter at tilsætningen var fuldført, fortsattes omrøringen ved mellem -60 og -45°C i yderligere en time. Reaktionsblandingen blev derpå gjort sur med 48% hydrogen-bromidsyre og ekstraheret med chloroform. Chloroformopløsningen blev fartyndet med 2,5 volumener ether og afkølet til -65°C. Det resulterende bundfald blev opsamlet og genopløst i chloroform, og den resulterende opløsning blev vasket grundigt med vand. Chlo-roformopløsningen blev derpå tørret over vandfrit natriumsulfat og inddampet til tørhed, hvorved der blev opnået 9 g råt 4'-hydroxy-2- [4-(4-methoxyphenyl)-1-methylbutyl]amino -3'-(methyl-thio)acetophenon-41-acetat-hydrobromid.

EKSEMPEL 40

Ifølge samme procedure som den, der er beskrevet i eksempel 5, men under anvendelse af 9 g råt 4’-hydroxy-2-^[4-(4-methoxyphenyl)- 1-methylbutyl ] amino}-?’ - (methylthio) acetophenon-4 ’ -acetat-hydrobromid, 500 mg natriumborhydrid og 1 g kaliumhydroxid blev der opnået 5,5 g 4-hydroxy-a-4-(4-methoxyphenyl)-1-methylbutyl]-amine} methyl}-3-(methylthio)benzenmethanol-acetat, smp, 155-157°C.

EKSEMPEL 41

Ifølge samme procedure som den, der er beskrevet i eksempel 7, men under anvendelse af 3,0 g (0,007 mol) 4-hydroxy-a-^-{[4-(4-methoxyphenyl)-1-methylbutyl]amino methyl}-3-(methylthio)benzen-methanol-acetat og 1,04 ml (0,007 mol) kommerciel 40% pereddikesyre blev der opnået 2,6 g 4-hydroxy-a-^{[4-(4-methoxyphenyl)- 1-methylbutyl]amino}methyl} -3-(methylsulfinyl)benzenmethanol-acetat som et amorft gult fast stof.

61 148386 PRÆPARATION 18 A. Til en omrørt blanding af 52,5 g (0,253 mol) 4-(4-methoxyphe-nyl)-l,l-dimethylbutylalkohol og 44,5 g (0,685 mol) pulveriseret kaliumcyanid i 200 ml n-butylether ved 60°C sattes dråbevis i løbet af en time 80 ml koncentreret svovlsyre. Temperaturen blev holdt ved 60-65°C under tilsætningen, og omrøringen fortsattes ved 50-55°C i yderligere en time efter at tilsætningen var fuldført. Reaktionsblandingen blev derpå hældt ud på 850 ml is, gjort basisk med 35% vandig natriumhydroxidopløsning og ekstraheret med ether. Etherekstrakterne blev inddampet til tørhed, og den resulterende olie blev opvarmet under tilbagesvaling i 3 timer i 125 nil 12N saltsyre. Den resulterende blanding blev fortyndet med 300 ml vand og vasket med en blanding af ether og benzen. Det vandige lag blev gjort basisk med 55% vandig natriumhydroxidopløsning og ekstraheret med en blanding af ether og benzen. Det organiske lag blev derpå ekstraheret med IN saltsyre, det sure vandige lag blev gjort basisk med 35% vandig natriumhydroxidopløsning og ekstraheret med en blanding af ether og benzen. Ekstrakterne blev tørret over vandfrit natriumsulfat og inddampet til tørhed i vakuum, hvorved der blev opnået 12,2 g 4-(4-methoxy-phenyl)-l,l-dimethylbutylamin som en stråfarvet olie.

B. Ifølge samme procedure som den, der er beskrevet i præparation 17B, men under anvendelse af 19 g (0,09 mol) 4-(4-methoxyphenyl)- 1.1- dimethylbutylamin og 10,0 g (0,033 mol) 2-brom-4’-hydroxy-3’-(methylthio)acetophenon 4'-acetat og idet slutproduktet fik lov at krystallisere fra acetone i et køleskab natten over, blev der opnået 10,5 g krystallinsk 4’-hydroxy-2-,{[4-(4-methoxyphenyl)- 1.1- dimethylbutyl ] amine} -3 * - (methylthio) acetophenon-4' -acetat-hydrobromid, smp. 180-181°C.

EKSEMPEL 42

Ifølge samme procedure som den, der er beskrevet i eksempel 5, men under anvendelse af 10,5 g (0,021 mol) 4,-hydroxy-2—£[4-(4-methoxyphenyl)-1,1-dimethylbutyl]amino}-31-(methylthio)acetophenon-4'-acetat-hydrobromid, 250 mg natriumborhydrid og 1 g kaliumhydroxid, og idet produktet blev omkrystalliseret fra methanol/ether, blev der opnået 4 g 4-hydroxy-a- ^^[4-(4-methoxyphenyl)-l,l-dimethyl- 62 146386 butyl ] amino)· -me thy 1^-3- (methyl thio) benzenmethanol som den frie base, smp. 179-180°C.

EKSEMPEL 45

Ifølge samme procedure som den, der er beskrevet i eksempel 29, men under anvendelse af 2,7 g (0,007 mol) 4-hydroxy-a - <{£*- (4-methoxyphenyl)-1,1-dimethylbutyl]amino}-methyl^-3-(methylthio)-benzenmethanol blev der opnået 1,8 g 4-hydroxy-a- (4- methoxyphenyl )-1,1- dimethylbutyl ] amino} methyl^-3- (methyl sulf inyl) -benzenmethanol som et amorft hvidt pulver.

