DE3875600T2

DE3875600T2 - Antiarrythmische derivate 2.

Info

Publication number: DE3875600T2
Application number: DE8888850427T
Authority: DE
Inventors: Knut Olle Seved Almgren; Bernt Goeran Duke Duker; Gert Christer Strandlund
Original assignee: Hassle AB
Current assignee: Hassle AB
Priority date: 1987-12-23
Filing date: 1988-12-20
Publication date: 1993-03-11
Anticipated expiration: 2008-12-21
Also published as: DK404889D0; IL88749A; CN1048214A; AU2824489A; RU2024503C1; WO1989005795A1; PT89311A; PL276698A1; WO1989005794A1; ES2043891T3; GR3006912T3; HUT54346A; FI893936A7; CN1097736A; EP0322389A2; KR900700441A; NO171724C; FI893936A0; PL157747B1; AU625774B2

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue pharmakologisch aktive Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung. Die Erfindung betrifft auch diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen und Methoden für ihre pharmakologische Verwendung.
Gegenstand der Erfindung ist es, Substanzen, die bei der Akut- bzw. Langzeitbehandlung von Herzarrhythmien unterschiedlicher Ursachen nützlich sind, vorzusehen.

Technologischer Hintergrund

Die GB 1 433 920 offenbart Verbindungen der Formel
worin R¹ z. B. für einen Alkyl- oder Cycloalkylrest oder einen Arylrest steht, R² z. B. für Halogen, CN oder einen NO&sub2;-Rest steht, A einen Alkylenrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt, und X für einen -S-, -SO- oder -SO&sub2;-Rest steht.
Diese Verbindungen sollen adrenerge Beta-Blockeraktivität aufweisen.
Die GB 1 457 876 offenbart unter anderen die Verbindungen
Diese Verbindungen sollen adrenerge Beta-Blockeraktivität aufweisen.

Offenbarung der Erfindung

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Verbindungen, welche für die Akut- bzw. Langzeitbehandlung von Herzarrhythmien unterschiedlicher Ursachen nützlich sind.
Ein Ziel ist es, Antiarrhythmika, die weniger starke Nebenwirkungen als die existierenden Antiarrhythmie-Arzneimittel aufweisen, vorzusehen. Die Verbindungen sollten z. B. frei von negativer inotroper Wirkung sein und können sogar positiv inotrop sein. Die Verbindungen sollten weiters die arrhythmische Wirkung von den Wirkungen auf das Zentralnervensystem und den Gastrointestinaltrakt trennen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind gekennzeichnet durch die allgemeine Formel
gegebenenfalls in Form einer racemischen Mischung oder in Form einer stereoismeren Verbindung, und die pharmazeutisch annehmbaren Salze hievon, in welcher Formel
X für O, CH&sub2;, CHOH, CO, CONH, NH, S, SO oder SO&sub2; steht, n eine ganze Zahl 0, 1 oder 2 ist,
Y die Bedeutung (CH&sub2;)L, CHOH, CHOCH&sub3;, CHNHR oder CHF hat,
m eine ganze Zahl O oder 1 ist, und
R für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht,
Z Wasserstoff oder eine gesättigte oder ungesättigte, gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet,
A eine Gruppe
bedeutet, worin
Ra eine gerade-oder verzweigte Hydroxyalkyl- oder eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen ist und gegebenenfalls durch ein oder mehrere Fluoratome substituiert ist,
Rc eine gesättigte oder ungesättigte, gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist und gegebenenfalls durch ein oder mehrere Fluoratome substituiert ist, eine Cycloalkyl- oder eine Alkylcycloalkylgruppe mit 3 bis 5 Ring-Kohlenstoffatomen ist, eine unsubstituierte Phenylgruppe oder eine Phenylgruppe ist, die durch einen oder mehrere Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, CN, CONH&sub2;, NHSO&sub2;CH&sub3; substituiert ist,
Ra' dasselbe wie Ra und unabhängig von Ra'' ist,
Ra' dasselbe wie Ra und unabhängig von Ra' ist,
p eine ganze Zahl 0, 1 oder 2 ist,
s eine ganze Zahl 2, 3, 4 oder 5 ist,
mit der Maßgabe, daß, wenn X für O steht und
A eine Gruppe
ist, Rc eine Cycloalkyl- oder eine Alkylcycloalkylgruppe mit 3 bis 5 Ring-Kohlenstoffatomen, eine unsubstituierte Phenylgruppe oder eine Phenylgruppe ist, die durch einen oder mehrere Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, CN, CONH&sub2;, NHSO&sub2;CH&sub3; substituiert ist.
Die Halogenatome in der Formel I umfassen Fluor, Chlor, Brom und mod.
Alkylgruppen in der Formel I, welche gerade und gesättigt sind, sind z. B. Methyl, Ethyl, n-Propyl, n-Butyl.
Alkylgruppen in der Formel I, die gerade und ungesättigt sind, sind z. B. Vinyl, Allyl, Propenyl, -C CH, -CH&sub2;-C CH und -C CCH&sub3;.
Alkylgruppen in der Formel I, welche verzweigt und gesättigt sind, sind z. B. i-Propyl, s-Butyl, i-Butyl, t-Butyl. Alkylgruppen in der Formel I, welche verzweigt und ungesättigt sind, sind z. B.
