PT89311B

PT89311B - Processo para a preparacao de novos aminoalcoxi-p-benzonitrilos substituidos utilizaveis como agentes antiarritmicos e de composicoes farmaceuticas que os contem

Info

Publication number: PT89311B
Application number: PT89311A
Authority: PT
Inventors: Knut Olle Seved Almgren; Bernt Goran Duke Duker; Gert Christer Strandlund
Original assignee: Haessle Ab
Priority date: 1987-12-23
Filing date: 1988-12-22
Publication date: 1993-08-31
Also published as: US5034411A; EP0322389B1; RU2024503C1; PT89311A; ES2043891T3; NO893375L; FI893937A0; PL159551B1; RU1836342C; YU19690A; PT89312B; AU2824489A; HU205895B; FI893936A; NO171724C; MX14310A; ATE81848T1; DE3875934D1; CN1097736A; PH26828A

Description

Λ

N.° 8 9.311

REQUERENTE: AKTIEBOLAGET HASSLE, sueca, industrial, com sede em S-431 83 Molndal, Suécia.

EpÍGMJEEt. Processo para a preparação de novos aminoalcoxi-p-benzonitrilos substituídos utilizáveis co mo agentes antiaarítmicos e de composições far macêuticas que os contêm

INVENTORES: Knut Olle Seved Almgren,

Bernt Gõran Duke Duker, Gert Christer Strandlund,

Reivindicação do direito de prioridade ao abrigo do artigo 4.° da Convenção de Paris de 20 de Março de 1883.

Suécia, em 23 de Dezembro de 1987, sob o NQ 8705150-4 íxOO rj RF 16732

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE NOVOS AMINOALCOXI-P-BENZONITRILOS SUBSTITUÍDOS UTILIZÃVEIS COMO AGENTES ANTIARRÍTMICOS E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTÊM

AKTIEBOLAGET HÂSSLE

Descrição

Âmbito da Invenção

A presente invenção refere-se a novos compostos farmacologicamente activos e aos processos para a sua pr^parqção- A presente invenção refere-se também a composições farmacêuticas que contêm esses compostos e refere-se aos métodos para a sua utilização farmacológica.

objectivo da presente invenção consiste em proporcionar'substâncias úteis para o tratamento de arritmias cardíacas agudas e a longo prazo de etiologia diversa.

Antecedentes da Invenção

A Patente Inglesa η®. 1 433 920 revela compostos de fórmula geral

och₂chohch₂nh-a-x-r em que o símbolo R representa um radical alquilo ou cicloalquilo ou um radical arilo, o símbolo R representa um átomo de halogéneo ou um radical CN ou NO2, o símbolo A representa um radical alquileno possuindo entre 2 e 6 átomos de carbono e o símbolo X representa um radical -S-, -SO- ou -SO2-

Atribui-se a esses compostos uma actividade bloqueadora β -adrenérgica.

A Patente Inglesa n^Q. 1 457 876 revela, entre outros, os compostos seguintes:

^nh2COCh₂ -γ och₂chohch₂nhch₂ch₂nhso₂

Atribui-se a esses compostos uma actividade de bloqueio β-adrenérgica.

Descrição Pormenorizada da Invenção

A presente invenção refere-se a novos compostos úteis para o tratamento de arritmias cardíacas agudas e a longo prazo de etiologia diversa.

Constitui um objectivo da presente invenção proporcionar agentes anti-arrítmicos os quais possuam efeitos

secundários menos pronunciados do que os fármacos anti -arrítinicos existentes. Esses compostos devem ser por exemplo, isentos de efeitos inotrópicos negativos e devem eventualmente possuir efeitos inotrópicos positivos. Esses compostos devem também ser capazes de exibir o seu efeito anti-arrítmico independentemente de quaisquer efeitos sobre o sistema nervoso central e sobre o sistema gastrointestinal.

Qs compostos da presente invenção são compostos de fórmula geral

0-(CH₂)_n - Y - Íh-A

e sempre que adequado apresentam - se sob a forma de uma mistura racémica ou sob a forma de um componente estereoisomérico e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, em que o símbolo n representa ura inteiro 0, 1 ou 2 o símbolo Y representa um grupo [CH₂]_m, CHOH, CHOCH3, CHNHR ou CHF, o símbolo τη representa ο inteiro 0 ou e

o símbolo	R	representa	o	á tomo	de	hidrogénio ou	um	grupo
metilo	ou	etilo,
o símbolo	Z	representa	o	á tomo	de	hidrogénio ou	um	grupo
alquilo		saturado	ou	insaturado, de cadeia	linear ou

ramificada contendo entre e 3 átomos de carbono, o símbolo A representa um grupo de fórmula geral ou [cHj _s a

em que o símbolo

Ra representa um grupo hidroxi- alquilo ou um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada possuindo entre 1 e 5 átomos de carbono facultativamente •siibe-t-ituído por um ou vários átomos de fluor, símbolo R_c representa um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada, saturado ou insaturado, possuindo entre átomos de carbono e facultativamente substituído por um ou vários átomos de fluor, o símbolo Ra' possui as mesmas significações definidas para o símbolo Ra e independenteménte das significações de Ra o símbolo Ra possui as mesmas significações do símbolo Ra e independentemente das significações do símbolo Ra' o símbolo p representa um inteiro 0, 1 ou 2, o símbolo s representa um inteiro 2, 3, 4 ou 5.

Os átomos de halogéneo existentes na fórmula geral

I são átomos de fluor, cloro, bromo e iodo.

Os grupos alquilo existentes na fórmula geral I, os quais são de cadeia linear e saturados, são por exemplo os grupos metilo, etilo, n-propilo, n-butilo.

Os grupos alquilo existentes na fórmula geral I, os quais são de cadeia linear e insaturados, são por exemplo os grupos vinilo, alilo, propenilo, -OCH, -CH2-OCH e -C-CCH3.

Os grupos alquilo existentes na fórmula geral I, os quais são de cadeia ramificada e saturados, são por exemplo os grupos i-propilo, s-butilo, i-butilo, t-butilo.

Os grupos alquilo existentes na fórmula geral I, os quais são de cadeia ramificada e insaturados, são por exemplo os grupos

Μ··- _XCH _XCH ’

- C \ - CH = C - CH - C ^C ^ch₃ ^xch3 ^{c x}ch3

Os	grupos alquilo	existentes	na fórmula	geral I, os
quais são substituídos por	átomos de	fluor, são	por	exemplo
os grupos	em que 1 a	3 átomos	de hidrogénio	foram
substituídos	por átomos	de fluor na	definição	de	grupos
alquilo de cadeia linear e	saturados ou de cadeia	ramificada
e saturados,	por exemplo,	os grupos	CH₂CHFCH₃,	ch₂	CH₂CF₃,

CH2CF2CH3, etc..

Os grupos alquilo existentes na fórmula geral I, os <♦ quais são substituídos por grupos hidróxi, são por exemplo os

OH

I grupos CH₂-OH, CH₂-CH₂-OH, CH-CH₃,

OH OH

I I ch-ch₂-ch₃, ch₂-ch-ch₃,

OH

I

CH₂-CH₂-CH₂,

OH

I ch-ch₂ch₂ch₃,

OH OH

I I ch₂-ch-ch₂-ch₃, ch₂-ch₂-ch-ch₃,

CH₂-CH₂-CH₂-OH.

Obtem-se compostos preferenciais da presente invenção nos casos em que:

o símbolo n representa o inteiro 1 o símbolo Y representa um grupo CHÓH, CHF ou (CH₂)_m em que o símbolo m representa o inteiro 1 o símbolo Z representa o átomo de hidrogénio o símbolo A representa um grupo de fórmula geral R_a (0) p

I II

N -,CGH₂)_s_.S- R_c, em que o símbolo R_a representa um grupo CH₃, C2H5, Ο₃Ηγ, CH₂CH₂OH,

CH₂CHOHCH₃, o símbolo R_c representa um grupo C₂H5, C₃H7, CH₂CHFCH₃, o símbolo s representa o inteiro 3 ou 4, o símbolo p representa o inteiro 0, 1, 2.

São especialmente preferenciais os sulfóxidos, isto é, no caso de o símbolo p representar o inteiro 1.

Entre os compostos referidos antes são especialmente preferenciais os compostos seguintes em que o símbolo Y representa um grupo CHOH ou (CH₂)_m, o símbolo R_a representa um grupo C2H5, CH2CH2OH, o símbolo s representa o inteiro 3, o símbolo p representa o inteiro 1, o símbolo R_c representa o grupo C3H7.

Um composto preferencial pode ser também um composto de azoto quaternário obtido a partir dos compostos preferenciais referidos antes, por alquilação no grupo amino.

Os compostos preferenciais são:

-[3-[etil[3 -(propil- tio)propil]amino]- 2 -hidroxipropóxi]-benzonitrilo,

4-[3-(etil[3 -(propil-sulfinil)propil]amino]- 2 -

-hidroxi-propóxi]-benzonitrilo,

4-[3-(eti1(3-(propil-sulfonil)propil]amino]- 2 -

-hidroxi-propóxi]-benzonitrilo,

4-[3-(etil[2 -(metil-sulfinil)propil]ami no]- 2 -hidroxi-propóxi]-benzonitrilo, iodeto de 3 -[ (4-ciano-fenoxi)-N,N-dietil-2-hidroxi-N-[3 - (propil-sulfinil)propil]- 1 -propanaminio,

4-[3-[etil[3-(propil- tio)propil]amino]- 2(R)-hidroxi-propóxi]-benzonitrilo,

4-[3-[etil[3 -(propil-sulfinil)propil]amino]- 2(R)-hidroxi-propóxi]-benzonitrilo,

-[3-[etil[3 -(propil- tio)propil]amino]- 2(S)-

-hidroxi-propóxi]-bezonitrilo,

- [3 - [ eti1[3 -(propil-sulf inil)propil]amino]- 2(S) -hidroxi-propóxi]-benzonitrilo,

4-[3-[etil[4 -(etil- tio)butil]ami no]- 2 -hidroxi-propóxi]-benzonitrilo,

4-[3-[etil[4 -(etil-sulfinil)butil]amino]- 2-hidroxipropóxi]-benzonitrilo,

4-(3-(2-hidroxi-etil) [3 -(propi1 - tio)propi1]amino]propóxi]benzonitrilo,

4-(3-((2-hidroxi-etil) [3 - (propi1 -sulfinil)propi1]amino]propóxi]-benzonitrilo,

4-(3-((2-hidroxi-etil) [3 - (propi1 -sulfonil)propi1]amino]propóxi]-benzonitrilo,

4-(3-((2-hidroxi-etil)[3-(metil-tio)propi1]amino]-propóxi]-benzonitrilo,

4-(3-((2 -hidroxi-etil)[3 -(metil-sulfinil)propi1]amino]propóxi]-benzonitrilo,

4-[3-[etil(3 -(propi1-sulfinil)propil]amino]-2-hidroxi-propóxi]-benzonitrilo, sob a forma de sal de adição com ácido clorídrico,

4-(3-(etil(3 -(propi1sulfinil)propi1]amino]- 2 -hidroxi-propóxi]-benzonitrilo, sob a forma de sal de adição com hidrogeno-fosfato de bifenil-2,2¹-di-ilo,

-(3 -(metil[3 - (2 -propenil- 1 - tio)propi1]amino] - 2 -hidroxi-propóxi]-benzonitrilo,

4-[3-[eti1(3-(2 -fluoropropil)tio)propi1]amino]- 2 -hidroxi-propóxi]-benzonitrilo,

4-[3-(etil[3-[(2-fluoropropil)sulfinil]propi1]amino]- 2 -hidroxi-propóxi]-benzonitrilo,

4-[3-[etil[3 -(propil- sulfinil)propil]amino]- 2 -

- fluoropropoxi]-benzonitrilo.

