Dérivés de 4-hydroxyphénylalcanolamine et leur préparation.
.
La présente-invention concerne des dérivés de 4-hydroxyphénylalcanolamine et en particulier des dérivés d'a-(aminoalkyl)4-hydroxy-3-(alkylthio, alkylsulfinyl ou alkylsulfonyl)-benzèneméthanols et de 2-[4-hydroxy-3-(alkylthio, alkylsulfinyl ou alkyl-
<EMI ID=1.1>
intermédiaires appropriés.
Le brevet britannique N[deg.] 1.321.701 décrit un groupe de composés représentés par la formule générale :
<EMI ID=2.1>
dans laquelle, entre autres :
<EMI ID=3.1>
R4 est un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle en C1-C4 ; et
<EMI ID=4.1>
<EMI ID=5.1>
groupement phényle ou phényle substitué. Il est indiqué que les composés présentent une activité de blocage 0-adrénergique, une activité de vasodilatateur périphérique, une activité antiarythmique et une activité hypotensive.
Le brevet des E.U.A. N[deg.] 3.917.704 décrit un groupe d'alcools a-aminoalkyl-4-hydroxy-3-alkylsulfonylméthylbenzyliques de formule
<EMI ID=6.1>
dans laquelle, entre autres :
R représente un groupement alkyle inférieur de 1 à 5 atomes de carbone, à chaîne droite ou ramifiée ; <EMI ID=7.1>
<EMI ID=8.1>
<EMI ID=9.1>
<EMI ID=10.1>
méthyle ou éthyle ;
R3 et R4 représentent un atome d'hydrogène ou un groupement hydroxy ou mêthoxy ; et
R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupement méthyle. Il est indiqué que les composés ont une utilité comme stimulants p-adrénergiques avec une activité relativement plus grande sur le muscle lisse respiratoire que sur le muscle cardiaque.
Kaiser, et al. J. Med. Chem. 18, 674-683 (1975) décrivent essentiellement le travail effectué dans le brevet des E.U.A. N[deg.] 3.917.704 susmentionné et décrivent en outre le composé de formule
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qui est indiqué comme étant faiblement actif comme agoniste padrénergique et qui présente une activité antagoniste p-adrénergique. Le travail décrit dans la publication de Kaiser a été décrit
<EMI ID=12.1>
nale de la American Chemical Society. Un résumé de la présentation orale a paru dans Abstracts of Papers, ACS Meeting 169 ; Medi 54
(Avril 1975).
Lutz et al., J. Med. Chem. 15, 795-802 (1972) décrivent l'essai de préparation de la 4-hydroxy-3-mercaptophényléthanolamine,
<EMI ID=13.1>
<EMI ID=14.1>
Le composé cependant n'a été ni isolé comme une simple entité ni caractérisé.
Le brevet britannique N[deg.] 1.154.193 décrit comme agent
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benzèneméthanol, c'est-à-dire :
<EMI ID=16.1>
Dans le domaine de la thérapeutique anti-hypertension, l'utilisation d'agents vasodilatateurs périphériques pour abaisser la tension sanguine a souvent présenté un inconvénient sérieux, à savoir la tachycardie réflexe due à l'hypotension induite par la vasodilatation systémique. De récents efforts ont été faits pour surmonter ce problème en utilisant des vasodilatateurs hypotensifs en combinaison avec des agents de blocage 0-adrénergiques, le rôle de ces derniers-étant de réduire la tachycardie réflexe due à l'hypotension induite par le vasodilatateur. Ce mode de traitement présente évidemment l'inconvénient de nécessiter deux médicaments séparés et de nécessiter en outre une régulation des doses différente ainsi que des risques accrus d'erreur du patient à ne pas absorber l'un ou l'autre des médicaments.
La présente fournit de nouveaux composés utilisables sur le plan thérapeutique qui ont à la fois une activité de vasodilatateur hypotensif et une activité de blocage P-adrénergique et qu'il est donc indiqué d'utiliser comme agents anti-hypertension ne présentant pas les effets secondaires indésirables de tachycardie associés aux agents vasodilatateurs couramment utilisés.
<EMI ID=17.1>
4-YO-3-(alkylthio inférieur, alkylsulfinyl inférieur ou alkylsulfonyl inférieur)benzèneméthanols qui sont utilisables comme <EMI ID=18.1> agents anti-hypertension, de formule 1 ci-dessous :
<EMI ID=19.1>
dans laquelle :
<EMI ID=20.1>
ou des groupements alkyle inférieur ;
n est un entier de 1 à 3 ;
Ar est un groupement phényle ou phényle ayant un à trois substituants halogène, alkyle inférieur, hydroxy ou alcoxy inférieur ;
Q est un groupement alkylthio inférieur, alkylsulfinyle inférieur ou alkylsulfonyle inférieur ;
Y est un atome d'hydrogène ou un groupement alcanoyle inférieur, aroyle, benzènesulfonyle ou toluènesulfonyle ;
et leurs sels d'addition d'acide. Comme décrit plus complètement ci-dessous, certains de ces composés sont également utilisables comme agents anti-arythmiques.
Un autre aspect de l'invention concerne les [(arylalkyl)amino]alkyl-4-YO-3-(alkylthio inférieur, alkylsulfinyl inférieur
ou alkylsulfonyl inférieur)phényl cétones de formule II ci-dessous :
<EMI ID=21.1>
<EMI ID=22.1>
données ci-dessus ; et leurs sels d'addition d'acide.
Ces composés sont utiles comme intermédiaires dans la
<EMI ID=23.1>
dessus. Comme décrit plus complètement ci-dessous, certaines des cétones sont également utilisables comme agents anti-hypertension ou anti-arythmiques.
Les modes de réalisation particuliers résident dans les
<EMI ID=24.1>
ont les significations indiquées précédemment et Ar est un <EMI ID=25.1>
groupement phényle ou phényle portant un ou deux substituants alkyle inférieur, hydroxy ou alcoxy inférieur.
L'invention concerne également les N-(arylalkyl)-2-[4YO-3-(alkylthio inférieur, alkylsulfinyl inférieur ou alkylsulfonyl]inférieur)phényl]éthylamines de formule III ci-dessous :
<EMI ID=26.1>
<EMI ID=27.1>
précédemment indiquées ; et leurs sels d'addition d'acide.
Ces composés sont utiles comme agents anti-hypertension et comme mieux décrit ci-dessous certains d'entre eux sont également utilisables comme agents anti-arythmiques.
L'invention concerne également les N-(arylalkyl)-2chloro, bromo ou iodo-2-[4-YO-3-(alkylthio inférieur, alkylsulfinyl inférieur ou alkylsulfonyl inférieur)phényl]éthylamines de formule IV ci-dessous :
<EMI ID=28.1>
<EMI ID=29.1>
précédemment indiquées ; X est un atome de chlore, de brome ou d'iode ; et leurs sels d'addition d'acide.
.Ces composés sont utiles comme intermédiaires dans la préparation des composés de formule III ci-dessus.
On peut préparer les benzèneméthanols de formule I cidessus en réduisant les aminoalkyl phényl cétones de formule II ci-dessus. Les aminoalkyl phényl cétones de formule II peuvent être préparés en faisant réagir une halocétone de formule V ci-dessous :
<EMI ID=30.1>
<EMI ID=31.1>
demment et X est un atome de chlore, de brome ou d'iode, avec une
(arylalkyl)amine de formule VI ci-dessous .
<EMI ID=32.1>
dans laquelle R2, R3, n et Ar ont les significations indiquées précédemment .
On peut préparer les 3-(alkylsulfinyl inférieur)benzène-
<EMI ID=33.1>
et Y ont les significations indiquées précédemment et Q est un groupement alkylsulfinyle inférieur, en oxydant les 3-(alkylthio
<EMI ID=34.1>
n, Ar et Y ont les significations données ci-dessus et Q est un groupement alkylthio inférieur.
On peut préparer les 2-phényléthylamines de formule III ci-dessus en réduisant les 2-chloro, bromo ou iodo-2-phénylêthylamines de formule IV ci-dessus.
On peut préparer les 2-[3-(alkylsulfinyl inférieur)-
<EMI ID=35.1>
R3, n, Ar et Y ont les significations indiquées précédemment et
Q est un groupement alkylsulf inyle inférieur, en oxydant les 2-[3-
<EMI ID=36.1>
ment et Q est un groupement alkylthio inférieur.
On peut préparer les 2-chloro, bromo ou iodo-2-phényléthylamines de formule IV en faisant réagir un benzèneméthanol de formule I ci-dessus avec un hydracide HX ou un chlorure ou un bromure d'acide minéral.
On peut réduire la tension sanguine chez les mammifères en administrant à ces mammifères une quantité efficace d'abaissement de la tension sanguine d'un benzèneméthanol de formule I cidessus. On peut produire une vasodilatation chez les mammifères en leur administrant, en quantité efficace pour produire la vasodila-
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la tension sanguine chez les mammifères en leur administrant une quantité efficace d'abaissement de la tension sanguine d'un composé
<EMI ID=38.1>
Dans les expressions alkyle inférieur, alcoxy inférieur, alkylthio inférieur, alkylsulfinyle inférieur et alkylsulfonyle inférieur, ."inférieur" désigne une partie alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone qui peut être en chaîne droite ou ramifiée. Ils comprennent les groupements méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle n-butyle, s-butyle, etc.., les groupements méthyle et éthyle étant préférés.
Par "alcanoyle inférieur", on désigne des radicaux alcanoyle à chaîne droite ou ramifiée ayant de 1 à 6 atomes de carbone, comme illustré par les groupements formyle, acétyle, propionyle, butyryle,.isobutyryle, pivalyle, caproyle, etc...
Le terme "halo" tel qu'utilisé ici désigne le fluor, le chlore, le brome ou l'iode.
<EMI ID=39.1>
3,4-diméthylbenzoyle, 3,5-diméthylbenzoyle, 2,5-dimëthylbenzoyle, m-isopropylbenzoyle, [pound]-t-butylbenzoyle, etc...
On verra que Y dans les formules I et II peut représente! des restes acyle autres que les groupements précédents car on sait que de tels esters subissent une coupure hydrolytique dans les conditions physiologiques en donnant in situ les phénols parents qui ont évidemment l'activité biologique précédemment indiquée.
Lorsqu'on l'utilise ici, l'expression "toluènesulfonyle" comprend les groupements ortho, méta et para-toluènesulfonyle.
Les benzèneméthanols représentés par la formule I cidessus sont obtenus en réduisant les aminoalkyl phényl cétones de formule II avec un agent réducteur approprié dans un solvant approprié, par exemple le borohydrure de sodium ou le borohydrure de lithium dans l'eau ou un alcanol inférieur ; l'hydrure double de lithium et d'aluminium dans l'éther, le tétrahydrofuranne ou le dioxanne ; le diborane dans le tétrahydrofuranne ou l'éther diméthylique du diéthylèneglycol ; l'isopropylate d'aluminium dans le 2-propanol ; ou par hydrogénation en présence d'un métal noble comme catalyseur, par exemple le palladium ou le platine.
Quand l'aminoalkyl phényl cétone contient un groupement ester carboxylique (formule II dans laquelle Y est un groupement alcanoyle inférieur ou aroyle), et que l'on désire conserver le groupement ester dans le produit de réduction (formule I dans laquelle Y est un groupement alcanoyle inférieur ou aroyle), l'utilisation de moyens réducteurs entraînant la réduction des groupements ester carboxyliques doit évidemment être évitée. En conséquence dans ce cas, on effectue de préférence la réduction avec un borohydrure de métal alcalin ou par hydrogénation catalytique, ce qui donne une réduction sélective de la fonction cétonique. Quand le produit finalement désiré est le phénol libre
(formule I où Y est un atome d'hydrogène), la réaction de réduction précédente peut être suivie de l'hydrolyse du groupement ester,
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avec un réactif pouvant réduire à la fois les fonctions cétonique et ester carboxylique , par exemple l'hydrure double de lithium et d'aluminium. en traitant
Le procédé de réduction au borohydrure s'effectue commodément/ l'aminoalkyl phényl cétone par le borohydrure de sodium dans le
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environ 15 minutes à 2 heures et demie ou jusqu'à ce que la réduction soit essentiellement terminée comme l'indique une chromatographie sur couche mince. Si la substance de départ contient un groupement ester (formule II dans laquelle Y est un groupement alcanoyle inférieur ou aroyle) et que l'on désire conserver ce dernier dans le produit final, on arrête la réaction du mélange avec de l'acide et l'on isole le benzèneméthanol estérifié (formule I dans laquelle Y est un groupement alcanoyle inférieur ou aroyle) d'une manière classique. Si d'autre part on désire le phénol libre
(formule I dans laquelle Y est un atome d'hydrogène), on traite le mélange réactionnel par un équivalent d'hydroxyde de sodium ou de potassium dans l'eau et on agite à environ 20[deg.]C-65[deg.]C pendant environ 30 minutes à 15 heures. On isole d'une manière classique le phénol résultant.
Le procédé d'hydrogénation catalytique est commodément effectué dans un solvant approprié, par exemple le N,N-diméthylformamide, à 20[deg.]C-50[deg.]C sous une pression d'hydrogène de 1,4 à 3,5 kg/cm<2> en présence d'un métal noble comme catalyseur, par exemple le palladium. On poursuit l'hydrogénation jusqu'à ce que la quantité théorique d'hydrogène ait.été absorbée. Après enlèvement du catalyseur, on isole de manière classique le produit de réduction.
Bien que l'on puisse obtenir les 3-(alkylsulfinyl inférieur)benzèneméthanols de formule I dans laquelle Q est un groupement alkylsulfinyle inférieur en réduisant les cétones <EMI ID=42.1>
correspondantes de formule II dans laquelle Q est un groupement alkylsulfinyle inférieur selon les modes opératoires précédents, on préfère habituellement préparer les dérivés de sulfinyle en oxydant les 3-(alkylthio inférieur)benzèneméthanols correspondants de formule I dans laquelle Q est un groupement alkylthio inférieur, à l'aide d'un agent oxydant approprié comme un peracide, le peroxyde d'hydrogène ou le métaperiodate de sodium.
On effectue de préférence l'oxydation en traitant le 3-
(alkylthio inférieur)benzèneméthanol avec de l'acide peracétique
à 50% dans le méthanol, que l'on trouve dans le commerce, à une
<EMI ID=43.1>
heure et demie ou jusqu'à ce que l'oxydation soit essentiellement terminée comme l'indique une chromatographie sur couche mince.
Ou bien, on effectue l'oxydation avec du peroxyde d'hydrogène à 30% dans du méthanol à environ 20[deg.]C-65[deg.]C pendant de
24 à 72 heures ou jusqu'à ce que l'oxydation soit essentiellement terminée comme l'indique une chromatographie sur couche mince.
On isole le produit d'oxydation selon des procédés classiques.
On peut obtenir les aminoalkyl phényl cétones de formule II ci-dessus en faisant réagir une halocétone de formule V avec un excès d'une (arylalkyl)amine de formule VI dans un solvant approprié comme l'acétonitrile, le dimêthylsulfoxyde ou le N,N-diméthylformamide, à une température d'environ -65[deg.]C à + 25[deg.]C pendant de
1 à 4 heures ou jusqu'à ce que la réaction soit essentiellement terminée comme l'indique une chromatographie sur couche mince.
Au cas où Y dans la formule V est un groupement alcanoyle inférieur ou aroyle, la réaction avec une (arylalkyl)amine peut entraîner une coupure partielle de la fonction ester, ou bien l'ester de formule II (c'est-à-dire quand Y est tel que défini précédemment) peut être hydrolyse en phénol libre dans une étape séparée. Quand on le désire, le produit partiellement désacylé ou hydrolyse peut être estérifié à nouveau selon des modes opératoires connus, par exemple avec un halogénure d'acyle en présence d'un acide fort comme l'acide trifluoroacétique. De même on peut transformer un phénol libre de formule I ou III en ester correspondant par une telle estérification.
Bien que les 3-(alkylsulfinyl inférieur)phényl cétones de formule II dans laquelle Q est un groupement alkylsulfinyl inférieur puissent être obtenus en faisant réagir une halocétone de formule V dans laquelle Q est un groupement alkylsulfinyle <EMI ID=44.1>
préfère généralement préparer les 3-(alkylsulfinyl inférieur)phényl cétones de formule II par oxydation des sulfures correspondants (formule II, Q est un groupement alkylthio inférieur) comme décrit ci-avant pour la préparation des 3-(alkylsulfinyl inférieur)benzèneméthanols de formule I dans laquelle Q est un groupement alkylsulfinyle inférieur.
Les (arylalkyl)amines de formule VI sont de manière générale connues ou si elles sont nouvelles on les'obtient selon des modes opératoires décrits pour la préparation des composés connus.
Ainsi, on peut obtenir les carbinamines tertiaires, c'est-à-dire les (arylalkyl)amines de formule VI dans laquelle R2 et R3 sont tous deux un groupement alkyle inférieur, à partir des alcools tertiaires correspondants généralement connus, par la réaction bien connue de Ritter [Organic Reactions 17, 213 (1969)] suivie d'une hydrolyse des carbinamides tertiaires résultants.
On peut obtenir les (arylalkyl)amines de formule VI dans laquelle l'un de R2 et R3 ou les deux sont des atomes d'hydrogène, par réaction d'un aldéhyde ou d'une cétone ayant le nombre de carbones approprié, avec l'ammoniac ou un dérivé de l'ammoniac
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(1948) et Organic Reactions 5, 301 (1949).
On obtient les halocétones de formule V en halogénant avec le chlore ou le brome la phényl cétone appropriée de formule VII ci-dessous :
<EMI ID=46.1>
<EMI ID=47.1>
et Y est un groupement méthyle, alcanoyle inférieur ou aroyle. La réaction est commodément effectuée en traitant par le brome la cétone de formule VII dans un solvant inerte comme le chloroforme, à environ 25[deg.]C, et éventuellement en présence d'une base minérale,
<EMI ID=48.1>
une période d'induction et dans certains cas il peut être avantageux d'amorcer la réaction en exposant le mélange à un <EMI ID=49.1>
rayonnement ultra-violet jusqu'à ce que la bromation ait commencé, comme le montre la décoloration et le dégagement simultanés de gaz bromhydrique. Si on le désire, on peut enlever le substituant Y de l'halocétone résultante selon des modes opératoires bien connus, par exemple par hydrolyse de l'ester quand Y est un grou-
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un acide de Lewis comme le chlorure d'aluminium, le gaz bromhydrique ou le tribromure de bore quand Y est un groupement méthyle.
On peut obtenir les iodocétenes correspondantes (formule V dans laquelle X est l'iode), en faisant réagir les chloro- ou
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tone, dans les conditions de la réaction bien connue de Finkelstein
On peut obtenir les phényl cétones de formule VII cidessus par divers modes opératoires qui sont généralement connus dans la technique.
Ainsi, par exemple, on obtient les 3-(alkylthio inférieur)phényl cétones de formule VII où Q est un groupement alkylthio inférieur et Y est un groupement alcanoyle inférieur ou aroyle, par alkylation des 3-mercapto-4-hydroxyphényl cétones de formule VII dans laquelle Q est un groupement mercapto et Y est un atome d'hydrogène, avec un halogénure d'alkyle inférieur approprié dans un solvant approprié comme une alcanone inférieure en présence d'un accepteur d'acide, par exemple un carbonate de métal alcalin, suivie d'une estérification des 3-(alkylthio)-4-hydroxyphényl cétones résultantes (formule VII dans laquelle Q est un groupement alkylthio inférieur et Y est un atome d'hydrogène) avec un agent d'acylation approprié comme un halogénure ou un anhydride d'alcanoyle inférieur ou d'aroyle, dans un solvant inerte comme le chlorure de méthylène, le chloroforme,
le benzène ou le toluène, en présence d'un accepteur d'acide comme la triéthylamine ou la pyridine. On obtient à leur tour les 3-mercapto-4-hydroxyphényl cétones par chlorosulfonation des 4-hydroxyphényl cétones généralement connues de formule VII dans laquelle Q et Y sont des atomes
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25[deg.]C, de préférence en l'absence de solvant, suivie d'une réduction des 3-chlorosulfonyl-4-hydroxyphényl cétones résultantes avec un agent réducteur approprié comme le chlorure stanneux et l'acide chlorhydrique, ou le zinc et l'acide sulfurique.
Ou bien, on peut_obtenir les 3-(alkylthio inférieur)phényl cétones de formule VII où Q est un groupement alkylthio inférieur et Y est un groupement alcanoyle inférieur, en acylant les o-(alkylthio inférieur)phénols généralement connus avec un
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conditions de Friedel-Crafts, puis en estérifiant les 3-(alkylthio)-4-hydroxyphényl cétones résultantes, comme décrit précédemment.
On verra que, bien que les 3-(alkylsulfinyl inférieur)phényl cétones de formule III puissent être obtenues en oxydant les sulfures correspondants de formule V dans laquelle Q est un groupement alkylthic inférieur, on préfère généralement utiliser ce dernier comme substance de départ et effectuer une quelconque oxydation désirée du sulfure en sulfoxyde au dernier stade de la synthèse, comme décrit précédemment.
On obtient les 3-(alkylsulfonyl inférieur)phényl cétones de formule VII dans laquelle Q est un groupement alkylsulfonyle inférieur et Y est un groupement méthyle, en oxydant les 3-(alkylsulfonyl inférieur)anisoles de formule VIII ci-dessous :
<EMI ID=54.1>
dans laquelle R1 a la signification indiquée précédemment et Q est un groupement alkylsulfonyle inférieur, avec un réactif oxydant approprié, comme le persulfate d'ammonium, en présence de nitrate d'argent en milieu aqueux, à un intervalle approximatif de température de 20[deg.]C à 70[deg.]C, pendant environ 2 à 3 heures. On obtient les 3-(alkylsulfonyl inférieur)anisoles en sulfonant les anisoles généralement connues de formule 8 dans laquelle Q est un atome d'hydrogène, à l'aide d'un anhydride alkylsulfonique inférieur approprié dans un solvant inerte, par exemple le sym-tétrachloroéthane à environ 130[deg.]C-180[deg.]C.
On peut obtenir les 2-phényléthylamines de formule III ci-dessus en réduisant une 2-halo-2-phényléthylamine de formule IV avec un agent réducteur approprié, comme l'hydrure double de lithium et d'aluminium dans l'éther, le tétrahydrofuranne ou le dioxanne, le borohydrure de sodium dans un alcanol inférieur ou le N,N-diméthylformamide ; ou par hydrogénation catalytique.