PRÆPARATION 19

En omrørt blanding af 7,4 g (0,015 mol) optisk rent (+)-4*-hydroxy-2—([3-(4-methoxyphenyl)-1-methylpropyl]aminq}3'-(methyl-thio)acetophenon-4*-benzoat-hydrobromid og 100 ml 48% hydrogen-bromidsyre blev opvarmet under tilbagesvaling i 1,5 timer. Reaktionsblandingen blev derpå inddampet til tørhed, og remanensen udrevet med ethanol og isopropylacetat, hvorved der blev opnået 5,3 g (+)-41-hydroxy-2--f[3-(4-hydroxyphenyl)-1-methylpropyl]aminqy-3’-(methylthio)acetophenon-hydrobromid.

EKSEMPEL 44

Ifølge samme procedure som den, der er beskrevet i eksempel 28, men under anvendelse af 5>0 g (0,012 mol) (+)-41-hydroxy-2-£[3-(4-hydroxyphenyl)-1-methylpropylJamino}-31-(methylthio)acetophenon-hydrobromid og 0,455 g natriumborhydrid, blev der opnået 4,2 g 4-hydroxy- a- 3- ( 4-hydroxyphenyl) -1-methylpropyl ] aminq} -methyl]^- 3-(methylthio)benzenmethanol-acetat, [a]jp = +5°.

EKSEMPEL 45

Ifølge samme procedure som den, der er beskrevet i eksempel .14, men under anvendelse af 4,2 g (0,01 mol) råt 4-hydroxy-a -<{[3-(4-hydroxyphenyl)-1-methylpropyl]amino^-methyl^-3-(methylthio)-benzenmethanol-acetat, og idet oxidationsproduktet blev elueret ud fra en kort (1,5 m) søjle af silicagel efterfulgt af omdannelse til cyclohexylsulfamatsaltet, blev der opnået 2,3 g højredrejende 63 146386 4-hydroxy-α- 4-hydroxyphenyl)-l-methylpropyi] amino} methyl)-- 3-(methylsulfinyl)benzenmethanol-cyclohexylsplfamat, smp.

149-151°C, [a]jp =2,1°.

PRÆPARATION 20 A. Til en omrørt opløsning af 100 g (0,53 mol) 4’-hydroxy-3'-(methylthio)acetophenon i 650 ml dioxan og 300 ml ether sattes dråbevis i løbet af 4 timer en opløsning af 147 g dioxandibromid i 1050 ml 1:1 dioxan/ether. Efter at tilsætningen var fuldført, blev reaktionsblandingen fortyndet med 500 ml ether og vasket med vand. Det organiske lag blev skilt fra, vasket med mættet vandig natriumchloridopløsning, filtreret igennem vat, og opløsningsmidlerne afdampet under vakuum. Remanensen blev opsiæmmet i benzen og benzenet afdampet to gange. Den endelige remanens blev krystalliseret fra benzen/ether, hvorved der efter tørring blev opnået 107,5 g 2-brom-4,-hydroxy-3’-(methylthio)acetophenon.

B. Til en omrørt opløsning af 50 g (0,28 mol) (-)3-(4-methoxyphe-nyl)-l-methylpropylamin (optisk renhed >94%) i 150 ml N,N-dime-thylformamid ved -60°C sattes dråbevis i løbet af en 1/2 time en opløsning af 30 g (0,12 mol) 2-brom-41-hydrox„-3'-(methyl·thio)- * acetophenon i 80 ml Ν,Ν-dimethylformamid. Efter at tilsætningen var fuldført, fortsattes omrøringen ved mellem -60 og -40°C i yderligere 5,5 timer. Reaktionsblandingen blev derpå gjort sur med 60 ml 48% hydrogenbromidsyre, fortyndet med 150 ml vand og vasket med ether. Den vandige opløsning blev inddampet til tørhed under vakuum. Remanensen blev opløst i dichlormethan, og den resulterende opløsning blev vasket med vand og mættet vandig natrium-chloridopløsning. Dichlormethanet blev afdampet, og remanensen blev fortyndet med 2-propanol og afkølet til 0°C. Det udfældede faste stof blev opsamlet, hvorved der blev opnået 9,5 g hvidt krystallinsk hydrobromidsalt. Koncentrering af filtratet gav yderligere 2,9 g, som blev omdannet til hydrochloridsaltet på konventionel måde, hvorved der blev opnået 2,5 g (-)-41-hydroxy-2-£[3-(4-methoxyphenyl) -1-methylpr opyl ] aminq^-3' - (methyl thi o) acetophenon-hydrochlorid, smp. 195-197°C, [a]^p = -11,4°.

64 146386 EKSEMPEL 46

Ifølge samme procedure som den, der er beskrevet i eksempel 28, men under anvendelse af 9,3 g (-)-41-hydroxy-2- -(4-methoxyphenyl) -1-methylpropyl ]amino}· -3 ' - (methylthio) acetophenon-hydro-bromid og 1 g natriumborhydrid, og idet hydrochloridsaltet blev udfældet direkte fra ethylacetatekstrakterne, blev der opnået 8,4 g 4-hydroxy-a-3-(4-methoxyphenyl)-1-methylpropyl]amino}-methyl^-3-(methylthio)benzenmethanol-hydrochlorid, smp, 156-157°C, [a]jp = -9,3° som en blanding af to diastereoisomere.

EKSEMPEL 47

Ifølge samme procedure som den, der er beskrevet i eksempel 6, men under anvendelse af 29,6 g (0,055 mol) (-)-41-hydroxy-(4-methoxyphenyl) -1-methylpropyl ] amino^-3 * - (methylthio) aceto-phenon-4'-benzoat-hydrobromid, 1,55 g (0,041 mol) natriumborhydrid og 30 ml 35% vandig natriumhydroxidopløsning, og idet produktet blev isoleret som hydrochloridsalt, blev der opnået 18,6 g 4-hydroxy- a- ^-{[ 3- ( 4-methoxyphenyl) -1-methylpropyl ] amino^methy^ - 3-(methylthio)benzenmethanol-hydrochlorid.