Alkylgruppen in der Formel I, welche durch Fluor substituiert sind, haben z. B. 1 bis 3 H durch F in der Definition für Alkylgruppen, welche gerade und gesättigt oder verzweigt und gesättigt sind, ersetzt, z. B. CH&sub2;CHFCH&sub3;; CH&sub2;CH&sub2;CF&sub3;, CH&sub2;CF&sub2;CH&sub3;, und dergleichen.
Alkylgruppen in der Formel I, welche durch Hydroxy substituiert sind, sind z. B.
Cycloalkylgruppen in der Formel I sind z. B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cylopentyl.
Alkylcyloalkylgruppen in der Formel I sind z. B.
Eine substituierte Phenylgruppe in der Formel I wäre durch einen Substituenten in Ortho-, Meta- oder Para-Stellung oder durch zwei Substituenten - die gleich oder verschieden sein können - in Stellung 2,3, Stellung 2,4, Stellung 2,5, Stellung 2,6, Stellung 3,4 oder Stellung 3,5 oder durch drei Substituenten - die gleich oder verschieden sein können - in Stellung 2,3,4, Stellung 2,3,5, Stellung 2,3,6 und Stellung 3,4,5 substituiert.
Bevorzugte Gruppen der erfindungsgemäßen Verbindungen werden erhalten, wenn
X für O, CH&sub2;, CHOH, CONH, NH steht,
n 0, 1 ist,
Y für CHOH, (CH&sub2;) steht, worin m 0, 1 ist,
Z Wasserstoff bedeutet,
A eine Gruppe
ist, worin Ra für CH&sub3;, C&sub2;H&sub5;, C&sub3;H&sub7;, CH&sub2;CH&sub2;OH, CH&sub2;CHOHCH&sub2; steht,
s 3, 4 ist,
p 0, 1 ist,
Rc C&sub2;H&sub5;, C&sub3;H&sub7;, CH&sub2;CHFCH&sub3;, Cyclopropylmethyl oder ein unsubstituiertes Phenyl oder eine durch OH, F, OCH&sub3;, OC&sub2;H&sub5; substituierte Phenylgruppe ist.
Insbesondere bevorzugte Gruppen von erfindungsgemäßen Verbindungen werden erhalten, wenn
X für O steht,
n 1 ist,
Y für CHOH, (CH ) steht, worin m = 1,
Z Wasserstoffist,
A eine Gruppe
bedeutet, worin Ra CH&sub3;, C&sub2;H&sub5;, C&sub3;H&sub7;, CH&sub2;CH&sub2;OH bedeutet,
s 3 ist,
p 0, 1 ist,
Rc eine unsubstituierte Phenylgruppe oder eine durch OH, F, OCH&sub3;, OC&sub2;H&sub5; substituierte Phenylgruppe ist.
Andere bevorzugte Gruppen von erfindungsgemäßen Verbindungen werden erhalten, wenn
X für CH&sub2; steht,
n 0, 1 ist,
Y für CHOH, (CH&sub2;) steht, worin m = 0, 1,
Z Wasserstoffist,
A eine Gruppe
bedeutet, worin Ra CH&sub3;, C&sub2;H&sub5;, C&sub3;H&sub7;, CH&sub2;CH&sub2;OH, CH&sub2;CHOHCH&sub2; ist,
s 3 ist,
p 0, 1 ist,
Rc C&sub2;H&sub5;, C&sub3;H&sub7;, CH&sub2;CHFCH&sub3; ist.
Eine quaternäre Stickstoffverbindung kann aus den obigen Verbindungen durch Alkylierung der Aminogruppe erhalten werden.
Bevorzugte Verbindungen sind
4-[3-[Ethyl-[3-(phenylthio)-propyl]-amino]-2-hydroxypropoxy]benzonitril,
4-[3-[Ethyl-[3-(phenylsulfinyl)-propyl]-amino]-2-hydroxypropoxy]-benzonitril,
4-[2-[Ethyl-[3-(propylthio)-propyl]-aminoi-1-hydroxyethyl]benzonitril,
4-[2-[Ethyl-[3-(propylsulfinyl)-propyl]-amino]-1-hydroxyethyl]benzonitril,
2-[[3-[[3-(4-Cyanophenoxy)-2-hydroxypropyl]-ethylamino]-propyl]thio]-benzamid,
4-[3-[Ethyl-[3-[(4-hydroxyphenyl)-thio]-propyl]-amino]-2- hydroxypropoxy]-benz onitril,
4-[2-Hydroxy-3-(4-thiomorpholinyl)-propoxy]-benzonitril,
4-[2-Hydroxy-3-(4-thiomorpholinyl)-propoxy]-benzonitril-S-oxid,
4-[4-[(2-Hydroxyethyl)-[3-(propylthio)-propyl]-amino]-butyl]benzonitril,
4[4-[(2-Hydroxyethyl)-[3-(p ropylsulfinyl)-propyl]-amino]-butyl]benzonitril,
4-[[3-[Ethyl-[3-(propylthio)-propyl]-amino]-2-hydroxypropyl]amino]-benzonitril,
4-[[3-[Ethyl-[3-(propylsulfinyl)-propyl]-amino]-2-hydroxypropyl]-amino]-benzonitril,
4-Cyano-N-[N'-i sopropyl-N'-(3-propylthio)-propyl]-aminoethylbenzamid,
4-[3-[Ethyl-[3-[(4-hydroxyphenyl)-sulfinyl]-propyl]-amino]-2- hydroxypropoxy]-benzonitril,
4-[3-[Ethyl-[3-[(3-fluorphenyl)-thio]-propyl]-amino]-2- hydroxypropoxy]-benzonitril.
Bevorzugtere Verbindungen sind
4-[3-[Ethyl-[3-(phenylthio)-propyl]-amino]-2-hydroxypropoxy]benzonitril,
4-[3-[Ethyl-[3-(phenylsulfinyl)-propyl]-amino]-2-hydroxypropoxy]-benzonitril,
4-[3-[Ethyl-[3-[(4-hydroxyphenyl)-thio]-propyl]-amino]-2- hydroxypropoxy]benzonitril,
4-[4-[(2-Hydroxyethyl)-[3-(propylthio)-propyl]-amino]-butyl]benzonitril,
4-[4-[(2-Hydroxyethyl)-[3-(propylsulfinyl)-propyl]-amino]butyl-benzonitril,
4-[3-[Ethyl-[3-[(4-hydroxyphenyl)-sulfinyl]-propyl]-amino]-2- hydrox ypropoxy]-benzonitril.
Insbesondere bevorzugte Verbindungen sind
4-[4-[(2-Hydroxyethyl)-[3-(propylthio)-propyl]-amino]-butyl]benzonitril,
4-[4-[(2-Hydroxyethyl)-[3-(propylsulfinyl)-propyl]-amino]butyl]-benzonitril.
In vielen Fällen kommen die Verbindungen der Formel I in stereoisomeren Formen vor, wobei solche Formen aufgrund von optischer Isomerie, geometrischer Isomerie und Molekülkonformationen vorliegen.
Die tertiären Amine der Erfindung können mit einer Niedrigalkylgruppe quaterniert werden, und die quaternären Verbindungen weisen dieselbe Wirkung wie die tertiären Verbindungen auf.
Die neuen Verbindungen dieser Erfindung können als stereochemische Mischung oder in den stereochemisch reinen Formen therapeutisch eingesetzt werden.