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On effectue commodément la réduction en utilisant le borohydrure de sodium dans le N,N-diméthylformamide, à une température de -10[deg.]C à + 25[deg.]C, pendant d'environ un quart d'heure à
2 heures ou jusqu'à ce que la réaction soit essentiellement terminée, comme l'indique une chromatographie sur couche mince.
Evidemment, quand la 2-halo-2-phényléthylamine contient une autre fonction réductible, comme un groupement ester (par exemple formule IV dans laquelle Y est un groupement alcanoyle inférieur ou aroyle) et que l'on désire conserver cette fonction dans le produit de réduction, il faut prendre les précautions décrites précédemment -pour la réduction de l'aminoalkyl phényl cétone de formule II. De même, si l'on désire le phénol libre de formule III où Y est un atome d'hydrogène, on hydrolyse avec une base le produit estérifié obtenu (formule III où Y est un groupement alcanoyle inférieur ou aroyle).
On obtient les 2-halo-2-phényléthylamines de formule IV ci-dessus par réaction d'un benzèneméthanol approprié de formule I avec un hydracide ou un halogénure d'acide minéral dans un solvant approprié, par exemple le gaz chlorhydrique dans le tétrahydrofuranne ou le dioxanne, le gaz bromhydrique dans l'acide acétique, l'iodure de sodium ou de potassium dans l'acide phosphorique, le chlorure de thionyle, le bromure de thionyle, l'oxychlorure de phosphore, l'oxybromure de phosphore, le trichlorure de phosphore ou le tribromure de phosphore dans le benzène, le toluène, le chloroforme ou la pyridine.
Bien que les 2-phényléthylamines de formule III où Q est un groupement alkylsulfinyle inférieur puissent être obtenuespar la série décrite précédemment d'halogénation du benzèneméthanol approprié de formule I où Q est un groupement alkylsulfinyle inférieur puis de réduction du dérivé halogène résultant de formule IV où Q est un groupement alkylsulfinyle inférieur, on préfère habituellement effectuer l'halogénation et la réduction successives en
<EMI ID=56.1>
(formule I où Q est un groupement alkylthio inférieur) puis en oxydant dans la dernière étape pour obtenir le dérivé d'alkylsulfinyle inférieur désiré. On effectue l'oxydation selon les procédés décrits précédemment pour la préparation des benzène-
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rieur.
En raison de la présence du groupement amino basique, les bases libres des produits finals représentées par les formules
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formules II et IV, réagissent avec les acides organiques et minéraux en formant des sels d'addition d'acide. Les composés de l'invention sont utilisables tant sous forme de base libre que sous la forme de sels d'addition d'acide, et les deux formes font partie du domaine de l'invention. Les sels d'addition d'acide sont simplement une forme plus commode d'utilisation, et en pratique l'utilisation de la forme sel correspond à l'utilisation de la forme base.
On prépare les sels d'addition d'acide à partir d'un quelconque acide organique ou minéral. On les obtient de manière classique, par exemple en mélangeant directement la base avec l'acide, ou quand ceci n'est pas approprié en dissolvant l'un ou l'autre de la base ou de l'acide ou les deux, séparément dans de l'eau ou dans un solvant organique, et en mélangeant les deux solutions, ou en dissolvant la base et l'acide ensemble dans un solvant. Le sel d'addition d'acide résultant est isolé par filtration, s'il est insoluble dans le milieu de réaction, ou par évaporation du milieu réactionnel pour laisser le sel d'addition d'acide sous forme d'un résidu. Les parties acide ou les anions
de ces formes sel ne sont en eux-mêmes ni nouveaux ni déterminants et peuvent donc être un quelconque anion acide ou substance du type acide pouvant former des sels avec une base.
Des acides types pour la formation des sels d'addition d'acide comprennent l'acide formique, l'acide acétique, l'acide isobutyrique, l'acide alpha-mercaptopropionique, l'acide trifluoroacétique, l'acide malique, l'acide fumarique, l'acide succinique, l'acide succinamique, l'acide tannique, l'acide glutamique, l'acide tartrique, l'acide dibenzoyltartrique, l'acide oxalique, l'acide pyromucique, l'acide citrique, l'acide lactique, l'acide mandélique, l'acide glycolique, l'acide gluconique, l'acide saccharique, l'acide ascorbique, la pénicilline, l'acide benzoïque, l'acide phtalique, l'acide salicylique, l'acide 3,5-dinitrobenzoïque, l'acide anthranilique, l'acide cholique, l'acide 2-pyridine-
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l'acide picrique, l'acide quinique, l'acide tropique, l'acide 3indole-acétique, l'acide barbiturique, l'acide cyclohexylsulfamique, l'acide iséthionique, l'acide méthanesulfonique, l'acide benzène-
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les résines acides, l'acide fluorhydrique, l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide iodhydrique, l'acide perchlorique, l'acide nitrique, l'acide sulfurique, l'acide sulfamique, l'acide glutarique, l'acide phosphorique, l'acide arsénique, etc...
Tous les sels d'addition d'acide sont utilisables comme sources de la forme base libre, par réaction avec une base minérale. On verra donc que si l'une ou plusieurs des caractéristiques d'une base donnée ou d'un sel d'addition d'acide, comme la solubilité, la cristallinité, le poids moléculaire, l'aspect physique, la toxicité, etc.., rendent cette forme non appropriée pour les besoins finals, elles peuvent facilement être transformées en une forme plus appropriée selon des modes opératoires bien connus dans la technique.
Quand les composés de l'invention doivent être utilisés dans un but pharmaceutique, les acides utilisés pour préparer les sels d'addition d'acide comprennent de préférence ceux qui donnent, quand on les combine avec la base libre, des sels acceptables sur le plan médical, c'est-à-dire des sels dont les anions sont relativement inoffensifs vis-à-vis de l'organisme animal aux doses médicales des sels, de sorte que les propriétés bénéfiques inhérentes à la base libre ne soient pas viciées par les effets secondaires attribuables aux anions. Les sels appropriés acceptables sur le plan médical faisant partie du domaine de l'invention sont ceux provenant d'acides comme l'acide chlorhydrique, l'acide acétique, l'acide lactique, l'acide tartrique, l'acide cyclohexylsulfamique, l'acide méthanesulfonique, l'acide phosphorique, etc...
Les composés de l'invention représentés par les formules
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amphotères, car ils ont à la fois un groupement phénol acide et un groupement amino basique, et ils forment donc des sels avec les bases et avec les acides.
En raison de la présence d'au moins un centre asymétrique pouvant aller jusqu'à quatre, dans les composés de l'invention représentés par la formule I (c'est-à-dire l'atome de carbone de
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groupement alkyle inférieur, l'atome de carbone auquel sont fixés R2 et R3 quand ils sont différents et l'atome de soufre quand Q est un groupement alkylsulfinyle inférieur), ces composés peuvent exister sous un nombre de formes stéréoisomères aussi important que seize, formes qui sont toutes individuellement ou sous forme
de mélange de deux ou de plusieurs composés considérées comme faisant partie du domaine de cette invention. Si on le désire, on peut effectuer la séparation ou la production d'une forme stéréochimique particulière ou d'un mélange de deux ou plusieurs formes stéréochimiques, en appliquant les principes généraux connus dans
la technique.
. Quand on prépare un stéréoisomère particulier ou un mélange particulier de deux ou de plusieurs stéréoisomères quel- conques, il est avantageux d'utiliser des intermédiaires de configuration stéréochimique fixée, ce qui limite le nombre de
formes stéréoisomères présentes dans le produit final et ce qui simplifie l'isolement des composants désirés. En conséquence, avant
la réaction avec une halocétone de formule V, on dédouble une
(arylalkyl)amine de formule VI contenant un centre asymétrique
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identiques) en ses antipodes optiques (+) et (-) selon des techniques classiques et en utilisant des agents de dédoublement classiques comme l'acide tartrique optiquement actif, l'acide 0,0- dibenzoyl tartrique, l'acide mandélique, l'acide malique, etc... Si on le désire, on peut faire réagir la (+) ou la (-)-(arylalkyl)amine avec une halocétone selon le mode opératoire décrit précédemment pour obtenir une aminoalkyl phényl cétone de formule II ayant une configuration stéréochimique fixée sur le carbone
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Quand l'halocétone contient également un centre asymé-
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est un groupement alkylthio inférieur ou alkylsulfonyle inférieur), la réaction avec la (+) ou la (-)-(arylalkyl)amine produit deux aminoalkyl phényl cétones diastéréoisomères de formule II (R- est un groupement alkyle inférieur, Q est un groupement alkylthio inférieur ou alkylsulfonyle inférieur) que l'on peut séparer selon des procédés classiques, par exemple par cristallisation fractionnée d'un sel d'addition approprié.
Evidemment, quand l'halocétone ne contient pas de centre
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groupement alkylthio inférieur ou alkylsulfonyle inférieur), la réaction avec la (+) ou la (-)-(arylalkyl)amine produit directement un seul stéréoisomère (+) ou (-) de l'aminoalkyl phényl cétone
<EMI ID=68.1> alkylthio inférieur ou alkylsulfonyle inférieur).
La réduction de l'aminoalkyl phényl cétone à stéréochimie fixée comme décrit précédemment, crée un nouveau centre asymétrique (c'est-à-dire l'atome de carbone de l'alcool) et produit donc deux 3-(alkylthio inférieur ou alkylsulfonyl inférieur)benzèneméthanols diastéréoisomères de formule I. Si on le désire, les diastéréoisomères peuvent être séparés selon des procédés connus, par exemple-par cristallisation fractionnée du
sel d'addition d'un acide optiquement actif comme l'acide (+) ou (-)-mandélique, l'acide tartrique, l'acide O,O-dibenzoyltartrique, l'acide malique, etc.., ou en transformant le mélange diastéréoisomère en un dérivé ester approprié (c'est-à-dire Y
dans la formule I est un groupement alcanoyle inférieur, aroyle, benzènesulfonyle ou p-toluënesulfonyle), par exemple l'acétate,
le benzoate, le E-toluènesulfonate, et en séparant les esters par chromatographie ou par cristallisation fractionnée d'un de leurs sels d'addition d'acide approprié.
Chacun des diastéréoisomères du 3-(alkylthio inférieur)benzèneméthanol (formule I où Q est un groupement alkylthio inférieur) obtenu précédemment peut être oxydé comme décrit ci-avant, ce qui donne naissance de nouveau à un nouveau centre d'asymétrie
(c'est-à-dire l'atome de soufre) en produisant ainsi deux sulfoxydes diastéréoisomères (formule I, Q est un groupement alkylsulfinyle inférieur) que l'on peut également séparer selon les modes opératoires classiques décrits précédemment.
Ou bien, on peut oxyder les deux 3-(alkylthio inférieur)benzèneméthanols diastéréoisomères directement pour obtenir un mélange des quatre sulfoxydes diastéréoisomères qui, si on le désire, peuvent également être séparés selon les modes opératoires décrits précédemment, par exemple par cristallisation fractionnée d'un sel d'addition d'acide approprié comme le chlorhydrate ou le cyclohexylsulfamate.
La 2-phényléthylamine de formule III, ayant trois centres d'asymétrie potentiels, peut donc exister sous des formes stéréoisomères pouvant aller jusqu'à 8. Toutes ces formes, soit séparément soit sous forme de deux ou de plusieurs, sont évidemment considérées comme faisant partie du domaine de la présente invention. La production d'un isomère particulier ou d'un mélange particulier d'isomères est plus commodément obtenue en partant d'un benzêneméthanol de formule I ayant la stéréochimie désirée, obtenue selon les modes opératoires décrits précédemment.
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dessus présentent une activité anti-hypertension, une activité de
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combinaison dans un seul composé d'une activité de vasodilatateur et d'une activité de blocage 3-adrénergique est particulièrement avantageuse car la tachycardie réflexe associée à la réduction de la pression sanguine par vasodilatation est effectivement réduite ou éliminée par le blocage 6-adrénergique. Les composés sont donc efficaces pour abaisser la tension sanguine sans provoquer d'effets indésirables.de tachycardie.
On notera cependant que, bien que l'activité vasodilatatrice et l'activité de blocage 0-adrénergique existent toutes deux dans le même composé, le moment d'apparition de chacune de ces actions semble être différent, la vasodilatation précédant habituellement le blocage 6-adrénergique. Ceci peut évidemment donner lieu à une augmentation temporaire modérée du rythme cardiaque que l'on peut observer le premier jour ou les deux
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adrénergique prend ensuite plein effet et l'on peut poursuivre une médication continue avec un abaissement prolongé de la tension sanguine sans aucune élévation appréciable du rythme cardiaque.
En outre, au contraire de la réaction anti-hypertension qui est directement reliée à la dose, l'élévation du rythme cardiaque observée aux doses inférieures essayées n'est pas accrue de manière appréciable soit en amplitude soit en durée, à des doses supérieures. Il est donc possible d'élever la dose pour obtenir une réduction plus poussée de la tension sanguine sans entraîner une augmentation correspondante du rythme cardiaque.
Un mode de réalisation préféré de cette invention est le
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des atomes d'hydrogène ; R3 est un groupement méthyle ; n vaut 2 ; Ar est un groupement 4-méthoxyphényle ; et Q est un groupement méthylsulfinyle) qui a une activité anti-hypertension élevée et une répartition particulièrement efficace de l'activité de vasodilata-, tion et de blocage 3-adrénergique et qui est donc particulièrement efficace comme agent anti-hypertension sans aucun effet secondaire indésirable de tachycardie.
Le composé décrit précédemment contient trois centres d'asymétrie (c'est-à-dire l'atome de carbone portant le groupement méthyle, l'atome de carbone portant le groupement alcool et l'atome de soufre) et peut donc exister sous forme d'un mélange ayant jusqu'à huit stéréoisomères. On préfère particulièrement parmi ceux-ci, les quatre diastéréoisomères dérivés de la (+)-4'-
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groupement 4-méthoxyphényle ; et Q est un groupement méthylthio) par réduction du groupement carbonyle suivie de l'oxydation du groupement méthylthio. Ces isomères, soit individuellement soit sous forme d'un mélange de deux quelconques ou de plus de deux composés, présentent une activité anti-hypertension puissante avec aucun effet secondaire indésirable de tachycardie. Bien que chacun des quatre diastéréoisomères puissent être séparés du mélange comme décrit précédemment, ceci n'est généralement pas nécessaire et il est donc économiquement avantageux d'utiliser
le mélange tel qu'obtenu.
Lorsque l'on administre à des mammifères une quantité efficace d'un composé de formule I pour réduire l'hypertension chez ces mammifères, on peut administrer les composés dans une composition pharmaceutique appropriée, par exemple par voie orale sous forme de pilules, de comprimés, de capsules, par exemple un mélange avec du talc, de l'amidon, du lactose ou un autre support pharmaceutique inerte, c'est-à-dire non toxique ou pharmacologiquement acceptable, ou sous forme de solutions aqueuses, suspensions, suspensions en capsules, gels, élixirs, solutions aqueusesalcooliques, par exemple en mélange avec du sucre ou d'autres agents édulcorants, des aromatisants, des colorants, des épaississants et d'autres excipients pharmaceutiques classiques.
Quand on les injecte par voie sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse, on peut les administrer sous forme d'une solution ou d'une suspension dans de l'eau ou dans de l'huile d'arachide, en utilisant des excipients et des supports classiques pour ce mode d'administration. La meilleure route d'administration et la meilleure dose seront évidentes d'après les essais de laboratoire effectués pour déterminer l'activité et la toxicité du composé choisi, essais qui sont effectués de manière classique dans la phase de mise au point d'un produit pharmaceutique.
Les structures moléculaires des composés de cette invention ont été attribuées en se basant sur leurs procédés de préparation et l'étude de leurs spectres IR et RMN, et ont été confirmées par la correspondance entre les valeurs calculées et trouvées pour l'analyse élémentaire de composés représentatifs.
L'identité et la pureté des stéréoisomères individuels ainsi que la composition des mélanges stéréoisomères ont été déterminées en se basant sur le pouvoir rotatoire et la chromatographie en phase liquide sous pression élevée.
L'invention est illustrée par les exemples suivants sans toutefois y être limitée. A moins d'indication contraire, les pouvoirs rotatoires sont déterminés sur une solution à 2% du composé dans le méthanol.
EXEMPLE 1
A. A 100 g (0,085 mole) d'acide chlorosulfonique à 5[deg.]C, on
<EMI ID=75.1>
On laisse la température monter progressivement à 22[deg.]C pendant qu'on agite le mélange réactionnel pendant une nuit. Puis on
élève la température à 55-60[deg.]C et on poursuit l'agitation pendant une heure supplémentaire. On verse le mélange réactionnel dans de l'eau glacée et l'on recueille le solide précipité qu'on lave à l'eau. On dissout le produit dans de l'acétate d'éthyle et on sèche la solution résultante que l'on évapore à siccité. On recristallise les résidus dans du benzène, ce qui donne 12,5 g de 4'-hydroxy-3'-
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une seconde récolte de 5,0 g, p.f. 124-136[deg.]C.
B. On fait barboter du gaz chlorhydrique dans un mélange agité contenant 105 g (0,46 mole) de chlorure stanneux dihydraté et
400 ml d'acide acétique glacial jusqu'à obtention d'une solution presque limpide..A cette dernière solutiori, on ajoute par portions en 20 minutes 18 g (0,077 mole) de 4'-hydroxy-3'-(chlorosulfonyl)acétophénone brute en maintenant la température à 25-30[deg.]C. Une fois l'addition terminée, on poursuit l'agitation pendant une demi-heure supplémentaire. Puis on verse le mélange réactionnel dans 400 ml d'acide chlorhydrique 12N, on dilue avec 800 ml d'eau et on extrait avec du chloroforme. On lave les extraits avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et on les évapore à siccité. On recristallise le résidu dans du benzène, ce qui donne 4 g de 4-hydroxy-3'-mercaptoacétophénone, p.f. 117-120[deg.]C.
C. On agite deux heures et demie à la température ambiante
<EMI ID=77.1> mercaptoacétophénone, 0,9 g (0,0063 mole) d'iodure de méthyle, 0,83 g (0,006 mole) de carbonate de potassium et 12 ml d'acétone. On filtre le mélange réactionnel et l'on évapore le filtrat à siccité. On dissout le résidu dans du chloroforme et on lave la solution résultante avec de l'acide chlorhydrique IN, on sèche sur sulfate de sodium anhydre et on évapore à siccité. On dissout
le résidu dans du benzène chaud et on filtre la solution sur un tampon de gel de silice de 6,3 mm pour enlever une impureté colorée. L'évaporation du filtrat fournit 0,9 g de 4'-hydroxy-3'-
(méthylthio)acétophénone, p.f. 117-120[deg.]C.
D. Ou bien, à une solution agitée contenant 61,4 g (0,435 mole) de o-(méthylthio)phénol et 35 g (0,45 mole) de chlorure d'acétyle dans 170 ml de nitrobenzène, on ajoute par portions
en 20 minutes '80 g (0,60 mole) de chlorure d'aluminium. On agite le mélange réactionnel pendant une nuit à la température ambiante puis pendant une heure à 65[deg.]C. On refroidit le mélange réactionnel, on le dilue avec de l'eau et de la glace et on l'extrait avec du chlorure de méthylène. On évapore sous vide les extraits organiques, on dilue le résidu avec de l'éther et on le laisse reposer deux jours au réfrigérateur. On recueille le produit précipité
que l'on sèche et l'on obtient 27 g de 4'-hydroxy-3'-(méthylthio)acétophénone.
E. A une solution refroidie et agitée contenant 24,5 g
(0,134 mole) de.4'-hydroxy-3'-(méthylthio)acétophénone et 21 g
(0,21 mole) de triéthylamine dans 400 ml de chlorure de méthylène, on ajoute goutte à goutte en 30 minutes 16,4 g (0,21 mole) de chlorure d'acétyle. Après une nuit d'agitation à la température ambiante, on lave le mélange réactionnel avec de l'eau, on le sèche sur sulfate de sodium anhydre et on le concentre jusqu'à un faible volume. On dilue le concentré avec de l'éther et on le refroidit au bain de glace. On recueille le précipité résultant, 23,5 g de 4'-acétate de 4'-hydroxy-3'-(méthylthio)acétophénone.
F. A une solution agitée contenant 23,2 g (0,108 mole) de
<EMI ID=78.1>
carbonate de calcium dans.300 ml de chloroforme, on ajoute goutte
à goutte en deux heures une solution contenant 6 ml (0,108 mole) de-brome dans 30 ml de chloroforme. On filtre le mélange réactionnel, on lave le filtrat avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et on l'évapore à siccité. On dissout le résidu dans de l'éther et on dilue la solution éthérée avec du cyclohexane et on <EMI ID=79.1>
la refroidit dans de la glace. On recueille le précipité résultant et on le sèche, ce qui donne 26,5 g de 4'-acétate de 2-bromo-4'hydroxy-3'-(méthylthio)acétophénone.
G. A une solution agitée contenant 16,5 g (0,10 mole) de
<EMI ID=80.1>
triéthylamine dans 40 ml de N,N-diméthylformamide à - 65[deg.]C, on ajoute goutte à goutte en deux heures 15,5 g (0,051 mole) de 4'acétate de 2-bromo-4'-hydroxy-3'-(méthylthio)acétophénone dans
40 ml de N,N-diméthylformamide. Une fois l'addition terminée, on poursuit l'agitation à - 65[deg.]C pendant une heure supplémentaire. Puis on acidifie le mélange réactionnel avec 10 ml d'acide chlorhydrique 12N et on le dilue avec 100 ml d'eau. Par agitation de la solution aqueuse avec 200 ml d'un mélange 2:1 d'éther et de chlorure de méthylène, le produit commence à précipiter dans la phase aqueuse. On sépare les couches et l'on refroidit dans de la glace la partie aqueuse. On recueille le précipité résultant et on le sèche 3 heures sur anhydride phosphorique dans une étuve sous vide à 65[deg.]C, ce qui donne 12,1 g du chlorhydrate du 4'-acétate de
<EMI ID=81.1>
(méthylthio)acétophénone.