EKSEMPEL 48

Ifølge samme procedure som den, der er beskrevet i eksempel 7,. men under anvendelse af 17,6 g (0,044 mol) 4-hydroxy-2- <{[3-(4-methoxyphenyl) -1-methylpropyl ]aminqj- methyp-3- (methyl thio) benzen-methanol-hydrochlorid, fremstillet ifølge proceduren fra eksempel 47, og 3,36 g (0,044 mol) kommerciel 30% pereddikesyre, blev der opnået 12,5 g 4-hydroxy-2- <("{[3-(4-methoxyphenyl)-1-methylpropyl]-aminoj -methyl)>-3-(methylsulfinyl)benzenmethanol-hydrochlorid, smp. 107-117°C, [a]jp = +7,6°, som en blanding af fire diastereoisomere.

PRÆPARATION 21 2-Brom-41-hydroxy-3'-(methylthio)acetophenon (26,1 g, 0,1 mol) blev omsat med 3,4-dimethoxyphenethylamin (45 g, 0,25 mol) hovedsageligt ifølge den metode, som er beskrevet i eksempel 67B. Det produkt, som først blev opnået ved afdampning af den vandige op 65 146386 løsning, blev behandlet med varmt methanol, og det uopløselige N,N-bi s-[4-hydroxy-3-(methylthio)phenacyl]-3,4-dimethoxyphenethyl-amin blev frafiltreret. Filtratet blev koncentreret, fortyndet med 2-propanol og afkølet. Det resulterende faste stof blev omkrystalliseret fra vand, idet uopløseligt biprodukt igen blev frafiltre ret. Det således opnåede produkt blev omkrystalliseret fra vandigt ethanol, og en prøve på 5»5 g blev omdannet til hydrochloridsaltet på konventionel måde, hvorved der blev opnået 4,6 g 2-£t2-(3,4-dimethoxyphenyl) ethyl]aminc^ -4'-hydroxy-3'-(methylthio)acetophe-non-hydrochlorid, smp. 208-212°C.

EKSEMPEL 4<?

Ifølge samme procedure til den, der er beskrevet i eksempel 28, men under anvendelse af 13,1 g (0,033 mol) 2-£Q2-(3,4-dimethoxy-phenyl) ethyl] aminoj -4' -hydroxy-3' - (meth ylthio) acetophenon-hydrochlorid og 2,0 g (0,053 mol) natriumborhydrid, og idet reaktionsblandingen blev syrnet med 6N saltsyre og hydrochloridsaltet blev isoleret, blev der opnået 11,5 g a-^{2-(3,4-dimetho-xyphenyl) ethyl] aminoj methyl^-4-hydr oxy-3- (methylthio )benzen-methanol-hydrochlorid, smp. 124-126°C.

EKSEMPEL 50

Ifølge samme procedure som den, der er beskrevet i eksempel 7» men under anvendelse af 5,6 g (0,014 mol) -(3,4-dimethoxyphe- nyl) ethyl] aminoj methyl^-4-hydroxy-3- (methylthio )benzenmethanol-hydrochlorid og 2,13 ml kommerciel 50% pereddikesyre blev der ved krystallisation fra 2-propanol opnået 4,9 g [2-(3,4-di-methoxyphenyl) ethyl] amino? methyl)>-4-hydroxy-3- (methylsulfinyl)

•J Q

benzenmethanol-hydrochlorid, smp. 173-175 C.

PRÆPARATION 22

Til en omrørt opløsning af 72,3 g (0,4 mol) 3,4-dimethoxyphene-thylamin i 275 ml N,N-dimethylformamid ved -50°C sattes i løbet af 2,25 timer en opløsning af 39,3 g (0,133 mol) 2-brom-4'-hy-droxy-3*-(methylsulfonyl)acetophenon i 275 ml Ν,Ν-dimethylformamid. Efter at tilsætningen var fuldført, fortsattes omrøringen i en time ved mellem -40 og -45°C, derpå i 1,5 timer ved 66 146386 mellem -30 og -40°C og endelig i en halv time ved mellem -30 og -5°C. Reaktionsblandingen blev afkølet til -20°C og gjort sur med 45 ml 48% hydrogeribromidsyre. Opløsningsmidlerne blev inddamp et under vacuum, og den resterende sirup blev vasket med ether. Siruppen blev opløst i 200 ml vand og fik lov at krystallisere week-enden over. Det udfældede faste stof blev opsamlet, vakset med vand og ether og omkrystalliseret fra 95% ethanol, hvorved der blev opnået 32,31 g 2-£ C2-(3,4-dimethoxyphenyl) ethyl] aminoj-4'-hydroxy-3'-(methylsulfonyl)acetophenon-hydro-bromid, smp. 220-227°C. En prøve på 10 g blev omdannet til den frie base, som blev krystalliseret fra vandigt methanol og derpå omdannet til hydrochloridet, smp. 227-233°C (dec.).

EKSEMPEL 51

En blanding af 14,3 g (0,03 mol) 2-|[2-(3,4-dimethoxyphenyl) ethyl] aminoj-4'-hydroxy-31-(methylsulfonyl)acetophenon-hydrobro-mid og 1 g 10% palladium-på-kul hydrogeneringskatalysator i 200 ml Ν,Ν-dimethylformamid blev rystet linder et hydrogen-begyndelsestryk på 345 kPa, indtil absorptionen af hydrogen ophørte. Katalysatoren blev fjernet ved filtrering og filtratet blev inddamp et under vacuum. Den resterende olie blev behandlet med 100 ml 5% vandig kaliumhydrogencarbonatopløsning, 20 ml 10% vandig natriumcarbonatopløsning og 40 ml ether. Det udfældede faste stof blev opsamlet og opløst i 100 ml methanol indeholdende 10 ml etha-nolisk hydrogenchlorid. Opløsningen blev behandlet med affarvende kul og inddampet til tørhed. Remanensen blev opløst i 225 ml varmt methanol og den resulterende opløsning blev fortyndet med 125 ml acetonitril og koncentreret til et volumen på 125 ml.

