BESCHREIBUNG
Die Erfindung betrifft den in den Ansprüchen 1 bis 5 definierten Gegenstand.
Physiologisch hydrolysierbare Derivate sind diejenigen Derivate, die unter physiologischen Bedingungen zu entsprechenden Verbindungen gespalten werden, die eine Hydroxygruppe in 2-Stellung der 3-Aminopropoxy-Seitenkette aufweisen.
Eine Gruppe von Derivaten in veresterter Form besteht z.B. aus den Verbindungen der Formel E,
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worin R, Rl, R2, X und Z die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, und
Re für Alkyl mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Phenylalkyl mit 7 bis
12 Kohlenstoffatomen, im Phenylring durch Alkyl mit I bis 4 Kohlenstoffatomen monosubstituiertes Phenyl oder Phenylalkyl mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, im Phenylring durch Halogen mit einer Ordnungszahl von 9 bis 35 mono- oder gleich oder verschieden disubstituiertes Phenyl oder Phenylalkyl mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, oder im Phenylring durch Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen mono- oder gleich oder verschieden di- oder gleich oder verschieden trisubstituiertes Phenyl oder Phenylalkyl mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen steht.
Ein trisubstituierter Phenylring ist vorzugsweise durch Alkoxy trisubstituiert; die Substituenten sind vorzugsweise identisch.
Bevorzugt sind diejenigen Verbindungen, in denen die Hydroxygruppe in 2-Stellung der 3-Aminopropoxy-Seitenkette in unveresterter Form vorliegt.
Die erfindungsgemässen Verbindungen können in freier Form oder in Säureadditionssalzform vorliegen. Aus den Verbindungen in freier Form lassen sich in bekannter Weise Säureadditionssalze, z.B. mit Chlorwasserstoff-, Malonoder Fumarsäure gewinnen und umgekehrt.
In den erfindungsgemässen Verbindungen ist das Kohlenstoffatom in z.B. 2-Stellung der 3-Aminopropoxy-Seitenkette asymmetrisch; sie können daher in Form von Racematen oder der entsprechenden Enantiomeren auftreten. Bevorzugt sind diejenigen Enantiomeren, in denen die S-Konfiguration am asymmetrisch substituierten Kohlenstoffatom der 3-Aminopropoxy-Seitenkette besteht. Die Enantiomeren der erfindungsgemässen Verbindungen können auf an sich bekannte Weise erhalten werden, z.B. durch Verwendung der entsprechenden Enantiomeren der Ausgangsverbindungen oder durch fraktionierte Kristallisation von Salzen der Racematen mit optisch aktiven Säuren.
Man erhält die Verbindungen der Formel I analog zu bekannten Methoden.
Man erhält die Verbindung Nr. 1 z.B. wie folgt:
3,0 g 2-Brom-4-(2-methoxyethoxy)- 1 -(2,3-epoxyprop oxy)benzol und 3,2 g 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethylamin werden in 30 ml Methanol gelöst, danach verdampft man das Lösungsmittel und rührt das Gemisch 12 Stunden bei 90". Die Schmelze wird in Äther gelöst und im Eisschrank kristallisieren lassen. Zur Reinigung wird aus Ethylacetal/ Ether (5:2) umkristallisiert. Man erhält das 1-[2-Brom-4-(2- methoxyethoxy)phenoxy]-3-[2-(3 ,4-dimethoxyphenyl)ethyl- amino]-2-propanol (Smp. 95-96").
Das Ausgangsprodukt erhält man wie folgt:
Durch Umsetzung von 4-Benzyloxyphenol mit 2-Chlorethylmethyläther und Debenzylierung des so erhaltenen l-Benzyloxy-4-(2-methoxyethoxy)benzols (Smp. 41 43 ) durch Hydrierung mit Palladium auf Kohle erhält man das 4-(2-Methoxyethoxy)phenol (Smp. 9899o), zu deren Lösung in Chloroform man bei 0 eine Lösung von Brom in Chloroform tropft. Nach 2 Stunden Rühren wird an Kieselgel chromatographiert. Das erhaltene Produkt (Öl) wird mit Epichlorhydrin und katalytischen Mengen Piperidin bei 100e umgesetzt. Man erhält das 2-Brom-4-(2-methoxyethoxy)-1- (2,3-epoxypropoxy)benzol (Ö1).