EXEMPLE 2
On refroidit dans un bain de glace et d'acétone une solution agitée contenant 12,5 g (0,029 mole) du chlorhydrate du
<EMI ID=82.1>
la traite par portions en 15 minutes par 0,9 g de borohydrure de sodium. Une fois l'addition terminée, on poursuit l'agitation 20 minutes supplémentaires. Puis on porte le mélange réactionnel à pH 7 avec de l'acide acétique glacial et on l'évapore à siccité. On dilue le résidu avec de l'éther et on le lave soigneusement avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. On sèche la solution éthérée sur sulfate de sodium anhydre et on la concentre jusqu'à un petit volume. On acidifie le concentré avec une solution éthérée de gaz chlorhydrique et on le refroidit pendant une nuit dans un réfrigérateur. On recueille le produit qui a précipité et on le recristallise dans un mélange de méthanol et d'alcool isopropylique, ce qui donne 2,1 g du chlorhydrate du 4-
<EMI ID=83.1>
En plus de son activité anti-hypertension, on a trouvé
n <EMI ID=84.1>
adrénergique comme le montre- son aptitude à bloquer la bronchoconstriction induite par l'histamine chez le chien.
EXEMPLE 3
A une suspension agitée de 6,9 g (0,016 mole) du chlorhydrate de 4'-acétate de 4'-hydroxy-2-{[2-(4-méthoxyphényl)-
<EMI ID=85.1>
méthanol, on ajoute 400 mg de borohydrure de sodium. Au bout de 5 minutes, toute la substance de départ s'est dissoute. On traite le mélange réactionnel par 10 ml d'eau et on l'agite pendant une nuit
à la température ambiante. Puis on ajoute une solution contenant
900 mg d'hydroxyde de potassium dans 10 ml d'eau et on chauffe le mélange à reflux une demi-heure. On concentre la solution résultante à moitié volume, on acidifie légèrement le concentré avec de l'acide chlorhydrique 12N et on l'évapore pratiquement à siccité. On dilue le résidu avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle. On sèche les extraits organiques sur sulfate de sodium anhydre, on acidifie avec de l'acide acétique glacial et on concentre jusqu'à ce que la cristallisation commence. On recueille le produit, on le triture avec du chloroforme et on le recristallise enfin dans un mélange de méthanol et de chloroforme, ce qui donne 3,9 g de l'acétate du 4-
<EMI ID=86.1>
(méthylthio)benzèneméthanol, p.f. 163-165[deg.]C.
EXEMPLE 4
On agite pendant deux jours à la température ambiante puis une heure et demie à reflux une solution contenant 1,5 ml de peroxyde d'hydrogène à 30% et la base libre obtenue à partir de 9 g du chlorhydrate de 4-acétate de 4-hydroxy-a-<{[2-(4-méthoxy-
<EMI ID=87.1>
dans 150 ml de mêthanol. Puis on évapore à siccité le mélange réactionnel. On dissout le résidu dahs de l'eau et on filtre la solution pour éliminer les impuretés insolubles. On acidifie le filtrat avec de l'acide chlorhydrique 12N et on l'évapore à siccité. On triture le résidu avec un mélange d'éther et d'acétate d'iso-
<EMI ID=88.1>
résultant, on filtre pour éliminer les impuretés insolubles et l'on évapore le filtrat à siccité. On triture le résidu avec de l'éther et du cyclohexane, et on recueille le solide résultant que l'on sèche sur anhydride phosphorique pendant 6 heures à 85[deg.]C, ce qui donne 4,6 g du chlorhydrate de 4-hydroxy-a-<{[2-(4-méthoxy-
<EMI ID=89.1>
méthanol sous forme d'un solide jaune brun amorphe, p.f. 115[deg.]C.
En plus de son activité anti-hypertension, on a également trouvé que ce composé possède une activité stimulante (3-adrénergique comme le montre son aptitude à bloquer la bronchoconstriction induite par l'histamine chez le chien.
EXEMPLE 5
A. On chauffe à reflux pendant 17,5 heures une solution
<EMI ID=90.1>
l'eau chaude, on évapore le mélange réactionnel à siccité sous vide, ce qui laisse 20 g d'une huile foncée que l'on combine avec le produit de deux essais précédents et que l'on distille sous pression réduite. On recueille la fraction bouillant à 90-120[deg.]C/0,5mm, et on la redistille sur une. courte colonne de Vigreux. On rejette les impuretés bouillant à 45-65[deg.]C/0,5 mm et on distille à nouveau le résidu restant dans le ballon. On jette les impuretés bouillant à 175-187[deg.]C/10 minutes, ce qui laisse 30 g de 4-éthyl-2-(méthylsulfonyl)anisole presque pur.
B. On agite à 20[deg.]C une solution contenant 55 g (0,242 mole) de persulfate d'ammonium, 520 mg de nitrate d'argent et 26 g (0,121 mole) de 4-éthyl-2-(méthylsulfonyl)anisole dans 300 ml d'eau. Au bout d'une heure, la température est montée à 48[deg.]C et au bout de 2,5 heures elle est redescendue à 30[deg.]C. On extrait le produit avec du chloroforme et, après séchage sur sulfate de sodium anhydre, on évapore à siccité les extraits chloroformiques. On adsorbe le résidu sur une colonne de gel de silice désactivé avec 20% d'eau en poids. On lave les impuretés de la colonne avec de l'éther et
on élue le produit avec du chlorure de méthylène chaud, ce qui
<EMI ID=91.1>
146-148[deg.]C.
C. A une solution contenant 14,5 g (0,063 mole) de 4'méthoxy-3'-(méthylsulfonyl)acétophénone dans 200 ml de chloroforme, on ajoute goutte à goutte une solution contenant 10,2 g de brome dans 40 ml de chloroforme. Après une période d'induction d'une demi-heure, le brome commence à être consommé. Quand l'addition est presque terminée, le produit commence à précipiter. On dilue le mélange réactionnel avec du chlorure de méthylène et on lave la solution résultante successivement avec une. solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et de l'eau et on l'évapore à siccité. La recristallisation du résidu dans un mélange de chlorure de méthylène et de tétrachlorure de carbone fournit 17,9 g
<EMI ID=92.1>
170[deg.]C.
D. On chauffe sous reflux pendant deux heures un mélange vigoureusement agité contenant 4,5 g de 2-bromo-4'-méthoxy-3'-
(méthylsulfonyl)acétophénone, 4,5 g de chlorure d'aluminium et
100 ml de chlorobenzène. On verse le mélange réactionnel dans de l'eau glacée et on l'extrait avec un mélange d'éther et d'acétate d'éthyle. On sèche les extraits organiques sur sulfate de sodium anhydre et on les évapore à siccité. On triture le résidu avec de l'éther et l'on recueille le solide cristallisé jaune brun résultant, 3,0 g de 2-bromo-4'-hydroxy-3'-(méthylsulfonyl)acétophénone.
E. A une solution agitée contenant 10 g (0,06 mole) de 2-
<EMI ID=93.1>
formamide à -30[deg.]C (neige carbonique-tétrachlorure de carbone),
on ajoute goutte à goutte une solution contenant 7 g (0,024 mole) de 2-bromo-4'-hydroxy-3'-(méthylsulfonyl)acétophénone dans 20 ml de N,N-diméthylformamide. Une fois l'addition terminée, on agite le
<EMI ID=94.1>
l'eau et on l'extrait avec du chloroforme. On sèche les extraits chloroformiques sur sulfate de sodium anhydre, on les acidifie avec de l'acide chlorhydrique éthanolique et on les conserve pendant une nuit au réfrigérateur. On recueille le produit qui cristallise et on le recristallise dans le chloroforme, ce qui
<EMI ID=95.1>
EXEMPLE 6
On hydrogène une solution contenant 3,7 g du chlorhy-
<EMI ID=96.1>
3'-(méthylsulfonyl)acétophénone dans 100 ml de N,N-diméthylformamide, sous une pression initiale d'hydrogène de 3,5 kg/cm<2>
en présence de 1 g d'un catalyseur d'hydrogénation qui est 10% de palladium sur charbon. Après 15 minutes, un équivalent molaire d'hydrogène a été absorbé. On enlève alors le catalyseur par filtration et on évapore le filtrat à siccité. On dilue le résidu avec
de l'acétate d'éthyle et on le lave avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. On sèche la solution d'acétate d'éthyle sur sulfate de sodium anhydre et on la concentre à
100 ml. On acidifie le concentré avec de l'acide acétique glacial, on le concentre à environ 70 ml et on le refroidit. On recueille le précipité cristallin résultant, ce qui donne 2,9 g de l'acétate
<EMI ID=97.1>
EXEMPLE 7
A une solution agitée contenant 24 g (0,135 mole) de
<EMI ID=98.1>
diméthylf ormamide à -50[deg.]C, on ajoute goutte à goutte en 15 minutes une solution contenant 15 g (0,05 mole) de '-acétate de 2-bromo-
<EMI ID=99.1>
formamide. Une fois l'addition terminée, on poursuit l'agitation pendant une heure un quart supplémentaire. Puis on traite le mélange réactionnel avec 4 ml d'acide chlorhydrique 12N, on le dilue avec 100 ml d'eau et on l'extrait avec un mélange d'éther et d'acétate d'éthyle. On sèche les extraits organiques sur sulfate de sodium anhydre, on les acidifie avec de l'acide chlorhydrique éthanolique et on les évapore à siccité. On dissout le produit brut contenant les dérivés 4'-acétate et 4'-hydroxy, dans une solution contenant 10 ml de chlorure d'acétyle dans 120 ml d'acide trifluoroacétique et on agite deux heures à la température ambiante. Puis on évapore la solution à siccité et on répartit le résidu entre de l'éther et de l'eau. On sèche la couche éthérée sur sulfate de sodium anhydre et on l'acidifie avec de l'acide chlorhydrique éthanolique.
On recueille le précipité résultant et on le triture avec un mélange d'acétone et d'éther, ce qui donne 6,0 g du chlorhydrate du 4'-acétate de 4'-hydroxy-2-{[3-(4-
<EMI ID=100.1>
p.f. 160-165[deg.]C.
EXEMPLE 8
A un mélange agité de 9,0 g (0,021 mole) du chlorhydrate
<EMI ID=101.1>
température de -5 à 0[deg.]C, on ajoute par portions 0,5 g (0,015 mole) de borohydrure de sodium..Après une demi-heure supplémentaire d'agitation, on ajoute une solution contenant 1,0 g d'hydroxyde de potassium dans 10 ml d'eau et on agite le mélange résultant à la température ambiante sous azote pendant une nuit puis à reflux pendant une demi-heure. On ajuste le pH à 7 avec de l'acide acétique glacial et on concentre la solution résultante à un petit volume, on dilue avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et on extrait avec de l'acétate d'éthyle. On sèche la solution d'acétate d'éthyle sur sulfate de sodium anhydre, on l'acidifie avec de l'acide acétique glacial, on la concentre à un petit volume et on la refroidit.
On recueille le produit qui se sépare et on le recristallise dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'ëthanol, ce qui donne 7,2 g de l'acétate du 4-hydroxy-a-
<EMI ID=102.1>
thio)benzèneméthanol, p.f. 132-134[deg.]C.
. EXEMPLE 9
A. A une solution agitée contenant 100 g (0,55 mole) de 4'hydroxy-3'-(méthylthio)acétophénone dans 600 ml de pyridine à 15-
18[deg.]C, on ajoute goutte à goutte en une heure 68 ml (0,58 mole) de chlorure de benzoyle. Une fois l'addition terminée, on poursuit l'agitation à la température ambiante pendant une heure et demie. Puis on verse le mélange réactionnel dans 1,5 1 d'eau à la température de la glace. On recueille par filtration le solide qui précipite, on le lave successivement avec de l'eau, du 2-propanol
froid et du n-hexane et on le sèche, ce qui donne 146 g du 4'-
<EMI ID=103.1>
benzène à 20[deg.]C, on ajoute 15 ml d'une solution contenant 85 g
(0,53 mole) de brome dans 100 ml de benzène. On irradie le mélange avec une lumière ultra-violette pendant environ une heure pour amorcer la réaction. Quand la réaction commence (comme l'indique la décoloration), on fait barboter dans le mélange réactionnel un courant lent d'azote et l'on ajoute le reste de la solution de brome en 2 heures tout en maintenant la température à 20-24[deg.]C. On agite le mélange réactionnel pendant une demi-heure supplémentaire puis on le refroidit à 16[deg.]C. On recueille par filtration le solide qui ' précipite, on le lave avec de l'eau et avec du n-hexane et on le sèche, ce qui donne 90 g du 4'-benzoate de 2-bromo-4'-hydroxy-3'-
<EMI ID=104.1>
fournit 21 g supplémentaires de produit, p.f. 126-129[deg.]C.
C. A une solution agitée contenant 36 g (0,2 mole) de 3-
<EMI ID=105.1> <EMI ID=106.1>
minutes supplémentaires. Puis on dilue le mélange réactionnel avec
200 ml de chloroforme, on le traite par 20 ml d'acide bromhydrique à 45% puis on le dilue avec 200 ml d'eau froide. On sépare les couches et l'on extrait de nouveau avec du chloroforme la couche aqueuse. On réunit les couches organiques, on les lave à l'eau, on les sèche sur sulfate de magnésium anhydre et on les concentre à environ 100 ml. On dilue le concentré avec 400 ml d'éther et on le refroidit. On recueille par filtration le précipité résultant, on le lave successivement avec du 2-propanol froid et de l'éther et on le sèche, ce qui donne 26 g du bromhydrate de 4'-benzoate de
<EMI ID=107.1>
thio)acétophénone.
EXEMPLE 10
A une solution agitée de 25 g (0,046 mole) de bromhydrate
<EMI ID=108.1>
à 0[deg.]C, on ajoute par portions en une demi-heure 1,4 g (0,037 mole) de borohydrure de sodium. Après 20 minutes d'agitation supplémentaires, on traite le mélange réactionnel par une solution contenant 2,5 g d'hydroxyde de potassium dans 30 ml d'eau et on chauffe à reflux pendant 40 minutes. On concentre sous vide le mélange réactionnel jusqu'à formation d'une suspension trouble. On porte
la suspension à pH 3 avec de l'acide chlorhydrique 6N puis on l'alcalinise avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. On chasse le méthanol restant par évaporation sous vide.
On dilue la suspension résultante avec 200 ml d'acétate d'éthyle et on laisse le mélange à deux phases résultant reposer pendant une nuit. On recueille le solide qui a précipité, on le lave avec de l'eau puis avec du n-pentane et on le recristallise dans le 2propanol, ce qui donne 6 g de 4-hydroxy-a-<{[3-(4-méthoxyphényl)-
<EMI ID=109.1>
126-129[deg.]C.
On sépare la couche d'acétate d'éthyle du filtrat, on la lave successivement avec une solution aqueuse diluée de bicarbonate de sodium et-avec de l'eau et on la sèche sur sulfate de magnésium anhydre. On dilue la solution résultante avec 120 ml d'acétate d'isopropyle, on la traite par-3 ml d'acide acétique glacial,on l'ensemence et on la refroidit. On recueille le précipité résultant, <EMI ID=110.1>
on le lave avec de l'acétate d'isopropyle et on le sèche à 65[deg.]C sous vide, ce qui donne 7 g de produit sous forme acétate, p.f.
132-134[deg.]C.
EXEMPLE 11
A. A une solution agitée contenant 3,5 g (0,0083 mole)
<EMI ID=111.1>
à - 5[deg.]C, on ajoute goutte à goutte en une demi-heure une solution contenant 630 mg (0,0083 mole) d'acide peracétique à 40% du commerce dans 10 ml de méthanol. Quand l'addition est terminée, on évapore le mélange réactionnel à siccité. On dilue l'huile résultante avec de l'acétate d'éthyle et on laisse reposer la gomme qui se sépare, pendant deux jours dans un réfrigérateur sous un mélange d'acétate d'éthyle et d'éthanol. On recueille le solide amorphe blanc sale résultant, ce qui donne 3,2 g de l'acétate du
<EMI ID=112.1>
3-(méthylsulfinyl)benzèneméthanol, qui se ramollit à 95[deg.]C et fond à 100-105[deg.]C.
B. A une solution agitée contenant 50 g (0,119 mole) d'acé-
<EMI ID=113.1>
on ajoute goutte à goutte en 70 minutes 20,2 ml (0,119 mole) d'acide peracétique à 40% du commerce. Quand l'addition est terminée, on évapore le mélange réactionnel à siccité sous vide. On reprend l'huile résiduelle dans 50 ml d'acétate d'éthyle et on l'évapore à nouveau à siccité sous vide. On dissout l'huile restante dans 350 ml de tétrahydrofuranne et l'on agite la solution limpide résultante et on la rend légèrement trouble par addition progressive d'éther. Après ensemencement, on agite le mélange deux jours à la température ambiante, après quoi un solide blanc et fin a commencé à précipiter. On traite le mélange goutte à goutte par
50 ml d'éther et on l'agite pendant 5 heures, puis on ajoute goutte à goutte 50 ml supplémentaires d'éther et on agite pendant 4 heures supplémentaires.
Après une nuit d'agitation dans un réfrigérateur, on refroidit le mélange à 0[deg.]C tout en ajoutant goutte à goutte en trois heures 300 ml d'éther. On poursuit l'agitation à 0[deg.]C pendant 3 heures supplémentaires. On recueille ensuite le produit qui a précipité et on le dissout dans 1250 ml de tétrahydrofuranne. On filtre la solution résultante pour éliminer une petite quantité de matières insolubles et on la concentre jusqu'à un volume de 250 ml.
On refroidit le concentré dans un réfrigérateur pendant une nuit. On recueille le précipité cristallin blanc résultant, on le lave au tétrahydrofuranne et à l'éther et on le sèche, ce qui donne
<EMI ID=114.1>
131-133[deg.]C.
EXEMPLE 12
A une solution agitée contenant 19 g (0,123 mole) de 3-
<EMI ID=115.1>
diméthylformamide à -65[deg.]C, on ajoute goutte à goutte une solution contenant 12 g (0,042'mole) de 4'-acétate de 2-bromo-4'-hydroxy3'-(méthylsulfonyl)acétophénone dans environ 70 ml de N,N-diméthylformamide. Une fois l'addition terminée, on poursuit l'agitation pendant une heure et demie supplémentaire. Puis on acidifie le mélange réactionnel avec 8 ml d'acide bromhydrique à 48% et on l'extrait avec du chloroforme. On refroidit à - 65[deg.]C les extraits chloroformiques et on les dilue avec de l'éther..On décante la liqueur surnageante de la gomme qui a précipité et on dissout ensuite cette gomme dans un volume minimal de chloroforme et on la laisse reposer pendant deux.jours au réfrigérateur.
On dissout les 3 g résultants de bromhydrate dans une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et l'on extrait la solution ainsi obtenue avec un mélange de n-butanol et d'acétate d'éthyle. On acidifie les extraits organiques avec de l'acide acétique glacial et on les évapore à siccité, ce qui donne 2,2 g de l'acétate de 4'-hydroxy-
<EMI ID=116.1>
acétophénone sous forme d'une huile jaune.
EXEMPLE 13
On hydrogène une solution contenant 2,2 g de l'acétate
<EMI ID=117.1>
(méthylsulfonyl)acétophénone dans 100 ml de N,N-diméthylformamide, sous une pression initiale d'hydrogène d'environ 3,5 kg/cm<2> en présence de 0,5 g d'un catalyseur d'hydrogénation qui est 10% de palladium sur charbon. Après 2 heures, un équivalent molaire d'hydrogène a été absorbé. On enlève le catalyseur par filtration
<EMI ID=118.1>
colonne de gel de silice que l'on élue d'abord avec un mélange
95:5 d'acétate d'éthyle et de mêthanol puis avec un mélange 90:10 d'acétate d'éthyle et de méthanol, ce qui donne 1,4 g de produit cristallin. Après trituration avec de l'acétone et filtration,
Vils <EMI ID=119.1>
p.f. 151-153[deg.]C.
EXEMPLE 14
A. A une solution agitée contenant 376 g (1,0 mole) d'acide (-)-dibenzoyltartrique dans un mélange de 5 1 de méthanol et de
550 ml d'eau à 42[deg.]C, on ajoute 179 g (1,0 mole) de (+)-3-(4-
<EMI ID=120.1>
à 40[deg.]C puis 20 heures à la température ambiante. On recueille le précipité résultant et on le sèche, ce qui donne une première récolte de 176,5 g du.(-)-dibenzoyltartrate de (-)-3-(4-méthoxy-
<EMI ID=121.1>
pour les utiliser dans la partie B ci-dessous. On recristallise la première récolte dans du méthanol à 90%, ce qui donne 145,3 g de
<EMI ID=122.1>
de l'hydroxyde de sodium aqueux et l'on extrait dans du chloroforme l'amine libérée. On sèche les extraits chloroformiques sur carbonate de potassium anhydre et on les évapore à siccité. On dissout l'huile résiduelle dans du 2-propano�, on acidifie la solution résultante avec 25 ml d'acide chlorhydrique 12N et on l'évapore à siccité. On sèche le résidu solide, on le recristallise dans du 2propanol et on le sèche à nouveau, ce qui donne 52,0 g du chlorhy-
<EMI ID=123.1>
B. On concentre à un volume de 500 ml les liqueurs mères restantes après isolement du (-)-dibenzoyltartrate de (-)-3-(4méthoxyphényl)-l-méthylpropylamine et on les refroidit à 0[deg.]C pendant 2 heures. On recueille le précipité résultant et on le sèche, ce
<EMI ID=124.1>
méthylpropylamine, p.f. 159-162[deg.]C (décomposition). On traite ce sel par de l'hydroxyde de sodium aqueux et on extrait dans du chloroforme l'amine libérée. L'évaporation du chloroforme laisse 80 g d'une huile que l'on ajoute ensuite à une solution contenant 168 g d'acide (+)-dibenzoyltartrique dans 1860 ml de méthanol à 90%. Après 20 heures d'agitation à la température ambiante, on recueille le sel qui a précipité et on le sèche, ce qui donne 173,5 g du
<EMI ID=125.1> <EMI ID=126.1>
décrit dans la partie A,on libère l'amine du (+)-dibenzoyltartrate et on la transforme en chlorhydrate, et l'on obtient 55,0 g du
<EMI ID=127.1>
indique une contamination par environ 10 à 15% de l'isomère lévogyre.
C. On recristallise dans du méthanol aqueux 8781 g du (-)-
<EMI ID=128.1>
préparé selon la partie B précédente, et l'on obtient 7690 g de produit, p.f. 163-165[deg.]C. On recristallise un échantillon de 700 g deux fois dans du méthanol.aqueux, ce qui donne 558 g du sel que l'on transforme ensuite en amine libre et que l'on distille sous pression réduite, pour obtenir 180,5 g de (+)-3-(4-méthoxyphényl)-
<EMI ID=129.1>
une pureté optique ^ 97%.
