CH630068A5 - Process for the preparation of 4-hydroxyphenylalkanolamine derivatives - Google Patents
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Description
630 068
2
REVENDICATIONS
1. Procédé de préparation d'un composé ayant, sous forme de base libre, la formule:
R,
(III)
I1 I
CH -CH-NH-C- (CH) -Ar 2 I 2. n dans laquelle:
R,, R2, R3 sont indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur,
n est un nombre entier de 1 à 3,
Ar est un groupement phényle éventuellement substitué une à trois fois par halogène, alkyle inférieur, hydroxy ou alkoxy inférieur,
Q est un groupement alkylthio inférieur, alkylsulfinyle inférieur ou alkylsulfonyle inférieur, et
Y est un atome d'hydrogène ou un groupement alcanoyle inférieur, aroyle, benzènesulfonyle ou toluènesulfonyle,
ou un de ses sels d'addition d'acide, caractérisé en ce qu'on réduit un composé de formule (IV) :
La présente invention concerne, entre autres, la préparation de N-arylalkyl-2-[4-hydroxy-3-(alkylthio, alkylsulfinyl ou alkyl-sulfonyl)-phényl]éthylamines.
Dans le domaine de la thérapeutique antihypertension, l'utilisa-5 tion d'agents vasodilatateurs périphériques pour abaisser la tension sanguine a souvent présenté un inconvénient sérieux, à savoir la tachycardie réflexe due à l'hypotension induite par la vasodilatation systémique. De récents efforts ont été faits pour surmonter ce problème en utilisant des vasodilatateurs hypotensifs en combinaison 10 avec des agents de blocage p-adrénergiques, le rôle de ces derniers étant de réduire la tachycardie réflexe due à l'hypotension induite par le vasodilatateur. Ce mode de traitement présente évidemment l'inconvénient de nécessiter deux médicaments séparés et de nécessiter en outre une régulation des doses différente. Il existe aussi des 15 risques accrus que le patient se trompe en n'absorbant pas l'un ou l'autre des médicaments.
Selon une propre suggestion de la titulaire, on peut préparer des a-{[(arylalkyl)amino]alkyl}-4-YO-3-(alkylthio inférieur, alkylsulfinyl inférieur ou alkylsulfonyl inférieur) benzèneméthanols qui sont 20 utilisables comme substances de départ pour la préparation des intermédiaires du présent procédé de formule (I) ci-dessous:
v. X R,
1
r' M
CH-CH-NH-C-(CH.) -Ar 2. n
Ri
(i)
30
dans laquelle X est un halogène choisi parmi le chlore, le brome et l'iode, ou un de ses sels d'addition d'acide, étant entendu que, si Y dans le composé (VI) est un groupement alcanoyle inférieur ou aroyle et que l'on effectue la réduction avec un agent réducteur pouvant réduire la fonction ester carboxylique, Y est réduit et signifie dans le composé (III) un atome d'hydrogène.
2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on hydrolyse un composé obtenu dans lequel Y = alcanoyle inférieur ou aroyle, pour obtenir un composé (III) où Y = hydrogène.
3. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on estérifie un composé obtenu dans lequel Y = hydrogène, pour obtenir un composé (III) où Y = alcanoyle inférieur ou aroyle.
4. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on oxyde un composé obtenu dans lequel Q = alkylthio pour obtenir un composé (III) dans lequel Q = alkylsulfinyle.
5. Procédé selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'on transforme un composé (III) obtenu sous forme de base libre en un de ses sels d'addition d'acide, ou l'on forme le sel de base d'un composé obtenu dans lequel Y = hydrogène.
6. Procédé de préparation d'un composé de formule (III), caractérisé en ce qu'on prépare d'abord un composé de formule (IV) dans laquelle X = chlore, brome ou iode, ou un sel d'addition d'acide de ce composé, par réaction d'un composé de formule:
35
40
r yi I-
CH-CH-NH-C-(CH.,)n"Al dans laquelle:
Ri, R2 et R3 sont indépendamment des atomes d'hydrogène ou des groupements alkyle inférieur,
n est un entier de 1 à 3,
Ar est un groupement phényle ou phényle ayant un à trois substituants halogène, alkyle inférieur, hydroxy ou alcoxy inférieur, Q est un groupement alkylthio inférieur, alkylsulfinyle inférieur ou alkylsulfonyle inférieur,
Y est un atome d'hydrogène ou un groupement alcanoyle inférieur, aroyle, benzènesulfonyle ou toluènesulfonyle,
et de leurs sels.
L'invention concerne la préparation des N-(arylalkyl)-2-[4-YO-3-(alkylthio inférieur, alkylsulfinyl inférieur ou alkylsulfonyl inférieur)-phényljéthylamines de formule (III) ci-dessous:
(III)
R„
(I)
OH Rn
II1 I 2
CH-CH-NH-C-(CH.) Ar I 2. n avec HX ou un chlorure ou un bromure d'acide minéral, on transforme, si désiré, le composé obtenu (IV) sous forme de base libre en un de ses sels d'addition d'acide ou on forme un sel basique d'un composé obtenu dans lequel Y est un atome d'hydrogène, et l'on transforme ce composé de formule (IV) en un composé de formule (III) par le procédé de la revendication 1.
^2
CIJrCH-NH-C-(CH2) -Ar
K
55 dans laquelle Rt, R2, R3, n, Ar, Q et Y ont les significations précédemment indiquées, et de leurs sels.
Les modes de réalisation particuliers résident dans les composés de formule (III) ci-dessus, où Rj, R2, R3, n, Q et Y ont les significations indiquées précédemment et Ar est un groupement 60 phényle ou phényle portant un ou deux substituants alkyle inférieur, hydroxy ou alcoxy inférieur.
Ces composés sont utiles comme agents antihypertension et, comme mieux décrit ci-dessous, certains d'entre eux sont également utilisables comme agents antiarythmiques.
es On obtient les composés de formule (III) par réduction de N-(arylalkyl)-2-chloro-, bromo- ou iodo-2-[4-YO-3-(alkylthio inférieur, alkylsulfinyl inférieur ou alkylsulfonyl inférieur)phényl]éthylamines de formule (IV) ci-dessous:
3
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YO
<T\.