Auf analoge Weise erhält man die Verbindungen Nr. 2 bis 14: Verbindung Smp.
Nr. (in freier Form als
Base) 2" 52-54 3b) 73-74
4C) 72-74
5d) 68-69'
6 59-60"
7 84-86'
8 85-86
9 75-75' 10 68-69 11 54-55 12 53-54 13 76,5-77,514 103-10415 69-71 a)Das als Zwischenprodukt verwendete 2-Allyl-4-(2methoxyethoxy)phenol (Öl) erhält man durch Umsetzung 4-(2-methoxyethoxy)phenol (Smp. 98-99 ) mit Allylbromid in einer Aceton/Kaliumcarbonatlösung bei Rückflusstemperatur während 24 Stunden und Erhitzen des so erhaltenen 1-Allyloxy-4-(2-methoxyethoxy)benzols (Öl) in 1,2-Dichlorbenzol auf 1802 während 18 Stunden.
blDas als Zwischenprodukt verwendete 2-Hydroxy-5-[2- (4-methoxybenzyloxy)ethoxy]benzonitril (Ö1) erhält man durch Umsetzung von Hydrochinon mit 2-(4-Methoxybenzyloxy)enthylchlorid, anschliessende Bromierung des so erhaltenen 4-[2-(4-methoxybenzyloxy)ethyloxy]phenols (Ö1), anschliessende Umsetzung mit Benzylbromid, Cyanylierung des so erhaltenen 2-Brom-4-[2-(4-methoxybenzyloxy)ethyl oxy]- l-benzyloxy benzols mit CuCN und anschliessende selektive Abspaltung der Schutzgruppe des so erhaltenen 2-Cy an-4-[2-(4-methoxybenzyloxy)ethyloxy]- 1 -benzyloxy benzols durch Hydrogenolyse mit Palladium auf Kohle.
C)Das als Zwischenprodukt verwendete 2-Brom-4-(2-cyclopropylmethoxyethyl)phenol (Öl) erhält man durch Behandlung des 4-(2-Cyclopropylmethoxyethyl)phenols mit Brom in Chloroform) d)Das als Zwischenprodukt verwendete 2-Benzyloxy-5-(2cyclopropylmethoxyethyl)benzonitril (Öl) erhält man durch Umsetzung des 1-Benzyloxy-2-brom-4-(2-cyclopropylmeth- oxyethyl)benzols mit Kupfer (I)cyanid in Dimethylformamid.
Die erfindungsgemässen Verbindungen in freier Form oder in Form ihrer physiologisch verträglichen Säureadditionssalze zeichnen sich durch interessante pharmakodynamische Eigenschaften aus. Sie können als Heilmittel verwendet werden.
Sie weisen insbesondere eine die ss-Adrenozeptoren blokkierende Wirkung auf. Dies geht aus Standard-Tests hervor.
So hemmen sie im isolierten, spontanschlagenden Meerschweinchenvorhof (A. Bertholet et al., Postgrad. Med. 57, Suppl. 1 [1981] 9-17) den positiv-chronotropen Isoprenalineffekt bei Badkonzentrationen von etwa 10-8 bis 10-6 M. So weisen z.B. die Verbindungen Nr. 1 und 4 eine Aktivität auf, die 0,03 bzw. 0,01 mal der von Propranolol entspricht.
Sie weisen ebenfalls eine die a-Adrenozeptoren blockierende Wirkung auf. Dies geht aus Standard-Tests hervor. So kann die Wirkung in der Ratten-Aorta (Methode nach K.K.F. Ng, S. Duffy, W.J. Louis und A.E. Doyle, Proc. Australian Physiol. Pharmacol. Soc. 6 [1975] 158 P) festgestellt werden. Die Wirkung kann auch anhand von Bindungsstudien, z.B. im wesentlichen wie beschrieben in R.J. Summers, B. Jarrott und W.J. Louis, Neuroscience Letters 20 (1980) 347-350, bestätigt werden.