Pharmazeutische Präparationen

In der klinischen Praxis werden die Verbindungen der vorliegenden Erfindung normalerweise oral, rektal oder mittels Injektion in Form von pharmazeutischen Präparationen, welche den aktiven Inhaltsstoff als freie Base bzw. als pharmazeutisch annehmbares nicht-toxisches Säureadditionssalz, z. B. das Hydrobromid, Hydrochlorid, Phosphat, Sulfat, Sulfonat, Sulfamat, Citrat, Lactat, Maleat, Tartrat, Acetat und dergleichen, zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger umfassen, verabreicht werden. Demgemäß sollen Bezeichnungen generischer oder spezifischer Art, betreffend die neuen Verbindungen dieser Erfindung, sowohl die freie Aminbase als auch die Säureadditionssalze der freien Base umfassen außer wenn der Zusammenhang, in welchem solche Bezeichnungen verwendet werden, z. B. in den spezifischen Beispielen, mit dem allgemeinen Konzept unvereinbar wäre.
Der Träger kann ein Feststoff, halbfester Stoff oder ein flüssiges Verdünnungsmittel oder eine Kapsel sein. Diese pharmazeutischen Präparationen stellen einen weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung dar. Üblicherweise wird der aktive Inhaltsstoff zwischen 0,1 und 99 Gew.-% der Präparation, genauer zwischen 0,5 und 20 Gew.-% bei zur Injektion bestimmten Präparationen, und zwischen 2 und 50 Gew.-% bei zur oralen Verabreichung geeigneten Präparationen, ausmachen.
Für die Herstellung pharmazeutischer Präparationen, die eine erfindungsgemäße Verbindung in Form von Dosiseinheiten für die orale Verabreichung enthalten, kann die ausgewählte Verbindung mit einem festen feinpulverigen Träger, z. B. Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärken, wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopectin, Cellulosederivaten, Gelatine oder anderen geeigneten Tablettenhilfsstoffen, und einem Gleitmittel, wie
Magnesiumstearat, Calciumstearat, Natriumstearylfumarat, Polyethylenglykolwachsen und dergleichen, gemischt und dann zur Bildung von Tabletten gepreßt werden. Wenn überzogene Tabletten erwünscht sind, können die wie oben beschrieben hergestellten Kerne mit Zucker überzogen oder mit herkömmlichen Filmüberzugs polymeren filmbeschichtet werden.
Farbstoffe können diesen Überzügen zugesetzt werden, um zwischen Tabletten, welche verschiedene aktive Inhaltsstoffe oder unterschiedliche Mengen an aktiver Verbindung enthalten, leicht unterscheiden zu können.
Zur Herstellung weicher Gelatinekapseln (perlförmiger geschlossener Kapseln), bestehend aus Gelatine und beispielsweise Glycerin, oder ähnlicher geschlossener Kapseln, kann die aktive Substanz mit einem Pflanzenöl gemischt sein. Harte Gelatinekapseln können Granulate der aktiven Substanz zusammen mit einem festen, feinpulverigen Träger, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärken (z. B. Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopectin), Cellulosederivaten oder Gelatine oder anderen geeigneten pharmazeutisch annehmbaren Inhaltsstoffen enthalten.
Dosiseinheiten zur rektalen Applikation können in Form von Suppositorien, welche die aktive Substanz in Mischung mit einer neutralen Fettbasis enthalten, oder Gelatine-Rektalkapseln, die die aktive Substanz in Mischung mit Pflanzenöl oder Paraffinöl umfassen, hergestellt werden.
Flüssige Präparationen zur oralen Verabreichung können in Form von Sirupen oder Suspensionen vorliegen, beispielsweise als Lösungen, die etwa 0,2 bis etwa 20 Gew.-% der hierin beschriebenen aktiven Substanz enthalten, wobei der Rest aus Zuckeralkoholen und Wasser, gegebenenfalls gemischt mit Ethanol, Glycerin oder Propylenglykol, besteht. Gegebenenfalls können solche flüssigen Präparationen Farbstoffe, Geschmacksstoffe, Saccharin und Verdickungsmittel, wie Carboxymethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose oder dergleichen, enthalten.
Lösungen für parenterale Applikationen durch Injektion können in einer wässerigen Lösung eines wasserlöslichen pharmazeutisch annehmbaren Salzes der aktiven Substanz, vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 0,5 bis etwa 10 Gew.-%, hergestellt werden. Diese Lösungen können auch Stabilisierungsmittel und/oder Puffermittel enthalten und können zweckmäßigerweise in verschiedenen Dosiseinheitsampullen vorgesehen werden.
Geeignete Dosen für die orale Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen sind 1 bis 300 mg ein- bis viermal täglich, vorzugsweise 20 bis 80 mg ein- bis viermal täglich.

Herstellungsverfahren

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können mittels eines der folgenden Verfahren hergestellt werden;
A. Eine Verbindung der Formel I, worin A für
steht, worin X, Y, Z, n, s, p, Ra und Rc die oben angegebene Bedeutung haben, kann durch Umsetzen einer Verbindung der Formel
worin L eine austretende Gruppe, wie Cl, Br, I, Mesyloxy oder Tosyloxy ist, mit einer Verbindung der Formel
hergestellt werden.
Die Umsetzung wird typischerweise in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Acetonitril oder N,N-Dimethylformamid durchgeführt. Eine geeignete organische oder anorganische Base, wie Triethylamin oder Kaliumcarbonat, wird zugesetzt. Die Mischung ward dann auf 40 bis 100ºC erhitzt, bis die Umsetzung vollendet ist, wonach das Produkt mittels herkömmlicher Verfahren isoliert und gereinigt werden kann.
B. Die Verbindungen der Formel I, worin A für
steht, und die Symbole X, Y, Z, n, s, p, Ra und Rc die oben angegebene Bedeutung haben, können durch Umsetzen einer Verbindung der Formel
mit einer Verbindung der Formel
worin L eine austretende Gruppe, wie Br, Cl oder I, Mesyloxy oder Tosyloxy ist, und s, p und Rc die oben angegebene Bedeutung haben, erhalten werden.
Die Umsetzung wird typischerweise in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Acetonitril, Isopropanol oder N,N- Dimethylformamid, durchgeführt. Eine geeignete organische oder anorganische Base (Säureakzeptor), wie Triethylamin oder Kaliumcarbonat wird der Mischung zugesetzt. Die Mischung wird dann auf eine Temperatur im Bereich von 40 bis 100ºC erhitzt bis die Umsetzung vollendet ist, wonach die Produkte mittels herkömmlicher Verfahren isoliert und gereinigt werden können.
C. Die Verbindungen der Formel I, worin p eine ganze Zahl 1 oder 2 ist, können durch Oxidieren einer Verbindung der Formel I, worin p eine ganze Zahl O ist, hergestellt werden. Wenn das Substrat ein Amin ist, könnte es mit einer geeigneten Säure, z. B. p-Toluolsulfonsäure, in einem Lösungsmittel, in welchem das Salz löslich ist, z. B. Ethanol, neutralisiert werden. Wenn das Sulfoxid (p=1) hergestellt werden soll, sollte die Temperatur zwischen -20 und 0ºC gehalten werden. Wenn das Sulfon (p=2) hergestellt werden soll, könnte eine Temperatur im Bereich von 20 bis 80ºC eingesetzt werden.
D. Die Verbindungen der Formel 1, worin
X = 0,
n = 1,
Y = CHOH,
Z = H,
p = 1 oder 2, Ra, Rc und s die oben angegebene Bedeutung haben, können durch Umsetzen einer Verbindung der Formel
mit einer Verbindung der Formel
worin Ra, Rc, s und p die oben angegebenen Bedeutungen haben, hergestellt werden.

Zwischenprodukte

Die Verbindungen der Formel
worin Ra, Rc, s und p die oben angegebenen Bedeutungen haben.
Solche Zwischenprodukte können im allgemeinen durch Umsetzen einer Verbindung der Formel
worin L für Cl, Br, T, Mesyloxy oder Tosyloxy steht, mit einem Amin Formel
worin P eine leicht entfernbare Schutzgruppe ist, hergestellt werden.
Ein typisches Verfahren analog zum Verfahren B kann verwendet werden.