Ved henstand krystalliserede en første mængde produkt, som blev opsamlet ved filtrering. Yderligere koncentrering af filtratet gav en anden og tredie mængde produkt. Mængderne blev kombineret, hvorved der blev opnået 11,2 g a-¢£([2-(3,4-dimethoxyphenyl) ethyl] amino jmethyl)>-4-hydroxy-3- (methylsulf onyl)benzenmethanol-hydrochlorid, smp. 209-210°C.

67 146386 PRÆPARATION 2,5

Til en opløsning af 14,6 g (0,05 mol) 2-brom-4,-hydroxy-3,~(me-thylsulfonyl)acetophenon i 100 ml N,N-dimethylformamid ved mellem -40° og -50°C sattes en opløsning af 22,6 g (0,15 mol) 1-methyl-3-phenylpropylamin i 100 ml N,N-dimethylformamid. Efter at omkring 30% af opløsningen var blevet tilsat i løbet af 1 time, blev den resterende opløsning tilsat hurtigt i løbet af 10 minutter. Omrøringen fortsattes i 1,25 timer ved -40°C og derpå i 1 time ved -10°C. Reaktionsblandingen blev gjort sur med 21 ml koncentreret saltsyre og fortyndet med 25 ml vand og 175 ml mættet vandig natriumchloridopløsning, Efter omrøring i 0,5 timer i kulden blev det udfældede faste stof opsamlet, vasket med mættet vandigt natriumchloridopløsning og ether og omkrystalliseret fra 350 ml vand indeholdende 20 ml 6n saltsyre. Produktet blev opsamlet ved filtrering og vasket med vand og acetone. Ved henstand i 2 dage gav filtratet en anden mængde produkt, og efter . henstand i en måned blev der opnået en tredie mængde. Det endelige filtrat blev inddampet til tørhed, og remanensen omkrystalliseret fra vand til opnåelse af en fjerde mængde produkt.

Hver af de fire mængder blev omkrystalliseret fra methanol/etha-nol, og de resulterende produkter kombineret, hvorved der blev opnået 10,0 g 41 -hydroxy-2- [(l-methyl-3-phenylpropyl)amino]-3 ’-(methylsulfonyl)acetophenon-hydrochlorid, smp. 210-215°C.

EKSEMPEL 52

En blanding af 13 g (0,0327 mol) 4,-hydroxy-2-(-l-methyl-3-phenyl-propyl)amino -3,-(methylsulfonyl)acetophenon-hydrochlorid og 0,9 g 10% palladium-på-kul hydrogeneringskatalysator i 180 ml N,N-dime-thylformamid og 20 ml vand blev rystet under et hydrogen-begyndelsestryk på 262 kPa, indtil absorptionen af hydrogen ophørte. Katalysatoren blev fjernet ved filtrering, og filtratet blev inddampet under vacuum. Remanensen blev opdelt mellem ethylacetat og 5% vandig kaliumhydrogencarbonatopløsning. Den vandige fase blev mættet med natriumchlorid og genekstraheret med ethylacetat. De organiske ekstrakter blev kombineret, vasket med mættet vandig 68 146386 natriumchloridopløsning, tørret over vandfrit natriumsulfat og inddampet under vacuum. Den resterende olie blev opløst i 50 ml varmt ethanol, og den resulterende opløsning blev gjort sur med ethanolisk hydrogenchlorid. Opløsningsmidlet blev afdampet, og remanensen krystalliseret fra acetonitril. Produktet blev omdannet til den frie base, som krystalliserede fra vandigt methanol. Genomdannelsen til hydrochloridet og krystallisation af dette fra acetonitril gav 8,95 g 4-hydroxy-a£Ql-methyl-3-phenylpropyl) amino] methyl? -3-( methylsulf onyl )benzenmethanol-hydr ochlorid, smp. 178-180 u.

PRÆPARATION 24

Til en omrørt opløsning af 44,5 g (0,23 mol) 3-(4-methoxyphenyl)- 1,1-dimethylpropylamin i 185 ml Ν,Ν-dimethylformamid ved -50°C sattes i løbet af 2,25 timer en opløsning af 27 g (0,092 mol) 2-brom-4,-hydroxy-3,-(methylsulfonyl)acetophenon i 185 ml Ν,Ν-dimethylf ormamid. Efter at tilsætningen var fuldført, fortsattes omrøringen i yderligere 3 timer, medens reaktionsblandingen fik lov at opvarmes til stuetemperatur. Blandingen blev derpå gjort sur med 23 ml 48% hydrogenbromidsyre og inddampet under vacuum.

Den resterende olie blev vasket med ether og derpå opslæmmet i 200 ml acetone, hvorpå der udfældedes 3-(4-methoxyphenyl)-1,1-dimethylpropylamin-hydrobromid. Det faste stof blev skilt fra ved filtrering, og filtratet blev fortynet med ether til udfældning af det ønskede produkt. Det således opnåede faste stof blev opslæmmet i 500 ml varmt acetonitril, afkølet og opsamlet ved filtrering. Dette materiale blev opslæmmet i 200 ml varmt chloroform, afkølet og filtreret, hvorved der blev opnået 21,9 g 4’-hydroxy-2-£[3-(4-methoxyphenyl)-1,1-dimethylpropylj-aminoj-31-(methylsulfonyl)acetophenon-bydrobromid, smp. 220-224°C (dec.). En prøve på 10 g'blev omdannet til den frie base ved opløsning i methanol, basificering med 10% vandig na-triumcarbonatopløsning, afdampning af methanolet, fortynding med vand og krystallisation af basen, hvorved der blev opnået 5,4 g, smp. 159-165°C, som derpå blev omdannet til 2,93 g af hydrochloridet, smp. 222-232°C (dec.).