D. On obtient également comme suit la (+)-3-(4-méthoxy-
<EMI ID=130.1>
95%, à une solution chaude agitée (40-45[deg.]C) de 250 g (1,67 mole) d'acide d-tartrique dans 2,6 1 d'eau et 4,2 1 d'éthanol à 95%. On ensemence la solution limpide à environ 38[deg.]C puis on la laisse venir à la température ambiante pendant une nuit en agitant. On filtre
le solide cristallisé et on le presse soigneusement avec un tampon de caoutchouc ; on le lave deux fois avec suffisamment d'éthanol aqueux à 8% à la température de la glace pour recouvrir le gâteau et on le presse soigneusement jusqu'à ce qu'il soit sec. On sèche le produit à 60[deg.]C sous vide pendant 5 heures, ce qui donne 276 g
du bitartrate de d-amine brut, p.f. 181-182[deg.]C. Cinq recristallisations dans l'éthanol aqueux fournissent 125 g du bitartrate, p.f.
<EMI ID=131.1>
méthylpropylamine libérée est supérieure ou égale à 97%.
EXEMPLE 15
A une solution agitée contenant 35,7 g (0,172 mole) du <EMI ID=132.1>
incomplètement dédoublé, [a] 25 = -6,0[deg.] (2% dans l'eau), dans
125 ml de N,N-diméthylformamide, on ajoute 25 ml de triéthylamine ce qui provoque la précipitation immédiate du chlorhydrate de triéthylamine. On agite le mélange pendant 20 minutes puis on le refroidit à -50[deg.]C. On effectue le reste de la préparation en suivant un mode opératoire similaire à celui de l'Exemple 7, mais en utilisant 20 g (0,66 mole) de 4'-acétate de 2-bromo-4'-hydroxy3'-(méthylthio)acétophénone et 8 ml de chlorure d'acétyle, pour
<EMI ID=133.1>
EXEMPLE 16
A une solution agitée contenant 12 g (0,027 g) de chlorhydrate de 4'-acétate de (-)-4'-hydroxy-2-{[3-(4-méthoxy-
<EMI ID=134.1>
méthanol à 0[deg.]C, on ajoute par portions 0,8 g (0,020 mole) de borohydrure de sodium. Après 15 minutes supplémentaires d'agitation, on ajoute une solution contenant 1,6 g d'hydroxyde de potassium dans
25 ml d'eau et on chauffe le mélange résultant à reflux sous
azote pendant une demi-heure. On concentre le mélange réactionnel
à un petit volume, on l'acidifie avec de l'acide chlorhydrique 3N puis on l'alcalinise avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle. Après séchage sur sulfate de sodium anhydre, on évapore la solution d'acétate d'éthyle à siccité, ce qui laisse 11 g d'une huile jaune pâle. On dissout cette huile dans 200 ml d'acétate d'éthyle et on en adsorbe une partie aliquote de 40 ml sur une colonne de gel de silice et on élue le produit avec un mélange 92:8 d'acétate d'éthyle et de méthanol, ce qui donne 1,7 g d'une huile que l'on transforme en acétate, ce qui donne 1,22 g de l'acétate de 4-hydroxy-a-<{[3-
<EMI ID=135.1>
EXEMPLE 17
En suivant un mode opératoire similaire à celui décrit dans l'Exemple 11 mais en utilisant 1,2 g (0,0028 mole) de l'acé-
<EMI ID=136.1>
[a] 25 =-6,4[deg.]) et 216 mg d'acide peracétique à 40% du commerce, <EMI ID=137.1>
EXEMPLE 18
A. En suivant un mode opératoire similaire à celui décrit dans l'Exemple 15 mais en utilisant 43 g (0,20 mole) du chlorhy-
<EMI ID=138.1>
+ 10,2[deg.].
B. En suivant un mode opératoire similaire au précédent mais en acidifiant le mélange réactionnel avec de l'acide chlorhydrique à 48% au lieu de l'acide chlorhydrique 12N et en omettant l'étape de réacylation puis après deux recristallisations dans un mélange de chloroforme et d'acétate d'isopropyle et une recristallisation dans un mélange de chloroforme et d'acétone, on obtient
<EMI ID=139.1>
EXEMPLE 19
A. En suivant un mode opératoire similaire à celui décrit dans l'Exemple 16 mais en utilisant 17,1 g (0,039 mole) de chlorhydrate
<EMI ID=140.1>
= +10,2[deg.]), 1,0 g (0,025 mole) de borohydrure de sodium et 2,0 g d'hydroxyde de potassium, on obtient 15 g de 4-hydroxy-a-<{[3-(4-
<EMI ID=141.1>
méthanol, sous forme d'une paire dextrogyre de benzèneméthanols diastéréoisomères. On dissout un échantillon de 3,0 g dans de l'acétate d'isopropyle et on acidifie la solution résultante avec de l'acide acétique glacial. On laisse le mélange cristalliser lentement en deux jours, ce qui donne 2,75 g d'acétate cristallin,
<EMI ID=142.1>
B. Quand on utilise un mode opératoire similaire au précédent en utilisant le bromhydrate de 4'-acétate de (+)-4'-hydroxy-
<EMI ID=143.1> <EMI ID=144.1>
C. En suivant un mode opératoire similaire à celui décrit dans l'Exemple 10 mais en utilisant 40 g (0,0758 mole) du bromhydrate de 4'-benzoate de (+)-4'-hydroxy-2-{[3-(4-méthoxy-
<EMI ID=145.1>
l'Exemple 23B ci-dessous, 1,5 g de borohydrure de sodium et 4,5 g d'hydroxyde de potassium, on obtient 25,1 g d'acétate de 4-hydroxy-
<EMI ID=146.1>
d'un couple dextrogyre de benzèneméthanols diastéréoisomères. Un autre essai similaire fournit un produit avec un p.f. de 129-
<EMI ID=147.1>
153-155[deg.]C.
Le couple de benzènemêthanols diastêréoisomères de cet exemple correspond aux produits des Exemples 21C et 28.
EXEMPLE 20
A. En suivant un mode opératoire similaire à celui décrit dans l'Exemple 11 mais en utilisant 2,5 g (0,0049 mole) d'acétate
<EMI ID=148.1>
un mélange de 4 sulfoxydes diastéréoisomères. En plus de son activité anti-hypertension, on a trouvé que ce produit est aussi actif que la procaïne comme agent anesthésique local quand on le teste selon la méthode de Bulbring et Wadja, J. Pharm. Exp. Therap.
85, 78 (1945) .
B. Quand on effectue l'oxydation précédente sur l'acétate
<EMI ID=149.1> méthanol, préparé par un mode opératoire similaire à celui décrit dans la partie B ci-dessus, est transformé par un mode opératoire
<EMI ID=150.1>
0,0[deg.]C.
D.. Un échantillon d'acétate de 4-hydroxy-a-<{[3-(4-méthoxy-
<EMI ID=151.1>
méthanol préparé par un mode opératoire similaire à celui décrit dans la partie B ci-dessus, est transformé par un mode opératoire classique en méthanesulfonate correspondant, p.f. 142-148[deg.]C,
<EMI ID=152.1>
méthanol, préparé par un mode opératoire similaire à celui décrit dans la partie B ci-dessus, est transformé par un mode opératoire classique en chlorhydrate correspondant, p.f. 172-175[deg.]C, [a] 25 =
- 8,1[deg.].
F. On peut également préparer le chlorhydrate directement comme suit :
A une solution agitée contenant 844 g (2 moles) d'acétate
<EMI ID=153.1>
>-3-(méthylthio)benzèneméthanol dans 7 1 de méthanol à 0[deg.]C, on ajoute par portions de 25 ml en environ 40 minutes, 308 ml d'acide peracétique à 40% du commerce. On poursuit l'agitation à 0-3[deg.]C pendant 45 minutes supplémentaires. Puis on évapore le mélange réactionnel sous pression réduite tout en maintenant la température en dessous de 35[deg.]C. On dilue le résidu avec un litre de 2-propanol et l'on évapore la solution à siccité sous vide. On répète ceci une fois de plus puis on dissout le résidu dans 6 1 de 2-propanol, et on traite la solution résultante par une solution contenant 2,14 moles de chlorure d'hydrogène dans du 2-propanol. On refroidit dans de la glace la solution jaune pâle résultante. On recueille le produit précipité, on le lave avec un mélange de 2-propanol et d'éther et on le sèche, ce qui donne 705 g de chlorhydrate de 4-
<EMI ID=154.1>
Les quatre sulfoxydes diastéréoisomères obtenus selon les exemples précédents correspondent aux sulfoxydes des Exemples
30, 31, 32 et 33.
Les produits de plusieurs préparations effectuées selon
<EMI ID=155.1> <EMI ID=156.1>
droxyde de sodium, et on les analyse par chromatographie liquide sous pression élevée sur gel de silice en microparticules en utilisant un mélange 85:15:0,4 de n-hexane, de 2-propanol et de 2propylamine comme éluant à un débit de 0,54 ml/minute et une pression d'environ 84 kg/cm<2> et on trouve qu'ils ont la composition suivante :
<EMI ID=157.1>
Quand on le teste dans un ou plusieurs des essais biologiques classiques décrits ci-dessous, on trouve que le produit obtenu selon la partie E ou F ci-dessus possède une activité cardiotonique utilisable. L'efficacité de ce composé est jugée,
in vitro, sur la base du pourcentage d'augmentation de la force contractile de l'oreillette et du muscle papillaire isolés de chat et, in vitro, sur la base du pourcentage d'augmentation de la force contractile cardiaque chez un chien anesthésié intact.
Les modes opératoires d'essai in vivo utilisés sont décrits ci-dessous :
Mode opératoire d'essai cardiotonique I - On anesthésie avec de l'a-chloralose (80 mg/kg par voie intrapéritonéale i.p.) des chats mâles pesant de 0,8 à 1,5 kg. On ouvre la poitrine, on excise le coeur et on découpe les deux oreillettes. On fait une suture en soie sur chacun des deux côtés opposés de l'oreillette droite. Un côté de l'oreillette est fixé à un barreau de verre puis est monté dans un bain pour organes de 50 ml rempli de solution de Tyrode. La seconde suture est fixée à un transducteur de déplacement et la tension sur l'oreillette est fixée à 1,5 + 0,5 g. Le transducteur est ensuite relié à un polygraphe Grass et l'on enregistre continuellement la force et la vitesse de la contraction de. l'oreillette. L'oreillette gauche est traitée de la même manière en utilisant un fil d'argent au lieu d'un fil de soie .
Le fil d'argent sert également d'électrode stimulante. Les deux oreillettes sont montées dans le même bain. L'oreillette droite bat spontanément en raison de la présence du noeud sino-auriculaire, <EMI ID=158.1> alors que l'oreillette gauche est stimulée électriquement à une vitesse de trois battements par seconde, par des impulsions rectangulaires au-dessus du seuil d'une durée de 5 millisecondes. La solution de Tyrode baignant les oreillettes a la composition suivante (en mmoles) : NaCl 136,87, KC1 5,36, NaH2P04 0,41, CaCl2
<EMI ID=159.1>
La solution est équilibrée avec un mélange gazeux comprenant 95% d'oxygène et 5% de gaz carbonique. On laisse la préparation se mettre à l'équilibre pendant une heure avant d'ajouter un quelconque médicament. On change le fluide du bain 3 ou 4 fois pendant la durée d'équilibrage. A la fin de la période d'équilibrage, on ajoute le médicament dissous dans un véhicule ou le véhicule seul, au bain pour tissus et l'on note la réaction totale. Le véhicule utilisé est la solution de Tyrode à laquelle, si nécessaire, on ajoute suffisamment d'acide pour provoquer la dissolution du médicament. Quand la réaction atteint un maximum, on l'arrête par trois lavages à des intervalles de 10 minutes ou jusqu'à ce que des valeurs de force de-contraction d'avant médication soient atteintes.
En général, on fait dans la même.préparation une étude de réaction sur au moins trois doses.
Mode opératoire d'essai cardiotonique IB - On anesthésie avec de l'a-chloralose (80 mg/kg i.p.) des chats mâles de 0,8 à 1,5 kg. On ouvre la poitrine et on enlève le coeur. On plonge le coeur et on l'agite dans de la solution de Tyrode pour enlever le sang des cavités. Puis on fend le ventricule droit et l'on dissèque les muscles papillaires petits et fins (environ 1 mm de diamètre et 4 à 7 mm de longueur). On fixe un fil d'argent à chacune des deux extrémités du muscle papillaire. On fixe l'extrémité ventriculaire à une électrode de platine et on la monte dans un bain pour tissus contenant de la solution de Tyrode décrite précédemment.
Le fil d'argent à l'extrémité valvulaire du muscle est fixé à un transducteur de déplacement pour mesurer la force et la vitesse de la contraction du muscle. Le muscle est stimulé à une vitesse de trois battements par seconde par des impulsions rectangulaires audessus du seuil d'une durée de 5 millisecondes. Le reste du mode opératoire est effectué comme décrit précédemment.
Mode opératoire d'essai cardiotonique II - On utilise le mode opératoire d'essai in vivo décrit ci-dessous : on anesthésie des chiens bâtards des déux sexes pesant de 9 à 15 kg, avec 30 mg/ kg de pentobarbital sodique administré par voie intraveineuse.
<EMI ID=160.1>
On met la trachée à nu . et on y fixe une canule. Puis on fixe la canule de la trachée à une pompe respiratoire Harvard utilisant l'air de la pièce. On met une canule dans l'artère et la veine fémorales droites. La canule de l'artère est fixée à un transducteur de pression Statham P23A relié à un polygraphe Grass pour l'enregistrement continu de la tension sanguine artérielle. La canule de la veine est utilisée pour l'administration intraveineuse des médicaments. Des électrodes épingles sont fixées à
la patte avant droite et la patte arrière gauche. Puis les électrodes sont reliées à un polygraphe Grass pour l'enregistrement continu de l'électrocardiogramme de la dérivation classique II. On fait une incision ventro-dorsale au troisième espace intercostal, on rétracte latéralement les bords de l'incision et l'on fend pour l'ouvrir le péricarde de façon à mettre à nu le myocarde. On coupe la base de l'aorte et l'on y fixe autour d'elle une sonde de débit. La sonde de débit est fixée à un débitmètre électromagnétique à onde carrée (Carolina Medical Electronics). On relie ensuite le débitmètre à un polygraphe Grass pour enregistrer continuellement le débit sanguin aortique. On utilise ce débit comme un indice du débit cardiaque (le débit cardiaque réel est
le débit sanguin aortique + le débit sanguin coronaire). On mesure la force de contraction du coeur en suturant une jauge de contrainte Walton-Brodie sur la paroi du ventricule droit. A la fin de l'opération chirurgicale, on laisse l'animal se reposer et s'équilibrer pendant une heure en enregistrant continuellement la tension sanguine, l'électrocardiogramme, la force de contraction cardiaque et le débit sanguin aortique. Après la période d'équilibrage, on administre le véhicule ou le médicament dissous dans le véhicule par infusion intraveineuse (inf. i.v.), par bol intraveineux (bol i.v.) ou par voie intraduodénale (i.d.) et l'on enregistre la réaction de tous les paramètres mesurés à l'administration du médicament en continu pendant plusieurs périodes de temps selon la voie d'administration du médicament.
Quand la voie d'administration est inf. i.v., on administre le médicament jusqu'à ce qu'on atteigne un effet maximum puis on maintient l'infusion pendant dix
-minutes. Les systèmes décrits ci-dessus sont normalisés en utilisant la dopamine.
Le produit obtenu selon les parties E et F ci-dessus, quand un essai in vitro comme décrit précédemment à une dose de
1 mg/ml, provoque des augmentations de 62 et de 52% respectivement de la vitesse de l'oreillette droite et de la force de l'oreillette droite et une diminution de 14% de la force du muscle papillaire.
A une dose de 10 pg/ml, on observe des augmentations de 53 et 46% respectivement de la vitesse de l'oreillette droite et de la force de l'oreillette droite et une diminution de 12% de la force du muscle papillaire.
Quand on l'utilise par voie intraveineuse à une dose de
10 �g/kg/mn pendant 3 heures, chez trois chiens anesthésiés intacts, le produit de cet exemple provoque une augmentation maximale de la force de contraction cardiaque de 25 et 42% chez deux des trois chiens, avec aucun changement significatif de la vitesse du coeur. Chez le chien restant, on observe des diminutions de la force de contraction et de la vitesse du coeur de 30 et 33% respectivement.
EXEMPLE 21
A. On agite pendant 4 heures et demie une solution contenant
<EMI ID=161.1>
méthyl>-3-(méthylthio)benzèneméthanol dextrogyre préparé comme décrit dans l'Exemple 19A et 2,25 g d'acide (-)-mandélique dans
60 ml d'acétate d'isopropyle. On recueille le solide précipité, ce
<EMI ID=162.1>
= -20,9[deg.] que l'on appelle "solide A" et que l'on met de côté. On lave le filtrat avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, on le sèche sur sulfate de sodium anhydre et on l'évapore à siccité. On dissout les 6 g résiduels de gomme dans 40 ml d'acétate d'isopropyle et l'on traite par une solution de 2,0 g d'acide (+)-mandélique dans 20 ml d'acétate d'isopropyle et l'on agite la solution résultante pendant une nuit. On recueille le précipité, ce qui donne 4,1 g de solide cristallin jaune brun, p.f.
<EMI ID=163.1>
mis de côté. On recristallise le solide en le dissolvant dans 55 ml d'un mélange 10:1 d'acétate d'isopropyle et d'alcool isopropylique et en agitant pendant une nuit. Après élimination d'une petite quantité d'une impureté solide, on concentre la solution limpide
à un volume de 30 ml, et le produit cristallise alors en donnant 1,6 g de cristaux jaune brun, p.f. 89-106[deg.], la] 25 = +48,7[deg.], que l'on appelle "solide B" et que l'on met de côté. Le filtrat est appelé "filtrat B".
On lave le filtrat A avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, on le sèche sur sulfate de sodium anhydre et on l'évapore à siccité. On dissout les 4,0 g résultants de gomme <EMI ID=164.1> jaune dans 40 ml d'acétate d'éthyle et on les traite par 1,0 g d'acide (-)-mandélique. Après un repos d'une nuit, on recueille le produit précipité ce qui donne 2,5 g de solide cristallin, p.f.
<EMI ID=165.1>
l'on met de côté. On réunit le filtrat au filtrat B ci-dessus et on évapore à siccité, et on combine le résidu avec le solide A. On dissout les matériaux réunis dans de l'acétate d'éthyle, on lave la solution résultante avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, on la sèche sur sulfate de sodium anhydre et on l'évapore à siccité. On dissout les 6,4 g résiduels de sirop jaune dans 40 ml d'acétate d'éthyle et on les traite par 1,5 g d'acide (+)-mandélique. Après une nuit d'agitation, on recueille le solide précipité, ce qui donne une première récolte de 1,0 g de solide jaune brun, p.f. 105-110[deg.]C. Le refroidissement du filtrat dans de la glace fournit une seconde récolte de 1,3 g, p.f. 86-89[deg.], [a] 25 = +48[deg.]. On appelle le filtrat "filtrat C" et on le met de côté.
On réunit la première récolte au solide B ci-dessus et on recristallise dans l'acétate d'éthyle, ce qui donne 1,65 g d'un solide
<EMI ID=166.1>
substance à la seconde récolte et on recristallise le tout dans de l'acétate d'isopropyle, ce qui donne 2,7 g d'un solide cristallin jaune brun, p.f. 89-92,5[deg.]C, [a] 25 = +51,8[deg.]. On dissout ce dernier solide dans 50 ml d'acétate d'éthyle et on lave la solution résultante avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium,
on la sèche sur sulfate de sodium anhydre et on l'évapore à siccité, ce qui laisse 1,7 g de produit qui correspond à l'élément dextrogyre du couple de benzèneméthanols diastéréoisomères présents dans le produit de l'Exemple 19A. On dissout un échantillon de 650 mg dans de l'acétate d'isopropyle et on acidifie la solution résultante avec de l'acide acétique glacial et on l'évapore à siccité.
On cristallise le résidu dans un petit volume d'acétate d'isopropyle,
<EMI ID=167.1>
B. On évapore à siccité le filtrat C. On dissout le résidu dans un mélange d'éther et d'acétate d'éthyle et on lave la solution résultante avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, on la traite par 2 g de charbon décolorant, on la filtre et on évapore le filtrat à siccité, ce qui laisse 3,8 g de résidu. On dissout ce résidu dans 25 ml d'acétate d'isopropyle et on traite la solution résultante par une solution contenant 1,3 g d'acide (-)-mandélique dans 10 ml d'acétate d'isopropyle. Après deux jours d'agitation, on recueille le produit précipité et l'on obtient
<EMI ID=168.1>
3,25 g de solide cristallin blanc, p.f. 104-106[deg.], .la] 25 30,4-. On réunit ce matériau au solide C ci-dessus et l'on recristallise le tout successivement dans 25 ml d'acétate d'éthyle, 40 ml d'acétate d'éthyle et enfin dans un mélange d'alcool isopropylique et d'acétate d'éthyle, en laissant dans chaque cas le produit cristalliser lentement à la température ambiante. On obtient ainsi
<EMI ID=169.1>
dissout ce dernier solide dans 50 ml d'acétate d'éthyle, et on lave la solution résultante avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, on la sèche sur sulfate de sodium anhydre
<EMI ID=170.1>
l'Exemple 19A. On transforme un échantillon de 1,1 g en acétate, comme décrit précédemment pour le diastéréoisomère dextrogyre, en obtenant l'acétate cristallin sous forme de paillettes blanches,
<EMI ID=171.1>
comme décrit dans l'Exemple 19C, par du carbonate de sodium aqueux et l'on extrait la base libre dans 1 1 d'acétate d'éthyle. On lave la solution d'acétate d'éthyle avec de l'eau et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on la sèche sur sulfate de sodium anhydre et on l'évapore à siccité. On dissout l'huile résiduelle dans de l'éther chaud et on filtre la solution sur un tampon de 2,5 cm de gel de silice pour éliminer une impureté colorée. L'évaporation de l'éther laisse 83 g d'une gomme jaune pâle que l'on dissout dans 200 ml d'acétate d'éthyle et que l'on traité par une solution contenant 22 g d'acide (+)-mandélique dans
200 ml d'acétate d'éthyle. On agite le mélange pendant une nuit à la température ambiante puis pendant une nuit à 5[deg.]C.