Os compostos mais preferenciais são:

4-[3-[etil[3 -(propil- tio)propil]amino]- 2-hidroxi-propóxi]benzonitrilo,

4-[3-[etil[3 -(propil- sulf inil)propil]amino]- 2 -hidroxi-propóxi]-benzonitrilo,

4-[3-[etil[3 -(propil-sulfonil)propil]amino]- 2 -hidroxi-propóxi]-benzonitrilo, iodeto de 3 -[(4-ciano-fenoxi)-N,N-dietil-2-hidroxi-N-[3 -(propil- sulfinil)propil]- 1 -propanaminio,

4-[3-[etil[3 -(propil- tio)propil]amino] - 2(R) -hidroxi-propóxi]-benzonitrilo,

- [3 - [etil[3 -(propil- sulfinil)propil]amino]- 2(R)-

- hi^róxi-,--Propóxi ] - benzonitrilo,

4-[3-[etil[3 -(propil- tio)propil]amino]- 2 (S)-hidroxi-propóxi]-benzonitrilo,

4-[3-[etil[3 -(propil-sulfinil)propil]amino]- 2(S)-hidroxi-propóxi]-benzonitrilo,

4-[3-[etil[4 -(etil-tio)butil]amino]- 2 -hidroxi-propóxi]benzonitrilo,

4-[3-[etil[4 -(etil-sulfinil)butil]amino]- 2-hidroxi-propóxi]benzonitrilo,

4-[3-[(2 -hidroxi-etil)[3-(propil- tio)propil]amino]propóxi]benzonitrilo,

-[3 -((2 -hidróxi-etil) [3 -(propil-sulfinil)propil]amino]propoxi]-benzonitrilo,

-[3 -[(2 -hidróxi-etil) [3 -(propil-sulfonil)propil]amino]propoxi]-benzonitrilo,

-[3 -[eti1(3-((2 -fluoropropil)tio]propil]amino]- 2 hidróxi-propoxi]-benzonitrilo,

4-[3-[etil[3-[(2-fluoropropil)sulfinil]propil]amino]- 2-hidróxi-propoxi]-benzonitrilo,

4-[3-[eti1(3-(propil-sulf inil)propil]amino]- 2 -fluoropropoxi]-benzonitrilo,

Os compostos ainda mais preferenciais são.·

4-(3-(eti1(3-(propil-sulfinil)propil]amino]- 2 -hidróxi-propoxi]-benzonitrilo,

4-(3-[etil[3 -(propil-sulfinil)propil]amino]- 2(R)- hi,dróxi-r-pre-póxi ] -benzonitrilo,

4-[3-[eti1(3- (propil-sulfinil)propil]amino]- 2(S)-hidróxi-propoxi]-benzonitrilo,

4-[3-[eti1(4-(etil-sulfinil)butil]amino]- 2-hidróxi-propoxi]benzonitrilo,

4-(3-((2-hidróxi-etil)[3 -(propil-sulfinil)propil]amino]propoxi]-benzonitrilo,

4-(3-[eti1(3-[(2-fluoropropil)sulfinil]propil]-amino]- 2-hidróxi-propoxi]-benzonitrilo,

4-[3-[eti1(3-(propil-sulfinil)propil]amino]- 2 -fluoropropoxi]-benzonitrilo,

Os compostos particularmente preferenciais são:

-[3-[etil[3 - (propil-sulfinil)propil]amio]-2-hidroxi-propóxi]-benzonitrilo,

-[3-[etil[3 -(propil-sulfinil)propil]amino]- 2(R) -hidroxi-propóxi]-benzonitrilo,

4-[3-[etil[3 -(propil-sulfinil)propil]amino]-2(S)-hidroxi-propóxi]-benzonitrilo,

4-(3-( (2 -hidroxi-etil) [3 -(propil-sulfinil)propil]amino]propóxi]-benzonitrilo.

Em muitos casos os compostos de fórmula geral I ocorrem em formas estereoisoméricas, sendo essas formas eventualmente devidas à existência de isomerismo óptico, isomerismo geométrico e conformações de moléculas.

As aminas terciárias da presente invenção podem ser qua^ernap-Lzadas com um grupo alquilo inferior e os compostos quaternários possuem o mesmo efeito dos compostos terciários.

Os novos compostos da presente invenção podem ser utilizados para fins terapêuticos como mistura estereoquímica ou nas suas formas estereoquimicamente puras.

Preparações Farmacêuticas

Na prática clinica os compostos da presente invenção serão administrados normalmente por via oral, rectal ou por injecção sob a forma de preparações farmacêuticas que incorporam o ingrediente activo tanto na sua forma de base livre como na sua forma de sal por adição de ácido não tóxico

e farmaceuticamente aceitável, por exemplo, sob a forma de sais bromidrato, cloridrato, fosfato, sulfato, sulfonato, sulfamato, citrato, lactato, maleato, tartrato, acetato e semelhantes, em associação com um veiculo aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. Em consequência, os termos relacionados com os novos compostos da presente invenção, quer utilizados de modo genérico ou de modo específico, englobam igualmente a base de amina livre e os sais dessa base livre por adição de ácidos, salvo se no contexto em que esses termos são utilizados, por exemplo, nos exemplos

específicos,	sejam inconsistentes com o conceito alargado.
0	veículo pode ser um diluente no estado sólido,
semi - sólido	ou líquido ou pode ser uma cápsula. Essas
preparações	farmacêuticas constituem um outro aspecto da

premente-,-invenção. Normalmente a substância activa representa entre 0,1 e 99% em peso da preparação e mais especificamente constitui entre 0,5 e 20% em peso para as preparações destinadas a injecções e constitue entre 2 e 50% em peso para as preparações adequadas para administração oral.

Para se produzir preparações farmacêuticas que contenham um composto da presente invenção, sob a forma de unidades de dosagem para aplicação oral, é possível misturar eventualmente o composto seleccionado com um veículo pulverulento no estado sólido, por exemplo, lactose, sacarose, sorbitol, manitol, amidos tais como o amido de

Ί il batata, ο amido de milho ou a amilopeptina, derivados de celulose, gelatina ou outros escipientes adequados para comprimidos, e um agente lubrificante tal como o estearato de magnésio, o estearato de cálcio, o estearil-fumarato de sódio, ceras de polietileno-glicol e semelhantes, compactando - se depois para formar comprimidos. No caso de se pretender comprimidos revestidos, os núcleos preparados conforme anteriormente descrito podem ser revestidos com açúcar ou revestidos com uma película à base de polímeros convencionais para películas de revestimento.

É possível adicionar corantes a esses revestimentos com o objectivo de permitir uma distinção fácil entre comprimidos que contenham substâncias activas diferentes ou que contenham quantidades diferentes do composto activo.

·. ·,—Para a preparação de cápsulas de gelatina macia (cápsulas fechadas com a configuração de uma pérola) constituídas por gelatina e, por exemplo, por glicerol ou para a preparação de cápsulas fechadas de tipo idêntico, é possível misturar eventualmente a substância activa com um óleo vegetal. As cápsulas de gelatina dura podem eventualmente conter granulados da substância activa em combinação com um veículo sólido pulverulento tal como a lactose, a sacarose, o sorbitol, o manitol, os amidos (por exemplo, o amido de batata, o amido de milho ou a amilopectina), os derivados de celulose ou a gelatina ou quaisquer outros constituintes adequados e aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.

As unidades de dosagem para aplicação rectal podem ser preparadas sob a forma de supositórios que incorporam a substância activa misturada com uma base de uma substância gorda neutra, ou sob a forma de cápsulas rectais de que incorporam a substância activa misturada com gelatina um óleo vegetal ou com um óleo parafinico.

As preparações no estado líquido para oral podem ser apresentadas sob a forma de xaropes ou suspensões, por exemplo, soluções contendo aproximadamente entre 0,2 e 20% em peso de substância activa descrita na presente memória descritiva, sendo o componente de equilíbrio constituído por alcoói s derivados de açúcar e água f aqultati^zamente misturados com etanol, glicerol ou propileno-glicol.

Facultativamente essas preparações no estado líquido podem conter eventualmente agentes corantes, agentes aromatizantes, sacarina e um agente espessante tal como a carboximeti 1 - celulose, a hidroxipropil-metil-celulose ou semelhantes.

As soluções para aplicações parentéricas por injecção podem ser preparadas sob a forma de uma solução aquosa de um sal solúvel farmaceuticamente aceitável da substância activa, de preferência numa concentração compreendida aproximadamente entre 0,5 e 10% em peso. Essas soluções podem conter também agentes estabilizadores e/ou agentes tampão e convenientemente podem ser fornecidas em ampolas de dosagem unitária.

As doses adequadas para administração oral dos compostos da presente invenção variam entre 1 e 300 mg, sendo ingeridas 1 a 4 vezes por dia, e de preferência variam entre 20 e 80 mg sendo ingeridas 1 a 4 vezes por dia.

Métodos de Preparação

Os compostos da presente invenção podem ser obtidos eventualmente em conformidade com os métodos a seguir descri tos.