(IV)
X R R2
CH-CH-NH-C-(CH0) -Ar r 2 n dans laquelle Rj, R2, R3, n, AR, Q et Y ont les significations précédemment indiquées, X est un atome de chlore, de brome ou d'iode, et leurs sels d'addition d'acide.
On peut préparer les 2-chloro-, bromo- ou iodo-2-phényléthyl-amines de formule (IV) en faisant réagir un benzèneméthanol de formule (I) ci-dessus avec un hydracide HX ou un chlorure ou un bromure d'acide minéral.
On peut préparer les benzèneméthanols de formule (I) ci-dessus en réduisant les aminoalkylphénylcétones de formule:
YO
R-
(Il)
O Ri n r r
C-CH-NH-C-(CH,)_-Ar
I 2
Ri
Les aminoalkylphénylcétones de formule (II) peuvent être préparés en faisant réagir une halocétone de formule (V) ci-dessous:
(V)
dans laquelle Rj, Q et Y ont les significations données précédemment et X est un atome de chlore, de brome ou d'iode, avec une (arylalkyl)amine de formule (VI):
Ar-(CH2)n-<:-NH2
(VI)
R3
dans laquelle R2, R3, n et Ar ont les significations indiquées précédemment.
On peut réduire la tension sanguine chez les mammifères en leur administrant une quantité efficace d'abaissement de la tension sanguine d'un composé de formule (III) ci-dessus.
Dans les expressions alkyle inférieur, alcoxy inférieur, alkylthio inférieur, alkylsulfinyle inférieur et alkylsulfonyle inférieur, inférieur désigne une partie alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone qui peut être en chaîne droite ou ramifiée. Us comprennent les groupements méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, s-butyle, etc., les groupements méthyle et éthyle étant préférés.
Par alcanoyle inférieur, on désigne des radicaux alcanoyle à chaîne droite ou ramifiée ayant de 1 à 6 atomes de carbone, comme illustré par les groupements formyle, acéthyle, propionyle, butyryle, isobutyryle, pivalyle, capropyle, etc.
Le terme halo tel qu'utilisé ici désigne le fluor, le chlore, le brome ou l'iode.
Le terme aroyle tel qu'utilisé ici comprend notamment les groupements benzoyle et benzoyle substitué par un ou deux groupements alkyle inférieur, par exemple: o-toluyle, m-toluyle, p-toluyle, 3,4-diméthylbenzoyle, 3,5-diméthylbenzoyle, 2,5-diméthylbenzoyle, m-isopropylbenzoyle, p-t-butylbenzoyle, etc.
On verra que Y peut représenter des restes acyle autres que les groupements précédents, car on sait que de tels esters subissent une coupure hydrolytique dans les conditions physiologiques en donnant in situ les phénols parents qui ont évidemment l'activité biologique précédemment indiquée.
Lorsqu'on l'utilise ici, l'expression toluènesulfonyle comprend les s groupements ortho-, méta- et paratoluènesulfonyle.
Quand le produit finalement désiré est le phénol libre (formule (I) où Y est un atome d'hydrogène), la réaction de réduction précédente peut être suivie de l'hydrolyse du groupement ester, ou bien on peut réduire l'aminoalkylphénylcétone estérifiée (formule (II) où Y est un io groupement alcanoyle inférieur ou aroyle) avec un réactif pouvant réduire à la fois les fonctions cétonique et ester carboxylique, par exemple l'hydrure double de lithium et d'aluminium.
Le procédé de réduction II->I peut s'effectuer commodément en traitant l'aminoalkylphénylcétone par le borohydrure de sodium 15 dans le méthanol à une température d'environ —10 à +65°C, pendant environ 15 min à 2 lA h ou jusqu'à ce que la réduction soit essentiellement terminée comme l'indique une Chromatographie sur couche mince. Si la substance de départ contient un groupement ester (formule (II) dans laquelle Y est un groupement alcanoyle inférieur 20 ou aroyle) et que l'on désire conserver ce dernier dans le produit final, on arrête la réaction du mélange avec de l'acide et l'on isole le benzèneméthanol estérifié (formule (I) dans laquelle Y est un groupement alcanoyle inférieur ou aroyle) d'une manière classique. Si, d'autre part, on désire le phénol libre (formule (I) dans laquelle Y 25 est un atome d'hydrogène), on traite le mélange réactionnel par un équivalent d'hydroxyde de sodium ou de potassium dans l'eau et on agite à environ 20-65° C pendant environ 30 min à 15 h. On isole d'une manière classique le phénol résultant.
Bien que l'on puisse obtenir les 3-(alkylsulfinyl inférieur)-30 benzèneméthanols de formule (I) dans laquelle Q est un groupement alkylsulfinyle inférieur en réduisant les cétones correspondantes de formule (II) dans laquelle Q est un groupement alkylsulfinyle inférieur selon les modes opératoires précédents, on préfère habituellement préparer les dérivés de sulfinyle en oxydant les 3-(alkylthio 35 inférieur)benzèneméthanols correspondants de formule (I) dans laquelle Q est un groupement alkylthio inférieur à l'aide d'un agent oxydant approprié comme un peracide, le peroxyde d'hydrogène ou le métaperiodate de sodium.
On peut obtenir les 2-phényléthylamines de formule (III) ci-40 dessus en réduisant une 2-halo-2-phényléthylamine de formule (IV) avec un agent réducteur approprié, comme l'hydrure double de lithium et d'aluminium dans l'éther, le tétrahydrofuranne ou le dioxanne, le borohydrure de sodium dans un alcanol inférieur ou le N,N-diméthylformamide, ou par hydrogénation catalytique. 45 On effectue commodément la réduction en utilisant le borohydrure de sodium dans le N,N-diméthylformamide, à une température de —10 à +25° C, pendant environ % h à 2 h ou jusqu'à ce que la réaction soit essentiellement terminée, comme l'indique une Chromatographie sur couche mince.
so Evidemment, quand la 2-halo-2-phényléthylamine contient une autre fonction réductible, comme un groupement ester (par exemple, formule (IV) dans laquelle Y est un groupement alcanole inférieur ou aroyle) et que l'on désire conserver cette fonction dans le produit de réduction, l'utilisation de moyens réducteurs entraînant la réduction 55 des groupements ester carboxyliques doit évidemment être évitée. En conséquence, dans ce cas, on effectue de préférence la réduction avec un borohydrure de méthyl alcalin ou par hydrogénation catalytique, ce qui donne une réduction sélective de la fonction cétonique. De même, si l'on désire le phénol libre de formule (III) où Y est un 60 atome d'hydrogène, on hydrolyse avec une base le produit estérifié obtenu (formule (III) où Y est un groupement alcanoyle inférieur ou aroyle).