69 148386 EKSEMPEL 53

Ifølge samme procedure som den, der er beskrevet i eksempel 51» men under anvendelse af 11,3 g (0,023 mol) 4’-hydroxy-2-|(3-(4-methoxyphenyl) -1,1-dimethylpropyij aminoj·- 31 - ( methylsulfonyl) acetophenon-hydrobromid blev dercpnået 9,66 g 4-hydroxy-a-<{t3-( 4-methoxyphenyl) -1,1-dime thyl propyl] amino} me thy 1> -3- (methyl-sulfonyl)benzenmethanol-hydrochlorid, smp. 202-2Q4°C.

' PRÆPARATION 25 2-brom-4*-hydroxy-3’-(methylthio)acetophenon (25,4 g, 0,097 mol) blev omsat med 3-(4-methoxyphenyl)propylamin (40 g, 0,242 mol) i hovedsagen ifølge den metode, som er beskrevet i præparation 2OB. Det produkt, som først blev opnået ved inddampning af den vandige opløsning blev behandlet med vandigt ethanol. Det udfældede N, N-bis- [4-hydroxy-3- (methylthio )phenacylj -3- (4-methoxyphenyl )propylamin blev frafiltreret. Filtratet blev inddampet til tørhed, og remanensen blev krystalliseret fra 2-propanol/ethyl-acetat. Det således opnåede produkt blev udrevet med varmt vand og remanensen krystalliseret fra ethanol/ethylacetat, hvorved der blev opnået 6,5 g 4*-hydroxy-2—[[3-(4-methoxyphenyl) propyl] aminoj-3 *-(methylthio)acetophenon-hydrobromid.

EKSEMPEL 54

Ifølge samme procedure som den, der er beskrevet i eksempel 49, men under anvendelse af 6,5 g (0,0153 mol) 4’-hydroxy-2-£[3-(4-methoxyphenyl)propyl]aminoj-31-(methylthio)acetophenon-hydrobromid og 1,2 g natriumborhydrid blev der opnået 5,1 g 4-hydr0xy-a-({[3-(4-methoxyphenyl)propyl] aminoJmethyl^>-3- (methylthio) benzenmethanol-hydrochlorid, smp. 151-152°C.

PRÆPARATION 26

Ifølge samme procedure som den, der er beskrevet i præparation 20B, men under anvendelse af 61 g (0,29 mol) mescalin og 28 g (0,107 mol) 2-brom-4'-hydroxy-31-(methylthio)acetophenon blev der opnået 33 g krystallinsk produkt forurenet med en lille mængde N,N-bis- [4-hydroxy-3-(methylthio)phenacyl) -3,4,5-trimethoxyphen-ethylamin. Produktet blev optaget i kogende vand, og det uoplø- 70 U6386 sélige biprodukt blev frafiltreret. Koncentreringen af filtratet til et lille volumen gav 18,2 g 4,-hydroxy-3T-(methylthio) -2-£ (2- (3,4,5-trimethoxyphenyl)ethyl3 aminoj· ac e t ophenon-hy dr o -bromid. Hydrochloridet isoleret som monohydratet havde smp.193-195°C.

EKSEMPEL 55

Ifølge samme procedure som den, der er beskrevet i eksempel 28, men under anvendelse af 16 g 4,-hydroxy-3,-(methylthio)-2- {[2-(3,4,5-trimethoxyphenyljethyir} aminol acetophenon-hydrobromid og 2,5 g natriumborhydrid, og idet produktet blev isoleret som hydrochloridet, blev der opnået 14,6 g 4-hydroxy-3- (methylthio) -oc-/£ [2-(3,4,5-trimethoxyphenyl) ethylj-aminoj methyl^benzenmethanol-hydro-chlorid, srap. 168-169,5°C.

EKSEMPEL 56

Ifølge samme procedure som den, der er beskrevet i eksempel 7, men under anvendelse af 7,7 g (0,0175 mol) 4-hydroxy-3-(methylthio}--ct- (3,4,5-trimethoxyphenyl) ethyl] aminoj -methyl^benzenmetha- nol-hydrochlorid og 2,66 ml (0,0175 mol) kommerciel 50$ pereddikesyre, og idet produktet blev krystalliseret fra methanol/ ether, blev der opnået 6,8 g 4-hydroxy-3-(methylsulfinyl )-cC-< I [_2- (3,4,5-trimethoxyphenyl) ethyl) aminoj methyi^benzenmethanol-hydrochlorid, smp. 164-166°C.

PRÆPARATION 27

Til en omrørt opløsning af 76,0 g (0,36 mol) mescalin i 250 ml Ν,Ν-dimethylformamid ved -65°C sattes i løbet af 3,5 timer en opløsning af 35,2 g (0,12 mol) 2-brom-4'-hydroxy-3'-(methylsul-fonyl)acetophenon i 250 ml Ν,Ν-dimethylformamid. Efter at tilsætningen var fuldført, fortsattes omrøringen ved mellem -40 og -30°C i 1 time og derpå mellem -30 og -5°C i 0,75 timer. Blandingen blev afkølet til -20°C, gjort sur med 32 ml 48$ hydrobromid-syre og inddampet under vacuum. Den resterende sirup blev vasket grundigt med ether krystalliseret fra 2-propanol. Det faste produkt blev opsamlet i flere fraktioner, hvoraf den første inde- 71 14S386 holdt betydelige mængder mescalin-hydrobromid. De senere fraktioner indeholdt det ønskede produkt i hovedsagen frit for mes-calin-hydrobromid. En prøve på 15 g af de senere fraktioner blev omdannet til den frie base og derpå til hydrochlorid, hvorved der blev opnået 5,52 g 4'-hydroxy-2-[{2-(3,4,5-trimetho-xyphenyl)ethyl3 aminoj -5'-(methylsulfonyl)acetophenon-hydrochlo-rid, smp. 230-234°C (dec.).