Arbeitsbeispiele

Beispiel 1

4-[3-[Ethyl-[3-(phenylthio)-propyl]-amino]-2-hydroxypropoxy]benzonitril

a) 4-[3-(Ethylamino)-2-hydroxypropoxy]-benzonitril

86,0 g 4-(Oxiranylmethoxy)-benzonitril wurden in 250 ml Acetonitril gelöst und mit 29,7 g Ethylamin in einem Autoklaven gemischt. Die Mischung wurde in einem kochenden Wasserbad über Nacht erhitzt, eingedampft, und der Rückstand wurde in 2 M Salzsäure gelöst. Diese saure Wasserschicht wurde zweimal mit Ether gewaschen, mit 10 M Natriumhydroxid basisch gemacht und mit drei Portionen Dichlormethan extrahiert.
Die vereinigten organischen Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der feste Rückstand wurde zweimal aus einer Mischung von Diisopropylether:Acetonitril (9 : 1) umkristallisiert. Ausbeute: 57 g 4-[3-(Ethylamino)-2-hydroxypropoxy]-benzonitril.
NMR: ¹³C in CDCl&sub3;; 14,88, 43,93, 51,28, 67,60, 70,77, 104,31, 115,26, 119,00, 133,93, 161,93 ppm.

b) 4-[3-[Ethyl-[3-(phenylthio)-propyl]-amino]-2-hydroxypropoxy]benzonitril

5,0 g 4-[3-(Ethylamino)-2-hydroxypropoxy]-benzonitril und 4,0 g 1-Chlor-3-(phenylthio)-propan wurden in 70 ml Acetonitril gelöst und mit 6,4 g Kaliumcarbonat und 8,0 g Natriumiodid gemischt. Die Mischung wurde über Nacht am Rückfluß gehalten, filtriert, eingedampft, und der Rückstand wurde in 2 M Salzsäure gelöst. Diese saure Wasserschicht wurde mit zwei Portionen Diethylether gewaschen, mit 10 M Natriumhydroxid basisch gemacht und mit drei Portionen Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Dichlormethanschichten wurden über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie auf Silicagel gereinigt. Ausbeute: 2,1 g der Titelverbindung.
NMR: ¹³C in CDCl&sub3;; 11,04, 25,86, 3142, 47,90, 52,32, 56,48, 65,66, 70,50, 104,22, 115,25, 119,02, 126,05, 128,88, 129,23 133,88, 133,95, 161,90 ppm.

Beispiel 2

4-[3-[Ethyl-[3-(phenylsulfinyl)-propyl]-amino]-2-hydroxypropoxy]benzonitril

4 g 4-[3-[Ethyl-[3-(phenylthio)-propyl]-amino]-2-hydroxypropoxy]-benzonitril und 1 g p-Toluolsulfonsäure wurden in 50 ml Ethanol gemischt. Die Mischung wurde auf -10ºC abgekühlt und 2,1 g m-Chlorperbenzoesäure wurden in kleinen Portionen zugesetzt. Die Mischung wurde während 0,5 Stunden bei -10ºC und einer Stunde bei Raumtemperatur gerührt und dann eingedampft. Der Rückstand wurde in Dichlormethan gelöst und mit drei Portionen Natriumcarbonat und zweimal mit Wasser gewaschen und danach über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand, 3,8 g Öl, wurde mittels Säulenchromatographie gereinigt und ergab 3,1 g der Titelverbindung.
NMR: ³C in CDCl&sub3;; 11,37, 11,49, 19,97, 20,19, 47,52, 52,14, 52,48, 54,72, 55,02, 56,25, 56,32, 66,08, 66,14, 70,55, 70,62, 115,26, 119,03, 123,84, 129,19, 130,92, 133,87, 144,03, 144,21, 162,00 ppm.

Beispiel 3

4-[2-[Ethyl-[3-(propylthio)-propyl]-amino]-1-hydroxyethyl]benzonitril

1,5 g 4-[2-(Ethyiamino)-1-hydroxyethyl]-benzonitril, 2,1 g Kaliumcarbonat, 1,7 g 1-Brom-3-(propylthio)-propan wurden in 50 ml Acetonitril gemischt und über Nacht am Rückfluß gehalten. Die Mischung wurde filtriert und eingedampft, und der Rückstand wurde in 2 M Salzsäure gelöst. Die saure Wasserschicht wurde zweimal mit Ether gewaschen, mit 10 M Natriumhydroxid basisch gemacht und mit drei Portionen Dichlormethan extrahiert.
Die vereinigte organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Das verbleibende Öl, 2,2 g, wurde mittels Säulenchromatographie getrennt. Ausbeute: 1,7 g der Titelverbindung.
NMR: ¹³C in CDCl&sub3;; 11,31, 13,05, 22,51, 26,68, 29,43, 33,92, 47,04, 51,81, 61,85, 68,54, 110,51, 118,39, 126,05, 131,60, 147,92 ppm.

Beispiel 4

4-[2-[Ethyl-[3-(propylsulfinyl)-propyl]-amino]-1-hydroxyethyl]-benzonitril

0,9 g 4-[2-[Ethyl-[3-(propylthio)-propyl]-amino]-1-hydroxyethyl)-benzonitril wurden mit 0,7 g m-Chlorbenzoesäure analog zu Beispiel 2 oxidiert. Ausbeute: 0,7 g der Titelverbindung.
NMR: ³C in CDCl&sub3;; 10,95, 11,07, 12,93, 15,84, 20,10, 20,22, 47,03, 49,35, 49,63, 51,64, 51,98, 54,01, 54,11, 61,49, 68,94, 110,36, 118,42, 126,17, 131,55, 148,04, 148,14 ppm.

Beispiel 5

2-[[3-[[3-(4-Cyanophenoxy)-2-hydroxypropyl]-ethylamino]propyl]-thiol-benzamid

5,5 g 2-(3-Chlorpropylthio)-benzamid, 5,3 g 4-[3-(Ethylamino)-2-hydroxypropoxy]-benzonitril, 6,6 g Kaliumcarbonat und 7,2 g Natriumioid wurden in 100 ml Acetonitril gemischt und während 2 Tagen auf Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde filtriert und eingedampft, und der Rückstand wurde in 1 M Schwefelsäure gelöst. Die saure Wasserschicht wurde dann zweimal mit Ether gewaschen, mit 10 M Natriumhydroxid basisch gemacht und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, mit Aktivkohle behandelt, filtriert und eingedampft. Der Rückstand, 8,7 g, wurde mittels Säulenchromatographie getrennt. Ausbeute: 4,5 g der Titelverbindung.
NMR: ¹³C in CDCl&sub3;; 11,10, 26,90, 41,48, 47,37, 50,28, 58,04, 66,07, 70,38, 103,56, 114,99, 118,81, 120,09, 124,22, 125,17, 126,15, 131,45, 133,49, 139,72, 161,79, 164,98 ppm.

Beispiel 6

4-[3-[Ethyl-[3-[(4-hydroxyphenyl)-thio]-propyl]-amino]-2- hydroxypropoxy]-benzonitril

5,0 g 4-[3-(Ethylamino)-2-hydroxypropoxy]-benzonitril und 4,0 g 4-[(3-Chlorpropyl)-thio]-phenol wurden in 70 ml Acetonitril gelöst und mit 6,4 g Kaliumcarbonat und 8,0 g Natriumiodid gemischt. Die Mischung wurde über Nacht am Rückfluß gehalten, filtriert, eingedampft, und der Rückstand wurde in 2 M Salzsäure gelöst. Diese saure Wasserschicht wurde mit zwei Portionen Diethylether gewaschen, mit 10 M Natriumhydroxid basisch gemacht und mit drei Portionen Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Dichlormethanschichten wurden über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie auf Silicagel gereinigt. Ausbeute: 3,6 g der Titelverbindung.
NMR: ¹³C in CDCl&sub3;; 11,56, 26,46, 33,76, 47,60, 51,94, 55,90, 65,90, 70,52, 103,95, 115,33, 116,15, 118,97, 125,46, 133,32, 134,08, 155,71, 162,07 ppm.