On peut obtenir les 2-halo-2-phényléthylamines de formule (IV) ci-dessus par réaction d'un benzèneméthanol approprié de for-65 mule (I) avec un hydracide ou un halogénure d'acide minéral dans un solvant approprié, par exemple le gaz chlorhydrique dans le tétrahydrofuranne ou le dioxanne, le gaz bromhydrique dans l'acide acétique, l'iodure de sodium ou de potassium dans l'acide phosphori-
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que, le chlorure de thionyle, le bromure de thionyle, l'oxychlorure de phosphore, l'oxybromure de phosphore, le trichlorure de phosphore ou le tribromure de phosphore dans le benzène, le toluène, le chloroforme ou la pyridine.
Bien que les 2-phényléthylamines de formule (III) oü Q est un groupement alkylsulfinyle inférieur puissent être obtenues par la série décrite précédemment d'halogénation du benzèneméthanol approprié de formule (I) où Q est un groupement alkylsulfinyle inférieur, puis de réduction de dérivé halogéné résultant de formule (IV) où Q est un groupement alkylsulfinyle inférieur, on préfère habituellement effectuer l'halogénation et la réduction successives en partant de l'(alkylthio inférieur)benzèneméthanol correspondant (formule (I) où Q est un groupement alkylthio inférieur), puis en oxydant dans la dernière étape, pour obtenir le dérivé d'alkylsulfinyle inférieur désiré.
On effectue de préférence l'oxydation en traitant le 3-(alkylthio inférieur)benzèneméthanol avec de l'acide peracétique à 50% dans le méthanol, que l'on trouve dans le commerce, à une température d'environ —10 à + 10°C pendant environ 15 min à l'A h ou jusqu'à ce que l'oxydation soit essentiellement terminée comme l'indique une Chromatographie sur couche mince.
Ou bien on effectue l'oxydation avec du peroxyde d'hydrogène à 30% dans du méthanol à environ 20-65°C pendant 24 à 72 h ou jusqu'à ce que l'oxydation soit essentiellement terminée comme l'indique une Chromatographie sur couche mince. On isole le produit d'oxydation selon des procédés classiques.
En raison de la présence du groupement amino basique, les bases libres des produits représentées par les formules (I) à (IV) réagissent avec les acides organiques et minéraux en formant des sels d'addition d'acide. Les composés obtenus selon l'invention sont utilisables tant sous forme de base libre que sous forme de sels d'addition d'acide, et les deux formes font partie du domaine de l'invention. Les sels d'addition d'acide sont simplement une forme plus commode d'utilisation, et en pratique l'utilisation de la forme sel correspond à l'utilisation de la forme base.
On prépare les sels d'addition d'acide à partir d'un quelconque acide organique ou minéral. On les obtient de manière classique, par exemple en mélangeant directement la base avec l'acide ou, quand cela n'est pas approprié, en dissolvant l'un ou l'autre de la base ou de l'acide ou les deux, séparément, dans de l'eau ou dans un solvant organique, et en mélangeant les deux solutions, ou en dissolvant la base et l'acide ensemble dans un solvant. Le sel d'addition d'acide résultant est isolé par filtration, s'il est insoluble dans le milieu de réaction, ou par évaporation du milieu réactionnel pour laisser le sel d'addition d'acide sous la forme d'un résidu. Les parties acide ou les anions de ces formes sel ne sont en eux-mêmes ni nouveaux ni déterminants et peuvent donc être un quelconque anion acide ou une substance du type acide pouvant former des sels avec une base.
Des acides types pour la formation des sels d'addition d'acide comprennent l'aride formique, l'acide acétique, l'acide isobutyrique, l'acide a-mercap opropionique, l'acide trifluoroacétique, l'acide ma-lique, l'acide fun arique, l'acide succinique, l'acide succinamique, l'acide tannique, l'acide glutamique, l'acide tartrique, l'acide diben-zoyltartrique, l'acide oxalique, l'acide pyromucique, l'acide citrique, l'acide lactique, l'acide mandélique, l'acide glycolique, l'acide gluco-nique, l'acide saccharique, l'acide ascorbique, la pénicilline, l'acide benzoïque, l'acide phtalique, l'acide salicylique, l'acide 3,5-dinitrobenzoïque, l'acide anthranilique, l'acide cholique, l'acide 2-pyridinecarboxylique, l'acide pamoïque, l'acide 3-hydroxy-2-naphtoïque, l'acide picrique, l'acide quinique, l'acide tropique,
l'acide 3-indole-acétique, l'acide barbiturique, l'acide cyclohexyl-sulfamique, l'acide iséthionique, l'acide méthanesulfonique, l'acide benzènesulfonique, l'acide p-toluènesulfonique, l'acide 1,4-naphtalènedisulfonique, l'acide butylarsonique, l'acide méthane-phosphonique, les résines acides, l'acide fluorhydrique, l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide iodhydrique, l'acide perchlorique, l'acide nitrique, l'acide sulfurique, l'acide sulfamique, l'acide glutarique, l'acide phosphorique, l'acide arsénique, etc.
Tous les sels d'addition d'acide sont utilisables comme sources de la forme base libre, par réaction avec une base minérale. On verra donc que, si l'une ou plusieurs des caractéristiques d'une base donnée ou d'un sel d'addition d'acide, comme la solubilité, la cristallinité, le poids moléculaire, l'aspect physique, la toxicité, etc., rendent cette forme non appropriée pour les besoins finals, elles peuvent facilement être transformées en une forme plus appropriée selon des modes opératoires bien connus dans la technique.