Die Verbindungen können daher als t3- und auch a-Adrenozeptorenblocker u.a. zur Prophylaxe und Therapie von Koronarerkrankungen, wie Angina pectoris, von Zuständen, die mit einer sympathischen Überstimulation einhergehen wie z.B. ner,-ösen Herzbeschwerden. vom Myokardinfarkt.
von der Hqpertonie. zur Intervallbehandlung der Migräne und zur Behandlung von Glaukoma und Thyreotoxikose eingesetzt werden. Aufgrund ihrer antiarrhythmischen Wirkung eignen sie sich zur Behandlung von Herzrhythmusstörungen. wie z.B. der supraventrikularen Tachykardie.
Für oben genannte Anwendungen variiert die zu verwendende Dosis selbstverständlich je nach verwendeter Substanz. Art der Verabreichung und der gewünschten Behandlung. Im allgemeinen werden aber befriedigende Resultate mit einer täglichen Dosis von ungefähr 0.1 bis 10 mg pro kg Körpergewicht erreicht; die Verabreichung kann nötigenfalls in 2 bis 4 Anteilen oder auch als Retardform erfolgen. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis im Bereich von ungefähr 10 bis 500 mg; geeignete Dosierungsformen für z.B. orale Verabreichung enthalten im allgemeinen ungefähr 2.5 bis 250 mg neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen.
Die Verbindungen weisen ausgeprägtere und breiter gefächerte pharmakologische Wirkungen auf als für Verbindungen dieses Strukturtyps erwartet werden konnte. Insbesondere ist ihre Wirkung mehr kardioselektiv als aus ähnlichen bekannten Verbindungen erwartet werden konnte. Diese Kardioselektivität kann in vitro mit isoliertem Gewebe des Meerschweinchens anhand von bekannten Methoden demonstriert werden. So können Membranen von Zellen aus dem linken Vorhof und der Lunge eines Meerschweinchens nach bekannten pharmakologischen Methoden präpariert werden (G. Engel et al., Triangle 19 [1980] 69-76; G. Enger Postgrad. Med.
J. 57 [1981] Suppl. 1. 77-83) und mit einem exogen zugefügten radioaktiven Ligand wie 3-['5I]Jodo-3- cyanopindolol (I-CYP) zur Bestimmung der Affinität der Testsubstanz für die ss,- und ss2-Adrenozeptoren umgesetzt werden.
Für die Verbindung Nr. list die Affinität zu den P1-Re- zeptoren etwa 170 mal grösser als zu den ss.-Rezeptoren (Kardioselektivität). für die Verbindung Nr. 4 etwa 32 mal.
für die Verbindung Nr. 7 140 mal und für die Verbindung Nr. 10 290 mal. Für Propranolol beträgt sie 0,9 mal.
Membranen des linken Vorhofs und der Lunge des Meerschweinchens können z.B. wie folgt präpariert werden:
Erwachsene Meerschweinchen (350500 g) werden enthauptet. und Herz und Lunge werden mit Tris-Pufferlösung (Tris-HCl 10 mM, pH 7,5; NaC1 0,154 M; 37'C) perfundiert, entnommen und von Bindegewebe und Trachea befreit. Die Lungenmembranen werden präpariert wie von J.
Kleinstein und H. Glossmann (Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol, 305 [1978] 191-200) beschrieben, mit der Abänderung, dass in Medium A die NaHC03-Konzentration nur 20 mM beträgt. Das fertige Präparat wird in 10 ml 20 mM NaHCO3 suspendiert und in flüssigem Stickstoff aufbewahrt. Die Membranen des linken Vorhofs werden präpariert wie von D.B. McNamara et al. (J.Biochem. 75 [1974] 795-803) beschrieben, bis zur Stufe, in der die Membranfraktion erhalten wird. Diese Membranen werden in flüssigem Stickstoff aufbewahrt und unmittelbar vor Gebrauch weiter verdünnt bis zu den geeigneten, im Text angegebenen Konzentrationen.