On recueille par filtration le produit précipité et on le lave avec de l'acétate d'isopropyle et de l'éther. On met de côté les liqueurs mères. On recristallise le solide recueilli, dans de l'acétate d'isopropyle contenant une petite quantité de 2-propanol pour obtenir
<EMI ID=172.1>
en base libre les liqueurs mères que l'on avait mis de côté et on les traite de nouveau par 20 g d'acide (+)-mandélique, pour obtenir après deux recristallisations dans l'acétate d'isopropyle et une
<EMI ID=173.1>
= +47,6[deg.]. Les liqueurs mères de ce second traitement avec l'acide (+)-mandélique sont enrichies en diastéréoisomère lévogyre et sont mises de côté pour être utilisées dans la partie D. On réunit les solides et on les recristallise deux fois dans de l'acétate d'éthyle, ce qui donne 22 g du (+)-mandélate, p.f. 94-95,5[deg.]C,
<EMI ID=174.1>
à 10% de carbonate de sodium et on extrait la base libre avec
300 ml d'acétate d'éthyle. On lave la solution d'acétate d'éthyle avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on la sèche sur sulfate de sodium anhydre et on l'acidifie avec 2 ml d'acide acétique. On concentre la solution et on recueille le précipité résultant que l'on recristallise dans de l'acétate d'éthyle contenant quelques gouttes d'acide acétique, pour obtenir
<EMI ID=175.1>
[a] 25 = +33,3[deg.], correspondant à l'élément dextrogyre du couple de benzèneméthanols diastéréoisomères présents dans le produit de l'Exemple 19C.
On fait réagir un échantillon de cette substance avec le chlorure de p-toluènesulfonyle en présence d'hydroxyde de sodium
<EMI ID=176.1>
p.f. 90-92', [a] 25 = +23,0[deg.], dont une chromatographie liquide sous pression élevée montre qu'il a une pureté isomère supérieure ou égale à 99%.
D. On réunit et on évapore à siccité les liqueurs mères de la partie C qui ont été enrichies en diastéréoisomère lévogyre . On traite le résidu par du carbonate de sodium aqueux et l'on extrait la base libre avec de l'acétate d'éthyle. L'évaporation de l'acétate d'éthyle laisse 58 g d'huile. On dissout cette substance dans
200 ml d'acétate d'éthyle, on la traite par une solution contenant
20 g d'acide (-)-mandélique dans 200 ml d'acétate d'éthyle et l'on agite le mélange résultant pendant une nuit. On recueille le sel précipité et on le recristallise successivement dans un mélange d'acétone et d'éther, dans de l'acétate d'éthyle et huit fois dans un mélange de chlorure de méthylène et d'acétate d'éthyle, ce qui donne 23 g du (-)-mandêlate incomplètement dédoublé (comme déter-
<EMI ID=177.1>
= -37,1[deg.], que l'on transforme par un mode opératoire classique en <EMI ID=178.1>
5,5 g de ce dernier sur une colonne de gel de silice avec une élution avec 7% de méthanol dans de l'acétate d'éthyle, ne permet pas de purifier nettement plus l'acétate. On agite avec 25 ml d'hydroxyde de sodium aqueux à 35% une fraction de 2,6 g du matériau que l'on a élué de la colonne, et on traite le mélange goutte à goutte en 15 minutes par une solution contenant 1,3 g de chlorure
<EMI ID=179.1>
suivantes, on traite le mélange réactionnel avec deux portions supplémentaires de 150 mg de chlorure de p-toluènesulfonyle. On sépare la couche acétqnique, on la dilue avec un volume égal d'acétate d'isopropyle, on la lave avec de l'eau puis avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et on l'évapore à siccitê. On dissout le résidu dans de l'acétate d'éthyle et on acidifie la solution avec de l'acide acétique. On recristallise l'acétate qui précipite dans de l'acétate d'éthyle, et on obtient
<EMI ID=180.1>
+ 14,9[deg.], selon le mode opératoire décrit ci-dessus dans la partie C. On réunit ce matériau avec 250 mg supplémentaires, p.f. 157-
<EMI ID=181.1>
recristallise dans l'acétate d'éthyle puis on transforme par un mode opératoire classique en acétate correspondant, ce qui donne
700 ml de l'acétate du 4-p-toluènesulfonate de 4-hydroxy-a-<{[3-
<EMI ID=182.1>
(ester) de l'élément lévogyre du couple de benzèneméthanols diaistéréoisomères présents dans le produit de l'Exemple 19C. Une chromatographie liquide sous pression élevée du produit montre qu'il a une pureté isomère supérieure ou égale à 98%.
Des essais pour couper le p-toluènesulfonate (ester) pour obtenir le phénol lévogyre pur au point de vue isomère n'ont pas eu de succès, cependant on et obtenu ce dernier composé à partir du benzoate correspondant comme décrit dans l'Exemple 28 ci-dessous.
EXEMPLE 22
A. A une solution agitée contenant 1,05 g (0,003 mole) du
<EMI ID=183.1> de l'Exemple 21A dans 15 ml de méthanol à 0[deg.]C, on ajoute goutte à goutte en une demi-heure une solution de 0,45 ml (0,003 mole) d'acide peracétique à 40% du commerce dans 5 ml de méthanol. Quand l'addition est terminée, on évapore le mélange réactionnel à siccité sous vide. On dissout le résidu dans un mélange 45:5 d'acétate d'éthyle et de méthanol et on l'adsorbe sur une colonne de gel de silice. Après l'élution avec de l'acétate d'éthyle, on élue le produit avec un mélange 90:10 d'acétate d'éthyle et de méthanol. On dissout le matériau ainsi obtenu dans un mélange d'acétate d'éthyle et de méthanol, on acidifie la solution résultante avec de l'acide-acétique glacial et on l'évapore à siccité. On reprend le résidu dans 5 ml de chloroforme, on refroidit la solution résultante à - 65[deg.]C et on la dilue avec de l'éther.
On dissout dans du tétrahydrofuranne le solide résultant, on acidifie la solution avec de l'acide acétique glacial et on l'évapore à siccité. On dissout le résidu dans du chloroforme, on refroidit la solution à -65[deg.]C et on la dilue avec de l'éther. On recueille le solide résultant et on le sèche, ce qui donne 550 mg de l'acétate
<EMI ID=184.1>
-3-(méthylsulfinyl)benzèneméthanol sous forme d'un couple dextrogyre de sulfoxydes diastéréoisomères, la] 25 = + 28,5[deg.].
B. On oxyde comme décrit dans la partie A ci-dessus un échantillon de 5,0 g de l'acétate de 4-hydroxy-a-<{[3-(4-méthoxy-
<EMI ID=185.1>
selon le procédé de l'Exemple 21C. Quand l'oxydation est terminée, on évapore le mélange réactionnel à siccité et l'on cristallise le résidu dans de l'acétate d'éthyle, ce qui donne 4,2 g d'un produit
<EMI ID=186.1>
échantillon dans un mélange d'acétone et de méthanol et on traite la solution par l'acide cyclohexylsulfamique. On recueille le sel qui précipite et l'on obtient après séchage le cyclohexylsulfamate
<EMI ID=187.1>
correspond aux produits des Exemples 30 et 32.
EXEMPLE 23
A. En suivant un mode opératoire similaire à celui décrit dans l'Exemple 9C mais en utilisant 128 g (0,72 mole) de (+)-3-
<EMI ID=188.1>
de 2-bromo-4'-hydroxy-3'-(méthylthio)acétophénone, on obtient une première récolte de 82 g, p.f. 172-174[deg.]C, et une seconde récolte de 43 g, p.f. 171-174[deg.]C. On réunit les récoltes et l'on recristallise un échantillon de 16 g dans de l'éthanol à 95%, ce qui donne 10 g du bromhydrate de 4'-benzoate de (+)-4'-hydroxy-2-{[3-
<EMI ID=189.1>
contenant 160 g (0,384 mole) de 4'-benzoate de 2-bromo-4'-hydroxy3'-(méthylthio)acétophénone dans 500 ml de N,N-diméthylformamide. On poursuit l'agitation pendant une demi-heure supplémentaire.
On acidifie le mélange réactionnel avec de l'acide bromhydrique à
48% et on extrait avec du dichlorure de méthylène. On lave les extraits organiques à l'eau et on les concentre jusqu'à environ
320 ml. On dilue le concentré avec 400 ml d'acétate d'isopropyle et on refroidit. On recueille et on sèche le solide qui précipite, ce qui donne 167 g de bromhydrate de 4'-benzoate de (+)-4'-
<EMI ID=190.1>
thio)acétophénone optiquement pur, p.f. 171-173[deg.]C, [a] 25 =
+ 11,8[deg.]. On recristallise un échantillon de 7,0 g dans du méthanol aqueux contenant une petite quantité de HBr pour obtenir, après
<EMI ID=191.1>
EXEMPLE 24
A. A une solution contenant 106 g (0,195 mole) de bromhydrate de 4'-benzoate de (+)-4'-hydroxy-2-{[3-(4-méthoxyphényl)-
<EMI ID=192.1>
dédoublé, prépara selon le mode opératoire de l'Exemple 23A, dans
700 ml de méthanol à 0[deg.]C, on ajoute en une demi-heure 6 g (0,16 mole) de borohydrure de sodium. On poursuit l'agitation à 0[deg.]C pendant une demi-heure supplémentaire. On concentre une partie aliquote de 150 ml du mélange réactionnel, sous pression réduite en dessous de 50[deg.]C. On dissout le concentré dans de l'éther et on lave soigneusement la solution éthérée avec de l'eau, on la sèche sur sulfate de magnésium anhydre et on 1-'évapore à siccité. On dissout le résidu dans 75 ml d'acétate d'isopropyle et l'on acidifie la solution résultante avec de l'acide acétique, puis on la dilue avec de l'éther jusqu'à ce qu'elle soit trouble et on l'agite pendant 3 heures.
On recueille par filtration le solide qui a précipité, on le lave avec de l'acétate d'isopropyle et de l'éther et on le sèche, ce qui donne 6,4 g de l'acétate du 4-
<EMI ID=193.1>
amino}méthyl>-3-(méthylthio)benzèneméthanol, p.f. 107-110[deg.]C. B. On hydrolyse le reste du mélange réactionnel initial avec une solution contenant 9 g d'hydroxyde de potassium dans
100 ml d'eau, selon le mode opératoire de l'Exemple 10, ce qui donne 46 g de l'acétate (sel) de 4-hydroxy-a-<{[3-(4-méthoxy-
<EMI ID=194.1>
C. A une solution contenant 10,0 g (0,0188 mole) de bromhydrate de 4'-benzoate de (+)-4'-hydroxy-2-{[3-(4-mêthoxy-
<EMI ID=195.1>
à 0[deg.]C, on ajoute par portions 380 mg de borohydrure de sodium. Après l'addition de plusieurs ml d'acide acétique, on évapore le mélange à siccité. On dissout le résidu dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther et on lave la solution résultante avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, on la sèche sur sulfate de sodium anhydre, on l'acidifie avec 2,5 ml d'acide acétique et on l'évapore à siccité. La recristallisation du résidu dans un mélange d'acétate d'isopropyle et d'éther fournit 6 g de l'acétate (sel) du 4-benzoate de 4-hydroxy-a-<{[3-(4-méthoxy-
<EMI ID=196.1>
[a] 25 = +6,4[deg.], sous forme d'un couple dextrogyre de benzèneméthanols diastéréoisomères correspondant aux produits des Exemples
27A et B. Un essai similaire donne un produit, p.f. 101-102, 5[deg.]C et +7, 6 - EXEMPLE 25
A une solution agitée contenant 8,0 g (0,0147 mole) de bromhydrate.de 4'-benzoate de (+)-4'-hydroxy-2-{[3-(4-méthoxy-
<EMI ID=197.1>
= +11,1[deg.], dans 60 ml d'acide trifluoroacétique à 0[deg.]C, on ajoute goutte à goutte 3 ml d'acide peracétique à 40% du commerce. Quand l'addition est terminée, on évapore le mélange réactionnel à siccit On dissout le résidu dans du benzène et l'on évapore à siccité la solution résultante. On dissout la gomme résiduelle dans de l'acétate d'isopropyle et on l'acidifie avec de l'acide chlorhydrique éthanolique. On recueille le solide qui précipite et on le recristallise dans un mélange de méthanol et d'acétate d'isopropyle, ce qui donne 6,0 g du chlorhydrate de 4'-benzoate de 4'-
<EMI ID=198.1>
EXEMPLE 26
On oxyde avec 1,5 ml d'acide peracêtique à 40% du commerce, en suivant un mode opératoire similaire à celui de l'Exemple 22, l'acétate du 4-benzoate de 4-hydroxy-a-<{[3-(4-
<EMI ID=199.1>
0,0095 mole) préparé selon un mode opératoire similaire à celui de l'Exemple 24B. Quand l'oxydation est terminée, on traite le mélange réactionnel par 0,9 g d'acide sulfurique et on le refroidit. On recueille et on sèche le solide qui précipite, ce qui donne 2,8 g de l'hémisulfate du 4-benzoate de 4-hydroxy-a-<{[3-
<EMI ID=200.1>
EXEMPLE 27
A. A une solution contenant 7,4 g de la base libre provenant de l'acétate du 4-benzoate de 4-hydroxy-a-<{[3-(4-méthoxyphényl)-
<EMI ID=201.1>
une solution contenant 1,8 g d'acide (+)-mandélique dans 20 ml d'acétate d'isopropyle. On dilue la solution résultante avec de l'éther jusqu'à ce qu'elle soit légèrement trouble et on l'agite deux jours à la température ambiante. On recueille le précipité et l'on met de côté les liqueurs mères qui sont enrichies en diastéréoisomère lévogyre pour les utiliser dans la partie B cidessous. On recristallise le solide recueilli huit fois dans un mélange de chlorure de méthylène et d'éther, ce qui donne 3,3 g
<EMI ID=202.1>
= +26,7[deg.], correspondant à l'élément dextrogyre d'un couple de benzèneméthanols diastéréoisomères présents dans le produit de l'Exemple 4B.
<EMI ID=203.1> en base libre, on les dissout dans,de l'acétate d'isopropyle, on traite par 1,5 g d'acide (-)-mandélique et on dissout la solution avec de l'éther. On recueille le précipité, on le recristallise une fois dans.un mélange d'acétate d'isopropyle et d'éther, ce qui
<EMI ID=204.1>
à l'élément lêvogyre du couple de benzèneméthanols diastéréoisomêres présents dans le produit de l'Exemple 24B.
EXEMPLE 28
On agite 10 minutes à la température ambiante un mélange contenant 600 mg de l'acétate du 4-benzoate de 4-hydroxy-a-<{[3--
<EMI ID=205.1>
de sodium aqueux à 35% et plusieurs ml de méthanol, puis on le dilue avec 20 ml. d'eau et on l'agite 10 minutes supplémentaires dans un bain-marie tiède. On ajuste le pH à 9 avec de l'acide acétique et l'on évapore le méthanol sous pression réduite. On extrait le résidu avec de l'acétate d'éthyle et, après séchage
sur sulfate de sodium anhydre, on .évapore les extraits à siccité. On dissout le résidu dans de l'acétate d'isopropyle, on acidifie la solution résultante avec de l'acide acétique et on la refroidit. On recueille par filtration le solide qui précipite et on le sèche sous vide, ce qui donne 500 mg de l'acétate du 4-hydroxy-a-<{[3-
<EMI ID=206.1>
déterminations).correspondant à l'élément lévogyre du couple de benzèneméthanols diastéréoisomères présents dans le produit de l'Exemple 19C.
EXEMPLE 29
A. A une solution agitée contenant 1,0 g (0,003 mole) de
<EMI ID=207.1>
procédé de l'Exemple 21B, dans 15 ml de méthanol à 0[deg.]C, on ajoute goutte à goutte en une demi-heure une solution de 0,45 ml d'acide peracétique à 40% du commerce dans 5 ml de méthanol. Quand l'addition est terminée, on évapore le mélange réactionnel à siccité sous vide. On dilue le résidu avec 10 ml de benzène, on acidifie la solution résultante avec de l'acide acétique glacial et on l'évapore à siccité. On cristallise la gomme résiduelle dans un mélange de tétrahydrofuranne et d'éther puis on la recristallise dans un mélange d'acétate d'éthyle et de 2-propanol, ce qui donne
<EMI ID=208.1>
mode opératoire de l'Exemple 28, le couple résultant de sulfoxydes diastéréoisomères a un pouvoir rotatoire la] 25= -18,8[deg.] (déterminé sur le mélange réactionnel).
Le couple de sulfoxydes diastéréoisomères de cet exemple correspond aux produits des Exemples 31 et 33.
EXEMPLE 30
On réunit et on évapore à siccité les liqueurs mères obtenues dans la préparation de plusieurs lots d'acétate de 4-
<EMI ID=209.1>
à celui décrit dans l'Exemple 20B. On triture l'huile résiduelle successivement avec de l'éther et de l'acétate d'isopropyle. On dissout le résidu (90 g) dans 300 ml d'acétone et l'on traite la solution résultante par 33 g d'acide cyclohexylsulfamique dans
200 ml d'acétone. On recueille le cyclohexylsulfamate qui précipite et on le recristallise cinq fois dans du méthanol aqueux, ce qui donne 7,3 g de produit que l'on réunit avec 7,4 g de produit obtenu dans des essais précédents et que l'on transforme en chlorhydrate. La recristallisation de ce dernier dans un mélange de méthanol et d'alcool isopropylique fournit 6,3 g du chlorhydrate
<EMI ID=210.1>
+ 126,60, correspondant à l'élément dextrogyre du couple de sulfoxydes diastéréoisomères présents dans le produit de l'Exemple
22B.
EXEMPLE 31
On évapore les liqueurs mères résultant de la cristallisation fractionnée du produit de l'Exemple 30 et l'on cristallise le résidu dans l'acétone. On recristallise les 12,4 g résultants de solide deux fois dans un mélange de méthanol et d'acétone, ce qui donne 5,1 g de produit, [a] 25 = +49,3[deg.]. On réunit ce dernier matériau avec 3,5 g obtenus dans un essai précédent et l'on transforme en chlorhydrate qu'on cristallise dans du 2-propanol, ce qui
<EMI ID=211.1>
du couple diastéréoisomère de sulfoxydes présents dans le produit de l'Exemple 29B.
EXEMPLE 32
On évapore à siccité le mélange réactionnel résultant de l'oxydation de 12,1 g de (+)-mandélate de 4-hydroxy-a-<{[3-(4-
<EMI ID=212.1>
<EMI ID=213.1>
on dissout le résidu dans un mélange de 70 ml de méthanol et de
15 ml d'eau, on le traite par un équivalent molaire d'acide cyclohexylsulfamique et on l'ensemence avec le cyclohexylsulfamate du produit de l'Exemple 30. On recueille les 7,9 g de produit qui cristallise et on les met de côté. On évapore à siccité les liqueurs mères et l'on cristallise le résidu dans un mélange d'acétone et de méthanol. On transforme le produit en 1,1 g de chlorhydrate et on le combine avec les 850 mg supplémentaires obtenus à partir des liqueurs mères résultant de la cristallisation fractionnée du diastéréoisomère de l'Exemple 31. On recristallise les solides réunis dans le 2-propanol, ce qui donne 1,4 g du chlo-
<EMI ID=214.1>
sulfoxydes diastéréoisomères présents dans le produit de l'Exemple 22B.
EXEMPLE 33
A. On évapore à siccité le mélange réactionnel résultant de l'oxydation de 3 g d'acétate de 4-hydroxy-a-<{[3-(4-méthoxyphényl)-
<EMI ID=215.1>
selon le mode opératoire de l'Exemple 29B, on dissout le résidu dans un mélange 90:10 d'acétone et de méthanol, on traite par un équivalent molaire d'acide cyclohexylsulfamique et on ensemence avec le cyclohexylsulfamate du produit de l'Exemple 31. On recueille 1,6 g de produit qui cristallise et on le met de côté. On évapore
à siccité les liqueurs mères et l'on cristallise le résidu deux fois dans du méthanol aqueux, ce qui donne 1,85 g de solide cris-
<EMI ID=216.1>
opératoire de l'Exemple 21D, en suivant un mode opératoire similaire à celui de l'Exemple 29A et l'on isole le produit sous forme
<EMI ID=217.1>
(méthylsulfinyl)benzèneméthanol brut sous forme d'un couple de sulfoxydes diastéréoisomères.
On agite pendant une heure et demie à 45[deg.]C une solution contenant le dernier produit et 15 ml d'hydroxyde de potassium aqueux à 10% dans 100 ml d'éthanol. Puis on concentre le mélange réactionnel, on le dilue avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et on l'extrait avec du chloroforme. On sèche les extraits organiques sur sulfate de sodium anhydre et on les évapore à siccité. On dissout le résidu dans de l'acétone et on le traite par un équivalent molaire d'acide cyclohexylsulfamique. On recueille le produit qui précipite et on le recristallise dans un mélange d'acétone et de méthanol, ce qui donne 1,15 g de sel correspondant au cyclohexylsulfamate du produit de l'Exemple 31. On évapore les liqueurs mères à siccité et l'on cristallise le résidu dans l'acétone. Quatre recristallisations dans le méthanol
25
<EMI ID=218.1>
C. On réunit les produits lévogyres des parties A et B, on les recristallise une fois dans le méthanol aqueux puis on les transforme en chlorhydrate, ce qui donne 1,1 g du chlorhydrate de
<EMI ID=219.1>
correspondant à l'élément lévogyrè du couple de sulfoxydes diastéréoisomères présents dans le produit de l'Exemple 29B.
EXEMPLE 34
A une solution agitée contenant 20 g (0,134 mole) de 1,1diméthyl-2-phényléthylamine dans 40 ml de N,N-diméthylformamide à
- 50[deg.]C, on ajoute goutte à goutte en 15 minutes une solution contenant 14,5 g (0,048 mole) de 4'-acétate de 2-bromo-4'-hydroxy3'-(méthylthio)acétophénone dans 35 ml de N,N-diméthylformamide. Une fois l'addition terminée, on poursuit l'agitation pendant 1,25 heure supplémentaire. Puis on traite le mélange réactionnel par 3,5 ml d'acide chlorhydrique 12N, on le dilue avec 100 ml d'eau et on l'extrait soigneusement avec de l'éther. On sèche les extraits éthérés sur sulfate de sodium anhydre, on les acidifie avec de l'acide chlorhydrique éthanolique et on les refroidit dans un réfrigérateur pendant une nuit.