Quand les composés obtenus selon l'invention doivent être utilisés dans un but pharmaceutique, les acides utilisés pour préparer les sels d'addition d'acide comprennent de préférence ceux qui donnent, quand on les combine avec la base libre, des sels acceptables sur le plan médical, c'est-à-dire des sels dont les anions sont relativement inoffensifs vis-à-vis de l'organisme animal aux doses médicales des sels, de sorte que les propriétés bénéfiques inhérentes à la base libre ne soient pas viciées par les effets secondaires attri-buables aux anions. Les sels appropriés acceptables sur le plan médical faisant partie du domaine de l'invention sont ceux provenant d'acides comme l'acide chlorhydrique, l'acide acétique, l'acide lactique, l'acide tartrique, l'acide cyclohexylsulfamique, l'acide méthanesulfonique, l'acide phosphorique, etc.
Les composés obtenus selon l'invention représentés par la formule (III) dans laquelle Y est un atome d'hydrogène sont évidemment amphotères, car ils ont à la fois un groupement phénol acide et un groupement amino basique, et ils forment donc des sels avec les bases et avec les acides.
En raison de la présence d'au moins un centre asymétrique pouvant aller jusqu'à trois, dans les composés représentés par la formule (III) (c'est-à-dire l'atome de carbone sur lequel Ri est fixé quand il est un groupement alkyle inférieur, l'atome de carbone auquel sont fixés R2 et R3 quand ils sont différents et l'atome de soufre quand Q est un groupement alkylsulfinyle inférieur), ces composés peuvent exister sous huit formes stéréo-isomères, formes qui sont toutes individuellement ou sous forme de mélange de deux ou de plusieurs composés considérées comme faisant partie du domaine de cette invention. Si on le désire, on peut effectuer la séparation ou la production d'une forme stéréochimique particulière, ou d'un mélange de deux ou plusieurs formes stéréochimiques, en appliquant les principes généraux connus dans la technique.
Quand on prépare un stéréo-isomère particulier ou un mélange particulier de deux ou de plusieurs stéréo-isomères quelconques, il est avantageux d'utiliser des intermédiaires de configuration stéréo-chimique fixée, ce qui limite le nombre de formes stéréo-isomères présentes dans le produit final et ce qui simplifie l'isolement des composants désirés. En conséquence, avant la réaction avec une halocétone de formule (V), on dédouble une (arylalkyl)amine de formule (VI) contenant un centre asymétrique (c'est-à-dire le carbone portant des substituants R2 et R3 non identiques) en ses antipodes optiques (+) et (—) selon des techniques classiques et en utilisant des agents de dédoublement classiques comme l'acide tartrique optiquement actif, l'acide 0,0-dibenzoyltartrique, l'acide mandélique,
l'acide malique, etc. Si on le désire, on peut faire réagir la (+) ou la (—)-(arylalkyl)amine avec une halocétone selon le mode opératoire décrit précédemment pour obtenir une aminoalkylphénylcétone de formule (II) ayant une configuration stéréochimique fixée sur le carbone portant les substituants R2 et R3.
Quand l'halocétone contient également un centre asymétrique (formule (V) où Rx est un groupement alkyle inférieur et Q est un groupement alkylthio inférieur ou alkylsulfonyle inférieur), la réaction avec la (+) ou la (—)-(arylalkyl)amine produit deux aminoalkylphénylcétones diastéréo-isomères de formule (II) (Rx est un groupement alkyle inférieur, Q est un groupement alkylthio inférieur ou alkylsulfonyle inférieur) que l'on peut séparer selon des procédés classiques, par exemple par cristallisation fractionnée d'un sel d'addition approprié.
Evidemment, quand l'hacétone ne contient pas de centre asymétrique (formule (V) où R! est un atome d'hydrogène et Q est un groupement alkylthio inférieur ou alkylsulfonyle inférieur), la réaction avec la (+) ou la (—)-(arylalkyl)amine produit directement un
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seul stéréo-isomère (+) ou (—) de l'aminoalkylphénylcétone de formule (II) (R! est un atome d'hydrogène et Q est un groupement alkylthio inférieur ou alkylsulfonyle inférieur).
La réduction de l'aminoalkylphénylcétone à stéréochimie fixée comme décrit précédemment crée un nouveau centre asymétrique (c'est-à-dire l'atome de carbone de l'alcool) et produit donc deux 3-(alkylthio inférieur ou alkylsulfonyl inférieur)benzèneméthanols diastéréo-isomères de formule (I). Si on le désire, les diastéréo-isomères peuvent être séparés selon des procédés connus, par exemple par cristallisation fractionnée du sel d'addition d'un acide optiquement actif comme l'acide (+) ou (-)-mandélique, l'acide tartrique, l'acide 0,0-dibenzoyltartrique, l'acide malique, etc., ou en transformant le mélange diastéréo-isomère en un dérivé ester approprié (c'est-à-dire Y dans la formule (I) est un groupement alcanoyle inférieur, aroyle, benzènesulfonyle ou p-toluènesulfonyle), par exemple l'acétate, le benzoate, le p-toluènesulfonate, et en séparant les esters par Chromatographie ou par cristallisation fractionnée d'un de leurs sels d'addition d'acide approprié.
Chacun des diastéréo-isomères du 3-(alkylthio inférieur)-benzèneméthanol (formule (I) où Q est un groupement alkylthio inférieur) obtenu précédemment peut être oxydé comme décrit ci-avant, ce qui donne de nouveau naissance à un nouveau centre d'asymétrie (c'est-à-dire l'atome de soufre) en produisant ainsi deux sulfoxydes diastéréo-isomères (formule (I), Q est un groupement alkylsulfinyle inférieur) que l'on peut également séparer selon les modes opératoires classiques décrits précédemment.
Ou bien on peut oxyder les deux 3-(alkylthio inférieur)-benzèneméthanols diastéréo-isomères directement pour obtenir un mélange des quatre sulfoxydes diastéréo-isomères qui, si on le désire, peuvent également être séparés selon les modes opératoires décrits précédemment, par exemple par cristallisation fractionnée d'un sel d'addition d'acide approprié comme le chlorhydrate ou le cyclohexylsulfamate.