A.	É possível obter compostos de fórmula geral I em que o símbolo Ά representa
	R a	⁽⁰⁾D
	’1	il ^p
	- ⁿ KJs	- ^S - ^Rc

e os símbolos η, Y e Z possuem as significações definidas antes, fazendo reagir um composto de fórmula geral

Z R ι . a

CN definidas tal como mesiloxi em que o símbolo R_a possui as

signif icações antes, com um composto de fórmula geral em um ou significações que o símbolo L representa átomo de bromo, cloro ou tosiloxi e os símbolos s, definidas antes.

um grupo removível iodo ou um grupo p e R_c possuem as efectua-se tipicamente num solvente orgânico adequado tal

N, N-dimetilformainida .

como o acetonitrilo, o isopropanol ou a

Adiciona-se à mistura uma base orgânica ou inorgânica adequada (aceitador de ácido) tal como a trietilamina ou o carbonato de potássio. Depois aquece-se a mj_stu.ra—a--tima temperatura compreendida entre 40 e 100°C até a reacção ficar completa após o que é possível isolar e purificar os produtos obtidos por métodos convencionais.

B. É possível obter compostos de fórmula geral I em que o símbolo p representa o inteiro 1 ou 2 por oxidação de um composto de fórmula geral I em que o símbolo p representa o inteiro 0.

No caso de o substrato ser uma amina é possível neutralizá- lo com um ácido adequado, por exemplo, com ácido p-tolueno-sulfónico num solvente em que o sal seja solúvel, por exemplo, o etanol. No caso de se pretender preparar um

6

sulfóxido (p=1) a temperatura deverá ser mantida entre -20’C e 0'C. No caso de se pretender preparar uma sulfona (p=2) a temperatura pode ser mantida no intervalo entre 20 e 80°C.

C. É possível preparar compostos de fórmula geral I em que

n =	= 1 ,
Y =	= CHOH,
Z =	= H,
P =	= 1 ou 2,

os símbolos R_a, R_c e s possuem as significações definidas antes, fazendo reagir um composto de fórmula

com um composto de fórmula geral

T^p

- s em que os símbolos R_a, R_c , s e p possuem as

significações definidas antes.

A reacção efectua-se tipicamente num solvente adequado tal como o isopropanol ou a N,N-dimetilformamida. A mistura deve ser aquecida a uma temperatura compreendida entre 40 e 100°C até a reacção ficar completa. Depois é possível isolar o produto obtido por métodos convencionais.

D. É possível preparar compostos de fórmula geral I em que η = 1

Y = CHOH

Z = II os símbolos R_a, R_c e s possuem as significações referidas antes, fazendo reagir ura composto de fórmula geral

com um composto de fórmula geral (O)_p

H₂N - (CH₂)_s - S - R_c ^;

As condições de reacção são idênticas às descritas anteriormente no método C.

produto obtido neste passo de reacção, possuindo a fórmula geral

CN '4 P

CH - CH₂-NH - (CH₂)_s - S - R_c

OH é depois submetido a uma reacção de alquilação por métodos convencionais utilizando - se um agente de alquilação adequado de fórmula geral R_a-L em que o símbolo L representa um grupo removível tal como definido antes, para proporcionar um composto de fórmula geral I tal como definido antes.

No caso de o átomo de enxofre existente no produto possuir um estado de oxidação inferior (por exemplo, p = 0 ou átomos exemplo, ser ainda mais oxidado de enxofre de estados p - 1 ou 2) descri tos para proporcionar produtos com no método B anterior.

preparar um composto de fórmula geral

É possível

I

os símbolos significações definidas antes,

R_a, R_c, n, p e s possuem as fazendo reagir um composto de fórmula geral

em que o

- meti 1 -f enilo, com

H-N orgânico

símbolo M representa um grupo metilo ou 4um composto de fórmula geral >?’p s ^Rc

A reacção efectua-se tipicamente num solvente adequado tal como acetonitrilo ou a N, N-dimeti 1formamida. Adiciona-se à mistura uma base orgânica ou inorgânica adequada tal como a trietilamina ou o carbonato de potássio. Depois aquece-se a mistura a uma temperatura compreendida no intervalo entre 90 e 100°C até a reacção ficar completa após o que é possível isolar e purificar os produtos obtidos por métodos convencionais.

Intermediários €s compostos de fórmula geral

2^}n

NH

II em que o símbolo n o símbolo representa um inteiro 0,1 ou 2

Y representa um grupo [CH2]_m, CHOH,

CHOCH3, CHNHR ou chf, o símbolo m representa um ijiteiro 0 ou 1 e o símbolo R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo ou etilo, o símbolo Z representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada, saturado ou insaturado, possuindo entre 1 e 3 átomos de carbono, o símbolo R_a representa um grupo alquilo ou hidroxi- alquilo de cadeia linear ou ramificada possuindo entre 1 e 4 átomos de carbono e facultativamente substituído por uin ou vários átomos de fluor, constituem valiosos intermediários para a preparação dos compostos de fórmula geral I em conformidade com o método A. Esses intermediários são novos e constituem un}a.-par-Í42-d-a presente invenção.

Os compostos de fórmula geral II são preparados fazendo reagir um composto de fórmula geral

com um composto de fórmula geral R_a - NH₂ em que os símbolos n e R_a possuem as significações

definidas antes.

Outros intermediários valiosos são os compostos de fórmula geral

R	(0)
3	II
HN - [CH₂]	ll ^s - ^s - R_c	III
em	que os símbolos R_a, R_c, s	e p possuem as
significações	definidas antes.

Esses intermediários podem ser geralmente obtidos fazendo reagir um composto de fórmula geral ^(CHZ>s

, ·.-—-em que o símbolo L representa um átomo de cloro, bromo ou iodo ou um grupo mesiloxi ou tosiloxi, com uma amina de fórmula geral

H₂N - R_a

É possível utilizar um procedimento típico análogo ao procedimento Λ.

Como exemplos desses 'intermediários refere-se os compostos de fórmulas

HN - [CH₂]₃

-S - c₃h₇

Outros intermediários valiosos para a preparação dos compostos de fórmula geral I em conformidade com o método

D são os compostos de fórmula geral

Y - CH - N em que os símbolos

Y, Z, n, s e p possuem as significações definias antes.

especialmente valiosos os intermediários em que o símbolo s representa o inteiro 3 e o símbolo p representa o inteiro 0 ou 1, tais como ^S ' ^C3^H7

I!

- CH

OH

Exemplos de Trabalho

Exemplo 1

-[3-[etil[3 - (propi1 - tio)propi1]amino]- 2 -hidroxi-propóxi]

-benzonitrilo

a) 4 -[3-(ctil-amino)-2-hidroxi-propóxi]-benzonitrilo

Dissolveu-se uma quantidade de 86,0 g de 4-(oxirani1 - metoxi) -benzonitrilo em 250 ml de acetonitrilo e misturou-se com 29,7 g de etilamina em autoclave. Aqueceu-se a mistura em banho-maria em ebulição durante a noite, evaj?orou=_s-e- e dissolveu-se o resíduo em ácido clorídrico 2M. Lavou-se esta camada aquosa acídica duas vezes com éter alcalinizou-se com uma solução de hidróxido de sódio 10M e extraiu-se com três porções de diclorometano.

Efectuou-se a secagem das camadas orgânicas combinadas sobre sulfto de sódio e evaporou-se. O resíduo sólido recristalizou duas vezes'a partir de uma mistura de éter di-isopropílico:acetonitrilo (9:1). Obteve-se uma quantidade de 57 g de 4- 3-(eti1-amino)-2-hidroxi-propóxi-benzonitrilo.

RMN- ¹³C em CDC1₃; 14,88, 43,93, 51,28, 67,60, •Ζ'

-<?^r’

Λ *

70,77, 104,31, 115,26, 119,00, 133,93, 161,93 ppm

b) 4 - [3 - [etil[3 - (propil - tio) propil ] amino ] - 2 - hidroxi -propóxi ] benzonitrilo

Misturou-se uma quantidade de 4,7 g de 4-[3-(etil-amino)-2-hidroxi-propóxi]-benzonitrilo, 4,5 g de 1-bromo-3-(propil-tio)-propano e 5,8 g de carbonato de potássio em 50 ml de isopropanol e manteve-se ao refluxo durante a noite. Filtrou-se a mistura e evaporou-se. Separou-se uma quantidade de 8,3 g de um óleo residual por cromatografia em coluna.

Obteve-se uma quantidade de 4,9 g do	composto 13,47,	em epígrafe.
RMN-	¹³C em CDC1₃; 11,44,	22,62,	26,84,
29,56, 34,63,	47,44, 52,27, 56,03,	65,81,	70,47,	103,74,
115,08, 118,78,	133,57, 161,87, ppm
Exemplo 2
4 - [3 - [eti4-[-3 - (propil - sulf inil) propil ]	amino]- 2 -	hidroxi-

-propóxi]-benzonitrilo

Misturou-se uma quantidade de 2,45 g de 4-[3-[etil[3 -(propil- tio)propil]amino)- 2 -hidroxi-propóxi]25

-benzonitrilo e 1,4 g de ácido p-tolueno-sulfónico em 50 ml de etanol. Arrefeceu-se a mistura para a temperatura de -10°C e adicionou-se 1,7 g de ácido m-cloro-perbenzóico em pequenas porções. Agitou-se a mistura durante 0,5 horas à temperatura de -10’C e durante 1 hora à temperatura ambiente e depois evaporou-se. Dissolveu-se o resíduo em diclorometano e lavou-se com três porções de uma solução de carbonato de sódio e duas vezes com água e depois secou-se sobre sulfato de sódio, filtrou-se e evaporou-se. Purificou-se o resíduo constituído por 2,3 g de um óleo amarelo por cromatografia em coluna.

Obteve -	se uma quantidade de 1,4 g do	composto	em epígrafe.
	RMN- ¹³C em CDCI3; 11,21,	11,33,	13,11,	16,02,
20,30,	20,43, 47,41, 47,45, 49,69,	49,95,	52,18,	52,41,
54,29,	54,41, 56,06, 56,09, 66,08,	70,41,	70,49,	103,76,
1 1 SO9,	·>Ή-8~, 83, 133,62, 161,88 ppm
Exemplo	3
4- [3- [e	til[3 -(propil-sulfoni1)propil]	amino]- 2 -	hidróxi-

-propóxi]-benzonitrilo

Misturou-se uma quantidade de 7,3 g de 4- 3-[etil[3 -(propil- tio)propil]amino]- 2 -hidroxi-propóxi]-benzonitrilo com 4,2 g de ácido p-tolueno-sulfónico em 75 ml de etanol. A esta mistura adicionou-se 10,1 g de ácido m- cloro-perbenzóico em pequenas porções. Deixou-se a temperatura subir até 45’C durante a adição. Depois agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 3 horas. Depois de a reacção estar completa evaporou-se o solvente e dissolveu-se o resíduo em diclorometano, lavou-se três vezes com uma solução de carbonato de sódio e duas vezes com água. Evaporou-se a camada orgânica e dissolveu-se o resíduo em ácido clorídrico 2M e lavou-se três vezes com éter.