EKSEMPEL 57

En blanding af 16,47 g (0,0357 mol) 4’-hydroxy-3’-(methylsulfo-nyl-2-[ Q2- (3,4,5-trimethoxyphenyl) ethyl] aminoJ acetophenon-hydrochlorid og 1, 2 g 10% palladium-på.-kul hydrogeneringskatalysator i 180 ml Ν,Ν-dimethylformamid og 20 ml vand blev rystet under et hydrogen -begyndelsestryk på 331 kPa, indtil absorptionen af hydrogen ophørte. Katalysatoren blev fjernet ved filtrering, og filtratet blev inddampet under vacuum. Den resterende olie blev krystalliseret fra methanol/ether og omkrystalliseret fra methanol. Det resulterende produkt blev omdannet med ammoniakvand til den frie base, som krystalliserede fra vand. Omdannelse til hydrochloridet gav 12,56 g 4-hydroxy-3-(methylsulfonyl)-a-^ [[2-(3,4,5-trimethoxyphenyl) ethyl] amine>J methy^benzenmethanol-hydrochlorid, smp. 192-194°C.

De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser med formlen I er blevet påvist at have nyttig antihyperten-siv, vasodilaterende og β-adrenergisk blokerende aktivitet, som det kan ses af de resultater af farmakologiske standard-prøvninger, som er udført på repræsentative eksempler som beskrevet nedenfor.

Antihypertensiv aktivitet blev bestemt på basis af den iagttagne reduktion i systolisk blodtryk målt ifølge den metode, som er beskrevet af H. Kersten et al., J. Lab. and Clin. Med. 32, 1090 (1947) efterfulgt af en enkelt oral lægemiddelindgivelse på den ubedøvede spontant hypertensive rotte, som beskrevet af Okamato et al., Japan Circulation J. 27, 282 (1963).

Antihypertensiv aktivitet blev også bedømt på basis af forlænget reduktion af blodtryk iagttaget på den -ubedøvede trænede renalt hypertensive hund efterfulgt af gentagen oral lægemiddelindtagelse ifølge den procedure, som er beskrevet af Lape et al., Arch, int. Pharmacodyn. 160, 342 (1966).

72 146386

Vasodilatator-aktivitet blev bedømt på basis af iagttagen reduktion i perfusionstryk _i bagbensvaskulaturen på den bedøvede hund, bestemt ved den procedure, som er beskrevet af Jandhyala et al., European J. Pharm. 1£, 357 (1972), og også på basis af procentreduktion i perfusionstryk som målt i den isolerede kaninøre-arterie ifølge den metode, som er beskrevet af De La Lande et al,, Aust. J. Exp. Biol. Med. Sci. 4^, 639 (1965).

Den β-adrenergisk blokerende 'aktivitet blev bestemt på den pentobar-bitaliserede hund som bedømt ved prøveforbindelsens evne til 'åt inhi-bere forhøjelsen i hjertehastighed udløst af en 0,5 mg/kg i.v. injektion af isoproterenol.

Akut intravenøs og oral toxicitet hos mus blev bestemt for forbindelsen fra eksempel 11A som følger: forbindelsen blev opløst i destilleret vand og indgivet som basen i et volumen på 10 ml/ kg for i.v. ALD^q eller 10-40 ml/kg for p.o. ALD^q. Forbindelsen blev indgivet i graderede doser til grupper på hver tre mus (hanmus af Swiss-Webster-stamme med en vægt på 20 + 2 g). Mortaliteten forekom indenfor et minut efter i.v. indgivning og indenfor 10 minutter efter oral indgivning. Symptomer på akut forgiftning for tilfældene inkluderede atoxia, tab af ligevægts-reflex, kloniske konvulsioner og dyspnoea efterfulgt af ånde-drætsstandsning. Der blev ikke iagttaget nogen skadesymptomer i op til 7 dage for de overlevende. ALD^q i.v. var 75 mg/kg, og ALD^q p.o. var 1500 mg/kg.

7-dages oral LD^q hos rotter blev bestemt for to separate charger af forbindelsen fra eksempel 20D og fandtes at være henholdsvis 1850 og 1940 mg/kg. Der blev ikke iagttaget nogen ændringer i legemsvægt og ingen større vævsændringer hos dyr, som blev aflivet 7 dage efter lægemiddelindtagelsen.

Resultaterne af de ovenfor beskrevne farmakologiske prøvninger er anført i den følgende tabel E.

Som bemærket ovenfor har visse af de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser også antiarrhythmisk aktivitet. Denne blev bestemt in vivo, og effektiviteten blev 73 146386 bedømt på prøveforbindelsens evne til at omdanne arrhythmien, induceret af bariumion eller ouabain-forgiftning til normal rytme. Prøvningsprocedurerne blev udført som følger:

Ba++-induceret arrhythmia

Voksne kaniner af begge køn med en vægt på 1,7-2,3 kg blev anæste-tiseret med 30-35 mg/kg Na-pentobarbital i.v. via en marginal ørevene. Énpolære ECG nåleelektroder blev indsat for en afledning II visning på en Model 5 Grass-polygraph under anvendelse af elektrocardiografiske standardprocedurer. En 0,71 mm kanyle forbundet via et polyethylenkateter til en 10 cnr sprøjte blev indsat i den samme vene,som blev anvendt til anæstesia. En BaClg^HgO opløsning i saltvand blev derpå infuseret ved et konstant volumen på 0,2 cm^/min. fra en Harvard Apparatus Model 600 infusionspumpe. Denne infusion blev ikke stoppet, før forsøgets afslutning. Ved nogle undersøgelser anvendtes bariumchlo-rid i destilleret vand uden mærkbare forskelle. Standardhastig-heden for BaClg^^O infusion blev etableret ved 0,3 mg/kg/min.

(1,2 x 10"6 mol/kg/min.), og koncentrationen blev indstillet passende i hvert tilfælde til at svare til kaninens vægt.