La 2-phényléthylamine de formule (III), ayant trois centres d'asymétrie potentiels, peut donc exister sous des formes stéréo-isomères pouvant aller jusqu'à 8. Toutes ces formes, soit séparément soit sous forme de deux ou de plusieurs, sont évidemment considérées comme faisant partie du domaine de la présente invention. La production d'un isomère particulier ou d'un mélange particulier d'isomères est plus commodément obtenue en partant d'un benzèneméthanol de formule (I) ayant la stéréochimie désirée, obtenue selon la demande de brevet mère.
Lorsque l'on administre à des mammifères une quantité efficace d'un composé de formule (III) pour réduire leur hypertension, on peut administrer les composés dans une composition pharmaceutique appropriée, par exemple un mélange avec du talc, de l'amidon, du lactose ou un autre support pharmaceutique inerte, c'est-à-dire non toxique ou pharmacologiquement acceptable, ou sous forme de solutions aqueuses, suspensions, suspensions en capsules, gels,
élixirs, solutions aqueuses-alcooliques, par exemple en mélange avec du sucre ou d'autres agents édulcorants, des aromatisants, des colorants, des épaississants et d'autres excipients pharmaceutiques classiques. Quand on les injecte par voie sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse, on peut les administrer sous la forme d'une solution ou d'une suspension dans de l'eau ou dans de l'huile d'arachide, en utilisant des excipients et des supports classiques pour ce mode d'administration. La meilleure voie d'administration et la meilleure dose seront évidentes d'après les essais de laboratoire effectués pour déterminer l'activité et la toxicité du composé choisi, essais qui sont effectués de manière classique dans la phase de mise au point d'un produit pharmaceutique.
Les structures moléculaires des présents composés ont été attribuées en se fondant sur leurs procédés de préparation et l'étude de leurs spectres IR et RMN, et ont été confirmées par la correspondance entre les valeurs calculées et trouvées pour l'analyse élémentaire de composés représentatifs.
L'identité et la pureté des stéréo-isomères individuels ainsi que la composition des mélanges stéréo-isomères ont été déterminées en se fondant sur le pouvoir rotatoire et la Chromatographie en phase liquide sous pression élevée.
L'invention est illustrée par les exemples suivants. A moins d'indication contraire, les pouvoirs rotatoires sont déterminés sur une solution à 2% du composé dans le méthanol.
Préparation A :
A une solution agitée de 25 g (0,046 mol) de bromhydrate de 4'-benzoate de 4'-hydroxy-2-{[3-(4-méthoxyphényl)-l-méthyl-propyl]amino}-3'-(méthylthio)acétophénone et de 160 ml de méthanol à 0°C, on ajoute par portions, en 14 h, 1,4 g (0,037 mol) de borohydrure de sodium. Après 20 min supplémentaires d'agitation, on traite le mélange réactionnel par une solution contenant 2,5 g d'hydroxyde de potassium dans 30 ml d'eau et on chauffe à reflux pendant 40 min. On concentre sous vide le mélange réactionnel jusqu'à formation d'une suspension trouble. On porte la suspension à pH 3 avec de l'acide chlorhydrique 6N, puis on l'alcalinise avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. On chasse le méthanol restant par évaporation sous vide. On dilue la suspension résultante avec 200 ml d'acétate d'éthyle et on laisse le mélange à deux phases résultant reposer pendant une nuit. On recueille le solide qui a précipité, on le lave avec de l'eau puis avec du n-pentane et on le recristallise dans le 2-propanol, ce qui donne 6 g de 4-hydroxy-a-<{[3-(4-méthoxyphényl)-l-mêthylpropyl]amino}méthyl>-3-(méthylthio)benzèneméthanol, p.f. 126-129° C.
On sépare la couche d'acétate d'éthyle du filtrat, on la lave successivement avec une solution aqueuse diluée de bicarbonate de sodium et avec de l'eau et on la sèche sur sulfate de magnésium anhydre. On dilue la solution résultante avec 120 ml d'acétate d'isopropyle, on la traite par 3 ml d'acide acétique glacial, on l'ensemence et on la refroidit. On recueille le précipité résultant, on le lave avec de l'acétate d'isopropyle et on le sèche à 65° C sous vide, ce qui donne 7 g de produit sous forme acétate, p.f. 132-134°C.
Préparation B:
En suivant un mode opératoire similaire à celui décrit dans la préparation A, mais en utilisant 40 g (0,0758 mol) du bromhydrate de 4'-benzoate de (+)-4'-hydroxy-2-{[3-(4-méthoxyphényl)-I-méthylpropyl]amino}-3'-(méthylthio)acétophénone optiquement pur (p.f. 171-175° C, [«] d = +11,8°), 1,5 g de borohydrure de sodium et 4,5 g d'hydroxyde de potassium, on obtient 25,1 g d'acétate de 4-hydroxy-a-<{[3-(4-méthoxyphényl)-l-méthylpropyl]amino}méthyl>-3-(méthylthio)benzèneméthanol, p.f. 125-127°C, [a] 2ß = +7,3°, sous la forme d'un couple dextrogyre de benzèneméthanols diastéréo-isomères. Un autre essai similaire fournit un produit avec un p.f. de 129-130°C, [a] 2t$ = +7,1°. Le chlorhydrate a un point de fusion de 153-155°C.
Préparation C:
A une solution agitée contenant 6,2 g (0,0148 mol) de l'acétate de la 4'-hydroxy-2-{[2-(4-méthoxyphényl)-1 -méthyléthyl]amino} -3 (méthylthio)propiophénone dans 100 ml de méthanol à 0°C, on ajoute par portions 0,5 g de borohydrure de sodium. Une fois l'addition terminée, on poursuit l'agitation pendant 'A h supplémentaire. Puis on acidifie le mélange réactionnel avec de l'acide acétique glacial et on l'évaporé à siccité. On dilue le résidu avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle. On évapore les extraits organiques à siccité et l'on dissout le résidu dans de l'éther. On acidifie la solution éthérée avec de l'acide acétique glacial et on la refroidit. On recueille le produit qui a précipité et on le sèche, ce qui donne 5,0 g de l'acétate du 4-hydroxy-a-<{ [2-(4-méthoxyphényl)-1 -méthyléthyl]amino}éthyl>-3-(méthylthio)benzèneméthanol, p.f. 160-162°C.