On recueille les 12,5 g de produit qui ont précipité et on les combine avec 6,0 g de produit obtenu dans un essai précédent et on recristallise le tout deux fois dans un mélange de chloroforme et de méthanol, ce qui donne
15 g du chlorhydrate de 4'-acétate de 2-[(1,1-diméthyl-2-phényl-
<EMI ID=220.1>
avec décomposition..
EXEMPLE 35
A une suspension agitée de 15 g (0,037 mole) de chlo-
<EMI ID=221.1>
4'-hydroxy-3'-(méthylthio)acétophênone dans 200 ml de méthanol à
- 5[deg.]C, on ajoute par portions en 10 minutes 750 mg (0,020 mole de borohydrure de sodium). Après 10 minutes supplémentaires d'agitation, on porte le mélange réactionnel à pH 7 avec de l'acide acétique glacial et on l'évapore à siccité. On dissout le résidu dans un mélange d'éther et d'acétate d'éthyle et on lave la solution résultante avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. On sèche la couche organique sur sulfate de sodium anhydre, on l'acidifie avec de l'acide méthanesulfonique et on la concentre jusqu'à un petit volume. On dilue le concentré avec du benzène et on l'évaporé à siccité. Puis on répète le procédé en utilisant du toluène.
On recristallise le résidu solide résultant dans un mélange d'éthanol et d'éther, ce qui donne 12 g de méthane- <EMI ID=222.1>
EXEMPLE 36
On agite pendant une nuit sous azote une solution contenant 9,5 g (0,020 mole) de méthanesulfonate de 4-acétate d'a-{[(1,1-
<EMI ID=223.1>
d'eau dans 200 ml d'éthanol à 95%. On neutralise le mélange réactionnel avec de l'acide acétique glacial et on le concentre à un petit volume. On dilue le concentré avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle. On sèche les extraits organiques sur sulfate de sodium anhydre et on les concentre à un volume de 100 ml. On porte la <EMI ID=224.1>
solution concentrée à une couleur jaune pâle par addition goutte à goutte d'acide acétique glacial et la cristallisation commence alors. On recueille par filtration le produit et on le recristallise dans un mélange de chloroforme et de méthanol, ce qui donne
<EMI ID=225.1>
EXEMPLE 37
En suivant un mode opératoire similaire à celui décrit dans l'Exemple 34, mais en utilisant 18,3 g (0,135 mole) de 1- méthyl-2-phényléthylamine et 15 g (0,050 mole) de 4'-acétate de
<EMI ID=226.1>
EXEMPLE 38
En suivant un mode opératoire similaire à celui décrit dans l'Exemple 8 mais en utilisant 7,4 g (0,019 mole) de chlorhydrate de 4'-acétate de 4'-hydroxy-2-[(l-méthyl-3-phényléthyl)-
<EMI ID=227.1>
EXEMPLE 39
A une solution agitée contenant 4,7 g (0,012 mole)
<EMI ID=228.1>
hydroxy-3-(méthylthio)benzèneméthanol dans 100 ml de méthanol à 0[deg.]C, on ajoute goutte à goutte en une demi-heure une solution contenant 2 ml (0,012 mole) d'acide peracétique à 40% du commerce dans 10 ml de méthanol. Une fois l'addition terminée, on évapore à siccité le mélange réactionnel et on cristallise le résidu dans un mélange d'éthanol et d'éther, ce qui donne 4,3 g d'acétate d'a-
<EMI ID=229.1>
sulfinyl)benzèneméthanol qui ramollit à 100[deg.]C et fond à 138-140[deg.]C.
EXEMPLE 40
A. A une solution agitée contenant 35 g (0,25 mole) de o-
(méthylthio) phénol et 27,6 g (0,30 mole) de chlorure de propionyle dans 100 ml de nitrobenzène, on ajoute par portions en 25 minutes
46,5 g (0,35 mole) de chlorure d'aluminium. La réaction est exothermique et la température monte à 45-50[deg.]C. Quand l'addition est terminée, on agite le mélange réactionnel deux heures à 60[deg.]C et une heure à 70[deg.]C. On refroidit le mélange réactionnel, on le dilue avec de l'eau et on l'extrait avec de l'éther. On sèche les extraits éthérés sur sulfate de sodium anhydre et on les évapore à siccité sous vide. On adsorbe l'huile résiduelle sur une colonne de gel de silice et on l'élue continuellement avec du chlorure de méthylène à l'ébullition.
On évapore l'éluat à siccité et on recristallise le résidu dans l'éther, ce qui donne 25 g de produit cristallin que l'on triture ensuite avec de l'éther à 65[deg.]C, ce qui donne 17 g de 4'-hydroxy-3'-(méthylthio)propiophénone pure.
B. A une solution agitée contenant 17,4 g (0,089 mole) de
<EMI ID=230.1>
triéthylamine dans 200 ml de chlorure de méthylène, on ajoute goutte à goutte en une demi-heure 7,65 g (0,098 mole) de chlorure d'acétyle. Une fois l'addition terminée, on poursuit l'agitation deux heures supplémentaires. Puis on lave le mélange réactionnel successivement avec de l'acide chlorhydrique 3N et de l'eau et on l'évapore à siccité. On dissout dans de l'éther l'huile résiduelle, on
la traite par du charbon décolorant et on la filtre sur un lit de gel de silice. On évapore le filtrat à siccité, ce qui fournit
<EMI ID=231.1>
sous forme d'une huile jaune pâle.
C. A une solution agitée contenant 21,4 g (0,088 mole) de 4'-acétate de 4'-hydroxy-3'-(méthylthio)propiophênone dans 250 ml de chloroforme, on ajoute une solution contenant 14,4 g (0,090 mole) de brome dans 40 ml de chloroforme. Après une période d'induction de 15 minutes, le brome commence à être consommé. Au bout d'une heure, on lave le mélange réactionnel avec une solution aqueuse à 5% de bicarbonate de sodium puis ayec de l'eau. On sèche la solution chloroformique sur sulfate de sodium anhydre et on l'évapore à siccité, ce qui donne 19 g de 4'-acétate de 2-bromo-4'-hydroxy-3'-
(méthylthio)propiophénone.
D. A une solution agitée contenant 30 g (0,185 mole) de 2-
<EMI ID=232.1>
formamide, on ajoute goutte à goutte 19,6 g (0,062 mole) de 4'acétate de 2-bromo-4'-hydroxy-3'-(méthylthio)propiophénone. Une fois l'addition terminée, on poursuit l'agitation pendant deux heures supplémentaires. Puis on dilue le mélange réactionnel avec du chloroforme et on le lave successivement avec de l'eau, de l'acide chlorhydrique dilué et une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. On sèche la solution chloroformique sur sulfate de sodium anhydre et on l'évapore à siccité. On dissout le résidu dans de l'éther, on l'acidifie avec de l'acide acétique glacial et on refroidit. On recueille le produit qui précipite et on le triture avec du chloroforme, ce qui donne 6,35 g de l'acétate
<EMI ID=233.1>
EXEMPLE 41
A une solution agitée contenant 6,2 g (0,0148 mole) de
<EMI ID=234.1>
on ajoute par portions 0,5 g de borohydrure de sodium. Une fois l'addition terminée, on poursuit l'agitation pendant une demi-heure supplémentaire. Puis on acidifie le mélange réactionnel avec de l'acide acétique glacial et on l'évapore à siccité. On dilue le résidu avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et on'l'extrait avec de l'acétate d'éthyle. On évapore les extraits organiques à siccité et l'on dissout le résidu dans de l'éther. On acidifie la solution éthérée avec de l'acide acétique glacial et on la refroidit. On recueille le produit qui a précipité et on le sèche, ce qui donne 5,0 g de l'acétate du 4-hydroxy-a-<{[2-(4-
<EMI ID=235.1>
méthanol, p.f. 160-162[deg.]C.
EXEMPLE 42
A un mélange agité de 2,35 g (0,0056 mole) de l'acétate
<EMI ID=236.1>
ajoute goutte à goutte une solution contenant 1 ml (0,0056 mole) d'acide peracétique à 40% du commerce dans 5 ml de méthanol. Une fois l'addition terminée, on poursuit l'agitation pendant une demiheure supplémentaire. Puis on évapore.le mélange réactionnel à siccité et l'on met l'huile résiduelle en suspension dans du chloroforme et on dilue avec de l'éther, ce qui donne un solide granuleux que l'on recueille et que l'on sèche, et l'on obtient 2,2 g
<EMI ID=237.1>
éthyl]amino}éthyl>-3-(méthylsulfinyl)benzèneméthanol, p.f. 110[deg.]C.
EXEMPLE 43
A une solution agitée contenant-16 g (0,082 mole) de 2-
<EMI ID=238.1>
ajoute goutte à goutte en trois-quarts d'heure une solution contenant 12,5 g (0,041 mole) de 4'-acétate de 2-bromo-4'-hydroxy- <EMI ID=239.1>
Une fois l'addition terminée, on poursuit l'agitation une heure supplémentaire. Puis on acidifie légèrement le mélange réactionnel avec 5 ml d'acide chlorhydrique 12N et on l'extrait avec du chloroforme. On évapore à siccité les extraits organiques et l'on dissout le résidu dans de l'acide trifluoroacétique puis on le traite avec un excès de chlorure d'acétyle. Après une heure d'agitation, on dilue le mélange avec de l'eau et on l'évapore à siccité. On répartit le résidu entre de l'acétate d'éthyle et une solu- tion aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. On sèche la couche organique sur sulfate de sodium anhydre et on l'évapore à siccité,
<EMI ID=240.1>
EXEMPLE 44
En suivant un mode opératoire similaire à celui décrit dans l'Exemple 38 mais en utilisant 12 g de 4'-acétate de 2-([2-
<EMI ID=241.1>
thio)acétophénone, 870 mg de borohydrure de sodium et 1,4 g d'hydroxyde de potassium, on obtient 2,2 g d'acétate (sel) d'a-
<EMI ID=242.1>
3-(méthylthio)benzèneméthanol, p.f. 141-144[deg.]C.
EXEMPLE 45
En suivant un mode opératoire similaire à celui décrit dans l'Exemple 42, mais en utilisant 2,30 g (0,0052 mole) d'acétate
<EMI ID=243.1>
4-hydroxy-3-(méthylthio)benzèneméthanol et 0,95 ml (0,0052 mole) d'acide peracétique à 40% du commerce, on obtient 1,9 g d'acétate
<EMI ID=244.1>
4-hydroxy-3-(méthylsulfinyl)benzèneméthanol sous forme d'un solide amorphe jaune clair.
EXEMPLE 4 6
A une solution agitée contenant 19,5 g (0,12 mole) de
<EMI ID=245.1>
l'agitation pendant une heure à -35[deg.]C. Puis on acidifie le mélange réactionnel avec 10 ml d'acide chlorhydrique 12N, on le dilue avec 150 ml de chloroforme et on lave à l'eau la solution résultante. On refroidit à - 65[deg.]C la solution chloroformique et on la dilue avec de l'éther. On recueille le précipité résultant et on le recristallise dans l'éthanol, ce qui donne 12 g de chlorhy-
<EMI ID=246.1>
hydroxy-3'-(méthylthio)acétophénone, p.f. 188-193[deg.]C.
EXEMPLE 47
En suivant un mode opératoire similaire à celui décrit dans l'Exemple 8, mais en utilisant 11,0 g (0,026 mole) de chlorhydrate de 4 '-acétate de 2-[(1,1-diméthyl-3-phénylpropyl)- amino]-4'-hydroxy-3'-(méthylthio)acétophénone, 750 mg (0,02 mole) de borohydrure de sodium et 1,4 g (0,026 mole) d'hydroxyde de potassium, on obtient 9,2 g d'acétate (sel) d'a-{[(l,l-diméthyl-
<EMI ID=247.1>
méthanol, p.f. 171-172[deg.]C.
EXEMPLE 48
En suivant un mode opératoire similaire à celui décrit dans l'Exemple 11 mais en utilisant 6,2 g (0,015 mole) de l'acétate
<EMI ID=248.1>
3-(méthylthio)benzèneméthanol et 1,17 g (0,015 mole) d'acide peracétique à 40% du commerce, on obtient 5,5 g d'acétate (sel) d'a-
<EMI ID=249.1>
sulfinyl)benzèneméthanol brut. Après une double recristallisation dans un mélange de chloroforme et de méthanol et une seule recristallisation dans un mélange d'acétate d'éthyle, d'acétone et d'éthanol, on dissout le produit dans un mélange d'acétate d'éthyle et de méthanol et l'on acidifie la solution résultante avec de l'acide acétique glacial puis on l'évapore à siccité. La recristallisation du résidu dans un mélange d'éthanol et d'acétate d'éthyle fournit 1,4 g du matériau analytiquement pur, p.f. 155-
157[deg.]C.
EXEMPLE 49
A. A une solution agitée contenant 65 g (1,0 mole) de
<EMI ID=250.1>
goutte à goutte en une heure 120 ml d'acide sulfurique concentré. Quand l'addition est terminée, on poursuit l'agitation une heure
<EMI ID=251.1>
1200 g de glace, on l'alcalinise avec du carbonate de sodium et
on l'extrait avec de l'éther. On sèche les extraits éthérés sur sulfate de sodium anhydre et on les évapore à siccité. On chauffe .
<EMI ID=252.1>
les 76,5 g d'huile résiduelle à reflux pendant 3 heures dans
175 ml d'acide chlorhydrique 12N. On refroidit le mélange, on le lave à l'éther, on l'alcalinise avec de l'hydroxyde de sodium aqueux à 35% et on l'extrait avec de l'éther. On sèche les extraits éthérés sur sulfate de sodium anhydre et on les évapore à siccité. On distille l'huile résiduelle sous pression réduite et l'on recueille la fraction bouillant à 161-162[deg.]C/22 mm, ce qui donne
35 g de 1,1-diméthyl-3-(4-méthoxyphényl)propylamine.
B. En suivant un mode opératoire similaire à celui décrit dans l'Exemple 7 mais en utilisant 29 g (0,15 mole) de 1,1diméthyl-3-(4-méthoxyphényl)propylamine, 15 g (0,05 mole) de 4'-
<EMI ID=253.1>
hydroxy-3'-(méthylthio)acétophênone, p.f. 186-190[deg.]C.
EXEMPLE 50
En suivant un mode opératoire similaire à celui décrit dans l'Exemple 8 mais en utilisant 9,5 g (0,021 mole) du
<EMI ID=254.1>
EXEMPLE 51
En suivant un mode opératoire similaire à celui décrit dans l'Exemple 11 mais en utilisant 3,9 g (0,009 mole) de l'acé-
<EMI ID=255.1>
méthyl>-4-hydroxy-3-(méthylthio)benzèneméthanol et 680 mg d'acide peracétique à 40% du commerce, on obtient 3,0 g d'acétate (sel)
<EMI ID=256.1>
hydroxy-3-(méthylsulfinyl)benzèneméthanol, p.f. 115[deg.]C.
EXEMPLE 52
En suivant un mode opératoire similaire à celui décrit dans l'Exemple 7 mais en utilisant 18 g (0,12 mole) de 1-méthyl3-phénylpropylamine, 12 g (0,04 mole) de 4'-acétate de 2-bromo-4'hydroxy-3'-(méthylthio)acétophénone et 8 ml de chlorure d'acétyle, on obtient 8,3 g de chlorhydrate de 4'-acétate de 4'-hydroxy-2-
<EMI ID=257.1>
EXEMPLE 53 En suivant un mode opératoire similaire à celui décrit dans l'Exemple 8 mais en utilisant 8,1 g (0,02 mole) de chlorhydrate de 4'-acétate de 4'-hydroxy-2-[(l-méthyl-3-phénylpropyl)aminol-3'-(méthylthio)acétophénone, 500 mg de borohydrure de sodiun et 1,2 g d'hydroxyde de potassium, on obtient 6,2 g de l'acétate
<EMI ID=258.1>
méthylthio)benzèneméthanol, p.f. 140-142[deg.]C.
EXEMPLE 54
En suivant un mode opératoire similaire à celui décrit dans l'Exemple 11 mais en utilisant 4,2 g (0,011 mole) d'acétate
<EMI ID=259.1>
(méthylthio)benzèneméthanol et 815 mg (0,011 mole) d'acide peracétique à 40% du commerce, on obtient 4,0 g d'acétate (sel) de 4-hydroxy-a-{[(1-méthyl-3-phénylpropyl)amino]méthyl}-3-(méthylsulfinyl)benzèneméthanol sous forme d'un solide amorphe jaune pâle.
EXEMPLE 55
En suivant un mode opératoire similaire à celui décrit dans l'Exemple 34 mais en utilisant 18,2 g (0,11 mole) de 3-(4méthoxyphényl)propylamine et 11,2 g (0,037 mole) de 4'-acétate de 2-bromo-4'-hydroxy-3'-(méthylthio)acétophénone, on obtient 9 g de
<EMI ID=260.1>
ser dans l'étape suivante.
EXEMPLE 56
En suivant un mode opératoire similaire à celui décrit dans l'Exemple 8 mais en utilisant 9 g de chlorhydrate de 4'-acétat
<EMI ID=261.1>
thio)acétophénone, 600 mg de borohydrure de sodium et 2,0 g d'hydroxyde de potassium, on obtient 1,2 g d'acétate de 4-hydroxy-
<EMI ID=262.1>
méthanol, p.f. 123-125[deg.]C.
EXEMPLE 57
En suivant un mode opératoire similaire à celui décrit dans l'Exemple 11 mais en utilisant 1,2 g (0,003 mole) d'acétate
<EMI ID=263.1>
(méthylthio)benzèneméthanol et 0,44 ml (0,003 mole) d'acide peracétique à 40% du commercé,. on obtient 1,1 g d'acétate (sel) de 4-
<EMI ID=264.1>
EXEMPLE 58 <EMI ID=265.1>
80 g (1,77 mole) de formamide et 6 ml d'acide formique, puis on
le traite goutte à goutte en 3,5 heures par 50 ml d'acide formique tout en laissant distiller lentement l'eau formée pendant la réaction. On poursuit l'agitation à 165[deg.]C pendant 3 heures supplémentaires. Puis on refroidit le mélange réactionnel, on le dilue avec un litre de glace et d'eau et on l'extrait avec un mélange d'éther et de benzène. On évapore les extraits organiques et l'on chauffe l'huile résiduelle sous reflux pendant une heure et demie dans 130 ml d'acide chlorhydrique 12N. On refroidit le mélange, on le dilue avec 300 ml d'eau et on le lave avec un mélange d'éther et de benzène. On alcalinise la couche aqueuse avec de l'hydroxyde de sodium aqueux à 35% et on l'extrait avec un mélange d'éther et de benzène.
On extrait la couche organique avec de l'acide chlorhydrique IN et on alcalinise la couche aqueuse acide avec de l'hydroxyde de sodium aqueux à 35% et on l'extrait avec un mélange d'éther et de benzène. On sèche les extraits sur sulfate de sodium anhydre et l'on évapore le solvant sous vide. On distille l'huile résiduelle sous pression réduite, ce qui donne 37 g de 4-(4méthoxyphényl)-l-méthylbutylamine, p.e. 163-166,5[deg.]C/18 mm.
B. A une solution agitée contenant 15,5 g (0,08 mole) de
<EMI ID=266.1>
formamide à -600C, on ajoute goutte à goutte en 0,75 heure une solution contenant 8,0 g (0,027 mole) de 4'-acétate de 2-bromo-4'hydroxy-3'-(méthylthio)acétophénone dans 25 ml de N,N-diméthylformamide. Une fois l'addition terminée, on poursuit pendant une heure supplémentaire l'agitation à une température de - 60[deg.] à
- 45[deg.]C. Puis on acidifie le mélange réactionnel avec de l'acide bromhydrique à 48% et on l'extrait avec du chloroforme. On dilue la solution chloroformique avec deux volumes et demi d'éther et on la <EMI ID=267.1>
redissout dans du chloroforme et on lave soigneusement à l'eau la solution résultante. Puis on sèche la solution chloroformique sur sulfate de sodium anhydre et on l'évapore à siccité, ce qui donne 9 g du
<EMI ID=268.1>
EXEMPLE 59
En suivant un mode opératoire similaire à celui décrit dans l'Exemple 8 mais en utilisant 9 g de bromhydrate de 4'-acétate <EMI ID=269.1>
(méthylthio)acétophénone brut,.500 mg de borohydrure de sodium et 1 g d'hydroxyde de potassium, on obtient 5,5 g de l'acétate (sel)
<EMI ID=270.1>
3-(méthylthio)benzèneméthanol, p.f. 155-157[deg.]C.
EXEMPLE 60 j En suivant un mode opératoire similaire à celui décrit dans l'Exemple 11 mais en utilisant 3,0 g (0,007 mole) de l'acétate
<EMI ID=271.1>
méthyl>-3-(méthylthio)benzèneméthanol et 1,04 ml (0,007 mole) d'acide peracétique à.40% du commerce, on obtient 2,6 g de l'acé-
<EMI ID=272.1>
solide jaune amorphe.
EXEMPLE 61
A. A un mélange agité de 52,5 g (0,253 mole) d'alcool 4-
(4-méthoxyphényl)-1,1-diméthylbutylique et de 44,5 g (0,685 mole) de cyanure de potassium en poudre dans 200 ml d'éther n-butylique
à 60[deg.]C, on ajoute goutte à goutte en une heure 80 ml d'acide sulfurique concentré. On maintient la température à 60-65[deg.]C pendant l'addition et l'on poursuit l'agitation à 50-55[deg.]C pendant une heure supplémentaire une fois l'addition terminée. Puis on verse le mélange réactionnel dans 850 ml de glace, on l'alcalinise avec
de l'hydroxyde de sodium aqueux à 35% et on l'extrait avec de l'éther. On évapore à siccité les extraits éthérés et l'on chauffe l'huile résiduelle à reflux pendant 3 heures dans 125 ml d'acide chlorhydrique 12N. On dilue le mélange résultant avec 300 ml d'eau et on le lave avec un mélange d'éther et de benzène. On alcalinise la couche aqueuse avec de l'hydroxyde de sodium aqueux à 35% et on l'extrait avec un mélange d'éther et de benzène. Puis on extrait la
<EMI ID=273.1>
couche aqueuse acide avec de l'hydroxyde de sodium aqueux à 35% et on l'extrait avec un mélange d'éther et de benzène. On sèche les extraits sur sulfate de sodium anhydre et on les évapore à siccité sous vide, ce qui donne 12,2 g de 4-(4-méthoxyphényl)-1,1-diméthylbutylamine sous forme d'une huile de couleur paille.