Alcalinizou-se a camada aquosa com uma solução de hidróxido

de sódio

1M e extraiu-se com diclorometano. Secou-se a

soluçãp .₍_çirjgânico sobre sulfato de sódio, filtrou-se e evaporou-se. Obteve-se uma quantidade de 5,4 g de produto

impuro o	qual foi purificado por cromatografia em coluna.
Obteve - se	finalmente uma quantidade de 3,2 g do composto em
epígrafe.	RMN- ¹³C em CDC1₃; 11,41, 12,88, 15,64, 19,57,

47,44, 50,15, 51,88, 54,68, 56,04, 66,19, 70,45, 104,0,

115,2, 118,94, 133,79, 161,91 ppm

-[3 -[etil[3 -(meti1-sulfinil)propil]amino] - 2 -hidroxiExemplo 4

-propóxi]-benzonitrilo

epígrafe

Preparou-se o composto em por processos análogos aos descritos nos exemplos 1 ¹³C em CDC1₃;

RMN11,27,

20,18,

20,31,

38,39,

38,50,

47,40, 51,87,

52,11,

52,17,

52,35,

56,02,

66,09,

70,37,

70,44, 103,68,

115,05,

18,79,

133,58,

161,83 ppm-.'· ' <——

Exemplo 5 iodeto_____de 3 -(4 -cianofenóxi)-N,N-dietil - 2-hidroxi-N-[3 -(propil-sulfinil)propil]-1 -propanaminio

Díssolveu-se uma quantidade de 5,0 g de 4-[328

-[ eti 1 [ 3 -(propil-sulfinil)propilJaraino]- 2 -hidroxi-propóxi]

-benzonitrilo e 2,4 g de iodeto de etilo em 50 ml de acetonitrilo e aqueceu-se ao refluxo durante 5 horas. Adicionou-se mais uma quantidade de 2,4 g de iodeto de etilo e manteve-se ao refluxo durante a noite. Evaporou-se a solução e separou-se a quantidade de 6,6 g de um óleo residual por cromatografia em coluna. Obteve-se 4,0 g do composto em epígrafe.

RMN¹³C em D₂O; 8,07, 13,42, 16,75, 47,73, 53,78,

55,53, 57,57, 60,38, 64,41, 67,42, 70,78, 104,00, 116,45,

120,77, 135,39, 162,35 ppm

Exemplo 6

4-[3-[eti1(3-(propil- tio)propil]amino]- 2(R)-hidroxi-propóxi]benzonitrilo

a) (4S)-2,2-dimetil-4-(4-ciano-fenóxi)metil- 1,3-dioxolano

Tratou-se uma solução de 4-hidroxi-benzonitrilo (55

g) em metanol (100 ml) com hidróxido de potássio (29 g) em água (30 ml) e evaporou-se sob pressão reduzida. Dissolveu-se o sal de potássio remanescente em dimetilformamida seca (75 ml) e adicionou-se uma quantidade de 82,2 g de (4R)-2,2-dimetil- 4-metano -sulfonil-oxi-metil- 1,3-dioxolano. Aqueceu -se a mistura sob agitação à temperatura de 110’C durante 20 horas, deixou-se arrefecer e repartiu-se entre éter e água. Extraiu-se a fase aquosa três vezes com éter, efectuou-se a combinação das fases etéreas e procedeu-se à sua lavagem três vezes com uma solução aquosa de hidróxido de potássio a 10% e duas vezes com água, secou-se sobre sulfato de sódio anidro e evaporou-se. Obteve-se uma quantidade de 77 g do composto em epígrafe.

RMN- ¹³C em CDC1₃; 25,11, 26,57, 66,35, 68,85,

73,55, 104,30, 109,77, 115,17, 118,83, 133,79, 161,68 ppm.

b) .,Ç2R) -3—(4-ciano-fenóxi)propano-1,2-diol

Dissolveu-se uma quantidade de 77 g de (4S)-2,2-dimetil-4 -(4-ciano-fenóxi)metil- 1,3-dioxolano em metanol (200 ml) e água (75 ml). Adicionou-se ácido clorídrico concentrado (0,5 ml) e manteve-se a mistura à temperatura de 50°C durante a noite. Evaporou-se sob pressão reduzida e deixou-se recristalizar a partir de água para proporcionar 46 g do composto em epígrafe com o aspecto de folhas brancas, p.f. 63-65°C.

RMN- ¹³C em CD3OD; 63,90, 70,72, 71,44, 104,70,

116,56, 120,07, 135,09, 163,86 ppm.

ί i

ξ

c) (2S)-1 -(4 -ciano-fenóxi) - 3-metano-sulfoniloxi-propan-2-ol

Dissolveu-se uma quantidade de 57,2 g de (2R)-3-(4-ciano-fenóxi)propano- 1,2-diol em piridina seca (300 ml) e tratou-se gota a gota com cloreto de metano -sulfonilo (20,7 ml) à temperatura de -10°C. Manteve-se a mistura de reacção à temperatura de 5°C durante a noite, evaporou-se sob pressão reduzida e verteu-se sobre gelo e ácido clorídrico 2M. Observou-se a precipitação de um sólido o qual recristalizou três vezes a partir de metanol para proporcionar uma quantidade de 12,3 g do composto em epígrafe, p.f. 119-121C, [a]2° ₊ g,7° (c 1.0, CH₃OH).

RMN- ¹³C em CD3OD; 37,26, 68,77, 69,92, 71,76, 105,19,

116,65, 119,99, 135,19, 163,55 ppm.

d) 4-(3-(etil[3 -(propil- tio)propil]amino]- 2(R)-hidroxi.g.propóx-ij-benzoni trilo

Agitou-se e manteve-se ao refluxo durante a noite uma quantidade de 11,7 g de (2S)-1-(4-ciano-fenóxi)-3 - metano -sulfoniloxi-propano-2-ol conjuntamente com etil-(3-propil- tio)propilamina (13,9 g), carbonato de potássio (12,6 g) e acetonitrilo (100 ml). A filtração e a evaporação proporcionaram 21,5 g de produto impuro o qual foi repartido entre éter e ácido clorídrico 2M. Extraiu-se a camada aquosa três vezes com diclorometano, na qual se encontrava presente sob a forma de um par iónico. A evaporação e a distribuição entre éter e uma solução de hidróxido de sódio 1M proporcionaram a base livre na camada etérea. A cromatografia sobre sílica utilizando como fase móvel uma mistura de metanol:diclorometano 5:95 proporcionou uma quantidade de

10,3 g	do composto em epígrafe com	0 aspecto de um óleo
incolor,	, 1 20 [a] _D	- 24,2’	(c 1,0, CH3OH)
	RMN-	¹³C em	CDCI3; 11,53,	13,32, 22,76, 26,92,
29,71,	34,20,	47,56,	52,38, 56,20,	65,82, 70,53, 103,97,
115,17,	118,95,	133,98,	161,95 ppm.
Exemplo	7

- [3-[etil[3 -(propil-sulfinil)propil]amino]- 2(R)-hidroxi-propóxi]-benzonitrilo

Efectuou-se a oxidação do composto 4 -[3 -[etil[3-(propil- tio)propil]amino]- 2(R)-hidroxi-propóxi]benzonitrilo com ácido m-cloro-perbenzóico' conforme descrito 2 0 racemato no exemplo 2. [a] ¹³C em CDCI3;

18,6° (C 1,0, CH₃OH)

RMN11,35,

11,47,

13,30,

20,47,

20,62,

47,59, 47,63,

49,83,

50,12,

52,30,

54,53,

54,66,

56,28, 56,31, 66,13,

70,52,

70,60, para o

16,24,

52,57,

104,08,

115,24, 119,02, 133,85, 162,0 ppm.

Exemplo 8

4-[3-{eti1(3-(propil- tio)propil]amino]- 2(S) -hidróxi-propóxi]-benzonitrilo análogo

Ui

M

Preparou - se ao descrito o composto em epígrafe r 120 [a] _{D +} por um processo no exemplo 6.

24,0° (C 1,0,

CH₃OH).

......RMN¹³C em CDCI3; 11,52,

13,27,

22,74,

26,93,

29,70,

34,19,

47,58, 52,40, 56,22,

65,85,

70,54,

103,96,

115,16,

118,89,

133,72, 161,95 ppm.

Exemplo 9

4-{3-[etil[3-(propil-sulfinil)propil)amino]- 2(S)-hidróxi-

c

U)

Preparou-se o composto em epígrafe por um processo análogo ao descrito no exemplo 7 e no exemplo 2. [a] +

18,0° (C 1, 0, CH₃OH).

RMN- ¹³C em CDCI3; 11,31, 11,43, 13,26, 16,18,

20,41, 20,57, 47,53, 47,58, 49,8, 50,08, 52,26, 52,53, 54,48,

54,61, 56,22, 56,24, 66,09, 70,48, 70,57, 104,0, 115,20,

118,97, 133,79, 161,96 ppm.

Exemplo 10

-[3-(etil[4 -(etil-tio)butil]amino]- 2 -hidroxi-propóxi]benzonitrilo

Misturou-se uma quantidade de 2 g de etil-[4 -(etiltio)butil]amina e 2,17 g de 4 -(oxiranil-metoxi)benzonitrilo eem 25 ml de isopropanol e manteve-se ao refluxo durante a noite.

Evaporou-se a mistura e dissolveu-se o óleo residual era HC1

2M.

Lavou-se a camada orgânica acídica com três de éter e depois extraiu-se o sal cloridrato do produto sob a forma de par de iões com três porções de diclorometano. Alcanilizou-se a camada orgânica par de iões utilizando uma solução de NaOH 2M e contendo secou - se / :

camada orgânica contendo agora a forma de base do produto sobre sulfato de sódio, evaporou-se e purificou-se por cromatografia em coluna. Obteve-se uma quantidade de 3,7 g do composto em epígrafe.

	RMN-	¹³C em CDCI3; 11,67, 14,65,	25,81,	26,31,
27,18,	31,40,	47,57, 53,16, 56,08, 65,69,	70,64,	104,03,
115,20,	118,97,	133,79, 162,01 ppm.
Exemplo	1 1

-[3-[etil[4 -(etil-sulfinil)butil]amino]- 2 -hidroxi-propóxi]-benzonitrilo

Oxidou-se uma quantidade de 1,68 g de 4-[3-(etil[4-(etil-tio)butil]amino-2-hidroxi-propóxi]benzonitrilo

utilizando 1 , 1	g de ácido m-cloro-perbenzóico por analogia
com 0 exemplo	2. Obteve-se uma quantidade de 0,7 g do

composto em epígrafe.