Når den ønskede arrhythmia var etableret, blev prøveforbindelsen indført som en opløsning i vand eller saltvand i det ubrugte øres marginale ørevene. Det anvendte volumen var mellem 0,5 og 2,0 cm^/kg, og det blev injiceret som en bolus i løbet af omkring 30 sekunder. Afvigelser fra standardmediet, injektionshastigheden og det totale indgivne volumen var op til undersøgeren. Standardbegyndelsesdosen af en ukendt forbindelse på den første kanin var 5 x 10-^ mol/kg. I almindelighed anvendtes 2-3 kaniner til at bestemme antiarrhythmisk aktivitet og dosisområdet for aktivitet; der blev indgivet flergangsdoser. Når først aktivitet og dosis var indiceret, anvendtes to yderligere kaniner til at bekræfte antiarrhythmisk aktivitet over for en multifocal tachycardia.

74 146386

Ouabain-induceret arrhythmia

Voksne bastardhunde af begge køn blev efter faste i 16-18 timer anæstetiseret med 35 mg/kg Na-pentobarbital i.v. og bundet i rygliggende stilling på et operationsbord. En åben luftvej blev tilvejebragt ved indsætning af en endotracheal kanyle, og dyret åndede spontant. En femoralvene blev dobbelt kanyleret med en kanyle til injektion og den anden som et sted for ouabain-infusion. Den ipsilaterale femoral-arterie blev kanyleret til blodtryksmåling. Na-pentobarbital-supplementer blev givet i.v efter behov.

Statham P23A blodtrykstransducere blev anvendt til at måle blodtryk, og elektrocardiogrammer (afledning II eller V^) blev taget med enpolære nåleelektroder. Begge parametre blev skrevet ud på en Grass polygraf. Hver hund blev givet 36 yUg/kg ouabain i.v. i løbet af 1 minut (opløsningen indeholdt 50 yUg/ml ouabain i isotonisk saltvand) efterfulgt af en konstant ouabain infusion (0,6 yug/kg/min.) begyndende 5 minutter senere. Infusionsopløsningen blev fremstillet således, at den passende dosis per minut blev leveret i 0,5 ml.

Når den overvejende rytme af den opståede arrhythmia var en ventrikulær tachycardia (eller sommetider nodal), blev der gjort et forsøg på at omdanne denne arrhythmia med prøveforbindelsen.

Op til 10"4 mol/kg af prøveforbindelsen blev leveret i et volumen på 1 ml/kg i en 5 minutters infusionsperiode. Hvis en omdannelse eller cardiotoxisk virkning blev set, før 10-4 mol/kg var leveret, blev dosen noteret og gentaget på en anden hund.

Prøvningen blev rutinemæssigt gennemført under anvendelse af par af hunde med en 15 minutters forskel i starttid. Alle ECG interval- og varighedsmålinger blev foretaget på afledning II med udtegningshastighed på 100 mm/s. Hjertehastigheder blev målt på afledning II med en udtegningshastighed på 100 mm/s. Hjertehastigheder blev taget fra afledning II QRS komplexer ved 25 mm/s. Blodtryk blev målt under anvendelse af en følsomhed på 10 mmHg/mm penneudslag.

75 146386

Resultaterne af de ovenfor beskrevne prøvninger er anført i den nedenstående tabel F. Prøveforbindelserne er angivet at være aktive (A) eller inaktive (i) ved den prøvede dosis udtrykt i mol/kg.

TABEL E

Farmakologiske egenskaber 76 143386

Antihyperten- vasodilatator-aktivitet Adrenergisk siv aktivitet aktivitet

Renalt ' | Hunde- „ - hyper- .Ibens- Kaninøre- Hunde-β- ’ SH rotte tensiv jperfu- arterie- blokade , AHD,,n (a) hund(b) j sion(c) vasodila- AEDKn (e) n MED/-,n AED[-n tatioii(d) mtr£i nr. mg/kg p.o. /10 50 (mol^r mg/kg mg/kg mg/kg Sranc.) 1 10,0 0,5 50% < 1,0(60%)1 (1x10_5M) 2 20,0 0,5 56% 0,1 (2xl0“5M) 3 2,0 1,25 0,25 53% 0,04 (6,25xlO“5M) 4 > 50,0(-26)f 0,5 90% <1,0(70%) (lxl0_ZfM) 5 15,0 ?2,5(0)g 0,5 55% 0,1 (1x10‘4M) 7A 2,0 0,0316 0,5 50% 0,025 (5xl0"5M) 7B 9,0 0,5 20% 0,025 (5x10_5M) 8 > 50,0(-20) >0,5(0) 0,5 50% 0,1 (3,5xlO"5M) 10 > 20,0(-33) 0,5 10% ca. 0,5 (lxlO'^M) UB > 0,1(45%) 12a 3,0 0,0316 0,5 49% 0,125 (5x10"5M) 12C 4,0 50% <0,25(70%) (5x10"5M) 12D 4,0 71% (lxl0_ZfM) 12® 64% (1x10“4M) 13A 0,5 >0,1(14%) 13B 0,5 0,1 <77 146386 TABEL Ε

Farmakologiske egenskaber

Antihyperten- | vasodilatator-aktivitet I Adrenergisk siv aktivitet · · aktivitet

Renalt ' Hunde- F , hyper- bens- Kaninøre- Hunde-β- v, * SH rotte tensiv perfu- arterie- blokade AHD/l0(a) hund(b) sion(c) vasodila- AEDj-n (e) ®fs* „ MED1n AEEun tation(d) nr. ms/ltgp.o. ^10 ^50 "*** 14A 15,0 >0,025(25%)* 58% 0,25 (5x10"5M) 15A >50,O(-IO) 16 9 19A 20,0 >0,025(25%) 61% 0,0125 (5xlO”5M) 20 >16,0(-17) >0,5(8%) 50% >0,10(23%) (2x10-4M) 21 >16,0(-14) <0,5(14%; 38% 0,25 (lxl0-ZtM) 22 5 <0,5(14%; 50% 0,05.