Préparation D:
En suivant un mode opératoire similaire à celui décrit dans la préparation C, mais en utilisant 5,0 g (0,012 mol) de bromhydrate de (+)-4'-hydroxy-2-{[3-(4-hydroxyphényl)-1 -méthyl-propyl])amino}-
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6
3'-(méthylthio)acétophénone et 0,455 g de borohydrure de sodium, on obtient 4,2 g de l'acétate (sel) de 4-hydroxy-a-<{[3-(4-hydroxy-phényl)-l-méthylpropyl]amino{méthyl>-3-(méthylthio)benzène-méthanol, [a] = +5°.
Préparation E:
En suivant un mode opératoire similaire à celui décrit dans la préparation C, mais en utilisant 13,1 g (0,033 mol) de chlorhydrate de2-{[2-(3,4-diméthoxyphényl)éthyl]amino{-4'-hydroxy-3'-(méthyl-thio)acétophénone et 2,0 g (0,053 mol) de borohydrure de sodium, en acidifiant le mélange réactionnel avec de l'acide chlorhydrique 6N et en isolant le chlorhydrate, on obtient 11,5 g du chlorhydrate d'a-<{[2-(3,4-diméthoxyphényl)éthyl]amino{méthyl>-4-hydroxy-3-(méthylthio)benzèneméthanol, p.f. 124-126°C.
Exemple 1:
A une solution agitée contenant [(formule (IV)] 12 g de 4-hydr-oxy-a-<{[3-(4-méthoxyphényl)-l-méthylpropyl]amino{méthyl>-3-(méthylthio)benzèneméthanol, préparé selon la préparation B, dans 50 ml de chloroforme à 50° C, on ajoute 20 ml de chlorure de thionyle. On maintient la température à 50° C et, après une courte période d'agitation, le produit commence à cristalliser. Après 2 h d'agitation, on refroidit le mélange et l'on recueille le produit précipité qu'on lave avec du benzène pour obtenir, après séchage, 11 g de chlorohydrate du chlorure de 4-hydroxy-a-<{[3-(4-méthoxy-phényl)-l-méthylpropyl]amino{méthyl-3-(méthylthio)>benzyle.
Exemple 2:
A une solution agitée contenant 9,6 g (0,0226 mol) de chlorhydrate de chlorure de 4-hydroxy-a-<{[3-(4-méthoxyphényl)-l-méthyl-propyl]amino{méthyl-3-(méthylthio))benzyle dans 80 ml de N,N-diméthylformamide à 0-10°C sous azote, on ajoute par portions, en /, h, 1,9 g (0,05 mol) de borohydrure de sodium. Après 1 h supplémentaire d'agitation, on neutralise le mélange réactionnel avec de l'acide acétique glacial, on le dilue avec du chloroforme et on le lave avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. On sèche la solution chloroformique sur sulfate de sodium anhydre et on l'évaporé à siccité. On dissout le résidu dans un mélange 9:1 de 2-propanol et de méthanol et l'on acidifie la solution résultante avec de l'acide chlorhydrique éthéré. Par concentration et refroidissement, on obtient 5,5 g de chlorhydrate de (+)-4-<2-{[3-méthoxyphényl)-l-méthylpropyl]amino{éthyléthylthio)phénol, p.f. 184-185°C.
Exemple 3:
A une solution agitée contenant 5,0 g (0,0135 mol) de chlorhydrate de (+)-4-<2-{[3-(4-méthoxyphényl)-l-méthylpropyl]amino} éthyl>-2-(méthylthio)phénol dans 50 ml de méthanol, on ajoute 10 ml d'acide peracétique à 50% du commerce. Puis on refroidit le mélange réactionnel à 0-5° C et on le traite par 10 ml supplémentaires d'acide peracétique. Une fois l'addition terminée, on concentre le mélange réactionnel à 20 ml et on le dilue avec 50 ml de 2-propanol. Par repos à 50° C pendant une nuit, le produit cristallise. On le recueille et on le sèche, ce qui donne 4,5 g de chlorhydrate de 4-<2-{[3-(4-méthoxyphényl)-l-méthylpropyl]amino{éthyl>-2-(méthylsulfinyl)phénol, p.f. 205-208° C.
Exemple 4:
On sature avec de l'acide chlorhydrique en 1 Vi h une solution agitée contenant 0,075 mol de 4-hydroxy-«-<{[3-(4-hydroxyphényl)-l-méthylpropyl]amino}méthyl>-3-(méthylthio)benzèneméthanol brut obtenu selon la préparation D, dans 50 ml de dioxanne sec. Après une nuit d'agitation, on dilue le mélange réactionnel avec de l'éther, on le filtre sur coton, puis on le concentre jusqu'à un volume de 150 ml. On refroidit le concentré et l'on recueille le produit qui précipite et on le sèche, ce qui donne 27,8 g du chlorhydrate de chlorure de 4-hydroxy-a-<{[3-(4-hydroxyphényl)-l-méthylpropyl]-ammo{méthyl>-3-(méthylthio)benzyle.
Exemple 5:
A une solution agitée contenant 27,8 g (0,0685 mol) de chlorhydrate de chlorure de 4-hydroxy-a-<{[3-(4-hydroxyphényl)-l-méthyl-propyl]amino}méthyI>-3-(méthylthio)benzyle dans 150 ml de N,N-diméthylformamide à 0°C, on ajoute par portions, en % h, 4 g de borohydrure de sodium. Après Zi h supplémentaire d'agitation, on acidifie le mélange réactionnel avec de l'acide chlorhydrique 6N, on le concentre à presque siccité, on le dilue avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et on l'extrait soigneusement avec de l'acétate d'éthyle. On lave les extraits avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on les sèche sur sulfate de sodium anhydre et on les évapore à siccité sous vide. On dissout le résidu dans un mélange d'éther et d'acétate d'éthyle, on acidifie la solution résultante avec de l'acide chlorhydrique éthanolique et on la refroidit. On recueille le solide qui cristallise et on le recristallise dans un mélange d'acétone, de méthanol et d'éther, ce qui donne 15,0 g du chlorhydrate de (+)-4-<2-{[3-(4-hydroxyphényl)-l-méthylpropyl]-amino}éthyl)-2-(méthylthio)phénol. La recristallisation d'un échantillon dans un mélange de méthanol, d'acétone et d'éther, puis dans un mélange d'éther et de 2-propanol, et un séchage de 4 h sous vide à 100-115° C, fournissent un produit ayant un point de fusion de 150-151°C.