RMN-	¹³C em CDCI3; 6,66, 11,52, 20,41, 26,39,
45,67, 47,75,	51,25, 53,12, 56,24, 65,85, 70,54, 115,24,

119,0, 133,84, 104,0, 162,0 ppm.

Ai'

Exemplo 12

4-(3-((2-hidroxi-etil)]3 -(propil- tio)propil]amino]propóxi]benzonitrilo c

a) 4-(3-((2-hidroxi-etil)amino]propóxi]benzonitrilo

Preparou-se uma solução de 3-bromo-propóxi-benzonitrilo (10 g) e etanolamina (10 g) em 2-propanol (150 ml) e manteve-se ao refluxo durante 2 horas. Deixou-se em repouso durante a noite e depois evaporou-se o solvente. Dissolveu-se o resíduo numa solução aquosa de HC1 2M e lavou-se com éter dietilico. Alcalinizou-se a camada aquosa acídica com uma solução de hidróxido de sódio 10M. A extração com cloreto de metileno e a evaporação do solvente proporcionaram um material impuro (7,2 g). Ά recristalização a partir de éter di-isopropilico proporcionou uma quantidade de 7,0 g do composto em epígrafe com um p.f. correspondente a 88°C.

RMN- ¹³c em CDCI3; 29,15, 46,04, 51,09, 60,49,

66,38, 103,55, 115,02, 119,01, 133,74, 162,04 ppm.

b) 4-(3-( (2 -hidroxi- etil) [3 -(propil- tio)propil]amino]-propóxi]-benzonitrilo

Preparou-se uma mistura de 4 - (3 -((2-hidroxi-eti1)amino]propóxi]-benzonitrilo (3 g), 1-bromo-3-(propi1 tio)propano (2,7 g) e carbonato de potássio (3,7 g) em 2-propanol (50 ml) e manteve-se ao refluxo durante 28 horas. Evaporou-se o solvente e depois dissolveu-se o resíduo numa solução aquosa de MC1 2M e extraiu-se com éter dietilico. Alcalinizou-se a camada aquosa com uma solução de hidróxido de sódio 10M e extraiu-se com cloreto de metileno seguindo-se a secagem sobre sulfato de sódio. A evaporação do solvente proporcionou um resíduo impuro o qual foi purificado por cromatografia em coluna. Obteve-se uma quantidade de 2,6 g do composto em epígrafe com ¹³C em CDC1₃;

o aspecto de um óleo.

--RMN13,13, 22,61,

26,53,

26,73,

29,60,

31,04,

50,11, 52,53,

55,67, 58,66,

66,06,

103,52,

114,92,

118,80,

133,60, 161,92 ppm.

Exemplo

4-(3-((2 -hidroxi-etil) (3 -(propil-sulfinil)propil]amino]propóxi]-benzonitrilo

Oxidou-se uma quantidade de 4 g de 4-[3-((2-hidróxi-eti1) [3- (propi1 tio)propi1]amino]propoxi]benzonitrilo utilizando ácido m-cloro-perbenzóico (2,1 g) por analogia com o exemplo 2. Após cromatografia cm coluna obteve-se uma quantidade de 2,5 g do composto em epígrafe.

	RMN -	¹³C em CDC1₃; 13,37,	16,28, 20,69,	26,66,
50,03,	50,42,	52,92, 54,65, 55,94,	59,09, 66,29,	103,88,
115,21,	119,12,	133,94, 162,18 ppm.
Exemplo	14

4-(3-((2-hidróxi-etil)[3 -(propi1 -sulfonil)propi1]amino]propóxi]-benzonitrilo

Preparou-se uma mistura de 4 -(3 -((2-hidróxi-etil)amino]propóxi]benzonitrilo (1,3 g), 1 - bromo - 3 -(propi1 -sulfonil)propano (1,3 g) e de carbonato de potássio (1,6 g) em acetonitrilo (100 ml) e manteve-se ao refluxo durante a noite. Efectuou-se o processamento por métodos convencionais incluindo a cromatografia em coluna. Obteve-se uma quantidade de 0,5 g do composto em epígrafe.

	RMN-	¹³C era CDC1₃; 13,00,	15,82,	19,53,	26,51,
50,03,	50,20,	52,18, 54,71, 55,84,	58,98,	66,18,	103,75,
115,11,	119,02,	133,87, 162,01 ppm.
Exemplo	1 5

4-[3-[(2-hidroxi-etil)[3-(metiltio)propil]amino]propóxi]benzonitrilo

··—~Misturou - se uma quantidade de 3 g de 4-(3-((2-hidroxi-etil)amino]-propóxi]benzonitrilo e 2,2 g de 1-bromo- 3 -(metiltio)propano e 3,7 g de carbonato de potássio em 50 ml de isopropanol e manteve-se ao refluxo durante a noite. Filtrou-se a mistura e evaporou-se e depois dissolveu-se o resíduo em ácido clorídrico 2M. Lavou-se a camada aquosa acídica duas vezes com éter, álcalinizou-se com uma solução de hidróxido de sódio 10M e extraiu-se com três porções de diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram submetidas a secagem sobre sulfato de sódio e depois evaporou-se. Purificou-se o óleo residual por cromatografia em coluna. Obteve-se uma quantidade de 1,2 g do composto em epígrafe.

RMN- ¹³C em CDC1₃; 15,60, 26,50, 26,89, 32,13,

50,47, 52,75, 55,99, 58,84, 66,30, 104,06, 115,18, 119,11,

133,98, 162,17 ppm.

Exemplo 16

4-(3-((2-hidroxi-etil)[3-(metil-sulfinil)propil]amino]propóxi]-benzonitrilo

Oxidou-se uma quantidade de 1 , 1 g de 4-(3-((2hidróxi-etil)(3 -(meti 1 tio)propil]amino]propóxi)-benzonitrilo utilizando 0,87 g de ácido m-cloro-perbenzóico por analogia cora o exemplo 2. Obteve-se uma quantidade de 0,7 g do composto em epígrafe.

RMN- ¹³C em CDCI3; 20,42, 26,48, 38,56, 50,28, 52,09, 52,74, 55,75, 58,94, 66,08, 103,67, 115,03, 118,98,

133,77, 161,98 ppm.

Exemplo 17

-[3 -[metil[3 -(2-propenil-1 - tio)propil]amino]- 2-hidroxi-propóxi]-benzonitrilo

a) 4 - [3 - (metilamino) - 2-hidroxi-propóxi]-benzonitrilo

Preparou-se o composto em epígrafe por analogia com o método descrito no exemplo la; p.f. 100-102°C.

RMN- ¹³C em CDC1₃; 36,18, 53,82, 67,59, 70,88,

Q3-,.97,-.-4-4-5, 1 3, 1 1 8,92, 1 33, 79, 161,88.

b) 1 - cloro-3(2-propenil-1 - tio)-propano

Preparou-se uma mistura agitada de 2-propeno-1-tiol (6,8 g; 92 mmol), 1 - bromo - 3-cloropropano (14,5 g; 92 mmol) e carbonato de potássio (20 g; 145 mmol) em acetonitrilo (50 ml) e aqueceu-se à temperatura de 80°C durante 5 minutos. A filtração é a evaporação proporcionaram um resíduo oleoso. Ά destilação no vácuo a 10 mm Hg proporcionou uma fracção à temperatura de 65°C. Obteve-se uma quantidade de 7 g (rendimento de 51%) de um óleo incolor.

RMN- ¹³C em CDCI3; 27,33, 31,74, 34,45, 43,23,

1

1 6,76, 1 34,03 .

c) 4 - [3-[metil(3 -(2-propenil-1 - tio)propi1]amino]- 2-hidroxi -propóxi]-benzonitrilo

Preparou-se uma mistura agitada de 4-[3-

- (metilamino) - 2-hidroxi-propóxi]-benzonitrilo (4,12 g; 20 mmol), 1 - cloro - 3(2-propenil- 1 - tio)propano (3,5 g ; 23 mmol), iodeto de sódio (3,5 g; 24 mmol) e carbonato de potássio (5 g; 36 mmol) em acetonitrilo (50 ml) e manteve-se ao refluxo durante 24 horas. A filtração e a evaporação do solvente proporcionaram um resíduo o qual foi purificado por cromatografia intermitente (SÍO2; CH2CI2 CII3OH (9:1). Obteve-

- se uma quantidade de 5 g (rendimento de 78%) de um óleo incolor.

RMN- ¹³C em CDCI3; 26,62, 28,33, 34,81, 41,97,

56-,.63-, -.-5^96, 65,82, 70,52, 104,08, 11 5,22, 1 16,78, 1 19,00,

133,84, 134,29, 161,98.

Exemplo 18

4-[3-(etil(3 -((2-fluoropropil)tio]propi1]amino]- 2 -hidroxi-propóxi]-benzonitrilo

Preparou - se uma solução de 1 -hidroxi-3-((242

-fluoropropi1)tio]-propano (5,5 g,· 36,1 mmol), por métodos convencionais a partir de 1 -hidroxi-3-tiopropano e 1 - bromo - 2 -fluoropropano e misturou-se com trietilamina (3,9 g; 39,7 mmol) em cloreto de metileno e depois agitou-se e arrefeceu-se para a temperatura de 0’C. Adicionou-se cloreto de metano - sulfonilo (4,1 g; 36,1 mmol) durante um período de 20 minutos. Filtrou-se a solução e lavou-se duas vezes com uma solução aquosa de bicarbonato de sódio e com água. Obteve-se uma quantidade de 8,2 g de produto. Dissolveu-se o mesilato em acetonitrilo (100 ml) e adicionou-se 4 -[3 - (etilamino)- 2 -hidroxi-propóxi]-benzonitrilo (8,7 g_; 39,4 mmol). Manteve-se a solução ao refluxo durante a noite. Evaporou-se o solvente e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre gel de silica.

Obteve-se uma quantidade de 5,75 g do composto em.^e-pígr-a-f-e-.

RMN¹³C em CDC1₃;

11,46,

19,88,

20,06,

26,87,

30,58, 37,74,

37,92, 47,46,

52,19,

56,07,

65,84,

70,47,

89,52, 90,86,

103,82, 115,11,

118,84,

133,64,

161,90.