Beispiel 7

4-[4-[(2-Hydroxyethyl)-[3-(propylthio)-propyl]-amino]-butyl]benzonitril

5,0 g 4-[4-[(2-Hydroxyethyl)-amino]-butyl]-benzonitril und 4,9 g 1-Brom-3-(propylthio)-propan wurden in 50 ml Isopropanol gelöst. 6,3 g Kaliumcarbonat wurden hinzugegeben, und die Mischung wurde über Nacht am Rückfluß gehalten und danach filtriert und eingedampft. Der ölige Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie gereinigt. Ausbeute: 4,3 g der Titelverbindung.
NMR: ¹³C in CDCl&sub3;; 13,17, 22,64, 26,45, 26,76, 28,35, 29,64, 34,04, 35,59, 52,44, 53,32, 55,52, 58,40, 109,32, 118,69; 128,67, 131,80, 147,77 ppm.

Beispiel 8

4-[4-[(2-Hydroxyethyl)-[3-(propylsulfinyl)-propyl]-amino]butyl]-benzonitril

3,1 g 4-[4-[(2-Hydroxyethyl)-[3-(propylthio)-propyl]-amino]butyl]-benzonitril wurde mit 2,2 g m-Chlorperbenzosäure analog zu Beispiel 2 oxidiert. Die Ausbeute betrug 0,8 g der Titelverbindung.
NMR: ¹³C in CDCl&sub3;; 13,27, 16,18, 20,45, 26,48, 28,52, 35,75, 50,01, 52,84, 53,48, 54,57, 55,82, 58,70, 109,54, 118,88, 129,02, 132,01, 147,84 ppm.

Beispiel 9

4-[3-[Ethyl-[3-(propylthio)-propyl]-amino]-2-hydroxypropyl]amino]-benzonitril

Eine Lösung von 4-[(Oxiranylmethyl)-amino]-benzonitril (4,7 g, 27 mMol) und N-Ethyl-3-(propylthio)-1-propanamin (4,4 g, 27 mMol) in 2-Propanol (50 ml) wurde über Nacht am Rückfluß gehalten. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, und der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie auf Silicagel gereinigt. Ausbeute: 3,2 g der Titelverbindung.
NMR: ¹³C in CDCl&sub3;; 11,50, 13,25, 22,70, 26,86, 29,67, 34,15, 46,55, 47,44, 52,26, 57,33, 65,62, 98,15, 112,17, 120,30, 133,38, 151,47 ppm.

Beispiel 10

4-[[3-[Ethyl-[3-(propylsulfinyl)-propyl]-amino]-2-hydroxypropyl]-amino]-benzonitril

Eine Lösung von 4-[[3-[Ethyl-[3-(propylthio)-propyl]-amino]- 2-hydroxypropyl]-amino]-benzonitril (2,0 g, 5,9 mMol) und Toluol-4-sulfonsäure (2,3 g, 11,9 mMol) in Ethanol (50 ml) wurde während einer halben Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde auf -10ºC abgekühlt und feste 3-Chlorperbenzoesäure wurde während einer halben Stunde zugegeben. Die Lösung wurde während einer Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Festes Calciumhydroxid (1, g, 16,4 mMol) wurde zugesetzt, gefolgt von fünfzehnminütigem Rühren. Filtrieren und Eindampfen ergaben einen öligen Rückstand. Reinigen mittels Säulenchromatographle auf Silicagel ergab 1,0 g der Titelverbindung.
NMR: ¹³C in CDCl&sub3;; 11,17, 11,34, 13,15, 16,09, 20,47, 46,58, 46,64, 47,52, 47,60, 49,79, 50,00, 52,21, 52,40, 54,40, 54,46, 57,40, 57,43, 65,96, 66,02, 97,98, 112,13, 120,33, 123,33, 151,56 ppm.

Beispiel 11

4-Cyano-N-[N'-isopropyl-N'-(3-propylthio)-propyl]-aminoethylbenzamid

a) N-Acetyl-N'-isopropyl-N'-benzyldiaminoethan

Eine Lösung von 19,2 g (0,1 Mol) N-Acetyl-N'-benzyldiaminoethan und 12,3 g (0,1 Mol) 2-Brompropan in 150 ml Acetonitril wurden zusammen mit 15 g fein gemahlenen K&sub2;CO&sub3; über Nacht am Rückfluß gehalten. Die Lösung wurde filtriert und zur Trockne eingedampft. Ausbeute: 23,5 g (0,1 Mol, 100%) eines gelben Öls.
NMR: ¹³C in CDCl&sub1;; 17,89, 23,03, 37,40, 48,06, 49,87, 53,69, 126,85, 128,29, 128,48, 140,75, 169,71 ppm.

b) N-Acetyl-N'-isopropyldiaminoethan

Zu einer Lösung von 23,5 g (0,1 Mol) N-Acetyl-N'-isopropyl-N'-benzyldiaminoethan in 200 ml Ethanol wurden 1,5 g Pd/C (5%) hinzugefügt, und die Lösung wurde bei atmosphärischem Druck hydriert (2,3 l des H&sub2; adsorbiert). Die Lösung wurde filtriert und zur Trockne eingedampft. Ausbeute: 14,5 g (0,1 Mol, 100%) eines hellgelben Öls.
NMR: ¹³C in CDCl&sub3;; 21,07, 23,13, 38,09, 45,67, 49,74, 171,09 ppm.

c) N-Acetyl-N'-isopropyl-N'-(3-propylthio)-propyldiaminoethan

Eine Lösung von 14,5 g (0,1 Mol) N-Acetyl-N'-isopropyldiaminoethan und 19,8 g (0,1 Mol) 1-Brom-(3-propylthio)-propan wurde über Nacht mit 18 g (0,13 Mol) K&sub2;CO&sub3; in 200 ml Acetonitril am Rückfluß gehalten. Die Lösung wurde filtriert und zur Trockne eingedampft. Ausbeute: 15,0 g (58 mMol, 58%) einer bräunlichgelben öligen Flüssigkeit.
NMR: ¹³C in CDCl&sub2;; 13,44, 17,89, 22,93, 23,25, 28,60, 29,90, 34,41, 37,54, 48,00, 48,54, 49,54, 169,85 ppm.

d) N-Isopropyl-N-(propylthio)-propyldiaminoethan

Eine Lösung von 15,0 g (58 mMol) N-Acetyl-N'-isopropyl-N'- (3-propylthio)-propyldiaminoethan und 3,83 g (58 mMol; 85%) KOH in 100 ml n-Butanol wurde während 20 Stunden am Rückfluß gehalten. Das Butanol wurde durch Abdampfen entfernt, und der Rückstand wurde in Wasser gelöst. Die Wasserlösung wurde mit 4·50 ml Ether extrahiert. Die Etherphase wurde getrocknet (Na&sub2;SO&sub1;) und zur Trockne eingedampft. Ausbeute: 10,2 g (47 mMol, 81%) eines gelben Öls.
NMR: ¹³C in CDCl&sub3;; 13,35, 17,94, 23,11, 28,97, 29,72, 34,11, 40,53, 48,85, 49,96, 52,58 ppm.

e) 4-Cyano-N-[N'-isopropyl-N'-(3-propylthio)-propyl]-aminoethylbenzamid

Zu einer gekühlten (-5ºC) Aufschlämmung von 6,8 g (46,2 mMol) 4-Cyanobenzoesäure in 100 ml Ethylacetat wurden 6,32 g (46,2 mMol) Isobutylchlorformiat während einer halben Stunde hinzugegeben. Die resultierende Aufschlämmung wurde während einer zusätzlichen halben Stunde gerührt, und dann wurden 10,1 g (46,2 mMol) N-Isopropyl-N-(propylthio)-propyldiaminoethan bei -5ºC hinzugefügt. Nach einstündigem Rühren wurde die klare Lösung in Wasser gegossen, und die Mischung wurde mit 4·50 ml Ether extrahiert. Die Etherlösung wurde getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und eingedampft. Das Produkt wurde chromatographisch (Si-Gel, CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH 9 : 1) gereinigt. Ausbeute: 10,1 g (29,1 mMol, 63%) einer sehr heilen gelben öligen Flüssigkeit.
NMR: ¹³C in CDCl&sub3;; 13,37, 17,82, 22,82, 28,30, 29,90, 34,39, 37,67, 47,55, 48,45, 49,46, 114,74, 117,99, 127,52, 132,31, 138,65, 165,23 ppm.