(2χ10“^Μ) 23 3 <0,5(17%: 50% 0,0125 (1x10"4M) 25 ca.50,0 0,5 71% <1,0(56%) (1x10“5M) 26 35,0 0,5 33% <1,0(60%) (2x10“5M) 27 20,0 0,5 29% <1,0(87%) (1x10"6M) 28 >20,0(-23) 29- >20,0(-25) 31 15,0 0,5 75% - >0,1(38%) (5xl0_5M) 32 ca. 10,0 0,5 70% <1,0(100%) (5xlO”5M)

TABEL E

Farmakologiske egenskaber 78 146386 .£?Sg£iSd· Vasogilatator-aktivitet I jgggS*

Renalt Hunde- p . hyper- bens- Kaninøre- Hunde-β- ΰΟΓο. gjj rotte tensiv perfu- arterie- blokade p* AHD/,n(a) hund(b) sion(c) vasodila- AEDj-.- (e) eKS· ,7U MED-, 0 AEDcri tation(d) nr. mg/kg p.o. 10 50 (mnlfPr 1 mg/kg ...........mg/kS kone.) 33 >20,0(-37) 0,5 50% 0,05 (5x10"5M) 34 20,0 0,5 0,5 50% <1,0(72%) (9x10"5M) 35 >20,0(-26) 0,125(0) 0,5 42% <1,0(100%) (1x10-4M) 35 5,0 0,5 81% 0,1 (5x10“5M) 37 20,0 0,125(0) 0,5 50% <0,025(67%) (5x10"5M) 39 7,0 >0,125(0) 0,5 (constrictor) <0,1(67%) 40 >50,0(-17) 41 >40,0 50% (1x10"3M) 43 >50,0(-12) 45 40,0 <0,025(80%) 11D ca. 0,10 15B >50(-31) I ca. 0,50 48 >50(-12) ca. 0,50 49 >50(-13) ca. 1,0 50 >50(-26) ca. 0,10 51 >50(-22) ca. 0,10 52 >50(-12) ca. 0,05 53 ^50(-18) ca. 0,50 54 >50(-13) <1,0(67%) 55 < 50(-51) 55 >50(-15) 79 146386 (a) AHD^q = enkel oral dosis, som kræves til at inducere en 40 mm gennemsnitsreduktion i systolisk blodtryk hos den ubedøvede spontant hypertensive rotte.

(b) MED1q = minimal gentagen oral daglig dosis, som kræves til at frembringe en forlænget sænkning af blodtryk på 10% eller mere hos den ubedøvede trænede renalt hypertensive hund.

(c) AED^0 = tilnærmelsesvis intraarteriel dosis, som kræves til at frembringe en 50% reduktion i perfusionstryk i bagbenet på den anæstetiserede hund.

(d) Vasodilatation er udtrykt som den procentiske reduktion i perfusionstryk fra kontrolniveauet ved den angivne molære dosis.

(e) AEDjjq = tilnærmelsesvis intravenøs dosis, som kræves til at frembringe 50% inhibering af den hjertehastighedsforøgelse, som udløses af isoproterenol hos den pentobarbitaliserede hund.

(f) Faktisk reduktion i blodtryk (i mmHg) iagttaget ved den angivne dosis.

(g) Faktisk procentisk reduktion i blodtryk iagttaget ved den angivne dosis.

(h) Faktisk procentisk reduktion i perfusionstryk iagttaget ved den angivne dosis.

(i) Faktisk procentisk inhibering af hjertehastighedsforøgelsen over kontrolniveauet, iagttaget ved den angivne dosis.

(j) Indgivet én gang per dag.

80 146386

TABEL F

Antiarrhytmisk aktivitet

Omdannelse af Omdannelse af Ba++-

Forb. fra ouabain-induceret induceret eks. nr. arrhythmia arrhythmia 4 A, 5xlO~^a A, 5χ1θ"5 11C A, 2,5xlO"5 A,5xlO“6 12EfF A, 5x10“^ A, 1x10“^ 33 A, 5xlO’6 A, 2,5xl0"6 35 A, 5xl0“6 37 A, 5x10"”^ A, 2,5xl0-^ 5Λ I 2,5xl0"5 A, lxlO-5 _;____ (a) mol/kg.

(b) Toxisk ved 2,5x10“^, inaktiv ved under 2,5x10“^.

Claims (3)

81 146386 Patentkrav s

1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af phenylalkanol-amin-forbindelser med den almene formel 1

2 N-- OH Rx R YO-P y-iH-CH-NH-C-tCHgJjj-Ar I \=/ R3 12^ hvori R , R og R hver for sig betyder hydrogen eller ligekædet eller forgrenet alkyl med 1-4 carbonatomer, n er 1, 2 eller

3, Ar betyder phenyl, som eventuelt har 1-3 substituenter udvalgt blandt alkyl med 1-4 carbonatomer, hydroxy eller alkoxy med 1-4 carbonatomer, Q betyder alkylthio, alkylsulfinyl eller alkyl-sulfonyl med 1-4 carbonatomer i hver alkyldel, og Y betyder hydrogen, ligekædet eller forgrenet alkanoyl med 1-6 carbonatomer, benzoyl, benzensulfonyl eller toluensulfonyl, eller syreadditionssalte deraf, eller basesalte af de forbindelser, hvori Y er hydrogen, kendetegnet ved, at en forbindelse med formlen K_ 0 R1 R2 YO -C/ -CH-NH-|-(CH2)n-Ar II p X 2 hvori R , R , R , n, Ar, Q og Y har den ovennævnte betydning, eller et syreadditionssalt deraf, reduceres, idet reduktionen, såfremt Y i udgangsforbindelsen er alkanoyl med 1-6 carbonatomer