Die hohe Selektivität der Blockade für diese Verbindungen ist von grosser Bedeutung bei der Behandlung der Hypertonie, bei der anhand der sich gegenwärtig im Handel befindlichen Verbindungen eine Verschlimmerung eines bereits vorhandenen, unterschwelligen asthmatischen Zustandes eintreten kann.
Die Verbindungen weisen ebenfalls eine gewisse intrinsische sympathomimetische Aktivität auf. Diese Eigenschaft ist von Nutzen für die Vorbeugung einer unerwünschten Bradykardie und trägt dazu bei, die Häufigkeit des Herzversagens in durch Herzmuskelkrankheit befallenen Patienten zu vermindern.
Von den Verbindungen in optisch aktiver Form sind diejenigen Verbindungen, in denen das Kohlenstoffatom in 2-Stellung der 3-Aminopropoxy-Seitenkette die (S)-Konfiguration aufweist, aktiver als die entsprechenden (R)-Enantiomeren.
Bevorzugt sind die Verwendungen gegen Koronarerkrankungen und Hypertonie.
Bevorzugt sind die Verbindungen Nr. 1. 4. 7 und 10.
Die erfindungsgemässen Verbindungen in freier Form oder in Form ihrer physiologisch verträglichen Säureadditionssalze können allein oder in geeigneter Dosierungsform verabreicht werden.
Die Erfindung betrifft ebenfalls Arzneimittel, die die erfindungsgemässen Verbindungen in freier Form oder in Form ihrer physiologisch verträglichen Säureadditionssalze zusammen mit pharmazeutischen Träger- bzw. Verdünnungsmitteln enthalten.
Die Arzneiformen. z.B. eine Lösung oder eine Tablette, können analog zu bekannten Methoden hergestellt werden.
DESCRIPTION
The invention relates to the subject-matter defined in claims 1 to 5.
Physiologically hydrolyzable derivatives are those derivatives which, under physiological conditions, are split into corresponding compounds which have a hydroxyl group in the 2-position of the 3-aminopropoxy side chain.
A group of derivatives in esterified form is e.g. from the compounds of the formula E,
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wherein R, Rl, R2, X and Z have the meaning given in claim 1, and
Re for alkyl with 1 to 12 carbon atoms, cycloalkyl with 3 to 7 carbon atoms, phenyl, phenylalkyl with 7 to
12 carbon atoms, phenyl or phenylalkyl with 7 to 12 carbon atoms monosubstituted by alkyl with I to 4 carbon atoms in the phenyl ring by halogen with an atomic number from 9 to 35 mono- or identically or differently disubstituted phenyl or phenylalkyl with 7 to 12 carbon atoms, or in the phenyl ring by alkoxy having 1 to 4 carbon atoms is mono- or identical or different di- or identical or different trisubstituted phenyl or phenylalkyl having 7 to 12 carbon atoms.
A trisubstituted phenyl ring is preferably trisubstituted by alkoxy; the substituents are preferably identical.
Preferred compounds are those in which the hydroxy group in the 2-position of the 3-aminopropoxy side chain is present in unesterified form.
The compounds according to the invention can be in free form or in acid addition salt form. Acid addition salts, e.g. win with hydrochloric, malonic or fumaric acid and vice versa.
In the compounds according to the invention the carbon atom is e.g. 2-position of the 3-aminopropoxy side chain asymmetrical; they can therefore occur in the form of racemates or the corresponding enantiomers. Preferred enantiomers are those in which the S configuration is on the asymmetrically substituted carbon atom of the 3-aminopropoxy side chain. The enantiomers of the compounds according to the invention can be obtained in a manner known per se, e.g. by using the corresponding enantiomers of the starting compounds or by fractional crystallization of salts of the racemates with optically active acids.
The compounds of the formula I are obtained analogously to known methods.