Exemple 6:
A nne solution agitée contenant 4,2 g (0,0114 mol) de chlorhydrate de (+)-4-<2-{[3-(4-hydroxyphényl)-1 -méthylpropyl]-amino}éthyl)-2-(méthylthio)phénol dans 75 ml de méthanol à 0°C, on ajoute, en 20 min, 1,73 ml d'acide peracétique à 50% du com-merce dans 5 ml de méthanol. Une fois l'addition terminée, on évapore le mélange réactionnel à siccité et l'on cristallise le résidu dans un mélange d'acétonitrile et de 2-propanol, ce qui donne, après 3 h de séchage sous vide à 100° C, 5,7 g de chlorhydrate de 4-<2-{[3-(4-hydroxyphényl)-l-méthylpropyl]amino}éthyl>-2-(méthylsulfinyl)-phénol, p.f. 204-205° C.
D'autres exemples de 2-phényléthylamines et de 2-halo-2-phényl-éthylamines, respectivement de formules (III) et (IV) ci-dessus, et que l'on peut obtenir selon les modes opératoires décrits précédemment sont donnés dans le tableau D.
(Tableau en page suivante)
On a montré que les composés obtenus selon cette invention ont une activité antihypertension, une activité de vasodilatation et une activité de blocage p-adrénergique, comme on peut le voir d'après les résultats d'essais pharmacologiques normalisés effectués sur des exemples représentatifs tels que décrits ci-dessous.
On a déterminé l'activité antihypertension sur la base de la réduction observée de la tension sanguine systolique mesurée selon le procédé de H. Kersten et al., «J. Lab. and Clin. Med.», 32,1090 (1947), après une seule administration par voie orale chez le rat normalement hypertendu et non anesthésié, décrit par Okamato et al., «Japan Circulation J.», 27,282 (1963).
On a également jugé l'activité antihypertension sur la base de la réduction prolongée de la tension sanguine observée chez le chien hypertendu rénal entraîné, non anesthésié, après une administration répétée par voie orale, selon le mode opératoire décrit par Lape et al., «Arch. int. Pharmacodyn.», 160,342 (1966).
On juge l'activité de vasodilatation sur la base de la réduction observée dans la pression de perfusion dans le système vasculaire de la patte arrière d'un chien anesthésié, déterminée selon le mode opératoire décrit par Jandhyala et al., «European J. Pharm.», 17, 357 (1972), et également sur la base du pourcentage de réduction de la pression de perfusion mesurée dans l'artère de l'oreille de lapin isolée, selon le procédé décrit par De la Lande et al., «Aust. J. Exp. Biol. Med. Sci.», 43,639 (1965).
On détermine l'activité de blocage p-adrénergique chez le chien anesthésié au pentobarbital, selon l'aptitude du composé d'essai à inhiber l'élévation de la vitesse cardiaque due à une injection intraveineuse de 0,5 mg/kg d'isoprotérénol.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
7
Tableau D
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?1
CH-CH-NH-9"(CH2)n~ A r
"3
2-phényléthylamines de formule (III): B est l'hydrogène 2-halo-2-phényléthylamines de formule (IV): B est le chlore, le brome ou l'iode.
Q
Y
Ri r2
R3
n
Ar ch3so2
H
h h
ch3
2
p-CH3OCsH4
ch3s ch3co h
ch3
ch3
1
c6h5
ch3so
H
ch3
h ch3
1
p-ch3oc6h4
ch3s
H
h h
h
2
c6h5
ch3so h
h h
ch3
1
3,4-(ch30)2 — c6h3
ch3s h
h h
ch3
3
p-ch3oc6h4
ch3so c6h5co
H
H
ch3
2
3-Br-4-CH30-CfiH3
ch3so2
H
H
ch3
ch3
2
p-CH3OC6H4
ch3s
H
H
H
H
1
3,4,5-(ch30)3—c6h2
ch3so
H
c2h5
H
ch3
2
p-ch3oc6h4
ch3s
H
c2h5
H
ch3
2
p-ch3oc6h4
ch3s p-CH3C6H4CO
H
h ch3
2
p-ch3oc6h4
ch3s
(ch3)3cco
H
H
ch3
2
p-ch3oc6h4
ch3so
(ch3)3cco
H
H
ch3
2
p-ch3oc6h4
c2h5so2
hco
H
H
c2h5
1
c6h5
ch3s c5h„co
H
H
H
1
c6h5
c2h5s
H
H
H
ch3
p-ch3oc6h4
c2h5so
H
H
H
ch3
p-ch3oc6h4
n-C4H9S
H
H
H
ch3
1
m-CH3OC6H4
ch3s
H
h
H
ch(ch3)2
1
c«hs ch3s
H
n-C4H9
H
H
1
p-(CH3)3CC6H4
ch3s
H
H
ch3
ch3
1
2,5-(ch3)2—c6h3
ch3so2
H
H
H
H
1
p-(CH3)2CHCH2OC6H4
ch3s
H
n-C3H7
H
c4h9
1
c«hs ch3s h
H
H
ch3
1
3,4-(ho)2—côh3
ch3so2
H
H
H
H
1
3,4,5-(ho)3 — c6h2
ch3so
H
H
H
ch3
3-Br-4-HO—C6H3
ch3s
H
H
H
H
1
3-r—c6h4
ch3s
H
H
ch3
ch3
1
4-Br—c6h4
ch3so
H
H
h ch3
1
2,5-(Cl)2—C6H3
ch3s
H
H
H
H
1
3,4,5-(Cl)3 — C6H2
ch3so2
H
H
H
H
1
2,4,6-(ch3)3—c6h2
ch3s
H
H
H
ch3
1
2-(c4h90)-3-ch30—c6h3
Les résultats des essais pharmacologiques décrits ci-dessus sont donnés dans le tableau E.