Exemplo 19

4-[3-[eti1 [ 3 - [ (2-fluoropropi1)sulfinil]propil]amino]- 2 hidroxi-propóxi]-benzonitrilo

III

Preparou-se uma solução de 4-[3-[etil[3-[(2-fluoropropil)tio]propil]amino]- 2 -hidroxi-propóxi]-benzonitrilo (5,1 g; 14,4 mmol) e de ácido tolueno-4-sulfónico (2,73 g; 14,4 mmol) em etanol (100 ml) e agitou-se à temperatura de -15°C. A essa mistura adicionou-se uma solução de ácido 3 - cloro-perbenzóico (4,5 g; 14,4 mmol) em etanol (10 ml). Agitou-se a solução à temperatura ambiente durante 3 horas. Adicionou-se uma quantidade de hidróxido de cálcio no estado sólido (2,66 g; 36 mmol) e agitou-se a massa obtida durante 15 horas. Filtrou-se essa massa e evaporou-se para proporcionar um resíduo oleoso. Dissolveu-se o resíduo em ácido clorídrico 2M e lavou-se com éter dietílico. Tratou-se a solução acídica com uma solução de hidróxido de sódio 2M até se obter o valor de pH 12 e extraiu-se com cloreto de metileno,—A—secagem sobre sulfato de sódio e a evaporação até à secagem proporcionaram um resíduo oleoso o qual foi

purificado por cromatografia em coluna sobre gel de	silica.
Obteve -	se uma	quantidade	de 3,	2 g do	composto	em epígrafe.
	RMN-	C em	CDC1₃;	11,07,	11,09,	11,20,	20,11,
20,25,	20,43,	20,52,	20,62,	20,66,	20,84,	47,44,	47,50,
49,87,	50,11,	50,65,	50,92,	51,32,	52,10,	52,35,	56,12,
56,82,	56,99,	59,39,	59,55,	59,71,	66,08,	70,00,	70,44,
83,48,	83,67,	84,83, 85	,01, 1	03,76,	115,09, 1	I 18,84,	136,48,
161,86.

Exemplo 20

- [3 - [etil[3 - (propil- sulfinil)propil]amino]- 2 - fluoro-propóxi]-benzonitrilo

Sob uma atmosfera de argon dissolveu-se em cloreto de metileno uma quantidade de trifluoreto de (dietilamino)-enxofre (2,3g; 14,2 mmol). Arrefeceu-se a solução para a temperatura de -70°C. A essa solução adicionou-se gota a gota uM' éOl⁽trçãO de (4-[3-[eti1 - 3-(propil-sulfinil)propil]amino]- 2-hidroxi-propóxi]-benzonitrilo (5,0 g; 14,2 mmol) em cloreto de metileno (5 ml). Agitou-se a solução à temperatura de -70°C durante 0,5 horas e depois à temperatura ambiente durante 2 horas e a seguir tratou-se com água (50 ml) e com hidróxido de sódio até se obter o valor de pH 11. Efectuou-se a separação das camadas resultantes e extraiu-se a camada aquosa com cloreto de metileno. Efectuou-se a combinação das fracções orgânicas e procedeu-se à sua lavagem com água e a seguir secou-se sobre sulfato de sódio. Purificou-se o resíduo oleoso por cromatografia em coluna sobre gel de

silica.	Obteve-se uma	quantidade de 1,0	g	do composto em
epígrafe	RMN-	1 3~ C em	CDCI3;	11,69,	13,	31 ,	16,21,	20,45,
20,63,	22,21,	48,31,	49,85,	49,89,	52,	96,	53,05,	53,65,
53,69,	53,82,	53,86,	54,49,	54,53,	68,	25,	68,28,	68,44,
68,46,	89,63,	89,70, 91	,03, 91	,10, 104	,52	/	115,08,	115,25,
118,88,	133,87,	133,94,	161,61.
Exemplo	21

Sal de 4-[3-[etil[3 -(propil-sulfinil)propil]amino]-2-hidróxi-propoxi]-benzonitrilo por adição de ácido clorídrico.

A uma solução de 4 -[3 -[etil[3 -(propil-sulfinil)propil]amino]- 2 -hidróxi-propoxi]-benzonitrilo (1,06

g) em cloreto de metileno (3 ml) adicionou-se uma solução saturada de ácido clorídrico em éter dietílico (3 ml) seguindOr-s-e— a adição de éter dietílico (7 ml). Decantou-se o solvente separando-o do óleo resultante o qual foi lavado com éter dietílico (3 x 10 ml) e efectuou-se a secagem sob vácuo intenso. Obteve-se uma quantidade de 1,1 g com o aspecto de um óleo.

RMN- ¹³C em D2O, em relação ao dioxano (67,4 ppm); 8,74, 9,17, 13,29, 16,67, 18,23, 18,37, 18,47, 48,01, 49,23,

49,35, 50,97, 51,10, 51,73, 53,32, 53,66, 55,30, 64,77,

64,94, 70,45, 104,01, 116,36, 120,90, 135,36, 162,58 ppm.

Exemplo 22

Sal de 4-[3-[etil[3 -(propil-sulfinil)propil]amino]-2-hidróxi46

-propóxi]-benzonitrilo por adição de hidrogeno-fosfato de bifenil-2,2'-di-ilo

Dissolveu-se uma quantidade de 4-(3-[etil[3 -(propi1-sulfinil)propi1]amino]- 2 -hidroxi-propóxi]-benzonitrilo (0,35 g) e de hidrogeno-fosfato de bifenil2,2'-di-ilo (0,25 g) em cloreto de metileno (2 ml). A adição de éter di-isopropi1ico (10 ml) originou um precipitado incolor. Decantou-se o solvente e lavou-se o resíduo sólido com éter dietilico. Obteve-se uma quantidade de 0,54 g (rendimento de

RMN90%) de cristais incolores, p.f. 147”C.

¹ 3C em

CDCI3; 8,68,

13,25, 16,23,

18,14,

48,38,

48,47,

49,44,

52,50, 54,49,

54,57, 56,14,

64,36,

69,96,

104,63,

115,39,

118,93, 121

64, 124,95,

129,42,

129,71

133,98,

149,89,

149,96, 161,40 ppm.

Ex; amplo.-3-3—

-[2 -hidroxi- 3 -[[3(propi1 tio)propi1]amino]propóxi]-benzonitrilo

Preparou-se uma solução de 4 -(oxiranil-metoxi)47

-benzonitrilo (1,32 g,· 7,5 mmol) e de 3-propi1 tio - 1-propilamina (1 g; 7,5 mmol) em acetonitrilo (10 ml) e manteve-se ao refluxo durante a noite. Evaporou-se a solução e dissolveu-se o resíduo era ácido clorídrico 2M. Lavou-se a solução acídica com éter dietilico, alcalinizou-se com uma solução de hidróxido de sódio 10M e extraiu-se com cloreto de metileno. Evaporou-se o solvente e purificou-se o resíduo por

cromatografia	em coluna sobre gel de silica.	Obteve - se	uma
quantidade de	1 , 1	g do composto em epígrafe.
RMN-	1 3	C em CDC1₃; 13,26, 22,67,	29,26,	29,	55,
34,09, 48,43,	51 ,	44, 67,61, 70,63, 104,00,	115,15,	118,	87,

133,78, 161,82.

Exemplo 24

-[2 -hidroxi- 3 -[[3(propil-sulfinil)propil]amino]propóxi] bea,zoni<b-ri~to

Preparou-se uma solução de 4-[2-hidróxi-3-[[3(propiltio)propil]amino]propóxi]-benzonitrilo (0,9 g_;

2,91 mmol) e de ácido tolueno-4 - sul fónico (0,55 g; 2,91 mmol)

em etano (20 ml), agitou-se e arrefeceu-se para a temperatura de -15C. A essa solução adicionou-se uma outra solução de ácido 3 - cloro-perbenzóico (0,61 g; 2,91 mmol) em etanol (10 ml) durante um período de dez minutos. Agitou-se a mistura à temperatura de -10°C durante 0,5 horas e depois à temperatura ambiente durante 3 horas. Adicionou-se hidróxido de cálcio no estado sólido (0,54 g; 7,27 mmol) e agitou-se a massa obtida durante 10 minutos, filtrou-se e evaporou-se. Obteve-se uma quantidade de 0,9 g do composto em epígrafe sob a forma de cristais incolores, p.f. 76-77°C.

RMN- ¹³c em CDCI3; 13,42, 16,34, 23,44, 48,38, 48,15, 50,19, 51,56, 54,69, 68,68, 70,73, 104,32, 115,34, 119,077, 133,99, 162,01.

Exemplo 25

N-o-til -N—f-f-3 -propiltio) propil jamina

A uma solução de 1 -propanotiol (228,5 g; 3 mol) e de hidróxido de sódio (0,2 g)' adicionou-se acrilonitrilo (167,1 g_; 3,15 mol) e depois agitou-se a mistura de reacção durante a noite. Adicionou-se água (100 ml) e separou-se a camada orgânica e depois secou-se sobre sulfato de sódio. A evaporação proporcionou 398 g de 3-propiltio-propionitrilo.

Adicionou-se uma solução de 3-propiltio-propionitrilo (194 g_;

1,5 mol) em éter (100 ml) a uma suspensão de hidreto de alumínio e lítio (60 g; 1,5 mol) em éter e submeteu-se a um processamento convencional para proporcionar 158 g de 3-propiltio-propilamina. Misturou-se todo o composto 3

-propiltio-propilamina com anidrido acético (104 ml; 1,1 mol) e depois agitou-se durante 1 hora. Adicionou-se seguir extraiu-se com cloreto de metileno e água (300 ml) depois secou- se sobre sulfato de sódio e evaporou-se para proporcionar

161 g de 3-propi1 tio-propilacetamida.

Adicionou-se o composto

3-propiltio-propilacetamida (133 g,· 1 mol) a uma hidreto de alumínio e lítio (42 g,· em éter.

processamento convencional e a destilação (100’C / 12 mm

Hg) proporcionaram uma quantidade de 113,8 g do composto em ep_;igrafe-r——

RMN¹³c em CDC1₃; 13,34, 15,19, 22,82, 29,87,

29,95, 34,11, 43,98,

48,69.

Exemplo 26

N-etil-N-[(3-propil-sulfinil)-propil]amina

Oxidou-se uma solução de etil-(3-propiltio)-propilamina (1,61 g; 10 mmol) com ácido 3 - cloro-perbenzóico

(2,1 g,· 10 mmol) por um processo análogo ao do exemplo 2. O

composto	em	epígrafe	recristalizou	sob a	forma	de	sal
cloridrato	a	partir	de acetato de	etilo.	Obteve	- se	uma
quantidade	de	1,7 g.
	RMN-	1 3_ C em	. CDC1₃; 12,77,	14,68,	15,65,	22,	68,

43,28, 47,77, 49,75, 53,84.