Beispiel 12

4-[3-[Ethyl-[3-[(4-hydroxyphenyl)-sulfinyl]-propyl]-amino]-2- hydroxypropoxy]-benzonitril

a) 4-[3-[[3-[[4-(Acetyloxy)-phenyl]-thio]-propyl]-ethylamino]-2-hydroxypropoxy]-benzonitril

Einer Lösung von Natriumhydroxid (0,9 g in 25 ml Dioxan) wurden 4-[3-[Ethyl-[3-[(4-hydroxyphenyl)-thio]-propyl]-amino]-2- hydroxypropoxy]-benonitril (3,4 g, 8,8 mMol) und Tetrabutylammcniumhydrogensulfat zugesetzt. Zu der Lösung wurde Acetylchlorid (0,78 g, 10 mMol), gelöst in Dioxan (10 ml), tropfenweise hinzugefügt. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur während 2 Stunden gerührt. Nach dem Filtrieren und Eindampfen wurde der Rückstand in Methylenchlorid gelöst, mit Aktivkohle behandelt und durch Celite filtriert. Das Lösungsmittel wurde abgedampft. Die Ausbeute der Titelverbindung betrug 3,8 g.

b) 4-[3-[Ethyl-[3-[(4-hydroxyphenyl)-sulfinyl]-propyl]amino]-2-hydroxypropoxy]-benzonitril

Eine Lösung von 4-[3-[[3-[[4-(Acetyloxy)-phenyl]-thio]propyl]-ethylamino]-2-hydroxypropoxy]-benzonitril (3,80 g, 8,8 mMol) und Toluol-4-sulfonsäure (1,67 g, 8,8 mMol) in Ethanol (110 ml) wurde gerührt und auf -15ºC abgekühlt. Zu der gekühlten Lösung wurde eine Lösung von 3-Chlorperbenzoesäure (2,05 g, 8,8 mMol) in Ethanol (10 ml) gegeben. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur während 2 Stunden gerührt. Natriumhydroxid (8,8 g, 0,22 Mol) wurde hinzugefügt, und die Lösung wurde während 1 Stunde gerührt. Der pH wurde mit Salzsäure auf etwa 7 eingestellt. Nach dem Eindampfen wurde der Rückstand mit 2 M Salzsäure behandelt und mit Diethylether gewaschen. Die saure wässerige Schicht wurde mit Natriumhydroxidlösung bis zu pH=9 behandelt und mit drei Portionen Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Ethylacetat- Fraktionen wurden über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie auf Silicagel gereinigt. Ausbeute: 0,9 g der Titelverbindung.
NMR: ¹³C in CDCl&sub3;; 11,29, 11,40, 20,34, 20,52, 47,53, 52,09, 52,37, 54,47, 54,72, 56,06, 66,21, 70,42, 70,46, 104,09, 115,28, 116,70, 119,08, 126,35, 131,68, 131,82, 133,94, 60,41, 161,98, 186,69 ppm.

Beispiel 13

4-[3-[Ethyl-[3-[(3-fluorphenyl)-thio]-propyl]-amino]-2- hydroxypropoxy]-benzonitril

a) 1-Chlor-3-[(3-fluorphenyl)-thio]-propan

Eine Aufschlämmung von 1-Brom-3-chlor-propan (6,5 g, 41 mMol), 3-Mercaptofluorbenzol (5,3 g, 41 mMol) und Kaliumcarbonat (11,3 g) in Acetonitril (60 ml) wurde über Nacht am Rückfluß gehalten. Die Aufschlämmung wurde filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde in Methylenchlorid gelöst, mit Natriumhydroxid gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Ausbeute: 8,4 g der Titelverbindung.
NMR: ¹³C in CDCl&sub3;; 30,29, 31,55, 43,12, 112,76, 112,84, 113,01, 115,44, 115,63, 124,36, 130,15, 130,21, 138,32, 138,90, 161,89, 162,88 ppm.

b) 4-[3-[Ethyl-[3-[(3-fluorphenyl)-thio]-propyl]-amino]-2- hydroxypropoxy]-benzonitril

Eine Aufschlämmung von 4-[3-(Ethylamino)-2-hydroxy]-benzonitril (5 g, 23 mMol) und 1-Chlor-3-[(3-fluorphenyl)-thio]-propan (4,65 g, 23 mMol) und Kaliumcarbonat (6,35 g) in Acetonitril (70 ml) wurde über Nacht am Rückfluß gehalten. Die Aufschlämmung wurde filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde in 2 M Salzsäure gelöst, mit Diethylether gewaschen und mit Methylenchlorid (3·75 ml) extrahiert. Der Extrakt wurde mit 2 M Natriumhydroxid behandelt, die Phasen wurden getrennt, und die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Ausbeute: 6,85 g der Titelverbindung.
NMR: ¹³C in CDCl&sub3;; 11,43, 6,22, 30,77, 47,48, 52,13, 56,05, 65,94, 70,43, 103,87, 112,27, 112,44, 114,74, 114,93, 115,08, 118,88, 122,78, 129,22, 129,82, 133,64, 138,99, 161,87, 163,58 ppm.

Beispiel einer pharmazeutischen Zusammensetzung

Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen der Erfindung. Die Bezeichnung "aktive Substanz" bezeichnet eine Verbindung gemäß der vorliegenden Erfindung oder ein Salz derselben.

Formulierung A. Weiche Gelatinekapseln

500 g der aktiven Substanz wurden mit 500 g Maisöl gemischt, wonach die Mischung in weiche Gelatinekapseln gefüllt wurde, wobei jede Kapsel 100 mg der Mischung (d. h. 50 mg an aktiver Substanz) enthielt.

Formulierung B. Weiche Gelatinekapseln

500 g der aktiven Substanz wurden mit 750 g Erdnußöl gemischt, wonach die Mischung in weiche Gelatinekapseln gefüllt wurde, wobei jede Kapsel 125 mg der Mischung (d. h. SO mg an aktiver Substanz) enthielt.

Formulierung C. Tabletten

50 kg der aktiven Substanz wurden mit 20 kg Kieselsäure der Handelsmarke Aerosil gemischt. 45 kg Kartoffelstärke und 50 kg Lactose wurden damit gemischt, und die Mischung wurde mit einer aus 5 kg Kartoffelstärke und destilliertem Wasser hergestellten Stärkepaste angefeuchtet, wonach die Mischung durch ein Sieb granuliert wurde. Das Granulat wurde getrocknet und gesiebt, wonach 2 kg Magnesiumstearat hinzugemischt wurden. Schließlich wurde die Mischung zu Tabletten, von denen jede 172 mg wog, gepreßt.