Compound No. 1 is obtained e.g. as follows:
3.0 g of 2-bromo-4- (2-methoxyethoxy) -1 - (2,3-epoxyprop oxy) benzene and 3.2 g of 2- (3,4-dimethoxyphenyl) ethylamine are dissolved in 30 ml of methanol, then the solvent is evaporated off and the mixture is stirred at 90 "for 12 hours. The melt is dissolved in ether and left to crystallize in the refrigerator. For purification, the product is recrystallized from ethyl acetal / ether (5: 2). The 1- [2-bromo 4- (2-methoxyethoxy) phenoxy] -3- [2- (3,4-dimethoxyphenyl) ethylamino] -2-propanol (m.p. 95-96 ").
The starting product is obtained as follows:
The 4- (2-methoxyethoxy) phenol is obtained by reacting 4-benzyloxyphenol with 2-chloroethyl methyl ether and debenzylating the l-benzyloxy-4- (2-methoxyethoxy) benzene (mp. 41 43) thus obtained by hydrogenation with palladium on carbon (Mp 9899o), a solution of bromine in chloroform is added dropwise to its solution in chloroform at 0. After stirring for 2 hours, it is chromatographed on silica gel. The product (oil) obtained is reacted with epichlorohydrin and catalytic amounts of piperidine at 100e. The 2-bromo-4- (2-methoxyethoxy) -1- (2,3-epoxypropoxy) benzene (Ö1) is obtained.
Compounds Nos. 2 to 14 are obtained in an analogous manner: Compound Smp.
No. (in free form as
Base) 2 "52-54 3b) 73-74
4C) 72-74
5d) 68-69 '
6 59-60 "
7 84-86 '
8 85-86
9 75-75 '10 68-69 11 54-55 12 53-54 13 76.5-77.514 103-10415 69-71 a) The 2-allyl-4- (2-methoxyethoxy) phenol (oil) used as an intermediate is obtained by reacting 4- (2-methoxyethoxy) phenol (mp 98-99) with allyl bromide in an acetone / potassium carbonate solution at reflux temperature for 24 hours and heating the 1-allyloxy-4- (2-methoxyethoxy) benzene (oil) thus obtained in 1,2-dichlorobenzene on 1802 for 18 hours.
The 2-hydroxy-5- [2- (4-methoxybenzyloxy) ethoxy] benzonitrile (Ö1) used as an intermediate is obtained by reacting hydroquinone with 2- (4-methoxybenzyloxy) ethanol chloride, followed by bromination of the 4- [2- (4-methoxybenzyloxy) ethyloxy] phenol (Ö1), subsequent reaction with benzyl bromide, cyanylation of the 2-bromo-4- [2- (4-methoxybenzyloxy) ethyl oxy] -1-benzyloxy benzene thus obtained with CuCN and subsequent selective cleavage of the Protecting group of the 2-cy an-4- [2- (4-methoxybenzyloxy) ethyloxy] -1-benzyloxy benzene thus obtained by hydrogenolysis with palladium on carbon.
C) The 2-bromo-4- (2-cyclopropylmethoxyethyl) phenol (oil) used as an intermediate is obtained by treating the 4- (2-cyclopropylmethoxyethyl) phenol with bromine in chloroform) d) The 2-benzyloxy-5 used as an intermediate - (2cyclopropylmethoxyethyl) benzonitrile (oil) is obtained by reacting 1-benzyloxy-2-bromo-4- (2-cyclopropylmethoxyethyl) benzene with copper (I) cyanide in dimethylformamide.
The compounds according to the invention in free form or in the form of their physiologically tolerable acid addition salts are distinguished by interesting pharmacodynamic properties. They can be used as a remedy.
In particular, they have an effect that blocks the ss adrenoceptors. This emerges from standard tests.
In the isolated, spontaneously striking guinea pig atrium (A. Bertholet et al., Postgrad. Med. 57, Suppl. 1 [1981] 9-17), they inhibit the positive chronotropic isoprenaline effect at bath concentrations of about 10-8 to 10-6 M. For example Compounds Nos. 1 and 4 have an activity that is 0.03 and 0.01 times that of propranolol, respectively.