Exemplo 27

4-[3-[etil[3 -(propil-sulfinil)propil]amino]- 2-hidroxi-propóxi]-benzonitrilo

Preparou-se uma solução de 4 -(oxiranil-metóxi)-benzonitrilo (0,2 g; 1,13 mmol) e de etil-(3-propilsuflinil)-propilamina (0,2 g_; 1,13 mmol) em acetonitrilo (8 ml) e manteve-se ao refluxo durante a noite. Evaporou-se o solvente e depois dissolveu-se o resíduo em ácido clorídrico, lav,o.u.- s&,-c©m éter e alcalinizou - se com hidróxido de sódio e a seguir extraiu-se com cloreto de metileno tendo - se obtido

0,33 g do composto em epígrafe.

	RMN-	¹³C em	CDCI3; 11,31,	11,43,	13,35,	16,30,
20,46,	20,64,	47,71,	47,76, 49,65,	50,15,	52,38,	52,86,
54,65,	54,78,	56,41,	56,45, 66,09,	70,53,	70,61,	104,24,
115,29,	119,04,	133,92,	162,00.

Exemplos de Composições Farmacêuticas

Os exemplos seguintes ilustram a preparação de composições farmacêuticas de acordo com a presente invenção.

O termo substância activa significa um composto de acordo f

com a presente invenção ou um seu sal.

Formulação A. Cápsulas de Gelatina Macia

Misturou-se 500 g de substância activa com 500 g de óleo de milho e depois utilizou-se essa mistura para encher cápsulas de gelatina macia contendo cada uma dessas cápsulas uma quantidade de 100 mg da mistura (isto é, 50 mg de substância activa).

Formulação B. Cápsulas de Gelatina Macia

Misturou-se 500 g de substância activa com 750 g de óleo de amendoim e depois utilizou-se essa mistura para encher cápsulas de gelatina macia contendo cada uma dessas cápsulas 125 mg da referida mistura (isto é, 50 mg de substância activa).

Formulação C. Comprimidos

Misturou-se 500 g de substância activa com 200 g de ’* ’Ί——ácido silícico com a marca comercial Aerosil. Misturou-se 450 g de amido de batata e 500 g de lactose com a mistura anterior e depois humedeceu-se a mistura total com uma pasta de amido preparada a partir de 50 g de amido de batata e água destilada após o que se procedeu à granulação da mistura através de um crivo. Secou-se o granulado e crivou-se após o que se lhe misturou 20 g de estearato de magnésio. Finalmente comprimiu-se a mistura de modo a obter-se comprimidos possuindo cada um deles uma massa de 172 mg.

Formulação D, Pastilhas Efervescentes

Misturou-se 100 g de substância activa, 140 g de ácido cítrico finamente dividido, 100 g de hidrogeno-carbonato de sódio finamente dividido, 3,5 g de estearato de magnésio e agentes aromatizantes (q.s.) e depois comprimiu-se a mistura para proporcionar pastilhas contendo cada uma delas

100 mg de substância activa.

Formulação E. Comprimidos de Libertação Prolongada

Fundiu-se 200 g de substância activa conjuntamente com 50 g de ácido esteárico e 50 g de cera de carnaúba. Deixou-se arrefecer a mistura obtida e triturou-se até se obter partículas com dimensões com o máximo de 1 mm de diâmetro. A mistura assim obtida foi depois misturada com 5 g de estearato de magnésio e comprimiu-se para proporcionar comprimidos possuindo cada um deles a massa de 305 mg. Desta forma cada comprimido continha 200 mg de substância activa.

Formul-açãxx-F Solução Injectável

Substância activa		3,0	mg
Pirossulfito de sódio		0, 5	mg
Edetato de di-sódio		0, 1	mg
Cloreto de sódio		8,5	mg
Agua estéril para injecções até	1,0	ml
Formulação G. Cápsulas de Gelatina Dura
Misturou-se 10 g de substância	activa	com 400 g	de
lactose e finalmente adicionou-se 2	g de	estearato	de
magnésio. Com essa mistura encheu-se	depois	cápsulas	de
gelatina dura contendo cada uma dessas	cápsulas 206	mg	da

referida mistura (isto é, 5 mg de substância activa).

Formulação H. Comprimidos

	Misturou-se 50 g de	substância activa com	1 500 g	de
lactose,	200 g de celulose	microcristalina e	10 g	de
estearato	de magnésio. Finalmente comprimiu-se de	modo	a
obter - se	comprimidos de 5 mg	de substância activa	com	um

núcleo possuindo uma massa de 176 mg.

Farmacologia

Os fármacos que provocam um atraso do processo de repolarização prolongando consequentemente o período durante o qual o coração é incapaz de responder a um novo estímulo (conhecido pela designação de período refractário eficaz) são conhecidos pelo facto de exercerem uma acção anti-arrítmica de Classe III (Vaughan Williams, 1970, 1984). Este efeito po4e-ser,-de-sc ri to como sendo um prolongamento do potencial de acção das células do miocárdio e pode ser medido directamente através de registos do potencial transmembrana ou indirectamente no potencial de acção monofásica. Os compostos da presente invenção foram estudados em conformidade com esta última técnica.

Anestesiou - se cobaias macho com barbiturato e efectuou-se a oxigenação do sangue com ar ambiente sob controlo do gás no sangue. O coração foi exposto por toracotomia e procedeu-se ao corte dos nervos vagais. A partir de electrodos colocados na pele registou-se um

electrocardiograma normalizado e efectuou-se o registo de um potencial de acção monofásica (PAM) a partir da superficie epicardial dos ventrículos, normalmente a partir do ventrículo esquerdo, utilizando um electrodo bipolar especialmente projectado para o efeito, o qual foi suavemente comprimido contra a superfície epicardial ou mantido acoplado por sucção. Obteve-se também um electrocardiograma local a partir da área do electrodo do PAM (entre o electrodo periférico e correspondente referência a partir dos electrodos da pele).

Efectuou-se o registo da pressão sanguínea arterial através de um cateter arterial introduzido numa artéria femural e utilizou-se linhas intravenosas para infusão do barbiturato e da substância de teste. Uma vez que a duração da despolarização das células do coração (tempo de dupação -d-®-PAM) depende da frequência, a avaliação do efeito do fármaco deve ser realizada a uma frequência constante. Para esse efeito acoplou-se um electrodo regulador à aurícula esquerda, podendo o coração ser estimulado electricamente a uma frequência constante ligeiramente superior à frequência normal do nodo sinusal.

Para uma primeira despistagem utilizou-se a duração do potencial de acção monofásica para 75% de repolarização.

Todas as experiências foram efectuadas sob bloqueio β-adrenoceptor conseguido por pré - tratamento com propanolol na proporção de 0,5 mg/kg.

As substâncias de teste foram administradas por via intravenosa durante 30 segundos em doses crescentes a intervalos exactos e pré - determinados efectuando-se registos a intervalos exactos após a dosagem, simultaneamente num registador Mingograph e em fita magnética para análise posterior dos sinais através de um programa para computador especialmente concebido. Procedeu-se ao traçado das curvas de tipo dose/resposta para diferentes variáveis e a partir delas obteve-se por interpolação as doses necessárias para se conseguir um prolongamento de 10% e de 20% da duração do PAM. A dose que proporciona um acréscimo de 20% da duração do PAM (D₂q PAM) foi utilizada como medida de potência.

Os compostos seleccionados foram ainda sujeitos a outros testes em cães anestesiados e em cães conscientes crqnicam&n-t-e condicionados por instrumentos, nos quais se registou também os efeitos sobre o refractarismo auricular e ventricular.

QUADRO 1

Substância de acordo com o

Exemplo n^Q.	d₂₀pam	RVE
Ex .	1	6,7	n . t
Ex.	2	7,3	+
Ex.	3	6, 8	n. t

D₂q-PAM = -log da dose (moles/kg) que proporciona 20% de acréscimo da duração do PAM em cobaias anestesiadas (ver o método de despistagem).

RVE - variação no refractarismo ventricular em cães anestesiados e em cães conscientes para níveis de dosagem equivalentes ao valor D20'^PAM em cobaias.

+ = RVE prolongado

n.t. = não testado

Melhor forma de realizar a presente invenção composto 4 -[3 -[etil[3 -(propil-sulfinil)-propi1]amino]-2-hidroxi-propóxi]benzonitrilo e seus sais, os processos para a preparação desse composto e o método para a sua utilização terapêutica constituem a melhor forma de realizar a presente invenção segundo a opinião actual do inventor.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1.- Processo para a preparação de compostos de fórmula geral.*·-·'· — na qual n representa zero ou o número inteiro 1 cu 2-,

Y representa um grupo CHOH, CHOCHj, CHF ou um grupo de fórmula geral ^ου CHNHR, em que m representa zero ou o númerc inteiro 1 e R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo ou etilo,

-59Z representa um átomo de hidrogénio ou um grupo j alquilo eventualmente saturado de cadeia linear ou ramificada comportando 1

A representa um grupo de

Z ⁽⁰⁾p

- N - [CH₀] - S - R
2 s c a 3 átomos de carbono,

fórmula geral Γ' (C i 1 ”p ou -¾ - rCH₀] 2 s 1 < u 1

í”*· ^Ra en que R representa um grupo alquilo lo de cadeia linear ou ramificada com carbono e comportando, eventualmente, tuinteCs), um ou mais átomo(s) ou hidroxi-alqui1 a 5 átomos de como substide flúor; R_c representa um grupo alquilo eventualmente linear ou ramificada com 1 saturado de cadeia átomos de carbono e comportando, eventualmente como substituinte(s), um ou mais átomo(s) de flúor;

R„, e d

Rn tem, cada um, independentemente, o significado definido antes para o símbolo R ; p representa zero ou o número inteiro

1 ou 2; s representa o número inteiro 2, 3, 4 ou 5, quando conveniente sob a forma de uma mistura racémica ou sob a forma de estereoisómeros e dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto:

(A) para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual A representa um grupo de fórmula geral (^ch ₂]_s na qual R , s, p e R_c têm o significado definido antes, ou dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico ou estereoisómeros, de se fazer reagir um composto de fórmula geral

R

C.N na qual η, Y, Z e R têm o significado definido antes, 3 com s, p e R têm o significado definido antes, e

L representa um grupo eliminável escolhido entre átomos de bromo, cloro ou iodo ou grupos mesoloxi ou tosiloxi, ou e de se converter, eventualmente, o composto resultante em um estereoisómero ou em um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico;