B. En suivant un mode opératoire similaire à celui décrit dans l'Exemple 58B mais en utilisant 19 g (0,09 mole) de 4-(4-
<EMI ID=274.1>
VU/
en laissant le produit final cristalliser dans l'acétone dans un réfrigérateur pendant une nuit, on obtient 10,5 g du bromhydrate
<EMI ID=275.1>
butyl]amino}-3'-(méthylthio)acétophénone cristallin, p.f. 180-
181[deg.]C.
EXEMPLE 62
En suivant un mode opératoire similaire à celui décrit dans l'Exemple 8 mais en utilisant 10,5 g (0,021 mole) de bromhydrate du 4'-acétate de 4'-hydroxy-2-{[4-(4-méthoxyphényl)-
<EMI ID=276.1>
borohydrure de sodium'et 1 g d'hydroxyde de potassium et en recristallisant le produit dans un mélange de méthanol et d'éther, on
<EMI ID=277.1>
base libre, p.f. 179-l80[deg.]C.
EXEMPLE 63
En suivant un mode opératoire similaire à celui décrit dans l'Exemple 42 mais en utilisant 2,7 g (0,007 mole) de 4-
<EMI ID=278.1>
sulfinyl)benzèneméthanol sous forme d'une poudre blanche amorphe.
EXEMPLE 64
On chauffe à reflux pendant une heure et demie un mélange agité contenant 7,4 g (0,015 mole) du bromhydrate de 4'-benzoate
<EMI ID=279.1>
3<1>-(méthylthio)acétophénone optiquement pur et 100 ml d'acide bromhydrique à 48%. Puis on évapore le mélange réactionnel à siccité et l'on triture le résidu avec de l'éthanol et de l'acétate d'isopropyle, ce qui donne 5,3 g du bromhydrate de la (+)-4'-
<EMI ID=280.1>
thio)acétophénone.
EXEMPLE 65
En suivant un mode opératoire similaire à celui décrit dans l'Exemple 41 mais en utilisant 5,0 g (0,012 mole) de
<EMI ID=281.1>
EXEMPLE 6 6.
En suivant un mode opératoire similaire à celui décrit dans l'Exemple 22 mais en utilisant 4,2 g (0,01 mole).d'acétate
<EMI ID=282.1>
méthyl>-3-(méthylthio)benzèneméthanol brut, et en éluant le produit d'oxydation dans une courte colonne (1,5 m) de gel de silice puis en transformant en cyclohexylsulfamate (sel), on obtient 2,3 g du
<EMI ID=283.1>
EXEMPLE 67
A. A une solution agitée contenant 100 g (0,55 mole) de 4'hydroxy-3'-(méthylthio)acétophénone dans 650 ml de dioxanne et
300 ml d'éther, on ajoute goutte à goutte en 4 heures une solution contenant 147 g de dibromure de dioxanne dans 1050 ml d'un mélange 1:1 de dioxanne et d'éther. Une fois l'addition terminée, on dilue le mélange réactionnel avec 500 ml d'éther et on le lave à l'eau. On sépare la couche organique, on la lave avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on la filtre sur du coton et l'on évapore les solvants sous vide. On délaie le résidu deux fois avec du benzène et on évapore le benzène. On cristallise le résidu final dans un mélange de benzène et d'éther, ce qui donne
<EMI ID=284.1>
<EMI ID=285.1>
B. A une solution agitée contenant 50 g (0,28 mole) de (-)3-
<EMI ID=286.1>
150 ml de N,N-diméthylformamide à - 60[deg.]C, on ajoute goutte à goutte en une demi-heure une solution contenant 30 g (0,12 mole) de 2-
<EMI ID=287.1>
diméthylformamide. Une fois l'addition terminée, on poursuit l'agitation à une température de - 60[deg.]C à -40"C pendant une demiheure supplémentaire. Puis on acidifie le mélange réactionnel avec
60 ml d'acide bromhydrique à 48%, on le dilue avec 150 ml d'eau et on le lave à l'éther. On évapore à siccité sous vide la solution aqueuse. On dissout le résidu dans du dichlorométhane et on lave la solution résultante avec de l'eau et avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. On évapore le dichlorométhane et on dilue le résidu avec du 2-propanol et on le refroidit à 0[deg.]C. On recueille le solide qui précipite et l'on obtient 9,5 g du bromhydrate cristallin blanc. La concentration du filtrat fournit 2,9 g supplémentaires que l'on transforme en chlorhydrate d'une manière classique, ce qui fournit 2,5 g du chlorhydrate de (-)-4'-
<EMI ID=288.1>
EXEMPLE 68
En suivant un mode opératoire similaire à celui décrit dans l'Exemple 23B mais en utilisant 25 g de 4'-benzoate de 2-
<EMI ID=289.1>
phénone.
EXEMPLE 69
En suivant un mode opératoire similaire à celui décrit dans l'Exemple 41 mais en utilisant 9,3 g de bromhydrate de (-)-
<EMI ID=290.1>
(méthylthio)acétophénone et 1 g de borohydrure de sodium, et en précipitant le chlorhydrate directement à partir des extraits à l'acétate d'éthyle, on obtient 8,4 g de chlorhydrate de 4-hydroxy-
<EMI ID=291.1>
d'un mélange de deux diastéréoisomères.
EXEMPLE 70
En suivant un mode opératoire similaire à celui décrit dans l'Exemple 10 mais en utilisant 29,6 g (0,055 mole) du bromhydrate de 4'-benzoate de (-)-4'-hydroxy-2-{[3-(4-méthoxy-
<EMI ID=292.1>
(0,041 mole) de borohydrure de sodium et 30 ml d'une solution aqueuse à 35% d'hydroxyde de sodium, et en isolant le produit sous forme du chlorhydrate, on obtient 18,6 g du chlorhydrate de 4-
<EMI ID=293.1>
(méthylthio)benzèneméthanol.
EXEMPLE 71
En suivant un mode opératoire similaire à celui décrit dans l'Exemple 11 mais en utilisant 17,6 g (0,044 mole) de
<EMI ID=294.1>
amino}méthyl>-3-(méthylthio)benzèneméthanol préparé selon le procédé de l'Exemple 70 et 3,36 g (0,044 mole) d'acide peracétique à 50% du commerce, on obtient 12,5 g du chlorhydrate de 4-hydroxy-
<EMI ID=295.1> <EMI ID=296.1>
forme d'un mélange de quatre diastéréoisomères.
EXEMPLE 72
On lave soigneusement avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium une solution chloroformique contenant
10 g (0,0185 mole) de bromhydrate de 4'-benzoate de (+)-4'-hydroxy-
<EMI ID=297.1>
phénone. Puis on acidifie la solution chloroformique avec de l'acide acétique et on l'évapore à siccité. On oxyde le résidu avec 2,2 ml d'acide peracétique à 50% du commerce dans de l'acide trifluoroacétique, selon le procédé décrit dans l'Exemple 25, et l'on obtient 6,4 g de chlorhydrate de 4'-benzoate de 4'-hydroxy-2-
<EMI ID=298.1>
acétophénone, sous forme d'un mélange de sulfoxydes diastéréoisomères, p.f. 158-159[deg.]C.
EXEMPLE 73
On agite pendant 5 minutes un mélange contenant 15 g de bromhydrate de 4'-benzoate de (+)-4'-hydroxy-2-{[3-(4-mêthoxy-
<EMI ID=299.1>
d'acétonitrile et 40 ml d'ammoniaque concentré et au bout de 5 minutes un solide commence à précipiter. On refroidit le mélange à 0[deg.]C et on recueille le produit précipité qu'on lave à l'éther. Le séchage à 60[deg.]C fait que le produit devient une gomme noire. On dissout cette dernière dans un mélange de méthanol et d'acétate d'éthyle et on filtre sur gel de silice. On évapore le filtrat à siccité et on dissout le résidu dans de l'acétate d'éthyle. L'acidification de la solution résultante avec de l'acide chlorhydrique éthanolique fournit 2,5 g du chlorhydrate de (+)-4'-hydroxy-2-{[3-
<EMI ID=300.1>
phénone cristallin jaune pâle.
EXEMPLE 74
En suivant un mode opératoire similaire à celui décrit dans l'Exemple 25 mais en utilisant 2,46 ml (0,016 mole) de (+)-
<EMI ID=301.1>
(méthylthio)acétophénone que l'on a préparé sous forme de la base libre selon le mode opératoire de l'Exemple 73 et que l'on utilise immédiatement après un séchage de 4 heures sous vide à 45[deg.]C, on obtient après précipitation avec l'acide chlorhydrique éthanolique à partir d'un mélange d'acétone et de 2-propanol, 2,5 g de
<EMI ID=302.1> <EMI ID=303.1>
En plus d'une activité anti-hypertension et antiarythmique, ce composé s'est également révélé posséder une activité cardiotonique quand on le teste selon les procédés décrits dans l'Exemple 20 ci-avant. Dans l'essai in vitro, ce composé à des doses de 10, 30 et 100 pg/ml provoque des augmentations de la vitesse de l'oreillette droite de 0, 3 et 8% respectivement ; de la force de l'oreillette droite de 1, 5 et 6% respectivement et de la force du muscle papillaire de 7, 23 et 38% respectivement. Dans l'essai in vitro, à des doses de 1,0, 3,0 et 10,0 mg/kg, le composé provoque des augmentations de la force de contraction cardiaque de 22, 25 et 59% respectivement. Dans une seconde série similaire d'essais in vitro, on observe des augmentations de la force de contraction cardiaque de 4, 12 et 50%.
EXEMPLE 75
On fait réagir 26,1 g (0,1 mole) de 2-bromo-4'-hydroxy3'-(méthylthio)acétophénone avec 45 g (0,25 mole) de 3,4-diméthoxy-
<EMI ID=304.1>
l'Exemple 67B. On traite par du méthanol chaud le produit initialement obtenu par évaporation de la solution aqueuse et l'on filtre la N,N-bis-[4-hydroxy-3-(méthylthio)phénacyl]-3,4-diméthoxy-
<EMI ID=305.1>
du 2-propanol et on le refroidit. On recristallise dans l'eau le solide résultant puis on filtre à nouveau le sous-produit insoluble. On recristallise dans l'éthanol aqueux le produit ainsi obtenu et l'on transforme un échantillon de 5,5 g en chlorhydrate d'une manière classique, ce qui donne 4,6 g du chlorhydrate de 2-{[2-
<EMI ID=306.1>
acétophénone, p.f. 208-2l2[deg.]C.
EXEMPLE 76.
En suivant un mode opératoire similaire à celui décrit
<EMI ID=307.1>
<EMI ID=308.1>
de sodium, en acidifiant le mélange rêactionnel avec de l'acide chlorhydrique 6N et en isolant le chlorhydrate, on obtient 11,5 g
<EMI ID=309.1>
4-hydroxy-3-(méthylthio)benzèneméthanol, p.f. 124-126[deg.]C.
EXEMPLE 77
En suivant un mode opératoire similaire à celui décrit dans l'Exemple 11 mais en utilisant 5,6 g (0,014 mole) de chlo-
<EMI ID=310.1>
hydroxy-3-(méthylthio)benzèneméthanol et 2,13 ml d'acide peracétique à 50% du commerce, on obtient par cristallisation dans le 2-propanol, 4,9 g de chlorhydrate d'a-<{[2-(3,4-diméthoxyphényl)-
<EMI ID=311.1>
p.f. 173-175[deg.]C.
EXEMPLE 78
A une solution agitée contenant 72,3 g (0,4 mole) de
<EMI ID=312.1>
- 50[deg.]C, on ajoute en deux heures un quart une solution contenant
39,3 g (0,133 mole) de 2-bromo-4'-hydroxy-3'-(méthylsulfonyl)acétophénone dans 275 ml de N,N-diméthylformamide. Une fois l'addition terminée, on poursuit l'agitation une heure à une température de -40[deg.]C à -45[deg.]C, puis une heure et demie à une température de -30[deg.]C à -40[deg.]C, et enfin une demi-heure à une température de - 30[deg.]C à -5[deg.]C. On refroidit le mélange réactionnel à -20[deg.]C et on l'acidifie avec 45 ml d'acide bromhydrique à 48%. On évapore les solvants sous vide et on lave le sirop résiduel avec de l'éther. On dissout le sirop dans 200 ml d'eau et on le laisse cristalliser pendant un samedi et un dimanche.
On recueille le solide qui a précipité, on le lave à l'eau et à l'éther et on le recristallise dans de l'éthanol à 95%, ce qui donne 32,31 g de bromhydrate de <EMI ID=313.1>
sulfonyl)acétophénone, p.f. 220-227[deg.]C. On transforme un échantillon de 10 g en base libre que l'on recristallise dans du méthanol aqueux puis que l'on transforme en chlorhydrate ; p.f. 227-233[deg.]C avec décomposition.
EXEMPLE 79
On agite sous une pression d'hydrogène initiale de
3,5 kg/cm<2> jusqu'à ce que l'absorption d'hydrogène s'arrête, un mélange contenant 14,3 g (0,03 mole) de bromhydrate de 2-{[2-
<EMI ID=314.1>
acétophénone et 1 g d'un catalyseur d'hydrogénation qui est 10% de palladium sur charbon dans 200 ml de N,N-diméthylformamide. On enlève le catalyseur par filtration et l'on évapore le filtrat sous vide. On traite l'huile résiduelle par 100 ml d'une solution aqueuse à 5% de bicarbonate de sodium, 20 ml d'une solution
<EMI ID=315.1> aqueuse à 10% de carbonate de sodium et 40 ml d'éther. On recueille le solide qui précipite et on le dissout dans 100 ml de méthanol contenant 10 ml d'acide chlorhydrique éthanolique. On traite la solution par du charbon décolorant et on l'évapore à siccité. On dissout le résidu dans 225 ml de méthanol chaud et l'on dilue la solution résultante avec 125 ml d'acétonitrile et on la concentre
à un volume de 125 ml. Par repos une première récolte de produit cristallise et on la recueille par filtration. Une concentration plus poussée du filtrat fournit une seconde et une troisième récoltes de produit. On réunit les récoltes et l'on obtient 11,2 g
<EMI ID=316.1>
4-hydroxy-3-(méthylsulfonyl)benzèneméthanol, p.f. 209-210[deg.]C.
EXEMPLE 80
En suivant un mode opératoire similaire à celui décrit dans l'Exemple 67B, on fait réagir 13,5 g (0,05 mole) de 2-bromo4'-hydroxy-3'-(méthylthio)acétophénone avec 22 g (0,134 mole) de
<EMI ID=317.1>
manière classique le produit initialement obtenu par évaporation de la solution aqueuse. La recristallisation du chlorhydrate dans du méthanol aqueux fournit 7,1 g de chlorhydrate de 4'-hydroxy-2-
<EMI ID=318.1>
205-208[deg.]C.
EXEMPLE 81
A une solution contenant 14,6 g (0,05 mole) de 2-bromo-
<EMI ID=319.1>
amine dans 100 ml de N,N-diméthylformamide. Après avoir ajouté en une heure environ 30% de la solution, on ajoute rapidement en 10 minutes le reste de la solution. On poursuit l'agitation une heure un quart à -40[deg.]C puis une heure à -10[deg.]C. On acidifie le mélange réactionnel avec 21 ml d'acide chlorhydrique concentré et on le dilue avec 25 ml d'eau et 175 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. Après une demi-heure d'agitation au froid, on recueille le solide qui précipite, on le lave avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et de l'éther et on le recristallise dans 350 ml d'eau.contenant 20 ml d'acide chlorhydrique 6N. On recueille le produit par.filtration et on le lave avec de l'eau et de l'acétone.
Un repos de deux jours du filtrat fournit une seconde récolte de produit et un repos d'un mois permet d'obtenir une troisième récolte. On évapore à siccité le filtrat final et l'on recristallise le résidu dans l'eau ce qui donne une quatrième récolte de produit. On recristallise chacune des quatre récoltes dans un mélange de méthanol et d'éthanol et l'on combine les produits résultants pour obtenir 10,0 g de chlorhydrate de
<EMI ID=320.1>
acétophénone, p.f. 210[deg.]-215[deg.]C.
EXEMPLE 82
On agite sous une pression initiale d'hydrogène de
2,25 kg/cm<2>, jusqu'à ce que l'absorption d'hydrogène s'arrête, un mélange contenant 13 g (0,0327 mole) de chlorhydrate de 4'-hydroxy-
<EMI ID=321.1>
phénone et 0,9 g d'un catalyseur d'hydrogénation qui est 10% de palladium sur charbon dans 180 ml de N,N-diméthylformamide et 20 ml d'eau. On enlève le catalyseur par filtration et l'on évapore le filtrat sous vide. On répartit le résidu entre de l'acétate d'éthyle et du bicarbonate de potassium aqueux à 5%. On sature la phase aqueuse avec du chlorure de sodium et on l'extrait à nouveau avec de l'acétate d'éthyle. On réunit les extraits organiques, on les lave avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on les sèche sur sulfate de sodium anhydre et on les évapore sous vide. On dissout l'huile résiduelle dans 50 ml d'éthanol chaud et l'on acidifie la solution résultante avec de l'acide chlorhydrique éthanolique. On évapore le solvant et l'on cristallise le résidu dans de l'acétonitrile.
On transforme le produit en base libre que l'on cristallise dans du méthanol aqueux. La transformation en chlorhydrate et la cristallisation de ce dernier dans l'acétonitrile
<EMI ID=322.1>
178-1800C.
EXEMPLE 83
En suivant un mode opératoire similaire à celui décrit dans l'Exemple 80 mais en utilisant 13 g (0,05 mole) de 2-bromo-4'-
<EMI ID=323.1>
EXEMPLE 84
A une solution agitée contenant 44,5 g (0,23 mole) de 3-(4-méthoxyphényl)-1,1-diméthylpropylamine dans 185 ml de N,N-
<EMI ID=324.1>
contenant 27 g (0,092 mole) de 2-bromo-4<1>-hydroxy-3'-(méthylsulfonyl)acétophénone dans 185 ml de N,N-diméthylformamide. Une fois l'addition terminée, on poursuit l'agitation trois heures supplémentaires en laissant le mélange réactionnel se réchauffer jusqu'à la température ambiante. Puis on acidifie le mélange avec
23 ml d'acide bromhydrique à 48% et on l'évapore sous vide. On lave avec de l'éther l'huile résiduelle puis on la dilue avec
200 ml d'acétone ce qui permet la précipitation du bromhydrate de
<EMI ID=325.1>
par filtration et on dilue le filtrat avec de l'éther pour faire précipiter le produit désiré. Le solide ainsi obtenu est mis en suspension dans 500 ml d'acétonitrile chaud, refroidi et recueilli par filtration. On met cette dernière substance en suspension dans
200 ml de chloroforme chaud, on refroidit et on filtre, ce qui
<EMI ID=326.1>
220-224[deg.]C avec décomposition. On transforme en base libre un échantillon de 10 g en le dissolvant dans du méthanol ; en alcalinisant avec une solution aqueuse à 10% de carbonate de sodium ; en évaporant le méthanol ; en diluant avec de l'eau ; et en laissant la base cristalliser ce qui donne 5,4 g, p.f. 159-165[deg.]C, que l'on transforme ensuite en 2,93 g de chlorhydrate, p.f. 222-232[deg.]C avec décomposition.
EXEMPLE 85
En suivant un mode opératoire similaire à celui décrit dans l'Exemple 79, mais en utilisant 11,3 g (0,023 mole) de
<EMI ID=327.1>
204[deg.]C.
EXEMPLE 86
On fait réagir 25,4 g (0,097 mole) de 2-bromo-4'-
<EMI ID=328.1>
(4-méthoxyphényl)propylamine, essentiellement selon le procédé décrit dans l'Exemple 67B. On traite par de l'éthanol aqueux le produit initialement obtenu par évaporation de la solution aqueuse.
<EMI ID=329.1> <EMI ID=330.1>
siccité et on cristallise le résidu dans un mélange de 2-propanol et d'acétate d'éthyle. On triture avec de l'eau chaude le produit ainsi obtenu et on cristallise le résidu dans un mélange d'éthanol et d'acétate d'éthyle, ce qui donne 6,5 g du bromhydrate de 4'-
<EMI ID=331.1>
acétophénone.
EXEMPLE 87
En suivant un mode opératoire similaire à celui décrit dans l'Exemple 76 mais en utilisant 6,5 g (0,0153 mole) de
<EMI ID=332.1>
(méthylthio)acétophénone et 1,2 g de borohydrure de sodium, on obtient 5,1 g de chlorhydrate de 4-hydroxy-a-<{[3-(4-méthoxy-
<EMI ID=333.1>
151-152[deg.]C.
EXEMPLE 88
A une suspension agitée de 31,6 g (0,14 mole) de Nbenzyl-3-phénylpropylamine dans 280 ml de méthanol à une température de -40[deg.] à -45[deg.]C, on ajoute en une fois 20,5 g (0,07 mole) de
<EMI ID=334.1>
heures d'agitation, on laisse le mélange réactionnel se réchauffer jusqu'à la température ambiante en une heure et demie. L'évaporation sous vide fournit un résidu gommeux que l'on met en suspension dans 400 ml d'acétate d'éthyle à l'ébullition, ce qui donne un précipité solide de bromhydrate de N-benzyl-3-phénylpropylamine. On sépare le solide par filtration et l'on évapore le filtrat à siccité sous vide. On dissout le résidu dans de l'éthanol absolu et l'on acidifie la solution résultante avec 35 ml d'acide chlorhydrique éthanolique 6,8 N. L'évaporation de la solution acide et la cristallisation du résidu dans l'éthanol fournissent 18,3 g de chlorhydrate de 2-[N-benzyl-3-(phénylpropyl)amino]-4'-hydroxy-3'-
(méthylsulfonyl)acétophénone, p.f. 190-1910C.
On combine ce produit avec les produits de plusieurs autres essais et on recristallise dans l'éthanol absolu ce qui donne une substance ayant un point de fusion de 193,5-195[deg.]C.