Formulierung D. Brausetabletten

100 g aktive Substanz, 140 g feinzerteilte Zitronensäure, 100 g feinzerteiltes Natriumhydrogencarbonat, 3,5 g Magnesiumstearat und Geschmacksstoffe (q.s.) wurden gemischt, und die Mischung wurde zu Tabletten gepreßt, von denen jede 100 mg aktive Substanz enthielt.

Formulierung E. Tabletten mit verzögerter Wirkstoff- Freisetzung

200 g aktive Substanz wurden zusammen mit 50 g Stearinsäure und 50 g Carnaubawachs geschmolzen. Die so erhaltene Mischung wurde abgekühlt und zu einer Teilchengröße von höchstens 1 mm Durchmesser gemahlen. Die so erhaltene Mischung wurde mit 5 g Magnesiumstearat gemischt und zu Tabletten mit einem jeweiligen Gewicht von 305 mg gepreßt. Jede Tablette enthält somit 200 mg an aktiver Substanz.

Formulierung F. Injektionslösung

Aktive Substanz 3,0 mg
Natriumpyrosulfit 0,5 mg
Dinatriumedetat 0,1 mg
Natriumchlorid 8,5 mg
Steriles Wasser zur Injektion ad 1,0 ml

Formulierung G. Harte Gelatinekapseln

10 g aktive Substanz wurde mit 400 g Lactose gemischt, und schließlich wurden 2 g Magnesiumstearat zugesetzt. Die Mischung wurde dann in harte Gelatinekapseln gefüllt, wobei jede Kapsel 206 mg der Mischung (d. h. 5 mg aktive Substanz) enthielt.

Formulierung H. Tabletten

50 g aktive Substanz wurden mit 1500 g Lactose, 200 g Mikrokristalline Cellulose und 10 g Magnesiumstearat gemischt. Tabletten mit 5 mg aktiver Substanz mit einem Kerngewicht von 176 mg wurden schließlich gepreßt.

Pharmakologie

Arzneimittel, welche eine Verzögerung des Repolarisationsprozesses bewirken, wobei sie die Zeitspanne während der das Herz unfähig ist, auf einen neuen Reiz zu reagieren (die sogenannte effektive refraktäre Phase) verlängern, üben eine antiarrhythmische Wirkung der Klasse III (Vaughan Williams, 1970, 1984) aus Diese Wirkung kann als eine Verlängerung des Aktionspotentials der Herzmuskelzellen aufgezeichnet werden und kann in Transmembran-Potentialaufzeichnungen direkt oder im Monophasischen Aktionspotential indirekt gemessen werden. Die Verbindungen dieser Erfindung wurden mittels der letzteren Methode untersucht.
Männliche Meerschweinchen werden mit Barbiturat anästhesiert und mit Raumluft unter Blutgassteuerung beatmet. Das Herz wird durch Brustwanderöffnung freigelegt, und die Vagus-Nerven werden durchtrennt. Ein Standardelektrokardiogramm wird über Hautelektroden aufgezeichnet, und ein Monophasisches Aktionspotential (MAP) wird über die Epikardoberfläche der Ventrikel, üblicherweise des linken, mittels einer speziell angefertigten bipolaren Elektrode, welche leicht gegen die Epikardoberfläche gedrückt oder durch Saugdruck mit ihr verbunden wird, aufgezeichnet. Ein lokales Elektrokardiogramm aus dem Gebiet der MAP-Elektrode wird auch erstellt (zwischen der peripheren Elektrode und der Referenz von den Hautelektroden). Der arterielle Blutdruck wird über einen Arterienkatheter in einer Femuralarterie aufgezeichnet, und intravenöse Leitungen werden für die Infusion von Barbiturat und Testsubstanz verwendet. Da die Dauer der Depolarisation der Herzzellen (die MAP-Dauer) von der Frequenz abhängt, muß die Bewertung einer Arzneimittelwirkung bei konstanter Frequenz vorgenommen werden. Zu diesem Zweck wird eine Schrittmacherelektrode am linken Vorhof angebracht, somit kann das Herz mit einer konstanten Frequenz, die gering über der normalen Sinusknotenfrequenz liegt, elektrisch stimuliert werden.
Die monophasische Aktionspotentialdauer bei 75% Repolarisation wird für die Primäruntersuchung verwendet.
Alle Experimente werden unter Blockade der adrenergen Beta- Rezeptoren, welche durch Vorbehandlung mit 0,5 mg/kg Propranolol erreicht wurde, durchgeführt.
Die Testsubstanzen werden intravenös während 30 Sekunden in ansteigenden Dosen in genauen, vorbestimmten Intervallen verabreicht, und Aufzeichnungen werden in exakten Intervallen nach Dosisverabreichung auf einem Mingograph-Registriergerät und einem Band zur späteren Analyse der Signale durch ein speziell dafür entwickeltes Computerprogramm gemacht. Dosis-Reaktions- Kurven werden für die verschiedenen Variablen konstruiert, und die Dosen, die zum Erhalt einer 10 und 20%-igen Verlängerung der MAP-Dauer erforderlich sind, werden durch Interpolation abgeleitet. Die Dosis, die 20 Verlängerung der MAP-Dauer (D&sub2;&sub0; MAP) ergibt, wird als Maß für die Wirkung verwendet.
Mit ausgewählten Verbindungen werden weitere Tests an anästhesierten und an chronisch mit Instrumenten versehenen, bei Bewußtsein befindlichen Hunden vorgenommen, in welchen Tests ebenso die Wirkungen auf Atrium- und Ventrikel-Unerregbarkeit aufgezeichnet werden. Tabelle 1 Substanz gemäß Beispiel Nr. Bsp.
D -MAP = -log Dosis (Mol/kg), welche 20% Verlängerung der MAP- Dauer bei anästhesierten Meerschweinchen bewirkt (siehe Untersuchungsmethode).
Veränderung der Ventrikel-Unerregbarkeit (VERP) beim anästhesierten und beim bei Bewußtsein befindlichen Hund mit Dosishöhen, die der D&sub2;&sub0;-MAP bei Meerschweinchen äquivalent sind.
+ = verlängerte VERP
n.t. = nicht getestet.