Comme indiqué ci-avant, certains des composés de cette invention présentent également une activité antiarythmique. Cette dernière est déterminée in vivo et l'efficacité est jugée sur l'aptitude du 55
composé d'essai à transformer en rythme normal l'arythmie induite par l'intoxication par l'ion baryum ou l'ouabaïne. On effectue comme suit les modes opératoires d'essai.
Arythmie induite par Ba+ + 60
On anesthésie des lapins adultes de l'un ou l'autre sexe, pesant entre 1,7 et 2,3 kg, avec 30 à 35 mg/kg de pentobarbital sodique par voie intraveineuse par une veine de l'oreille marginale. On insère des électrodes monopolaires pour électrocardiogramme pour dérivation II, sur un polygraphe Grass modèle N° 5 en utilisant des modes 65 opératoires classiques pour l'électrocardiographie. On insère une aiguille hypodermique, fixée par un cathéter en polyéthylène à une seringue de 10 cm3, dans la même veine que celle utilisée pour l'anesthésie. Puis on perfuse une solution de BaCl2 • 2H20 dans la solution saline, à un volume constant de 0,2 ml/min à l'aide d'une pompe de perfusion Harvard Apparatus modèle 600. On n'arrête pas cette perfusion avant l'arrêt de l'expérience. Dans certaines études, on a utilisé du chlorure de baryum dans de l'eau distillée sans détecter de différences. Le débit normal d'infusion de BaCl2 ■ 2H20 a été établi à 0,3 mg/kg/min (1,2 x 10-6 M/kg/min) et l'on ajuste la concentration de façon appropriée dans chaque cas, pour tenir compte du poids du lapin.
Quand on a établi l'arythmie désirée, on introduit le composé, sous la forme d'une solution dans l'eau ou la solution saline, dans la veine de l'oreille marginale de l'oreille non utilisée. Le volume utilisé est compris entre 0,5 et 2,0 ml/kg et est injecté sous la forme d'un bol en environ 30 s. Des changements du véhicule classique, de la vitesse d'injection et du volume total administré sont laissés à la discrétion de l'opérateur. La dose initiale normale d'un composé inconnu sur le premier lapin est 5 x 10~5 M/kg. En général, on utilise deux ou trois lapins pour déterminer l'activité antiarythmique et l'intervalle de
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8
doses produisant cette activité; on administre plusieurs doses. Une fois que l'on a trouvé l'activité et la dose, on utilise deux lapins supplémentaires pour confirmer l'activité antiarythmique vis-à-vis d'une tachycardie multifocale.
5
Arythmie induite par l'ouabaïne
On anesthésie des chiens bâtards adultes de l'un ou l'autre sexe, après les avoir fait jeûner pendant 16 à 20 h, avec 35 mg/kg de pentobarbital sodique i.v., et on les fixe sur le dos sur la table d'opération. On prévoit un passage d'air en insérant une canule dans 10 la trachée, et l'animal respire spontanément. On introduit deux canules dans une veine fémorale, une pour l'injection et une comme site d'infusion d'ouabaïne. On introduit une canule dans l'artère fémorale du même côté pour mesurer la tension sanguine. On administre par voie intraveineuse, si nécessaire, des suppléments de 15 pentobarbital sodique.
On utilise des transducteurs de pression sanguine Statham P23A pour mesurer la tension sanguine, et l'on effectue des électrocardiogrammes (dérivations II ou Vj) avec des électrodes monopolaires. Les deux paramètres sont enregistrés sur un polygraphe Grass. On 20 administre à chaque chien 36 [xg/kg d'ouabaïne par voie intraveineuse en 1 min (la solution contient 50 fxg/ml d'ouabaïne en solution saline isotonique), puis une infusion constante d'ouabaïne (0,6 (ig/ kg/min) en commençant 5 min après. On prépare la solution d'infusion de sorte que la dose appropriée par minute est fournie 25 dans 0,5 ml.
Quand le rythme prédominant de l'arythmie conséquente est une tachycardie ventriculaire (ou parfois nodale), on fait un essai pour transformer cette arythmie avec le composé d'essai. On administre jusqu'à 10~4 M/kg de composé d'essai dans un volume de 1 ml/kg en 30 une période d'infusion de 5 min. Si l'on voit une transformation ou un effet cardiotoxique avant l'administration des 10~4 M/kg, on note la dose et on répète sur un second chien.
On effectue de manière classique l'essai en utilisant des couples de chiens avec une différence de 15 min du moment de départ. Toutes les 35 mesures de durée et d'intervalle des électrocardiogrammes sont faites sur la dérivation II à une vitesse de papier de 100 mm/s. Les vitesses cardiaques sont enregistrées sur la dérivation II avec une vitesse de papier de 100 mm/s. Les vitesses cardiaques sont faites à partir des complexes QRS de la dérivation II à 25 mm/s. On mesure la tension sanguine en utilisant une sensibilité de déplacement du crayon de 10 mm de mercure/mm.
Les résultats des essais décrits précédemment sont donnés dans le tableau F. Les composés sont indiqués comme étant actifs (A) ou inactif (I) à la dose essayée, exprimée en M/kg.
Tableau E Propriétés pharmacologiques
Activité antihypertension
Activité adrénergique
DHA40a rat SH,
p.o. (mg/kg)
DEM10b, chien hypertendu rénal, trois fois parjour (mg/kg)
DEA50e blocage ß chez le chien (mg/kg)
2
3
5
6
~50,0 <20 (-54) >50 (- 8) >50 (— 3)
40*
>1,0(14%) >1,0(43%)
~0,50
* Administré une fois par jour.
Tableau F Activité antiarythmique
Composé de l'exemple
Transformation d'arythmie induite par l'ouabaïne
Tramsformation d'arythmie induite parBa+ +
5
6
A, 1 x 10-5
A, 5xl0-6 A, 2xl0-5
R
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