They also have an a-adrenoceptor blocking effect. This emerges from standard tests. The effect in the rat aorta (method according to K.K.F. Ng, S. Duffy, W.J. Louis and A.E. Doyle, Proc. Australian Physiol. Pharmacol. Soc. 6 [1975] 158 P) can be determined. The effect can also be based on binding studies, e.g. essentially as described in R.J. Summers, B. Jarrott and W.J. Louis, Neuroscience Letters 20 (1980) 347-350.
The compounds can therefore act as t3 and a-adrenoceptor blockers, among others. for the prophylaxis and therapy of coronary diseases, such as angina pectoris, of conditions associated with sympathetic overstimulation, e.g. heart problems. from myocardial infarction.
from hypertension. for the interval treatment of migraines and for the treatment of glaucoma and thyrotoxicosis. Due to their antiarrhythmic effect, they are suitable for the treatment of cardiac arrhythmias. such as. supraventricular tachycardia.
For the above-mentioned applications, the dose to be used naturally varies depending on the substance used. Method of administration and treatment desired. In general, however, satisfactory results are achieved with a daily dose of approximately 0.1 to 10 mg per kg of body weight; if necessary, it can be administered in 2 to 4 portions or as a slow-release form. For larger mammals, the daily dose is in the range of approximately 10 to 500 mg; suitable dosage forms for e.g. oral administration generally contains about 2.5 to 250 mg in addition to solid or liquid carriers.
The compounds have more pronounced and more diverse pharmacological effects than could be expected for compounds of this structure type. In particular, their action is more cardioselective than could be expected from similar known compounds. This cardioselectivity can be demonstrated in vitro with isolated guinea pig tissue using known methods. Membranes of cells from the left atrium and lung of a guinea pig can be prepared using known pharmacological methods (G. Engel et al., Triangle 19 [1980] 69-76; G. Enger Postgrad. Med.
J. 57 [1981] Suppl. 1. 77-83) and with an exogenously added radioactive ligand such as 3 - ['5I] iodo-3-cyanopindolol (I-CYP) to determine the affinity of the test substance for the ss, - and ss2 adrenoceptors are implemented.
For compound no. The affinity for the P1 receptors is about 170 times greater than for the ss.receptors (cardioselectivity). for connection No. 4 about 32 times.
for connection No. 7 140 times and for connection No. 10 290 times. For propranolol it is 0.9 times.
Membranes of the left atrium and guinea pig lungs can e.g. be prepared as follows:
Adult guinea pigs (350500 g) are beheaded. and the heart and lungs are perfused with Tris buffer solution (Tris-HCl 10 mM, pH 7.5; NaC1 0.154 M; 37'C), removed and freed from connective tissue and trachea. The lung membranes are prepared as by J.
Kleinstein and H. Glossmann (Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol, 305 [1978] 191-200), with the modification that the NaHC03 concentration in medium A is only 20 mM. The finished preparation is suspended in 10 ml of 20 mM NaHCO3 and stored in liquid nitrogen. The left atrial membranes are prepared as described by D.B. McNamara et al. (J.Biochem. 75 [1974] 795-803) until the stage in which the membrane fraction is obtained. These membranes are stored in liquid nitrogen and further diluted immediately before use to the appropriate concentrations indicated in the text.
The high selectivity of the blockade for these compounds is of great importance in the treatment of hypertension, in which, based on the compounds currently on the market, an existing, subliminal asthmatic condition can worsen.
The compounds also have some intrinsic sympathomimetic activity. This property is useful for preventing unwanted bradycardia and helps reduce the frequency of heart failure in patients with myocardial disease.
Of the compounds in optically active form, those compounds in which the carbon atom in the 2-position of the 3-aminopropoxy side chain has the (S) configuration are more active than the corresponding (R) enantiomers.
The uses against coronary diseases and hypertension are preferred.
Compounds Nos. 1. 4. 7 and 10 are preferred.
The compounds according to the invention in free form or in the form of their physiologically tolerable acid addition salts can be administered alone or in a suitable dosage form.
The invention also relates to medicaments which contain the compounds according to the invention in free form or in the form of their physiologically tolerable acid addition salts together with pharmaceutical carriers or diluents.
The dosage forms. e.g. a solution or a tablet can be prepared analogously to known methods.