EXEMPLE 89
On agite sous une pression d'hydrogène initiale de 3,6 kg/cm<2> jusqu'à ce que la quantité théorique d'hydrogène ait été absorbée, un mélange contenant 4,74 g (0,01 mole) de chlorhydrate
<EMI ID=335.1> sulfonyl)acétophénone et 250 mg d'un catalyseur d'hydrogénation qui est 10% de palladium sur charbon dans 100 ml d'éthanol à 95%. Il est nécessaire de diluer le mélange réactionnel avec 200 ml
<EMI ID=336.1>
le solide qui a précipité. On enlève ensuite le catalyseur par filtration et l'on évapore le filtrat à siccité sous vide. On triture le résidu avec 25 ml d'éthanol chaud, on le refroidit et l'on recueille le solide par filtration. On combine ce produit avec les produits d'autres essais et l'on recristallise dans le méthanol' aqueux, ce qui donne 12,0 g de chlorhydrate de 4'-hydroxy-3'-
<EMI ID=337.1>
242[deg.]C avec décomposition.
EXEMPLE 90
En suivant un mode opératoire similaire à celui décrit dans l'Exemple 67B mais en utilisant 61 g (0,29 mole) de mescaline
<EMI ID=338.1>
phénone, on obtient 33 g de produit cristallin contaminé par une petite quantité de N,N-bis-[4-hydroxy-3-(méthylthio)phénacyl]-3,4, 5-triméthoxyphénétylamine. On reprend le produit dans de l'eau bouillante et on filtre le sous-produit insoluble. La concentration du filtrat à un petit volume produit 18,2 g de bromhydrate de 4'-
<EMI ID=339.1>
acétophénone. Le chlorhydrate isolé sous forme monohydratée a un point de fusion de 193-195[deg.]C.
EXEMPLE 91
En suivant un mode opératoire similaire à celui décrit dans l'Exemple 41 mais en utilisant 16 g de chlorhydrate de 4'-
<EMI ID=340.1>
acétophénone et 2,5 g de borohydrure de sodium et en isolant le produit sous forme du chlorhydrate, on obtient 14,6 g du chlorhydrate de
<EMI ID=341.1>
EXEMPLE 92
En suivant un mode opératoire similaire à celui décrit dans l'Exemple 11 mais en utilisant 7,7 g (0,0175 mole) de chlorhy-
<EMI ID=342.1>
peracétique à 50% du commerce et en cristallisant le produit dans un mélange de méthanol et d'éther, on.obtient 6,8 9.du chlorhydrate
de 4-hydroxy-3-(méthylsulfinyl)-a-<{[2-(3,4,5-triméthoxyphényl)-
<EMI ID=343.1>
éthyl]amino}méthyl>benzèneméthanol, p.f. 164-166[deg.]C.
EXEMPLE 93
A une solution agitée contenant 76,0 g (0,36 mole) de mescaline dans 250 ml de N,N-diméthylformamide à - 65[deg.]C, on ajoute en trois heures et demie une solution contenant 35,2 g (0,12 mole) de 2-bromo-4'-hydroxy-3'-(méthylsulfonyl)acétophénone dans 250 ml de N,N-diméthylformamide. Une fois l'addition terminée, on poursuit l'agitation à une température de -40 à - 30[deg.]C pendant une heure puis à une température de -30 à -5[deg.]C pendant trois quarts d'heure. On refroidit le mélange à -20[deg.]C, on l'acidifie avec 32 ml d'acide bromhydrique à 48% et on l'évapore sous vide. On lave soigneusement le sirop résiduel avec de l'éther et on le cristallise dans le 2-propanol. On recueille le produit solide en plusieurs fractions dont les quelques premières contiennent des quantités significatives de bromhydrate de mescaline.
Les dernières fractions contiennent le produit désiré essentiellement exempt de bromhydrate de mescaline. On transforme un échantillon de 15 g des dernières fractions en base libre puis en chlorhydrate, ce qui donne 5,52 g
<EMI ID=344.1>
amino}-3'-(méthylsulfonyl)acétophénone, p.f. 230-234[deg.]C avec décomposition.
EXEMPLE 94
On agite sous une pression initiale d'hydrogène de 3,36 kg/cm<2> jusqu'à ce que l'absorption d'hydrogène s'arrête, un mélange de 16,47 g (0,0357 mole) de chlorhydrate de 4'-hydroxy-3'-
<EMI ID=345.1>
phénone et 1,2 g d'un catalyseur d'hydrogénation qui est 10% de palladium sur charbon, dans 180 ml de N,N-diméthylformamide et 20 ml d'eau. On enlève le catalyseur par filtration et l'on évapore le filtrat sous vide. On cristallise l'huile résiduelle dans un mélange de méthanol et d'éther et on recristallise dans le méthanol. On transforme le produit résultant avec de l'ammoniaque en base libre qui cristallise dans l'eau. La transformation en chlorhydrate fournit 12,56 g du chlorhydrate de 4-hydroxy-3-(méthylsulfonyl)-a-
<EMI ID=346.1>
p.f. 192-194[deg.]C.
EXEMPLE 95
A une solution agitée contenant 12 g de 4-hydroxy-a-<{[3-
<EMI ID=347.1>
bénzèneméthanol, préparé selon l'Exemple 19, dans 50 ml de chloroforme à 50[deg.]C, on ajoute 20 ml de chlorure de thionyle. On maintient la température à 50[deg.]C et après une courte période d'agitation le produit commence à cristalliser. Après 2 heures d'agitation, on refroidit le.mélange et l'on recueille le produit précipité qu'on lave avec du benzène pour obtenir après séchage
11 g de chlorhydrate du chlorure de 4-hydroxy-a-<{[3-(4-méthoxy-
<EMI ID=348.1>
EXEMPLE 96
A une solution agitée contenant 9,6 g (0,0226 mole) de
<EMI ID=349.1>
méthylpropyl]amino}méthyl>benzyle dans 80 ml de N,N-diméthylformamide à 0-10[deg.]C sous azote, on ajoute par portions en un quart d'heure 1,9 g (0,05 mole) de borohydrure de sodium. Après une heure supplémentaire d'agitation, on neutralise le mélange réactionnel avec de l'acide acétique glacial, on le dilue avec du chloroforme et on le lave avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. On sèche la solution chloroformique sur sulfate de sodium anhydre et on l'évapore à siccité. On dissout le résidu dans un mélange 9:1 de 2-propanol et de méthanol et l'on acidifie la solution résultante avec de l'acide chlorhydrique éthéré. Par concentration et refroidissement, on obtient 5,5 g de chlorhydrate de
<EMI ID=350.1>
(méthylthio)phénol, p.f. 184-185[deg.]C.
EXEMPLE 97
A une solution agitée contenant 5,0 g (0,0135 mole) de
<EMI ID=351.1>
d'acide peracétique à 50% du commerce. Puis on refroidit le mélange réactionnel à 0-5[deg.]C et on le traite par 10 ml supplémentaires d'acide peracétique. Une fois l'addition terminée, on concentre le mélange réactionnel à 20 ml et on le dilue avec 50 ml de 2-propanol. Par repos à 50[deg.]C pendant une nuit, le produit cristallise. On le recueille et on le sèche, ce qui donne 4,5 g de chlorhydrate de 4-
<EMI ID=352.1>
EXEMPLE 98
On agite et on chauffe à reflux pendant une heure un mélange de 50 g (0,925 mole) de bromhydrate de 4'-benzoate de (+)-
<EMI ID=353.1>
(méthylthio)acétophénone et de 500 ml d'acide bromhydrique à 48%.
Par refroidissement le produit cristallise. On le recueille et on le recristallise dans un mélange d'éthanol et d'acétate d'isopropyle, ce qui donne 26,7 g de bromhydrate de (+)-4'-hydroxy-2-
<EMI ID=354.1>
phénone.
EXEMPLE 99
En suivant un mode opératoire similaire à celui décrit dans l'Exemple 76 mais en utilisant 33 g (0,0765 mole) de bromhydrate de (+)-4'-hydroxy-2-{[3-(4-hydroxyphényl)-1-méthyl-
<EMI ID=355.1>
utilise directement dans une réaction ultérieure.
EXEMPLE 100
On sature avec de l'acide chlorhydrique en une heure et demie une solution agitée contenant 0,075 mole de 4-hydroxy-a-
<EMI ID=356.1>
benzêneméthanol brut dans 50 ml de dioxanne sec. Après une nuit d'agitation, on dilue le mélange réactionnel avec de l'éther, on le filtre sur coton puis on le concentre jusqu'à un volume de
150 ml. On refroidit le concentré et l'on recueille le produit qui précipite et on le sèche, ce qui donne 27,8 g du chlorhydrate de
<EMI ID=357.1>
EXEMPLE 101
A une solution agitée contenant 27,8 g (0,0685 mole) de
<EMI ID=358.1>
méthylpropyl]amino}méthyl>-3-(méthylthio)benzyle dans 150 ml de
<EMI ID=359.1>
d'heure 4 g de borohydrure de sodium. Après une demi-heure supplémentaire d'agitation, on acidifie le mélange réactionnel avec de l'acide chlorhydrique 6N, on le concentre à presque siccité, on le dilue avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et on l'extrait soigneusement avec de l'acétate d'éthyle. On lave les extraits avec une solution aqueuse saturée de chlorure de.sodium, on les sèche sur sulfate de sodium anhydre et on les évapore à siccité sous vide. On dissout le résidu dans un mélange d'éther et d'acétate d'éthyle et on acidifie la solution résultante avec de l'acide chlorhydrique éthanolique et on la refroidit. On recueille le solide qui cristallise et on le recristallise dans un mélange d'acétone, de méthanol et d'éther, ce qui donne 15,0 g du
<EMI ID=360.1>
amino}éthyl>-2-(méthylthio)phénol. La recristallisation d'un échantillon dans un mélange de méthanol, d'acétone et d'éther puis dans un mélange d'éther et de 2-propanol, et un séchage de 4 heures sous vide à 100-115[deg.]C, fournissent un produit ayant un point de fusion de 150-151[deg.]C.
EXEMPLE 102
A une solution agitée contenant 4,2 g (0,0114 mole) de
<EMI ID=361.1>
on ajoute en 20 minutes 1,73 ml d'acide peracêtique à 50% du
-commerce dans 5 ml de méthanol. Une fois l'addition terminée, on évapore le mélange réactionnel à siccité et l'on cristallise le résidu dans un mélange d'acétonitrile et de 2-propanol, ce qui donne après 3 heures de séchage sous vide à 100[deg.]C 5,7 g de chlo- <EMI ID=362.1>
(méthylsulfinyl)phénol, p.f. 204-205[deg.]C.
Des exemples supplémentaires de benzèneméthanols et d'aminocétones ayant respectivement les formules I et II ci-dessus et que l'on peut obtenir selon les modes opératoires décrits précédemment, sont donnés dans le Tableau A ci-dessous.
Des exemples supplémentaires des halocétones et des phénylcétones parentes correspondantes ayant respectivement les formules V et VII ci-dessus, qui sont des intermédiaires utiles dans la préparation des amino cétones-de formule II (Tableau A) et que l'on peut préparer selon les modes opératoires décrits précédemment sont donnés ci-dessous dans les Tableaux B et C. Les phénylcétones du Tableau C sont obtenues selon les modes opératoires décrits précédemment en acylant les o-(alkylthio inférieur)phénols généralement connus à l'aide d'un halogénure d'acyle approprié dans les conditions de Friedel-Crafts, puis en estérifiant les 3-(alkylthio inférieur)-4-hydroxyphénylcétones résultantes avec un halogénure d'alcanoyle inférieur ou d'aroyle approprié selon les modes opératoires classiques d'estérification.
D'autres exemples de 2-phényléthylamines et de 2-halo-2phényléthylamines respectivement de formules III et IV ci-dessus et que l'on peut obtenir selon les modes opératoires décrits précédemment sont donnés dans le Tableau D ci-dessous.
TABLEAU A
<EMI ID=363.1>
benzèneméthanols de formule I : Z est CHOH aminocétones de formule II : Z est C-0
<EMI ID=364.1>
TABLEAU A (suite)
<EMI ID=365.1>
TABLEAU B
<EMI ID=366.1>
<EMI ID=367.1>
<EMI ID=368.1>
TABLEAU D
<EMI ID=369.1>
2-phényléthylamines de formule III : B est l'hydrogène 2-halo-2-phényléthylamines de formule IV : B est le chlore, le brome ou l'iode.
<EMI ID=370.1>
TABLEAU D (suite)
<EMI ID=371.1>
Remarques.
- Exemple 25.
Le produit obtenu dans cet exemple avait initialement été indentifié de façon erronée comme étant le chlorhydrate du
<EMI ID=372.1>
propylj amino� -3- (méthylsulfinyl) acétophénone.
- Dans lès exemples, lorsque le nom du dérivé d'acide porte une indication de position (4 ou 4'), il s'agit du dérivé ester formé sur le groupement hydroxy en position 4 ou 4'. Sinon il s'agit du sel d'addition d'acide.
On a montré que les composés de cette invention de formule I ont une activité anti-hypertension, une activité de vaso-
<EMI ID=373.1>
peut le voir d'après les résultats d'essais pharmacologiques normalisés effectués sur des exemples représentatifs tels que décrits ci-dessous.
On a déterminé l'activité anti-hypertension sur la base de la réduction observée de la tension sanguine systolique mesurée selon le procédé de H. Kersten et al., J. Lab. and Clin. Med. 32,
1090 (1947), après une seule administration par voie orale chez le rat normalement hypertendu et non anesthésié, décrit par Okamato et al., Japan Circulation J. 27, 282 (1963).
On a également jugé l'activité anti-hypertension sur la base de la réduction prolongée de la tension sanguine observée chez le chien hypertendu rénal entraîné, non anesthésié, après une administration répétée par voie orale, selon le mode opératoire décrit par Lape et al. Arch. int. Pharmacodyn. 160, 342 (1966).
On juge l'activité de vasodilatation sur la base de la réduction observée dans la pression de perfusion dans le système vasculaire de la patte arrière d'un chien anesthésié, déterminée selon le mode opératoire décrit par Jandhyala et al., European J. Pharm. 17, 357 (1972), et également sur la base du pourcentage de réduction de la pression de perfusion mesurée dans l'artère de l'oreille de lapin isolée, selon le procédé décrit par De La Lande et al., Aust. J. Exp. Biol. Med. Sci. 43, 639 (1965).
On détermine l'activité de blocage S-adrénergique chez le chien anesthésié au pentobarbital, selon l'aptitude du composé d'essai à inhiber l'élévation de la vitesse cardiaque due à une injection intraveineuse de 0,5 mg/kg d'isoprotérénol.
On détermine la toxicité aiguë par voie intraveineuse et par voie orale chez les souris, pour le composé de l'Exemple 11A comme suit : on dissout le composé dans de l'eau distillée et on l'administre sous forme de la base, à un volume de 10 mg/kg pour la DLA50 i.v. ou 10-40 ml/kg pour la DLA50 p.o. On administre le composé en doses graduées à des groupes de trois souris chacun
<EMI ID=374.1>
lité se produit dans la minute suivant l'administration i.v. et dans les dix minutes après l'administration par voie orale. Les symptômes d'intoxication aiguë pour les cas mortels comprennent l'atoxie, la perte du réflexe de redressement, des convulsions cloniques et la dyspnée, suivie d'un arrêt respiratoire. On n'observe pas de symptômes fâcheux pendant jusqu'à sept jours pour
<EMI ID=375.1>
1500 mg/kg.
<EMI ID=376.1>
déterminée pour deux lots séparés du composé de l'Exemple 20B et on
a trouvé qu'elle était respectivement de 1850 et 1940 mg/kg. On n'observe chez les animaux sacrifiés sept jours après la médication aucun changement de poids corporel ni aucun changement macroscopique des tissus.
Les résultats des essais pharmacologiques décrits cidessus sont donnés dans le Tableau E ci-dessous.
Comme indiqué ci-avant, certains des composés de cette invention présentent également une activité anti-arythmique. Cette dernière est déterminée in vivo et l'efficacité est jugée sur l'aptitude du composé d'essai à transformer en rythme normal l'arythmie induite par l'intoxication par l'ion baryum ou l'ouabaine. On effectue comme suit les modes opératoires d'essai :
Arythmie induite par Ba++
On anesthésie des lapins adultes de l'un ou l'autre sexe, pesant entre 1,7 et 2,3 kg, avec 30 à 35 mg/kg de pentobarbital sodique par voie intraveineuse par une veine de l'oreille marginale. On insère des électrodes monopolaires pour électrocardiogramme
pour dérivation II, sur un polygraphe Grass Modèle ? 5 en utilisant des modes opératoires classiques pour l'électrocardiographie.
On insère une aiguille hypodermique, fixée par un cathéter en polyéthylène à une seringue de 10 cm<3>, dans la même veine que celle utilisée pour l'anesthésie. Puis on perfuse une solution de BaC12.2H20 dans la solution saline, à un volume constant de 0,2 ml/ minute à l'aide d'une pompe de perfusion Harvard Apparatus Modèle
600. On n'arrête pas cette perfusion avant l'arrêt de l'expérience. Dans certaines études, on a utilisé du chlorure de baryum dans de l'eau distillée sans détecter de différences. Le débit normal d'infusion de BaC12.2H20 a été établi à 0,3 mg/kg/minute (1,2
<EMI ID=377.1>
priée dans chaque cas pour tenir compte du poids du lapin.
Quand on a établi 1!arythmie désirée, on introduit le composé sous forme d'une solution dans l'eau ou la solution saline, dans la veine de l'oreille marginale de l'oreille non utilisée.
Le volume utilisé est compris entre 0,5 et 2,0 ml/kg et est injecté sous forme d'un bol en environ 30 secondes. Des changements du véhicule classique, de la vitesse d'injection et du volume total administré sont laissés à la discrétion de l'opérateur. La dose initiale normale d'un composé inconnu sur le premier lapin est
<EMI ID=378.1>
déterminer l'activité anti-arythmique et l'intervalle de dose produisant cette activité ; on administre plusieurs doses. Une fois que l'on a trouvé l'activité et la dose, on utilise deux lapins supplémentaires pour confirmer l'activité anti-arythmique vis-à-vis d'une tachycardie multifocale.
Arythmie induite par l'ouabaïne
On anesthésie des chiens bâtards adultes de l'un ou l'autre sexe, après les avoir fait jeûner pendant 16 à 20 heures, avec 35 mg/kg de pentobarbital sodique i.v. et on les fixe sur le dos sur la table d'opération. On prévoit un passage d'air en insérant une canule dans la trachée, et l'animal respire spontanément. On introduit deux canules dans une veine fémorale, une canule pour l'injection et une comme site d'infusion d'ouabaine. On introduit une canule dans l'artère fémorale du même côté pour mesurer la tension sanguine. On administre par voie intraveinale comme nécessaire des suppléments de pentobarbital sodique.
On utilise des transducteurs de pression sanguine Statham P23A pour mesurer la tension sanguine, et l'on effectue des électro-
<EMI ID=379.1>
polaires. Les deux paramètres sont enregistrés sur un polygraphe Grass. On administre à chaque chien 36 pg/kg d'ouabaïne par voie intraveineuse en une minute (la solution contient 50 ug/ml d'ouahaine en solution saline isotonique) puis une infusion constante d'ouabaïne (0,6 �g/kg/minute) en commençant 5 minutes après. On prépare la solution d'infusion de sorte que la dose appropriée par minute est fournie dans 0,5 ml.
Quand le rythme prédominant de l'arythmie conséquente est une tachycardie ventriculaire (ou parfois nodale), on fait un essai pour transformer cette arythmie avec le composé d'essai. On admi-
<EMI ID=380.1>
1 ml/kg en une période d'infusion de 5 minutes. Si l'on voit une transformation ou un effet cardiotoxique avant l'administration des
10 �4 M/kg, on note la dose et on répète sur un second chien.
On effectue de manière classique l'essai en utilisant des couples de chiens avec une différence de 15 minutes du moment de départ. Toutes les mesures de durée et d'intervalle des électro- <EMI ID=381.1>
<EMI ID=382.1>
papier de 100 mm/seconde. Les vitesses cardiaques sont enregistrée sur la dérivation II avec une vitesse de papier de 100 mm/seconde. Les vitesses cardiaques sont faites à partir des complexes QRS de la dérivation II à 25 mm/seconde. On mesure la tension sanguine er utilisant une sensibilité de déplacement du crayon de 10 mm de mercure/mm.
Les résultats des essais décrits précédemment sont donne dans-le Tableau F ci-dessous. Les composés sont indiqués comme étant actifs (A) ou inactifs (I) à la dose essayée, exprimée en M/kg.
<EMI ID=383.1>
PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
<EMI ID=384.1>
TABLEAU E
PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
<EMI ID=385.1>
TABLEAU EPROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
<EMI ID=386.1>
<EMI ID=387.1>
(aa) DHA40 - Dose orale unique nécessaire pour induire une
réduction moyenne de 40 mm de la tension sanguine systolique chez le rat normalement hypertendu et non anesthésié.
<EMI ID=388.1>
nécessaire pour effectuer un abaissement suivi
de la tension sanguine de 10% ou plus chez le chien hypertendu rénal entraîné et non anesthésié.
<EMI ID=389.1>
provoquer une réduction de 50% de la pression de perfusion dans la patte arrière du chien anesthésié.
<EMI ID=390.1>
de réduction de la pression de perfusion par rapport au niveau témoin à la dose molaire indiquée.
<EMI ID=391.1>
provoquer une inhibition de 50% de l'augmentation de la vitesse cardiaque due à l'isoprotêrénol chez le chien anesthésié au pentobarbital.
<EMI ID=392.1>
mercure) observée à la dose indiquée.
<EMI ID=393.1>
sanguine observée à la dose indiquée.
<EMI ID=394.1> .perfusion observée à la dose indiquée.
(il) Pourcentage réel d'inhibition de l'augmentation de
la vitesse du coeur par rapport à la valeur témoin, observée à la dose indiquée.
<EMI ID=395.1>
TABLEAU F
Activité anti-arythmique
<EMI ID=396.1>
(a) M/kg.
(b) Toxique à 2,5x10 -5 inactif en dessous de 2,5x10 �5 <EMI ID=397.1>
REVENDICATIONS
1. Composé ayant sous forme de base libre la formule I
(dans le mémoire), dans laquelle
<EMI ID=398.1>
gène ou un groupement alkyle inférieur ;
n est un entier de 1 à 3 ;
Ar est un groupement phényle ou phényle ayant un à trois substituants halogène, alkyle inférieur, hydroxy ou alcoxy inférieur ;
Q est un groupement alkylthio inférieur, alkylsulfinyle inférieur ou alkylsulfonyle inférieur ; et
Y est un atome d'hydrogène ou un groupement alcanoyle inférieur, aroyle, benzènesulfonyle ou toluènesulfonyle ;
ou un de ses sels d'addition d'acide.