(3) para a preparaçao de compostos de fórmula geral I na qual p representa o número inteiro 1 ou 2, de se oxidar um composto de fórmula geral I na qual p representa zero;

ou (C) para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual n representa o numero inteiro 1, Y representa um grupo CHOH, Z representa um átomo de hidrogénio, p representa o número inteiro

Ί ou 2 e R , R e s a ’ c têm o significado definido antes, de se faze:;

com ou reagir um composto de fórmula

CN um composto de fórmula geral [ch₂] na <⁰>p

I qual

R , s e p têm o significado definido antes;

(D) para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual n representa o número inteiro 1, Y representa um grupo CHOH, representa um átomo de hidrogénio, p representa zero ou o número inteiro 1 ou 2 e R , R. e s têm o significado definido antes, de 3 C se fazer reagir um composto de fórmula com um composto de fórmula geral (0)

I s e p têm o significado definido antes, para se obter um composto de fórmula geral (c^h ₂)_s (0) II S

IV na qual

R , s e p têm o significado definido antes;

e de se alquilar depois o composto resultante por técnicas convencionais utilizando um agente de alquilação de fórmula geral na qual

R tem o significado definido antes, e L repreH * senta um grupo eliminável definido antes.

ou (E) para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual Y representa um grupo CHOH, Z representa um átomo de hidrogénio e

R_a, R , n, s e p têm o significado definido antes, de se fazer reagir um composto de fórmula geral na qual

CHOH ch₂ - 0 - so₂m n tem o significado definido antes, e

M representa um grupo metilo ou 4-metil-fenilo, com um composto de fórmula geral

1 a (C ?’p 1 III H - N’ - (CH₂)s - í - ^Rc na qual R , a s, p e R_q têm o significado definido antes

2.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual n representa qual m representa o número o numero inteiro 1, Y representa grupo de fórmula geral inteiro 1, Z representa un átomo de hidrogénio, A representa um grupo de fórmula geral na qual R_a representa um grupo CHg, C₂Hg, C^Hy, CH₂CH₉OH ou

CH.CHOHCH. , R reZ 3 c presenta um grupo C₂Hg, C^Hy ou Cr^CHFCH^ e s representa o numero inteiro 3 ou 4 , caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
3. - Processo de acordo com a reivindicação 2, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual p representa o número inteiro 1, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos. ini-e-i-ais correspondentemente substituídos.
4. - Processo de acordo com a reivindicação 3, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual Y representa um grupo CHOH ou um grupo de fórmula geral (CIip^ na qual m representa o número inteiro 1, R_fi representa um grupo ou

CH₂CH₂OH, s representa o número inteiro 3 e R_c representa um grupo C^Hy , caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
5. - Processo de acordo com a reivindicação 4, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual Y representa

-65> V >· . « ί

um grupo CHOH e R^ representa um grupo C₂H^, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos .
6.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual n representa o número inteiro 1, Y representa um grupo CHOH ou CHF ou um grupo de fórmula geral (CH₂) na qual m representa o número inteiro 1, Z representa um átomo de hidrogénio, A representa um grupo de

fórmula geral ^R _a · (0) ©I^a 1! ^p - N - [CH₉1 1 - S - R na qual R ,, e p tem o C <1 V significado definido antes, R . <-··’· ^r,«—— ^a representa um grupo CHp ou

C^Hy, R_c representa um grupo C^H^ , C^Hy , CH₂CHFCH₃ e s representa o número inteiro 3 ou 4 , caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
7.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de:

4-[3- [etil- [3 - (propiltio-propil ] amino ] - 2-hidroxi-propoxi ] -benzonitrilo,

4 -[etil-[3-(propilsulfinil)-propil-]-amino]- 2-hidroxipropoxi]-benzonitrilo,

4-[3-[etil-[3-(propilsulfonil)-propil]-amino]- 2-hidroxipropoxi]-benzonitrilo, iodeto de 3-(4-cianofenoxi)-N,N-dietil-2-hidroxi-N-[3-(propil-sulfinil-propil]-1-propanamínio

4 -[3-[etil-[3-(propiltio)-propil]-amino]- 2(R)-hidroxi-propoxi]-benzonitrilo

4-[3-[etil-[3-(propilsulfinil)-propil]-amino]- 2(R)-hidroxi-propoxi ]-benzonitrilo

4-[3-[etil-[3-(propiltio)-propil]-amino]- 2(S)-hidroxipropoxi]-benzonitrilo

4-[3-[etil-[3-(propi1sulfinil)-propil]-amino]-2(S)-hidroxi]-benzonitrilo

4-[3-[etil-[4-(etiltio)-butil]-amino]-2-hidroxipropoxi]-benzonitr ilo

4-[3-[etil - [4— (etilsulfinil)-butil]-amino]- 2 -hidroxipropoxi-benzonitrilo

4-[3-[(2-hidroxietil)-[3-(propiltio)-propil]-amino]-propoxi]-benzonitrilo

4-[3-[(2-hidroxietil)-[3-(propilsulfinil)-amino]-propoxi]-benzonitr ilo

4-[3-[hidroxietil)-[3-(propilsulfonil)-propil]-amino]-propoxi]-benzonitrilo

4-[3-[etil-[3-[(2-fluoropropil)-tio]-propil]-amino]-2-hidroxipropoxi-benzonitrilo

4-[3-[etil-[3-[(2-fluoropropil)-sulfinil]-propil)-amino]-2-hidrόχι propoxi]-benzonitrilo

4-[3-[etil-[3-(propilsulf inil)-propil]-amino]- 2-fluoropropoxi]-67-benzonitrilo

4-[3-[etil-[3-(propilsulfinil)-propil]-amino]-2-hidroxipropoxi]-benzonitrilo, sal de adição derivado do ácido clorídrico.

4- [3- [etil- [3- (propilsulfinil)-propil ]-amino]-2-hidroxipropoxi]-benzonitrilo, sal de adição derivado do fosfato de hidrogénio e bifenil -2,2'-diilo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos ini ciais correspondentemente substituídos.
8.- Processo para a preparação de compostos intermédios de fórmula geral

R a | z f 1 1 1 | 1 Y - CH 1 - NH

II na qual n representa zero ou o número inteiro 1 ou 2,

Y representa um grupo CHOH, CHOCH^ ou CHF ou um grupo de fórmula geral ou CHNHR em que m representa zero ou o número inteiro 1 e R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo ou etilo,

Z representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo eventualmente saturado de cadeia linear ou ramificada com 1 a 3 átomos de carbono,

R representa um grupo hidroxialquilo ou alquilo de cadeia linear ou ramificada com 1 a 4 átomos de carbono e comportando eventualnente como substituinte(s) um ou mais átomos de fluor caracterizado pelo facto de se fazer reagir um composto de fórmula ^(CH2>r, n tem o significado definido antes, com um composto de fórmula geral

R - NH~ a 2 na qual

R tem o significado definido antes.
9.- Processo para a preparação de compostos intermédios de fórmula geral

R (0)

I^a 1 li' HN - ÍCH₂1_s 11 - S - R c

na qual

R , R , s e p têm o significado definido antes,

CL C caracterizado pelo facto de se fazer reagir um composto de fórmula geral ' (Ò) l| P

I

II

L - (CH₀) - S - R

Z s c na qual

L representa um grupo eliminável escolhido entre átomos de cloro, bromo ou iodo ou um grupo mesiloxi ou tosiloxi, e s, p e R_c têm o significado definido antes, com uma amina de fórmula geral

H₀N-R na qual

R tem o significado definido antes.

a°
10.- Processo para a preparaçao de compostos intermédios de fórmula geral ^1(o,

I o - (CH₀) - Y - CH - NH - (CH₀) - S - R i Z n 2 sc

Λ vZ

CN na qual

Y, Z, R n, s e p têm o significado definido antes, caracterizado pelo facto de se fazer reagir ura composto de fórmula

CN com um composto de fórmula geral h₂n (^ch ₂)_s

- S na qual s, p e R_c têm o significado definido antes.
11.- Processo para a preparação de composições farmacêuticas sob a forma de doses unitárias utilizadas no tratamento de arritmia cardíaca, caracterizado pelo facto de se misturar uma quantidade eficaz sob o ponto de vista terapêutico de um composto de fórmula geral I, preparado pelo processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 7, como ingrediente activo, ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico ou estereoisómero, com um veículo aceitável em farmácia.
12.- Método para o tratamento de arritmia cardíaca em mamíferos, incluindo o homem, caracterizado pelo facto de se admi nistrar ao doente uma quantidade eficaz, compreendida entre 1 a

300 mg, uma a quatro vezes por dia, de preferência 20 a 80 mg,

de Ui.. composto de fórmul a geral I, preparado pelo processo da acordo com. uma qualquer cas reivindicações 1 a 7, como ingrecie te act ivo, ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista far- macêut ico.

Lisboa, 22 de Dezembro de 1988

O Agente Oficial da Propriedade Industria·'

-72Resumo

Processo para a preparação de novos compostos antiarrítmicos e de composições farmacêuticas que os contem

Descreve-se um processo para a preparação de compostos de fórmula geral e, quando conveniente, sob a forma dc uma mistura raccmica ou sob a forma de estereoisómeros, e dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, que consiste (A) para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual A representa um grupo de fórmula geral

R a 1 i 1 U- 1: [ CH ~ ] - s - r 2 s c ou dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico ou estereoisómeros, em fazer reagir um composto de fórmula geral

Υ

II com um composto de fórmula geral

L -

(0). 1 í P i (CH₂)_S - s - R c

e em converter,, eventualmente, o composto resultante em um estereo isómero ou em um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico; ou (B) para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual p representa o número inteiro 1 ou 2, em oxidar um composto de fórmula geral I na qual p representa zero; ou (C) para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual n representa o número inteiro 1, Y representa um grupo CHOH, Z re presenta um átomo de hidrogénio, p representa o número inteiro 1 ou 2 e R , R e s têm o significado definido antes, em fazer reaa c ° gir um composto de fórmula

-Ί4-

0 - CH₂___, ' ' 0 :o: V CN com um composto de fórmula geral R_ (0) a 1 ;! P i HN - (CH₂; II l_s - S - ^R _c ; OU

(D) para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual n representa Q. número inteiro 1, Y representa um grupo CHOH, Z representa um atomo de hidrogénio, p representa zero ou o número inteiro 1 ou 2 e R , R es têm o significado definido antes, em fazer reagir um composto de fórmula com um composto de fórmula geral

T^p

- s para se obter um composto de fórmula geral

-75ΐ ⁴³

7^p

0 - CH₀ - CHOH - CH_q - NH - (CH₀) - S í Z Z Z S

-ci