Claims

1. Verbindung der Formel

gegebenenfalls in Form einer racemischen Mischung oder in Form einer stereoisomeren Verbindung, und die pharmazeutisch akzeptablen Salze hievon, in welcher Formel

X für O, CH&sub2;, CHOH, CO, CONH, NH, S, SO oder SO&sub2; steht,

n eine ganze Zahl 0, 1 oder 2 ist,

Y die Bedeutung [CH&sub2;]m, CHOH, CHOCH&sub3;, CHNHR oder CHF hat,

m eine ganze Zahl 0 oder 1 ist und

R für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht,

Z Wasserstoff oder eine gesättigte oder ungesättigte, gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen bedeutet,

A eine Gruppe

bedeutet worin Ra eine gerade oder verzweigte Hydroxyalkyl- oder eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen ist und gegebenenfalls durch ein oder mehrere Fluoratome substituiert ist,

Rc eine gesättigte oder ungesättigte, gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen ist und gegebenenfalls durch eine oder mehrere Fluoratome substituiert ist,

eine Cycloalkyl- oder eine Alkylcycloalkylgruppe mit 3-5 Ring-Kohlenstoffatomen ist,

eine unsubstituierte Phenylgruppe oder eine Phenylgruppe ist, die durch einen oder mehrere Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, CN, CONH&sub2;, NHSO&sub2;CH&sub3; substituiert ist,

Ra' dasselbe wie Ra und unabhängig von Ra'' ist,

Ra'' dasselbe wie Ra und unabhängig von Ra' ist,

p eine ganze Zahl 0, 1 oder 2 ist,

s eine ganze Zahl 2, 3, 4 oder 5 ist, mit der Maßgabe, daß, wenn X für O steht und

A eine Gruppe

ist, Rc eine Cycloalkyl- oder eine Alkylcycloalkylgruppe mit 3-5 Ring-Kohlenstoffatomen, eine unsubstituierte Phenylgruppe oder eine Phenylgruppe ist, die durch einen oder mehrere Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, CN, CONH&sub2;, NHSO&sub2;CH&sub3; substituiert ist.

2. Verbindung nach Anspruch 1, worin

X für O, CH&sub2;&sub1; CHOH, CONH, ml steht,

n 0, 1 ist,

Y für CHOH, (CH&sub2;)m steht, worin in 0, 1 ist,

Z Wasserstoff bedeutet,

A eine Gruppe

ist, worin Ra für CH&sub3;, C&sub2;H&sub5;, C&sub3;H&sub7;, CH&sub2;CH&sub2;OH steht,

s 3, 4 ist,

p 0, 1 ist,

Rc für C&sub2; H&sub5;, C&sub3;H&sub7;&sub1; CH&sub2;CHFCH&sub3;, oder eine unsubstituierte Phenylgruppe oder eine durch OH, F, OCH&sub3;, OC&sub2;H&sub5; substituierte Phenylgruppe steht.

3. Verbindung nach Anspruch 2, worin

X für O steht,

n 1 ist,

Y für CHOH, (CH&sub2;)m steht, worin m = 1,

Z Wasserstoff ist,

A eine Gruppe

bedeutet, worin Ra CH&sub3;, C&sub2;H&sub5;, C&sub3;H&sub7;, CH&sub2;CH&sub2;OH bedeutet,

s 3 ist,

p 0, 1 ist,

Rc eine unsubstituierte Phenylgruppe oder eine durch OH, F, OCH&sub3;, OC&sub2;H&sub5; substituierte Phenylgruppe ist.

4. Verbindung nach Anspruch 2, worin

X für CH&sub2; steht,

n 0, 1 ist,

Y für CHOH, (CH&sub2;)m steht, worin m = 0, 1,

Z Wasserstoff ist,

A eine Gruppe

bedeutet, worin Ra CH&sub3;, C&sub2;H&sub5;, C&sub3;H&sub7;, CH&sub2;CH&sub2;OH ist,

s 3 ist,

p 0, 1 ist

Rc C&sub2;H&sub5;, C&sub3;H&sub7;, CH&sub2;CHFCH&sub3; ist.

5. Verbindung nach Anspruch 1, welche

4-[3-[Ethyl-[3-(phenylthio)-propyl]-amino]-2-hydroxypropoxy]benzonitril,

4-[3-[Ethyl-[3-(phenylsulfinyl)-propyl]-amino]-2- hydroxypropoxy]-benzonitril,

4-[2-[Ethyl-[3-(propylthio)-propyl]-amino]-1-hydroxyethyl]benzonitril,

4-[2-[Ethyl-[3-(propylsulfinyl)-propyl]-amino]-1-hydroxyethyl]benzonitril,

2-[[3-[[3-(4-Cyanophenoxy)-2-hydroxypropyl]-ethylamino]-propyl]thio]-benzamid,

4-[3-[Ethyl-[3-[(4-hydroxyphenyl)-thio]-propyl]-amino]-2- hydroxypropoxy]-be nzonitril,

4-[4-[(2-Hydroxyethyl)-[3-(propylthio)-propyl]-amino]-butyl]benzonitril,

4-[4-[(2-Hydroxyethyl)-[3-(propylsulfinyl)-propyl]-amino]butyl]-benzonitril,

4-[[3-[Ethyl-[3-(propylthio)-propyl]-amino]-2-hydroxypropyl]amino]-benzonitril,

4-[[3-[Ethyl-[3-(propylsulfinyl)-propyl]-amino]-2-hydroxypropyl]amino]-benzonitril,

4-Cyano-N-[N'-isopropyl-N'-(3-propylthio)-propyl]aminoethylbenzamid,

4-[3-[Ethyl-[3-[(4-hydroxyphenyl)-sulfinyl]-propyl]-amino] -2- hydroxypropoxy]-benzonitril,

4-[3-[Ethyl-[3-[(3-fluorphenyl)-thio]-propyl]-amino]-2- hydroxypropoxy]-benzonitril ist.

6. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel

worin X, n, Y, Z, Ra, s, p und Rc die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes oder Stereoisomeren davon, durch

a) Umsetzung einer Verbindung der Formel

mit einer Verbindung der Formel

worin X, n, Y, Z, Ra, s, p und Rc die obige Bedeutung haben und L für Br, Cl, J, Mesyloxy oder Tosyloxy steht, wonach gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung in ein Stereoisomer oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon übergeführt wird;

b) Umsetzung einer Verbindung der Formel

mit einer Verbindung der Formel

worin X, n, Y, Z, Ra, s, p und Rc die obige Bedeutung haben und L für eine austretende Gruppe, wie Cl, Br, J, Mesyloxy oder Tosyloxy, steht;

wonach gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung in ein Stereoisomer oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon übergeführt wird.

7. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I des Anspruchs 1, worin p 1 oder 2 ist, welches Verfahren die Oxidation einer Verbindung der Formel I des Anspruchs 1, worin p O ist, umfaßt.

8. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I des Anspruchs 1, worin X = O,

n = 1,

Y = CHOH,

Z = H,

p = 1 oder 2,

Ra, Rc und s die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben,

welches Verfahren die Umsetzung einer Verbindung der Formel

mit einer Verbindung der Formel

worin Ra, Rc, s und p die oben angegebene Bedeutung haben, umfaßt.

9. Verfahren nach einem der Ansprüche 6-8, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung nach einem der Ansprüche 2-5 hergestellt wird.

10. Verbindung der Formel

worin Ra, Rc, s und p die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.

11. Pharmazeutische Präparation, welche als aktives Ingrediens eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1-5 oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz oder ein Stereoisomer hievon aufweist.

12. Pharmazeutische Präparation nach Anspruch 11 in Dosiseinheitsform.

13. Pharmazeutische Präparation nach den Ansprüche 11-12, welches das aktive Ingrediens in Verbindung mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger aufweist.

14. Verbindung nach einem der Ansprüche 1-5 zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung von Herzarrhythmien bei Säugern, einschließlich des Menschen.

15. Verbindung nach einem der Ansprüche 1-5 zur Verwendung als Arzneimittel.

16. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1-5 zur Herstellung von Medikamenten mit Wirkung gegen Herzarrhythmien.